KOMMENTAREN: Delta FosB ass eng primär Molekülle vu Sucht. Et klëmmt, oder accumuléiert, wärend engem Suchtprozess, süchteg Suchtverhalen a Neibedreiwe vum Gehir. Et klëmmt ob d'Sucht chemesch oder Verhalensweis ass. Dës Studie weist datt et sech während der sexueller Aktivitéit an dem Konsum vun Zocker accumuléiert. Fuerscher hunn och festgestallt datt sexuell Aktivitéit de Konsum vun Zocker erhéicht huet. Delta FosB kann an enger Sucht involvéiert sinn déi eng aner Sucht verstäerken. D'Fro ass - wéi beaflosst "iwwer Konsum" vu Porno Delta FosB? Well et Dopamin ass, dat an DeltaFosB schéisst, hänkt alles vun Ärem Gehir of.
Vollstudium: D'Influenz vum ΔFosB am Nucleus Accumbens op Natierlech Verhalen Verhalensverhalen
J Neurosci. 2008 8. Oktober; 28(41): 10272-10277.
doi: 10.1523/JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 a Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Autor Notizen
Déi aktuell Adress vum DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
TL Carle-Florence seng aktuell Adress: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
DL haiteg Adress: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Déi aktuell Adress vum TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Déi aktuell Adress vum EJ Nestler: Departement Neurowissenschaft, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029.
mythologesch
Den Transkriptionsfaktor DeltaFosB (ΔFosB), deen am Nukleus accumbens (NAc) duerch chronesch Belaaschtung vun Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gouf, ass gewise ginn, fir sensibiliséiert Äntwerten op dës Drogen z'ermëttelen. Awer manner ass bekannt wéi eng Roll fir ΔFosB bei der Regulatioun vun de Responsen op natierlecht Bicher. Hei beweise mer datt zwee staark Kraaft Verhalen, Sacchrose drénken a sexuell Verhalen, erhéijen Niveauen vun ΔFosB an der NAc. Mir benotzen dann viral vermittelten Génivtransfer fir ze studéieren wéi sou ΔFosB Induktioun Verhalensreaktiounen op dës natierlecht Beliichtung beaflosst. Mir weisen datt d'Oehrexpressioun vun ΔFosB an der NAc d'Sucrose-Ansammlung vergréissert an Aspekter vum sexuellen Verhalen fördert. Zousätzlech weisen mer datt Déieren mat der fréier Sexualerfahrung, déi erhéicht ΔFosB-Niveauen, weisen och eng Erhéijung vum Saccharoseverbrauch. Dës Aarbecht schlägt vir, datt ΔFosB net nëmmen an der NAc duerch Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gëtt, awer och duerch natierlech Lounentreffen. Zousätzlech weisen eis Erkenntnes datt chronesch Belaaschtung fir Reizen, déi ΔFosB an der NAc induzéieren, den Konsum vun anere natierlechen Belohnungen erhéigen.
Aféierung
ΔFosB, e Fos Famill Transkriptiounsfaktor, ass e ofgeschniddene Produkt vum fosB Gen (Nakabeppu an Nathans, 1991). Et gëtt op relativ nidderegen Niveauen ausgedréckt am Verglach mat anere Fos Famill Proteinen als Äntwert op akute Reizen, awer accumuléiert op héije Niveauen am Gehir no chronescher Stimulatioun wéinst senger eenzegaarteger Stabilitéit (Nestler, 2008). Dës Akkumulation geschitt op eng Regiounspezifesch Manéier als Äntwert op vill Aarte vu chronescher Stimulatioun, dorënner chronesch Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch, Krampfungen, Antidepressiva, antipsychotesch Medikamenter, neuronal Läsionen a verschidden Aarte vu Stress [fir Iwwerpréiwung, kuckt Cenci (2002) ) and Nestler (2008)].
Déi funktionell Konsequenze vun der ΔFosB Induktioun si am beschten fir Drogen vu Mëssbrauch versteet, déi de Protein am meeschte prominent am Nucleus accumbens (NAc) induzéieren, eng Äntwert gemellt fir praktesch all Zorte vu Mëssbrauch (Muller an Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). Den NAc ass Deel vum ventralen Striatum an ass e wichtegt neurale Substrat fir d'belountend Handlunge vu mëssbrauchten Drogen. Deementspriechend suggeréiert ëmmer méi Beweiser datt ΔFosB Induktioun an dëser Regioun d'Sensibilitéit vun engem Déier fir déi belountend Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch erhéicht a kann och d'Motivatioun erhéijen fir se ze kréien. Also, Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc verursaacht Déieren Plazvirléiften fir Kokain oder Morphin z'entwéckelen, oder Kokain selwer ze verwalten, bei méi nidderegen Drogendosen, a verbessert den Hiewel dréckt fir Kokain an engem progressive Verhältnis Paradigma (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).
Zousätzlech zu senger Roll bei der Mediatioun vun der Drogenbelounung, ass den NAc an der Reguléierung vun Äntwerten op natierlech Belounungen implizéiert, a rezent Aarbecht huet och eng Relatioun tëscht natierleche Belounungen an ΔFosB virgeschloen. Fräiwëlleg Rad Lafen ass gewise ginn ΔFosB Niveauen am NAc ze erhéijen, an Iwwerexpressioun vun ΔFosB bannent dëser Gehirregioun verursaacht eng stänneg Erhéijung vum Laafen, wat e puer Wochen dauert, am Verglach mat Kontrolldéieren, deenen hir Lafen Plateauen iwwer 2 Wochen (Werme et al. ., 2002). Ähnlech induzéiert eng héich Fett Diät ΔFosB am NAc (Teegarden a Bale, 2007), wärend ΔFosB Iwwerexpressioun an dëser Regioun d'instrumental Äntwert op d'Liewensmëttelbelounung erhéicht (Olausson et al., 2006). Zousätzlech ass de fosB Gen am Mutterverhalen implizéiert (Brown et al., 1996). Wéi och ëmmer, wéineg Informatioun ass verfügbar iwwer d'Relatioun tëscht ΔFosB a sexueller Verhalen, eng vun de stäerkste natierleche Belounungen. Ausserdeem, manner kloer ass ëmmer nach déi méiglech Bedeelegung vun ΔFosB a méi compulsive, souguer "süchteg", Modeller vum natierleche Belounungsverhalen. Zum Beispill hunn e puer Berichter e Suchtähnlechen Aspekt an der Saccharose-Intake Paradigmen bewisen (Avena et al., 2008).
Fir eist Wëssen iwwer ΔFosB Handlung an natierleche Belounungsverhalen ze verlängeren, hu mir d'Induktioun vun ΔFosB an der NAc an Saccharose drénken a sexuell Verhalensmodeller ënnersicht. Mir hunn och festgestallt wéi d'Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc d'Verhalensreaktiounen op dës natierlech Belounungen ännert, an ob fréier Belaaschtung vun enger natierlecher Belounung aner natierlech belountend Behuelen kann verbesseren.
Materialien an Methoden
All Déierprozedure goufen vum Institutional Animal Care and Use Committee vun der University of Texas Southwestern Medical Center guttgeheescht.
Sexuell Verhalen.
Sexuell erfuerene männleche Sprague Dawley Ratten (Charles River) goufen generéiert andeems se se mat empfänger Weibercher bis Ejakulatioun paréieren, ~1-2 Mol pro Woch fir 8-10 Wochen fir insgesamt 14 Sessiounen. Sexuellt Verhalen gouf bewäert wéi virdru beschriwwen (Barrot et al., 2005). Kontroll Männercher goufen duerch Belaaschtung fir déi selwecht Arena a Bettgezei generéiert, fir déi selwecht Zäit, wéi erfuerene Männercher. Weibercher goufen ni an der Arena mat dëse Kontroll Männercher agefouert. An engem getrennten Experiment gouf eng zousätzlech experimentell Grupp generéiert: Männercher goufen zu enger Hormonbehandelt Weibchen agefouert, déi nach net an d'Estrus erakomm sinn. Dës Männercher versicht mounts an intromissions; awer, well Weibercher waren nonreceptive, sexuell Verhalen war net an dëser Grupp erreecht. Achtzéng Stonnen no der leschter Sessioun goufen Déieren perfuséiert oder entkapéiert, an d'Gehirer goufen fir Tissueveraarbechtung geholl. Fir eng aner Grupp vun Déieren, ~5 d no der 14. Sessioun, gouf Sucrose Präferenz getest wéi hei ënnendrënner beschriwwen. Fir weider Detailer, kuckt zousätzlech Methoden (verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial).
Sucrose Konsum.
Am éischten Experiment (Fig. 1a), Ratten goufen onlimitéiert Zougang zu zwou Fläschen Waasser fir 2 d, gefollegt vun enger Fläsch all Waasser an sucrose fir 2 d op Erhéijung sucrose Konzentratioune (0.125-50%). Eng 6 d Period vun zwou Fläsche Waasser nëmmen duerno, dann 2 d vun enger Fläsch Waasser an eng Fläsch 0.125% Saccharose. Am zweeten Experiment (Fig. 1b, c, 2), Ratten goufen onlimitéiert Zougang zu enger Fläsch all Waasser an 10% sucrose fir 10 d. Kontrolldéieren kruten nëmmen zwou Fläschen Waasser. D'Déieren goufen perfuséiert oder séier entkapéiert, an d'Gehirer goufen fir Tissueveraarbechtung gesammelt.
Zwee-Fläsch Choix Test.
En zwee-Flasche Choix Paradigma gouf gefouert wéi virdru beschriwwen (Barrot et al., 2002). Virun der Chirurgie, fir méiglech individuell Differenzen ze kontrolléieren, goufen d'Déieren während den éischten 30 min vun der donkeler Phase fir eng Zwee-Flasche Choixprozedur tëscht Waasser an 1% Saccharose virgetest. Dräi Wochen no viral-mediéierten Gentransfer (kuckt hei ënnen) a virun all zousätzlech Verhalenstest, goufen d'Déieren, déi nëmme Waasser kritt hunn, dann fir eng 30 min Zwee-Flasche Choixprozedur tëscht Waasser an der 1% Saccharoseléisung getest.
Sexuell erfuerene a kontrolléiert Déieren haten keng Pretestprozedur virum sexuelle Verhalen. Fënnef Deeg no der 14. Sessioun vum sexuellen (oder Kontroll) Verhalen, kruten d'Déieren en Zwee-Flaschen-Wiel-Test tëscht Waasser an enger 1% Saccharose-Léisung während den éischten 30 Minutte vun hirem donkel-Liicht-Zyklus. Separat Gruppe vu sexuell erfuerene a Kontrolldéieren goufen benotzt fir ΔFosB Niveauen nom sexuelle Verhalen ze moossen a fir den Effekt vum sexuellen Verhalen op Saccharose Präferenz ze studéieren.
Western blotting.
NAc-Dissektiounen, déi duerch Punch-Dissektioun kritt goufen, goufen duerch Western Blotting analyséiert wéi virdru beschriwwen (Perrotti et al., 2004), mat engem Kanéngchen polyklonalen Anti-FosB Antikörper [fir Antikörpercharakteriséierung, kuckt Perrotti et al. (2004)] an e monoklonalen Antikörper zu Glyceraldehyd-3-Phosphatdehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Fuerschungsdiagnostik), deen als Kontrollprotein gedéngt huet. ΔFosB Proteinniveauen goufen op GAPDH normaliséiert, an experimentell a Kontroll Echantillon goufen verglach. Fir weider Detailer, kuckt zousätzlech Methoden (verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial).
Immunhistochemie.
Déiere goufen perfuséiert, a Gehirngewebe goufen mat publizéierten Immunhistochemie Methoden behandelt (Perrotti et al., 2005). Well déi lescht Belaaschtung fir belounend Reizen 18-24 Stonnen virun der Analyse geschitt ass, hu mir all FosB-ähnlech Immunreaktivitéit ugesinn, festgestallt mat engem Pan-FosB Antikörper (SC-48; Santa Cruz Biotechnologie), fir ΔFosB ze reflektéieren (Perrotti et al., 2004). , 2005). Fir weider Detailer, kuckt zousätzlech Methoden (verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial).
Viral-mediéiert Gentransfer.
Chirurgie gouf op männleche Sprague Dawley Ratten gemaach. Adeno-assoziéiert Virus (AAV) Vektore goufen bilateral injizéiert, 1.5 μl pro Säit, an den NAc wéi virdru beschriwwen (Barrot et al., 2005). Richteg Placement gouf no Experimenter op 40 μm cresyl-violett-gefierft Rubriken verifizéiert. Vektoren enthalen eng Kontroll déi nëmme gréng fluoreszent Protein (GFP) (AAV-GFP) ausdréckt oder en AAV ausdréckend Wild-Typ ΔFosB a GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Baséierend op dem Zäitverlaf vum Transgen Ausdrock bannent der NAc, goufen Déiere fir Verhalen 3-4 Wochen no der Injektioun vun AAV Vecteure getest, wann den Transgen Ausdrock maximal ass (Zachariou et al., 2006). Fir weider Detailer, kuckt zousätzlech Methoden (verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial).
Statistesch Analyse.
D'Bedeitung gouf gemooss mat zwee-Faktor Widderhuelungsmoossnamen ANOVAs souwéi Student's t Tester, déi korrigéiert goufen, wou se fir verschidde Vergläicher bemierkt goufen. D'Donnéeë ginn als Mëttel ± SEM ausgedréckt. Statistesch Bedeitung gouf als p <0.05 definéiert.
Resultater
Chronesch Belaaschtung fir Sacrose induzéiert erhieflech Sucroseaustrauens- a Sensibiliséierung wéi Verhalen
Mir hunn en Zwee-Flasche Choix-Paradigma implementéiert, an deem d'Konzentratioun vun Saccharose ongeféier all 2 Deeg no 2 d vun zwou Fläschen Waasser verduebelt gouf. D'Saccharose Konzentratioun huet bei 0.125% ugefaang an ass op 50% eropgaang. D'Déieren hu keng Saccharose-Präferenz bis 0.25% Saccharose gewisen, an hunn dann méi Saccharose wéi Waasser bei all méi héije Konzentratioune gedronk. Vun der 0.25% Konzentratioun un, hunn d'Déieren ëmmer méi Volumen vun Saccharose gedronk bis e Maximum Saccharosevolumen bei 5 an 10% erreecht gouf. Bei 20% a méi héich hunn se ugefaang hiren Saccharosevolumen ze reduzéieren fir stänneg Niveauen vum Gesamt Saccharoseverbrauch ze halen (Fig. 1a, Inset). No dësem Paradigma hunn d'Déieren 6 Deeg mat nëmmen zwou Fläschen Waasser verbruecht, a kruten dann de Choix vun enger 0.125% Saccharosefläsch oder Waasser fir 2 Deeg presentéiert. D'Déieren drénken méi Saccharose wéi Waasser bei dëser Konzentratioun, an hunn eng bedeitend Saccharose Präferenz ausgezeechent am Verglach mam Mangel u Präferenz observéiert no der initialer Belaaschtung vun dëser Saccharose Konzentratioun am Dag 1.
Figure 1.
Zwee-Fläsch Saccharose Choix Paradigmen weisen eskaléierend Saccharosekonsum. a, Erhéigend Konzentratioune vun Saccharose féieren zum "invertéierten U-Form" Verhalensverhalen, zesumme mat Réckwee-ähnlechen a Sensibiliséierungsähnlechen Verhalen no enger Period vum Réckzuch [bedeitend Ënnerscheed tëscht Waasser- a Saccharose-Intake pro 2 Dag bei all Konzentratioun vun 0.25% an spéider Saccharosebelaaschtung (t(30) = 4.81; p <0.001; n = 8, korrigéiert fir verschidde Vergläicher)]. Inset, d'Intake representéiert als Gesamtgramm vun Saccharose, déi bei all Konzentratioun iwwer 2 d geholl gouf, wat op stabiliséierter Intake bei méi héije Konzentratioune bezeechent. b, Déieren op 10 d vun zwee-Fläsch Choix Paradigma weisen ëmmer méi Quantitéiten vun Saccharose ofgeroden iwwer Dag 1 (Intake fir nëmmen een Dag gewisen). Zwee-Faktor Widderhuelungsmoossnamen ANOVA huet en Haapteffekt vum Dag opgedeckt (F (3,27) = 42.3; p <0.001), Saccharose (F (1,9) = 927.2; p <0.001), an Saccharose × Dag (F) (3,27) = 44.8; p < 0.001; n = 10/Grupp). c, Erhéicht Gewiichtsgewënn am Verglach mat Kontroll (nëmmen Waasser) Déieren mat Saccharosebelaaschtung. Zwee-Faktor Widderhuelungsmoossnamen ANOVA weist e wesentlechen Haapteffekt vum Dag (F(5,70) = 600; p <0.001), woubäi béid Gruppe mat der Zäit Gewiicht gewannen, an eng bedeitend Interaktioun vun Saccharose an Dag (F(5,70) ) = 17.1; p <0.001; n = 10/Grupp), suggeréiert datt d'Saccharose-Grupp méi Gewiicht mat der Zäit kritt.
Well d'maximal Volumenopnahm bei enger 10% Konzentratioun erreecht gouf, kruten naiv Déieren e Choix tëscht enger Fläsch Waasser an enger Fläsch 10% Saccharose fir 10 d a verglach mat enger Kontrollgruppe déi nëmmen zwou Fläschen Waasser kritt huet. Sucrose Déieren op méi héije Niveaue vun der Saccharoseaufnahme vum Dag 10 gebaut (Fig. 1b). Si kruten och wesentlech méi Gewiicht no der weiderer Saccharosebelaaschtung am Verglach mat Kontrolldéieren, mat dem Ënnerscheed am Gewiicht eropgaang iwwer Zäit (Fig. 1c).
Sucrose dréit erhéicht ΔFosB Niveauen am NAc
Mir analyséieren dës Déieren am 10% Saccharose Paradigma fir Niveauen vun ΔFosB an der NAc duerch d'Benotzung vu Western Blotting (Fig. 2a) an Immunhistochemie (Fig. 2b). Béid Methoden hunn d'Induktioun vum ΔFosB Protein an dëser Gehirregioun an der Saccharose opgedeckt am Verglach mat Kontrolldéieren. Well déi ganz ΔFosB Proteinsequenz an där vu FosB voll Längt enthale sinn, erkennen Antikörper benotzt fir FosB-ähnlech Immunreaktivitéit z'entdecken béid Proteinen (Perrotti et al., 2004, 2005). Wéi och ëmmer, Western Blotting huet opgedeckt datt nëmmen ΔFosB wesentlech duerch Saccharose drénken induzéiert gouf. Dëst weist datt den Ënnerscheed am Signal observéiert vun der Immunhistochemie ΔFosB duerstellt. D'Erhéijung observéiert an der Figur 2b gouf am NAc Kär a Schuel fonnt, awer net dorsalen Striatum (Donnéeën net gewisen).
Figure 2.
Sucrose Konsum a sexuell Verhalen erhéijen ΔFosB Ausdrock am NAc. a, Chronesche Konsum vun 10% Saccharose an engem Zwee-Flaschenwahlparadigma, souwéi sexuellt Verhalen, erhéijen den ΔFosB Ausdrock am NAc duerch Western Blot (Saccharose, t(11) = 2.685; *p = 0.021; n = 5- 8; sexuell Verhalen, t(12) = 2.351; *p = 0.037; n = 6-8). Olfaction Kontroll Männercher ënnerscheede sech net wesentlech vun Kontroll keng Geschlecht Männercher (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, Nonsignificant. b, Gehir Sektioune vun sucrose-erfuerene Déieren weisen eng verstäerkte ΔFosB Immunreaktivitéit am Verglach mat Kontrolldéieren am NAc duerch Immunhistochemie. Biller (10 ×) si representativ fir verschidde Gehirnsektioune vu sechs Ratten an all Behandlungsgrupp. AC, Anterior Kommissioun. c, Gehir Sektioune vu sexuell erfuerene Déieren weisen erhéicht ΔFosB Immunreaktivitéit am Verglach mat Kontrollkollegen am NAc duerch Immunhistochemie. Biller (10 ×) si representativ fir verschidde Gehirnsektioune vu sechs bis aacht Ratten an all Behandlungsgrupp.
Sexuell Verhalen erhöht ΔFosB Niveauen am NAc
Mir hunn als nächst d'Effekter vum chronesche sexuellen Verhalen op Induktioun vun ΔFosB an der NAc ënnersicht. Sexuell erfuerene männlech Ratten waren onlimitéiert Zougang mat enger empfänger Weibchen bis Ejakulatioun fir 14 Sessiounen iwwer eng 8-10 Wochen Zäit. Wichteg ass, datt d'Kontrolldéiere keng Heem-Käfeg Kontrollen waren, awer amplaz duerch ähnlech Handhabung op Testdeeg an der Belaaschtung vun der Open Field Arena a Bettgezei generéiert goufen, an där d'Kopulatioun fir déiselwecht Zäit geschitt ass, awer ouni Belaaschtung fir eng empfänglech Fra, kontrolléiert fir olfaction an Ëmgank Effekter. Mat Hëllef vu Western Blotting hu mir festgestallt datt d'sexuell Erfahrung wesentlech erhéicht Niveauen vun ΔFosB am Verglach mat der Kontrollgruppe (Fig. 2a), ouni detektéierbar Niveaue vu FosB voller Längt observéiert. Konsequent mat dësen Donnéeën huet d'Immunohistochemie eng Erhéijung vun der ΔFosB-Faarwen a béid Kär a Shell vum NAc (Fig. 2c) opgedeckt, awer net dorsalen Striatum (Donnéeën net gewisen).
Fir sécherzestellen datt d'Erhéijung vun der ΔFosB, déi an de sexuell erfuerene Déieren observéiert gouf, net u sozialer Interaktioun oder engem aneren net-mating-relatéierten Stimulatioun zouzeschreiwen, hu mir net-mating Männercher generéiert, déi Hormonbehandelt Weibercher ausgesat waren, awer net erlaabt ze kopuléieren. Dës Männercher hunn keen Ënnerscheed am ΔFosB Niveauen am Verglach mat engem getrennten Set vun olfaction-arena Kontrolldéieren gewisen (Fig. 2a), wat suggeréiert datt ΔFosB Induktioun geschitt als Äntwert op sexuell Verhalen an net sozial oder net-matéierend Hiweiser.
Iwwerdréisse vun ΔFosB an der NAc erhéicht Sucroseaugenossenschaft
Mat engem viral-mediéierten Iwwerexpressiounssystem, deen de stabilen Ausdrock vun ΔFosB iwwer e puer Wochen erméiglecht (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a), hu mir den Afloss vu méi héije Niveauen vun ΔFosB ënnersicht, speziell op den NAc gezielt, op Sucrose drénken Verhalen (Fig. 3b). Mir hunn als éischt verséchert datt et keng Differenzen am Baseline Saccharose Verhalen virum Chirurgie mat engem Saccharose-Aufnahme Pretest waren (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / Grupp; p> 0.80). Dräi Wochen no der Chirurgie, wann den ΔFosB Ausdrock fir ~10 d stabil war, kruten d'Déieren e Postchirurgie Saccharose Test. D'AAV-ΔFosB Grupp huet wesentlech méi Saccharose gedronk wéi d'AAV-GFP Kontrollgruppe (Fig. 3b). Et war keen Ënnerscheed an der Quantitéit vun der Waasseropnahm tëscht den zwou Gruppen (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / Grupp; p> 0.15), wat suggeréiert datt den Effekt vun ΔFosB ass spezifesch fir Saccharose.
Figure 3.
Iwwerexpressioun vun ΔFosB am NAc reguléiert Aspekter vum natierleche Belounungsverhalen. a, Ofbildung vun der NAc Zilplaz duerch bilateral viral-mediéiert genetesch Transfert a Beispill vum ΔFosB Ausdrock, festgestallt duerch Immunhistochemie, no AAV-ΔFosB Injektioun. b, Injektioun vun AAV-ΔFosB am NAc resultéiert zu enger verstäerkter Saccharoseaufnahme am Verglach mat AAV-GFP-injizéierte Kontrollen (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / Grupp). Och 10 Wochen sexuell Verhalen, am Verglach mat sexuell naiv Kontrollen, erhéicht d'Saccharosezufuhr (t(14) = 2.240; *p = 0.042; n = 7-9). c, ΔFosB Iwwerexpressioun reduzéiert d'Zuel vun Intromissiounen erfuerderlech fir Ejakulatioun bei sexuell naiven Déieren z'erreechen am Verglach mat GFP Kontrollen (t(30) = 2.145; *p = 0.04; n = 15-17) a resultéiert an engem Trend fir verréngert Postejakulatiounsintervall ( t(30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15–17).
D'Iwwerausdréck vun ΔFosB an der NAc beaflosse sektesch Verhalen
Als nächst hu mir iwwerpréift ob ΔFosB Iwwerexpressioun am NAc sexuellt Verhalen vun naiven an erfuerene Déieren reguléiert. Och wa mir keng Differenzen am Parameter vum sexuellen Verhalen tëscht AAV-ΔFosB- an -GFP-behandelt erfuerene Déieren fonnt hunn (kuckt zousätzlech Table S1, verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial), Iwwerexpressioun vun ΔFosB bei naiven Déieren huet d'Zuel vun den Intromissiounen erfuerderlech reduzéiert fir Ejakulatioun fir déi éischt sexuell Verhalenserfahrung z'erreechen (Fig. 3c). Et war och e Trend fir eng Ofsenkung vum postejakulatoreschen Intervall fir d'ΔFosB Grupp no der éischter sexueller Erfahrung (Fig. 3c). Am Géigesaz, goufen keng Differenzen an Latenz fir Mounts, Intromissiounen oder Ejakulatioun an entweder den naiven oder erfuerene Déieren observéiert (kuckt zousätzlech Table S1, verfügbar op www.jneurosci.org als Zousazmaterial). Ähnlech gouf keen Ënnerscheed fir den Intromissionsverhältnis observéiert [Zuel vun Intromissiounen / (Zuel vun Intromissiounen + Zuel vun de Mounts)], obwuel dëst wéinst der héijer Variabilitéit an der Unzuel vun de Mounts an all Grupp ka sinn.
Sexuelle Erhéijung wäert d'Saccharose-Konsum vergréisseren
Well mir eng Erhéijung vun den ΔFosB Niveauen am NAc fonnt hunn no Saccharose drénken a sexueller Erfahrung, an ΔFosB Iwwerexpressioun beaflosst Verhalensreaktiounen op béid Belounungen, et war interessant ze entdecken ob fréier Belaaschtung fir eng vun de Belounungen d'Verhalensreaktiounen op déi aner bedeitend beaflosst huet. . Virun sexueller Erfahrung goufen naiv Déieren zoufälleg fir Kontroll oder Geschlechtsbedéngungen zougewisen. D'Déieren goufen duerno sexuell Erfahrungen oder Kontrollbedéngungen ausgesat, wéi virdru beschriwwen, iwwer 8-10 Wochen. Fënnef Deeg no der leschter Sex Sessioun goufen Déieren e 30 min Zwee-Flasche Choix Paradigma tëscht enger Fläsch Waasser an enger Saccharose ënnerworf. Mir hu festgestallt datt d'sexuell erfuerene Déieren wesentlech méi Saccharose drénken wéi d'Kontrollen (Fig. 3b). Keen Ënnerscheed tëscht sexuell erfuerene a Kontrolldéieren gouf mat Waasseraufnahme observéiert (Kontroll, 1.21 ± 0.142 ml; Geschlecht erlieft, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7-9; p = 0.79), suggeréiert datt den Effekt spezifesch fir Saccharose ass.
Diskussioun
Dës Etude iwwerbréckt e fréiere Spalt an der Literatur fir d'Roll vun ΔFosB an natierleche Belounungsverhalen am Zesummenhang mat Sex an Saccharose z'erklären. Mir hunn eis als éischt erausgestallt fir ze bestëmmen ob ΔFosB am NAc accumuléiert, eng entscheedend Gehirbelounungsregioun, no chronescher Belaaschtung fir natierlech Belounungen. Eng wichteg Feature vun dëser Aarbecht war den Déieren e Choix an hirem Verhalen ze ginn, duerch Analogie zu Drogen Selbstverwaltungsparadigmen. Dëst war fir sécherzestellen datt all Effekt op ΔFosB Niveauen mam fräiwëllegen Konsum vun der Belounung verbonnen ass. Den Saccharosemodell (Fig. 1) weist Aspekter vum Suchtähnlechen Verhalen am Verglach mat anere Saccharose-Intake Modeller: e Choix tëscht Belounung a Kontroll, eng ëmgedréint U-förmlech Dosis-Reaktiounskurve, eng sensibiliséiert Äntwert nom Réckzuch, an exzessiv Intake. Dëse Modell verursaacht och erhéicht Gewiichtsgewënn, net an anere Modeller gesi wéi den alldeeglechen intermittierenden Zockermodell (Avena et al., 2008).
Eis Daten hunn fir d'éischte Kéier datt zwee Haaptaarte vun natierlechen Belawten, Sucrose a Geschlecht, erhéijen ΔFosB Niveauen an der NAc. Dës Erhéijunge goufen duerch Western blotting an immunohistochemistry observéiert; mat béide Methoden assuréiert datt dat observéiert Proteinprodukt wierklech ΔFosB ass an net FosB voll Längt, en anert Produkt vum fosB Gen. Déi selektiv Induktioun vun ΔFosB duerch Saccharose a Geschlecht ass ähnlech wéi déi selektiv Induktioun vun ΔFosB an der NAc no chronescher Verwaltung vu praktesch all Zorte vu Mëssbrauch (kuckt Aféierung). Vun Notiz ass awer d'Observatioun datt de Grad vun der ΔFosB Induktioun an der NAc observéiert hei als Äntwert op natierlech Belounungen méi kleng ass wéi dee fir Drogenbelounungen gesi gëtt: Saccharose drénken a sexuellt Verhalen produzéiert eng 40-60% Erhéijung vun ΔFosB Niveauen am Géigesaz. zu der e puermol Induktioun gesi mat villen Drogen vu Mëssbrauch (Perrotti et al., 2008).
Dat zweet Zil vun dëser Etude war d'funktionell Konsequenz vun der ΔFosB Induktioun an der NAc op natierleche belount-verbonne Verhalen z'ënnersichen. Vill vun eiser viregter Aarbecht iwwer den Afloss ΔFosB op Drogenbelounung huet inducibel bitransgene Mais benotzt, an deenen ΔFosB Ausdrock op den NAc an d'dorsal Striatum gezielt ass. Dës ΔFosB-iwwerexpresséierend Mais weisen verstäerkte Verhalensreaktiounen op Kokain an Opiaten, souwéi verstäerkte Radlaf an instrumental Äntwert op Iessen (kuckt Aféierung). An dëser Etude hu mir e méi kierzlech entwéckelt viral-mediéierten Gentransfersystem benotzt fir ΔFosB an geziilten Gehirregiounen vu männleche Ratten stabil ze iwwerausdrécken (Zachariou et al., 2006). Mir hunn hei fonnt datt ΔFosB Iwwerexpressioun d'Saccharosezufuhr erhéicht huet am Verglach mat Kontrolldéieren, ouni Ënnerscheeder an der Waasseropnahm tëscht den zwou Gruppen.
Mir hunn och ënnersicht wéi ΔFosB sexuellt Verhalen beaflosst. Mir hunn bewisen datt ΔFosB Iwwerexpressioun am NAc d'Zuel vun den Intromissioune reduzéiert, déi fir Ejakulatioun bei sexuell naiven Déieren erfuerderlech sinn. Dëst entsprécht net mat aneren Differenzen am naive sexuellen Verhalen, dorënner Ännerungen am Mount, Intromissioun oder Ejakulatiounslatzen. Zousätzlech huet ΔFosB Iwwerexpressioun keen Aspekt vum sexuellen Verhalen bei sexuell erfuerene Déieren beaflosst. D'Kapazitéit vun enger Manipulatioun am NAc fir sexuell Verhalen ze beaflossen ass net iwwerraschend mat de wuessende Beweiser datt dës Gehir Belounungsregioun sexuell Verhalen reguléiert (Balfour et al., 2004; Hull a Dominguez, 2007). Déi ΔFosB-induzéiert Ofsenkung vun der Unzuel vun Intromissioune kéint eng Verbesserung vum sexuellen Verhalen reflektéieren, an datt naiv Déieren mat ΔFosB Iwwerexpressioun am NAc sech méi wéi erfuerene Déieren behuelen. Zum Beispill, an Tester vu widderholl sexueller Erfahrung, erfuerderen Déieren manner Intromissioune fir Ejakulatioun z'erreechen (Lumley an Hull, 1999). Zousätzlech reflektéiert den Trend fir eng Ofsenkung vum postejakulatoreschen Intervall mat ΔFosB Iwwerexpressioun och Behuelen, déi a méi sexuell motivéierten, erfuerene Männer observéiert ginn (Kippin a van der Kooy, 2003). Zesummen suggeréieren dës Erkenntnisser datt ΔFosB Iwwerexpressioun bei naiven Déieren sexuell Verhalen erliichteren kann andeems naiv Déieren méi erfuerene oder sexuell motivéiert Déieren gleewen. Op der anerer Säit hu mir net e wesentlechen Effekt vun der ΔFosB Iwwerexpressioun op erlieft sexuell Verhalen observéiert. Méi komplex Verhalensstudien vu sexueller Verhalen (zB bedingt Plazpräferenz) kënne besser méiglech Effekter vun ΔFosB diskriminéieren.
Als lescht hu mir ënnersicht wéi fréier Belaaschtung vun enger natierlecher Belounung d'Verhalensreaktiounen op eng aner beaflosst. Speziell hu mir den Effekt vun der fréierer sexueller Erfahrung op der Saccharose-Intake bestëmmt. Och wa béid Kontroll a sexuell erfuerene Déieren eng staark Präferenz fir Saccharose gewisen hunn, hunn déi sexuell erfuerene Déieren vill méi Saccharose gedronk, ouni Ännerung am Waasserverbrauch. Dëst ass eng interessant Entdeckung, an datt et suggeréiert datt fréier Belaaschtung vun enger Belounung de belountende Wäert vun engem anere belountende Stimulus erhéijen kann, wéi erwaart gëtt wann et eng deelweis gemeinsam molekulare Basis (zB ΔFosB) vu Belounungsempfindlechkeet wier. Ähnlech wéi dës Etude hunn weiblech Hamster, déi virdru u sexueller Verhalen ausgesat waren, eng verstäerkte Sensibilitéit fir d'Verhalenseffekter vu Kokain gewisen (Bradley a Meisel, 2001). Dës Erkenntnisser ënnerstëtzen d'Notioun vu Plastizitéit an der Belounungsschaltung vum Gehir, an datt de erkannte Wäert vun de haitege Belounungen op vergaange Belounungsexpositioune gebaut gëtt.
Zesummegefaasst gëtt d'Aarbecht hei presentéiert Beweiser datt nieft Drogen vu Mëssbrauch, natierlech Belounungen ΔFosB Niveauen am NAc induzéieren. Och d'Iwwerexpressioun vun ΔFosB an dëser Gehirregioun reguléiert d'Verhalensreaktiounen vun engem Déier op natierlech Belounungen, wéi virdru fir Drogenbelounungen observéiert gouf. Dës Erkenntnisser suggeréieren datt ΔFosB eng méi allgemeng Roll an der Reguléierung vu Belounungsmechanismen spillt, a kann hëllefen d'Kräizsensibiliséierung ze vermëttelen, déi iwwer vill Aarte vun Drogen an natierleche Belounungen observéiert gëtt. Och eis Resultater erhéijen d'Méiglechkeet datt ΔFosB Induktioun an der NAc net nëmme Schlësselaspekter vun der Drogenofhängeger vermëttele kann, awer och Aspekter vu sougenannten natierlechen Ofhängegkeeten mat compulsive Konsum vun natierleche Belounungen.
Noten
• Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vu Stipendien vum Nationalen Institut fir Mental Health an National Institute on Drug Abuse a vun der National Alliance for Research in Schizophrenia and Depression.
• Korrespondenz soll un Carlos A. Bolanos op der uewen Adress Adress ginn. [Email geschützt]
• Copyright © 2008 Society fir Neuroscience 0270-6474/08/2810272-06$15.00/0
Véiert Kapitel
Referenze
1. ↵
1. Avena NM,
2. Rada P,
3. Hoebel BG
(2008) Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- an neurochemesch Effekter vun intermittierend, exzessive Zockeropnahm. Neurosci Biobehav Rev 32:20-39.
CrossRefMedline
2. ↵
1. Balfour ME,
2. Yu L,
3. Coolen LM
(2004) Sexuellt Verhalen a Geschlecht-assoziéiert Ëmweltstécker aktivéieren de mesolimbesche System bei männleche Ratten. Neuropsychopharmakologie 29: 718-730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. De Barrot M,
2. Olivier JD,
3. Perrotti LI,
4. DiLeone RJ,
5. Berton O,
6. Äisch AJ,
7. Impey S,
8. Stuerm DR,
9. Neve RL,
10. Yin JC,
11. Zachariou V,
12. Nestler EJ
(2002) CREB Aktivitéit an der Nukleus accumbens Shell kontrolléiert d'Gate vu Verhalensreaktiounen op emotional Reizen. Proc Natl Acad Sci USA 99:11435–11440.
Abstract / KENG ganz Text
4. ↵
1. De Barrot M,
2. Wallace DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Perrotti LI,
6. Neve RL,
7. Chambliss H,
8. Yin JC,
9. Nestler EJ
(2005) Reguléierung vun Angscht an Initiatioun vum sexuellen Verhalen vum CREB am Nukleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 102:8357-8362.
Abstract / KENG ganz Text
5. ↵
1. Bradley KC,
2. Meisel RL
(2001) Sexuell Verhalensinduktioun vu c-Fos am Nukleus accumbens an Amphetamin-stimuléiert Lokomotoraktivitéit ginn duerch fréier sexuell Erfarung a weiblech syresch Hamster sensibiliséiert. J Neurosci 21:2123-2130.
Abstract / KENG ganz Text
6. ↵
1. Braun JR,
2. Jo H,
3. Bronson RT,
4. Dikkes P,
5. Greenberg ME
(1996) E Defekt bei der Ernierung bei Mais déi den direkten fréie Gen fosB feelen. Zell 86:297-309.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cenci MA
(2002) Transkriptiounsfaktoren involvéiert an der Pathogenese vu L-DOPA-induzéierter Dyskinesie an engem Rattemodell vun der Parkinson Krankheet. Aminosäuren 23:105-109.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Selwer DW
(2003) Striatal Zelltyp-spezifesch Iwwerexpressioun vun DeltaFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J Neurosci 23:2488-2493.
Abstract / KENG ganz Text
9. ↵
1. Hull EM,
2. Dominguez JM
(2007) Sexuellt Verhalen bei männlechen Nager. Horm Behav 52:45–55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Selwer DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor deltaFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur 401:272-276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Kippin TE,
2. van der Kooy D
(2003) Excitotoxesch Läsionen vum tegmentale Pedunculopontine Käre behënneren d'Kopulatioun bei naive männleche Ratten a blockéieren déi belountend Effekter vun der Kopulatioun bei erfuerene männleche Ratten. Eur J Neurosci 18:2581–2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Lumley LA,
2. Hull EM
(1999) Effekter vun engem D1 Antagonist a vun der sexueller Erfahrung op Kopulatioun-induzéierter Fos-ähnlecher Immunreaktivitéit am mediale preoptesche Kär. Brain Res 829:55-68.
CrossRefMedline
13. ↵
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
(2006) Methamphetamin-induzéiert Sensibiliséierung verännert differenziell pCREB an DeltaFosB am ganze limbesche Circuit vum Mamendéieren Gehir. Mol Pharmacol 70:2064-2074.
Abstract / KENG ganz Text
14. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
(2005) D1 Dopamin Rezeptoren moduléieren DeltaFosB Induktioun am Rat Striatum no intermittierend Morphinverwaltung. J Pharmacol Exp Ther 314:148-154.
Abstract / KENG ganz Text
15. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
(1991) Eng natierlech optriedend ofgeschnidden Form vu FosB déi Fos / Jun Transkriptiounsaktivitéit hemmt. Zell 64: 751-759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Transkriptiounsmechanismen vun der Sucht: Roll vun ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363:3245–3255.
Abstract / KENG ganz Text
17. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(2006) DeltaFosB am Nukleus accumbens reguléiert Liewensmëttel verstäerkt instrumental Verhalen a Motivatioun. J Neurosci 26:9196-9204.
Abstract / KENG ganz Text
18. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. De Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Induktioun vun DeltaFosB a belountbezunnen Gehirstrukturen no chronesche Stress. J Neurosci 24:10594-10602.
Abstract / KENG ganz Text
19. ↵
1. Perrotti LI,
2. Bolaños CA,
3. Choi KH,
4. Russo SJ,
5. Edwards S,
6. Ulery PG,
7. Wallace DL,
8. Selwer DW,
9. Nestler EJ,
10. Barrot M
(2005) DeltaFosB accumuléiert an enger GABAergescher Zellpopulatioun am posteriore Schwanz vum ventralen tegmentalen Gebitt no psychostimulant Behandlung. Eur J Neurosci 21:2817–2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Perrotti LI,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Maze ech,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Selwer DW,
14. Nestler EJ
(2008) Distinct Mustere vun DeltaFosB Induktioun am Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch. Synapse 62: 358 – 369.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
(2007) Effekter vum Stress op Diätpräferenz an Intake sinn ofhängeg vum Zougang a Stressempfindlechkeet. Biol Psychiatrie 61: 1021-1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
(2002) DeltaFosB reguléiert Rad Lafen. J Neurosci 22:8133-8138.
Abstract / KENG ganz Text
23. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Eng wesentlech Roll fir DeltaFosB am Nukleus accumbens an der Morphinaktioun. Nat Neurosci 9:205–211.
CrossRefMedline
;
