D'Striatesch Balancéierung an der Drogenubannung: verschidde Rollen vu direkten an indirekten Weeër medium winzeg Neuronen (2011)

Aféierung

Drogen vu Mëssbrauch üben potenziell molekulär a cellulär Verännerungen a béid dorsal Striatum (dStr) a ventral Striatum (nucleus accumbens, NAc), a vill vun dëse Verännerunge féiere bei mëttleresch stëllem Neuronen (MSNs), déi Haaptprojektioun Neuronen an dStr an NAc, déi Kont fir 90 – 95% vun all Neuronen an dëse Regiounen. Wéi och ëmmer, d'Fuerscher ware bis viru kuerzem net méiglech d'Differenziell Roll vun den zwou MSN-Subtypen an Sucht-betreffend Phänomener kloer ze definéieren. Déi zwee MSN Subtypen ënnerscheede sech duerch hir Beräicherung vum Dopamin Rezeptor 1 (D₁) oder Dopamin Rezeptor 2 (D₂) sou wéi och e puer aner Genen (Gerfen a Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) an duerch hir ënnerschiddlech Projektiounen duerch de cortico-basal Ganglia Wee (déi direkt vs. indirekt Weeër; Gerfen, 1984, 1992). Fréier Aarbecht huet virgeschloen datt Drogen vu Mëssbrauch de gréissten Afloss op d'D hunn₁+ MSNs, mat der Benotzung vu ville Dopamin Rezeptor Agonisten an Antagonisten, déi wichteg Abléck an déi funktionell a molekulär Rollen vun all MSN am Drogenbelounungsverhalen ubidden (Self, 2010). Wéi och ëmmer, déi aktuell Zell-Typ-spezifesch Methodologien, dorënner fluoreszente Reporter-Mais déi GFP ënner D ausdrécken₁ oder D₂ bakteriell kënschtlech Chromosome (BACs; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), bedingungslos Mausmodeller wéi d'Benotzung vun tetracyclin-geregelten induzéierbare transgenen Méis (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), an transgenen Mais ausdrécken Cre-recombinase mat Hëllef vun D₁ oder D₂ BAC, Hefkënschtlech Chromosomen (YACs), oder klicken In-Musen (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) souwéi Zell-Typ-spezifesch viral-mediéiert Gentransfer (Cardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), hunn déifgräifend nei Abléck an déi präzis molekulär Ënnerdréckunge vun all MSN Subtype an hir Reguléierung duerch Drogen vu Mëssbrauch (Table 1).

Table 1. Effekter vun Zell-Typ-spezifesch genetesch Manipulatioun an D₁+ an D₂+ MSNs an Drogenofhängeger Modeller.

Rezent Resultater ënnerstëtzen d'Conclusioun vun enger méi predominéierter Roll fir D₁+ MSNs bei der Produktioun vun der Verstärkung an der Sensibiliséierungseffekt vun Drogen vu Mëssbrauch, mat de meeschte robuste molekuläre Verännerunge bei dëse MSNs. Zum Beispill, akut Expositioun vu Psychostimulanten induzéiert potenziell Signalmoleküle, inklusiv FosB, ERK, c-Fos, an Zif268 an der D₁+ MSNs, wärend widderholl Kokain preferéierend ΔFosB an ännert GABA Rezeptor an aner Ionkanalsubunits an dësem Zell-Typ och (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Ausserdeem, Stéierung oder iwwerausdréckend spezifesch Molekülen, wéi ΔFosB, DARPP-32, oder Nr3c1 (de Glucocorticoid Rezeptor), an D₁+ MSNs mimifizéieren normalerweis d'Drogenofhängeger Behuelen, déi observéiert goufen, wann dës Verännerungen op eng net-Zell-spezifesch Aart gemaach ginn, wärend esou Genen an D₂+ MSNs verursaachen dacks eng Géigendeel Äntwert (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Trotzdem kënne mir e wichtege Bäitrag vun der D net ausschléissen₂+ MSNs an Adaptatiounen un Medikamenter vu Mëssbrauch, well Kokain Expositioun verännert Genexpressioun a béid MSN Subtypen (Heiman et al., 2008) an D₂-receptor Agonisten an Antagonisten hunn potenziell Effekter a Verhalensassays (Self, 2010). Tatsächlech weisen déi rezent Resultater datt molekulär Signaladaptatiounen an D₂+ MSNs änneren Äert Verhalensreaktioun vun engem Déier op Drogen vu Mëssbrauch potenziell (Lobo et al., 2010). Déi lescht Resultater hunn ugewisen datt de Verloscht vum TrkB (de Rezeptor fir BDNF) an D₂+ MSNs resultéieren an ähnleche Verhalensreaktiounen op Kokain als Total TrkB Noutschlag aus der NAc, weist fir d'éischte Kéier eng selektiv dominant Roll fir eng molekulare Wee am D₂+ MSNs beim Mediéieren vun den Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch.

Schlussendlech weist déi rezent Literatur datt déi zwee MSNs antagonistesch Effekter op Drogenofhängeg Verhalen ausüben, wou d'Aktivéierung vun D₁+ MSNs oder Inhibitioun vun D₂+ MSNs verbessert eng Déierempfindlechkeet fir en Drogenmëssbrauch (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Dës Befunde sinn konsequent mat opposéierende Rollen vun den zwee MSNs an hir direkt vs. indirekt Weeër an de Basal Ganglia bei motoresche Behuelen (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Dës rezent Literatur ass am Aklang mat der allgemenger Iddi datt dopaminergesch Neurotransmissioun, déi vun all Drogen vu Mëssbrauch ageschalt ass, glutamatergesch Aktivéierung vun D erliichtert₁+ MSNs wärend eng glutamatergesch Aktivatioun vun D hemmt₂+ MSNs duerch seng Aktiounen op D₁ géint D₂ dopamine Rezeptoren (Fig 1). An dëser Iwwerpréiwung adresséiere mir den aktuelle Wësse vun der markanter molekularer Signalisatioun déi vun dësen zwou MSN Subtypen ugewise sinn a Relatioun zu hire funktionelle Rollen an Äntwerte op Drogen vu Mëssbrauch.

Figur 1. All Drogen vu Mëssbrauch erhéijen d'Dopamin Signaliséierung am Striatum, wat d'glutamatergesch Aktivitéit an den zwou MSN-Subtypen differenziell moduléiere kann.An. Besonnesch verbannt Kokain dem Dopamintransporter ze vermeiden datt d'Dopamin nei opgeholl an den Uschloss vu VTA-Dopamin-Neuronen. Aktivéierung vum G_s/_olf gekoppelter D₁ receptors verbessert PKA Aktivitéit an ännert Ca²⁺ a K⁺ Konduktioune fir de Glutamat vermittelten "Up-State" an dëse MSNs ze verbesseren. Am Kontrast, Aktivatioun vum G_i/G_o D₂-receptors reduzéiert d'PKA Aktivitéit an ännert Ca²⁺, Na⁺, a K⁺ Konduktioune fir de glutamatiséierte mediéierten "Up-Staat" ze reduzéieren. Dëst verännert dës MSNs zréck an hir rëm "down-state".

Dopamin Rezeptor Signaliséierung an D₁ géint D₂ MSNs

Wéi scho gesot, all Medikamenter vu Mëssbrauch aktivéieren dopaminergesch Input an de NAc a verwandte limbesche Gehirregiounen (Volkow et al., 2004; Wise, 2004; Nestler, 2005). Zum Beispill, psychostimulante wéi Kokain oder Amphetamin handelen direkt op der dopaminergescher Belounungswee, andeems en den Dopamintransporter interferéiert: Kokain blockéiert den Transporter an Amphetamin reverséiert den Transporter, béid Handlunge féieren zu enger Opbau vun Dopamin an der Synapse déi downstream Dopamin aktivéiere kann Rezeptoren op Ziel Neuronen (Fig 1). Déi zwee MSNs ënnerscheede sech besonnesch duerch hir Beräicherung vun D₁ géint D₂-receptors obwuel eenzel Zell RT-PCR Studien opdecken datt D₁+ MSNs ausdrécken niddereg Niveauen vun der D₂-ähnlechen Rezeptor, D₃ an D₂+ MSNs ausdrécken niddereg Niveauen vun der D₁-ähnlechen Rezeptor, D₅ (Surmeier et al., 1996). Déi zwee MSNs erfuerderen glutamatergesch Innervatioun fir neurale Aktivitéit ze féieren; dopamine moduléiert dës funktionell Äntwerte via Stimulatioun vun ënnerschiddlechen Dopamin Rezeptor-Subtypen: duerch Positiv Moduléiere vun excitatoreschen glutamatergeschen Input duerch D₁ receptor Signaliséierung iwwer G_s oder G_olf, wat den Adenylyl Cyclase stimuléiert, wat zu enger erhéiter PKA Aktivitéit féiert, wärend Dopamin negativ dësen Input duerch D moduléiert₂-receptor Signaliséierung iwwer G_i a G_o déi den Adenylyl Cyclase inhibitéieren, wat eng PKA Aktivitéit verursaacht (Surmeier et al., 2007; Gerfen a Surmeier, 2011). A Wierklechkeet huet all Rezeptor komplex Effekter op vill zousätzlech Downstream Signaliséierungsweeër. Beim Rescht sinn déi zwee MSN Subtypen meeschtens hemmt, si sinn an deem wat d'Fuerscher den Down-State bezeechent hunn. Spannend glutamatergesch synaptesch Aktivitéit kann d'MSNs aus dësem Down-State fräigesat a se an e méi depolariséierte Staat (den Up-Staat) verlageren. Dopamine moduléiert de excitatory glutamatergesche Verrécklung an den Up-Staat. D₁ Aktivéierung vu PKA verbessert Cav1 L-Typ Ca²⁺ kanal Aktivitéit, reduzéiert somatic K⁺ kanal Aktivitéit, a regléiert Cav2 Ca²⁺ Channels déi d'Aktivatioun vu Ca kontrolléieren²⁺ ofhängeg, kleng-Conduance K⁺ (SK) Channels, wat zu enger méi héijer Spike bei dësen MSNs resultéiert (Surmeier et al., 2007; Gerfen a Surmeier, 2011). Am Géigesaz, D₂ D'Signaléierung hemmt den Up-State-Iwwergang, doduerch datt e verstäerkten Spike verhënnert, via Reduktioun vum Cav1 L-Typ Ca²⁺ kanal Aktivitéit an Nav1 Na⁺ kanal Aktivitéit iwwerdeems K erhéijen⁺ Kanal Stréim (Surmeier et al., 2007; Gerfen a Surmeier, 2011;; Figur 1). Esou entgéintgesate Verännerunge bei den zwee MSNs suggeréieren datt eng erhéicht Dopamin Signaliséierung vun Medikamenter vu Mëssbrauch soll d'glutamatergesch Aktivéierung vun D verbesseren₁+ MSNs a reduzéieren d'glutamatergesch Aktivéierung vun D₂+ MSNs. A Wierklechkeet sinn esou Äntwerte vill méi ofwiesslungsräich a komplex aus Grënn déi schlecht verstoe bleiwen. Dëst Thema gëtt weider ënnen adresséiert.

D'Roll vun Dopamin Rezeptoren am Drogenmëssbrauch ass komplex an dacks erschwéiert (Self, 2010). Et gëtt en Iwwerfloss vu Literatur iwwer d'Roll vun D₁ an D₂-receptor Agonisten an Antagonisten beim Moduléiere vu belountende Eegeschaften a Selbstverwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch, d'Resultater ënnerscheede sech awer ofhängeg vun der Aart vun Agonist / Antagonist benotzt, der Aart vun der Liwwerung (systemesch vs. Gehirregiounspezifesch), an den Ament vun der Behandlung (Self, 2010). Esou Resultater ginn weider verwirrt duerch net-striatal spezifesch Effekter, souwéi de Bäitrag vu pre-synapteschen D₂-receptoren aus der VTA oder Präsenz vun D₁ Rezeptoren a ville aner limbesche Regiounen, an de Mangel u Spezifizitéit vun den Agonisten / Antagonisten genotzt sou wéi den Ausdrock vun D₁-ähnlech an D₂-ähnlech Rezeptoren a béid MSN Subtypen wéi virdru bemierkt. Allgemeng gëtt geduecht datt D₁ Rezeptoren spillen eng méi dominéierend Roll an der primärer belount Eegeschafte vun Drogemëssbrauch, wärend D₂-receptoren spillen eng Roll bei Drogen Sich Mechanismen (Self et al., 1996; Self, 2010). Studien mam D₁ receptor an D₂-receptor Knockout Musse liwweren e bësse Abléck an d'Roll vun dësen Rezeptoren an den zwee MSNen. D₁ Knockout Mais weisen eng stumpf Induktioun vun direkt fréi Genen (IEGs) c-Fos an Zif268 als Äntwert op Kokain, eng reduzéiert Äntwert op psychostimulant-induzéierter Lokomotoresch Aktivitéit awer ouni Ännerungen an der Kokain-bedingte Plazepräferenz (CPP) - eng indirekt Moossnam vun der Medikament Belounung, a reduzéierter Kokain Selbstverwaltung an Ethanol Konsum (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D₂ Knockout Musse weisen reduzéierend belount Effekter op Opiaten a Kokain souwéi e reduzéierten Ethanolverbrauch awer keng Reduktioun am Kokain huelen (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Esou Daten ënnerstëtzen wichteg Rollen fir D₁ an D₂-receptoren an den zwou MSNs a verschidde Aspekter vum Drogenmëssbrauch, awer d'Aufknappen feelen striatal Spezifizitéit a geschéien fréi an der Entwécklung, sou datt een net aner Gehirregiounen an Zellentypen an Entwécklungsfaktoren ausgeschloss ka ginn fir dës Verhalen ze mediéieren. Endlech ofgeholl Niveauen vun D₂/D₃ Rezeptoren am Striatum, wéi visualiséiert duerch Gehirerbildung, ass zu engem gemeinsame Marker vun der Sucht bei mënschleche Patienten gewiescht, besonnesch während Perioden vun Réckzuch (Volkow et al., 2009). Nager déi viral-mediéiert Genentransfer vun D kréien₂-receptoren zum NAc weisen ofgeschwächt Kokain Selbstverwaltung an Ethanol Konsum (Thanos et al., 2004, 2008). Dës Studie goufen net op eng Zell-spezifesch Manéier duerchgefouert, sou datt mir den méiglechen Effekt vun D net ausgeschloss hunn₂-receptor Iwwerausdrock Afloss D₁+ MSNs. Dës Sammlung vun Daten betount d'Noutwendegkeet fir méi selektiv Approche ze plënneren, dorënner Zell-Typ-spezifesch, Regioun-spezifesch, an och zäitlech spezifesch Manipulatioune vun den Dopamin Rezeptoren fir hir funktionell Rollen besser an den zwee MSN-Subtypen an der Drogenofhängeger z'erklären.

Schlussendlech gouf viru Kuerzem gemellt datt D₂-GFP homozygote BAC transgenen Mais weisen erhéicht Expressionniveauen vun der D₂-receptor am striatum an verstäerkte Verhalensempfindlechkeet an Dopamin Signalisatioun zu D₂ agonists. Ausserdeem, souwuel Homozygote an Hämizygote weisen stompegen Verhalensreaktiounen op Kokain (Kramer et al., 2011). Dës Etude beliicht d'Noutwendegkeet fir eng grëndlech Charakteriséierung vun D ze maachen₁ an D₂ fluoreszente Reporter a Cre Chauffer Linnen. Wéi och ëmmer, d'Majoritéit vun den Daten, déi an dëser Studie gesammelt goufen, hunn Homozygote benotzt, wat net den ideale experimentellen Genotyp ass zënter 5 – 10% vun Transgenintegratiounen resultéieren an insertionnéierte Mutatiounen (Meisler, 1992); Dofir ass den Hämizygote Genotyp dee méi zouverléissege experimentellen Genotyp. Zousätzlech huet dës Studie net littermate Wildtype Kontrollen benotzt, awer Kontrollen benotzt op engem ähnlechen Hannergrond (Schwäizer Webster) kritt vun Taconic, wärend hir transgen Linnen aus GENSAT a MMRRC kritt goufen. Schlussendlech huet eng aner Grupp normal Kokain Lokomotor Verhalungsreaktiounen an D gewisen₂-GFP Hämizygote (Kim et al., 2011). Also, zukünfteg Studien déi richteg Kontrollen a proper Genotypen benotzen mussen ausgefouert ginn fir déi verschidden Zell-Typ-spezifesch transgenic Linnen vollstänneg ze karakteriséieren.

Glutamat a GABA Signaliséierung an D₁ géint D₂ MSNs

Mëttelméisseg spiny Neuronen kréien glutamatergeschen Input vu multiple Gehirregiounen dorënner prefrontale Cortex, Amygdala, an Hippocampus, a GABAergic Input vu lokalen interneuronen a vläicht kollaterale Inputen vun anere MSNs. Net excitatoresch an hemmend Reguléierung vu MSNs ass ouni Zweifel entscheedend fir d'Reguléierung vum Drogenofhängeger Staat, an et gëtt elo eng wuessend Literatur iwwer déi komplex Weeër wéi d'Drogen vu Mëssbrauch d'Glutamatergic Neurotransmissioun besonnesch am NAc änneren (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier a Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell a Selbst, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Och wann MSNs geduecht ginn an éischter Linn an engem hemmten Down-Staat ënner Basal Bedéngungen ze existéieren mat Glutamat-Fuere Aktivitéit vu béiden Zellarten, bleift et limitéiert Informatioun mat Respekt zu ënnerscheedlecher Reguléierung déi an D geschitt₁ géint D₂ MSNs.

ΔFosB Iwwerspréch an D₁+ MSNs (kuckt hei ënnendrënner fir méi Detailer) verbessert déi belountend Effekter vu Kokain a erhéicht d'Niveaue vun der Ca²⁺-impermeabel Glutamat Rezeptor-Ënnerunit, GluR2, an NAc. Ausserdeem, viral-mediéiert Genentransfer vu GluR2 an den NAc ähnlech verbessert déi belountend Effekter vu Kokain (Kelz et al., 1999). Et ass awer net bekannt ob d'Induktioun vu GluR2 an Äntwert op ΔFosB Iwwerexpression an D gesi gouf₁+ MSNs sinn och spezifesch fir dës Neuronen, an d'viral Iwwerexpressioun vu GluR2 ass net Zell-Typspezifesch, dofir kënne mir net direkt Konklusiounen iwwer GluR2 Funktioun an dësen zwou MSNs an der Drogebelounung ofschléissen. Heusner a Palmiter (2005) bewäert d'Roll vun der NMDA glutamatergescher Leedung am Kokain Verhalen andeems en NR1 Ënnerdeelung ausdréckt, wat eng Mutatioun an der Pore enthält déi Kalziumflux reduzéiert, selektiv an D₁+ MSNs. Dëse Grupp huet gewisen datt de Mangel vun der NMDA Leedung an D₁+ MSNs verhënnert datt Kokain-induzéiert CPP a Kokain-Lokomotorsensibiliséierung, a beliicht d'Noutwendegkeet fir NMDA Signaliséierung an D₁+ MSNs fir déi belountend an sensibiliséierend Effekter vu Kokain (Heusner a Palmiter, 2005). Weider war et viru Kuerzem fonnt datt den NR1 Subunit an D erausschloen₁+ MSNs attenuéiert d'Amfetamin Sensibiliséierung an dëse Phänotyp gouf gerett andeems d'RNS1 Ënnerdeelung op D zréckgesat gouf₁+ MSNs speziell am NAc (Beutler et al., 2011). Endlech, knockdown vum mGluR5 Ënnerdeelung, mat RNA Interferenz, an D₁+ MSNs huet keen Effekt op déi initial belountend Eegeschafte vu Kokain mee reduzéiert d'kue-induzéierter Neesanlagung vu Kokain Sich (Novak et al., 2010). Wärend dës Donnéeën zwéngend Rollen fir glutamatergesch Signaliséierung an D weisen₁+ MSNs, zukünfteg Aarbecht ass gebraucht fir glutamatergesch Systemer an D ze studéieren₂+ MSNs. Zukünfteg Fuerschung soll och bewäerten wéi d'Modulatioun vun dëse Glutamat Rezeptor-Ënnerunitéiten an den zwou MSN-Subtypen déi strukturell synaptesch Ännerungen, déi am NAc observéiert goufen no Drogen vu Mëssbrauch (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), besonnesch déi dendritesch Ännerungen no der Kokainekspositioun observéiert selektiv an der D₁+ MSNs (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011) déi mat der Erhéijung vun Miniatur excitatory postsynaptesche Stréimunge beobachtet an D assoziéiert kënne ginn₁+ MSNs (Kim et al., 2011). Interessant ass ΔFosB Aféierung an D₁+ MSNs gouf direkt mat sou dendriteschen Upassungen no chronescher Kokain verbonnen (Maze et al., 2010).

Am Géigesaz zum Glutamat ass et e Manko vu Fuerschung iwwer GABA Funktioun an den zwee MSNs an Suchtmodeller, wat iwwerraschend berücksichtegt souwuel Ethanol a Benzodiazepine d'Effekter vun GABA verbesseren an déi zwee MSNs kréien dichte GABAergic Input wéi uewen uginn. Et gëtt och bedeitend Beweiser déi op eng verstäerkte Inhibitioun am NAc weisen op d'mannst no chronescher Kokainekspositioun (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier a Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) huet eng héich Duerchsetzungsgenetesch Duerchmusterung an den zwou MSNs no chronescher Kokainekspositioun gemaach an, interessant, de verännertste biologesche Prozess an der D₁+ MSNs war GABA Signalisatioun. Besonnesch war eng potenziell Upreguléierung vu GABA_A receptor Ënnerdeelunge Gabra1 a Gabra4 souwéi d'GABA_B receptor subunit Gabrb3, an dës Grupp huet festgestallt datt chronesch Kokain d'Frequenz vu klengen Amplitude GABAergic Mini-hemmende postsynaptesche Stréimungen (mIPSCs) an D erhéijen₁+ MSNs (Heiman et al., 2008). Op der anerer Säit, eng aner Grupp huet viru kuerzem gewisen datt chronesch Kokain eng entgéintgesate Äntwert mat erofgaang Frequenz an Amplitude vu mIPSCs an den D1 + MSNs (Kim et al., 2011). Déi lescht Grupp huet awer eng reduzéiert Membranexitabilitéit an der D gewisen₁+ MSNs nom chronesche Kokain, wat eng Reflexioun vum verstäerkte GABA Toun kéint sinn an ass konsequent mat der Bewäertung vum Feld vun enger verstäerkter Inhibitioun am NAc no der Belaaschtung fir chronesch Kokain. Weider, sou Differenzen tëscht den zwou Gruppen kéinten einfach duerch den Timing vun der Kokainekspositioun an dem Réckzuch entstoen. Allgemeng ass et e Besoin fir glutamatergesch a GABAergic Funktioun an den zwee MSNs ze studéieren an Äntwert op Drogen vu Mëssbrauch an d'Feld ass elo mat de Ressourcen ausgestatt, déi sou eng Zell-Typ- a Regioun-spezifesch Studie méiglech maachen.

Aner Empfänger Signaliséierung an D₁ géint D₂ MSN Ënnertypen

Déi zwee MSNs ginn anescht an aner G-Protein-gekoppelte Rezeptoren zousätzlech zu Dopamin Rezeptoren beräichert. D₁+ MSNs ausdrécken méi héich Niveauen vum Acetylcholin Muskarinesche Rezeptor 4 (M₄; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) an D₂+ MSNs ginn a béid Adenosin Rezeptor 2A (A. Beräichert)_2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann a Vanderhaeghen, 1993) a G-Protein-gekoppelte Rezeptor 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M₄ ass mam G gekoppelt_{i / o}, déi eng entgoe Äntwert produzéiere géif, am Verglach mam D₁ receptors, an D₁+ MSNs andeems d'AMP / PKA Aktivitéit hemmt. Tatsächlech, eng D₁+ MSN selektiv M₄ knockout ugewisen verbessert Verhale Sensibiliséierung fir Kokain an Amphetamin (Jeon et al., 2010). Weider, déi rezent Studien mat engem Designer Rezeptor ausschliesslech mat engem syntheteschen Medikament (DREADDs) aktivéiert hunn gewisen, datt d'Aktivéierung vum DREADD Gi / o-gekoppelter Mënsch M₄ Rezeptor (hM₄D) an D₁+ MSNs hunn d'Verhalensensibiliséierung vun Amphetamin reduzéiert, mat der entgéintgesate Äntwert, déi an D gesi gouf₂+ MSNs (Ferguson et al., 2011). Dës Date verroden déi antagoniséierend Roll vu M₄ receptors an D₁+ MSNs an Drogemëssbrauch. Och well zënter dem hM₄D Rezeptor hemmt dës MSNs potenziell, d'Daten bidden Abléck an den Effekt vun der verännerter Aktivitéit vun dësen zwee MSNs am Drogemëssbrauch, wat weider ënnen diskutéiert gëtt.

Béid A_2A an Gpr6 sinn positiv mat G gekoppelt_s/G_olf Proteinen, déi hir Roll an der Antagoniséierung vun der D implizéieren₂-receptor an D₂+ MSNs. Tatsächlech Stimulatioun vun A_2A Rezeptoren gouf gewisen souwuel d'Entwécklung an den Ausdrock vun der Kokasensibiliséierung ze reduzéieren (Filip et al., 2006), reduzéieren d'Initiatioun vu Kokain Selbstverwaltung (Knapp et al., 2001), an antagoniséiert d'Reinvertéierung vu Kokain, déi vu Kokain gesicht gouf, D₂-receptor Stimulatioun, oder Kokain-bedingt Zeechen (Bachtell a Selbst, 2009). Wéi Gpr6 ass och an D beräichert₂+ MSNs (Lobo et al., 2007), seng Roll a Verhalensfunktiounen vum Striatum sollt bewäert ginn. Bis haut gouf gewisen fir en Instrumental Léieren ze beaflossen (Lobo et al., 2007) awer seng Roll an Drogemëssbrauchsmodeller ass nach net bekannt.

De Cannabinoid Rezeptor 1 (CB1) gëtt onberechtegt iwwerall am Zentralnervensystem ausgedréckt (Mackie, 2008), dofir ass et schwéier déi präzis Roll vu spezifesche Gehirregiounen an Zell-Aarte bei der Mediatioun vun Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) Sucht ze dissektéieren. Viru kuerzem, Läschen vun CB1 vun D₁+ MSNs goufen fonnt modestly op Verhalensreaktiounen op THC, abegraff béis Effekter an THC-induzéiert Hypolokomotioun, Hypothermie, an Analgesie (Monory et al., 2007). Et wier interessant d'Cannabinoid Rezeptor Funktioun an D ze bewäerten₂+ MSNs well dës MSNs ausdrécken endocannabinoid-mediéiert laangfristeg Depressioun (eCB-LTD), déi Dopamin D erfuerdert₂-Rezeptor Aktivéierung (Kreitzer a Malenka, 2007).

De Glukokorticoid Rezeptor, Nr3c1, gëtt och wäit an der CNS an der Peripherie ausgedréckt. Stress-induzéierter Glukokorticoid Sekretioun kann e bëssi verletzungsverhale potenzéieren abegraff Drogenofhängegkeet (Frank et al., 2011). Besonnesch déi Stéierung vun Glukokortikoid Signaliséierung an D₁+ MSNs andeems Nr3c1 geläscht gouf, huet d'Motivatioun reduzéiert dës Musse weisen fir selbstverwaltend Kokain ze maachen, an dëst ass konsequent mat virdrun Donnéeën wou Nr3c1 aus dem ganze Gehir geläscht gouf (Ambroggi et al., 2009). Dës Donnéeë sinn konsequent mat aner Befunde, déi an dëser Iwwerpréiwung beschriwwe goufen, eng predominant Roll fir D ze weisen₁+ MSNs bei der Mediatioun vu villen Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch.

Endlech hu mir viru kuerzem BDNF Signalisatioun an den zwee MSNe gestéiert andeems säin TrkB Rezeptor selektiv vun all MSN Subtype geläscht gouf. Mir observéiert Géigendeel Effekter op Kokain-ervirgerechent Verhalen: Kokain-induzéiert Lokomotoresch Aktivitéit an d'Induktioun vu Kokain CPP goufen no TrkB Läschen vun D verbessert₁+ MSNs, awer ofgeschwächt no Läschen vun der D₂+ MSNs (Lobo et al., 2010). Interessant ass d'Läsche vun TrkB vun D₂+ MSNs simuléieren d'Effekter vun der totaler Läsche vun TrkB aus dem NAc souwéi Stéierung vun der BDNF Signaléierung vun der VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Dës Befindunge weisen also fir d'éischte Kéier eng predominant Roll vun enger Signalisatiounskaskade zu D₂+ MSNs bei der Mediatioun vun den Effekter vun engem Drogemëssbrauch. Déi predominant Roll vun D₂+ MSNs beim Mediéiere vum BDNF Auswierkungen op Kokain-elizitéiert Behuelen ass net iwwerraschend wann béid TrkB mRNA a Protein beräichert sinn an D₂+ MSNs (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). D'Verhalensverännerungen, déi an dëse Mais observéiert goufen, goufen duerch eng verstäerkte neuronal Aktivitéit an der D begleet₂+ MSNs op eng selektiv Knockout vun TrkB. Dës Befindungen hunn eis gefouert fir optogenetesch Technologie ze benotzen fir selektiv MSN Aktivitéit an der Kokain Belounung ze manipuléieren (kuckt hei ënnendrënner).

Transkriptiounsfaktoren an D₁ géint D₂ MSNs

De stäerkste Beweis fir déi méi robust Roll vun D₁+ MSNs an Drogenmëssbrauch kënnt aus der Literatur, déi Induktioun vun intracellular Signaléierungsmoleküle bewäert. Wéi hei uewen uginn, akut Dosen vu Psychostimulanten induzéieren IEG Ausdrock, dorënner c-Fos, Zif268 (Egr1), an FosB primär an D₁+ MSNs an NAc an dStr (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Dës Induktioun erfuerdert Aktivéierung vun D₁ Rezeptoren, an d'Zell-Typ Spezifizitéit vun der IEG Induktioun an Äntwert op akut Kokain gouf viru kuerzem mat D bestätegt₁-GFP an D₂-GFP Reporter Musen (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Interessant ass d'Bestätegung vun der Kokain-Induktioun vu c-Fos haaptsächlech an D₁-GFP uechter Streatum mat enger klenger Induktioun an D₂-GFP MSNs nëmmen an dStr gouf mat engem kontext-ofhängege Paradigma bestätegt (Mais goufen an engem Roman Ëmfeld ausserhalb vun hirem Heemkäin injizéiert). Weider, eng vireg Etude benotzt situatioun hybridization a Mais weisen och Induktioun vun c-Fos an D₁+ an D₂+ MSNs an dStr, obwuel an dëser Studie representativ Bar Grafike méi grousser Zuel vun D weisen₁+ c-Fos Positiv Neuronen (Ferguson et al., 2006). Interessant weist dës Studie wesentlech verbessert c-Fos Induktioun bei D₂+ MSNs an der dStr nom Verloscht vun ERK1, wat eis Resultater vun enger verstäerkter c-Fos Induktioun an D parallel zu₂+ MSNs speziell an der NAc Shell no Stéierung vun der BDNF Signaliséierung déi bekannt ass fir d'ÄRK Aktivitéit ze verbesseren (Lobo et al., 2010). Wéi och ëmmer, verhalende Verhalensreaktiounen op Kokain goufen an all Studie beobachtet, wat d'Anduktioun vu c-Fos an D reflektéiere kann₂+ MSNs an dStr vs NAc Shell. Endlech, virdrun Literatur Benotzung situatioun Hybridiséierung / Immunohistochemie bei Ratten huet akut Psychostimulanten gewisen, datt c-Fos gläich a béid MSNs induzéiere kënnen, wann d'Medikament an engem neie Ëmfeld gëtt (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson a Robinson, 2004) a chronescher Verwaltung vun Amphetamin gëtt gemellt selektiv induzéiere c-Fos an D₂+ MSNs (Mattson et al., 2007). Dës verschidde Resultater kéinten eng Reflexioun vun den benotzten experimentellen Prozedure sinn (situatioun Hybridiséierung géint GFP Reporter Mais) oder och wéinst der Déierenaarten déi als lescht Experimenter benotzt Ratten benotzt goufen.

Viru kuerzem hunn d'Fuerscher genetesch déi profiléiert Kokain-ofhängeg, c-Fos aktivéiert Neuronen bei Ratten, mat immunolabeléierter Fluoreszenz aktivéiert Zell Sortéierung (FACS) a gewisen, datt déi c-Fos + Neuronen an enger D beräichert sinn₁+ MSN Gen, Prodynorphin (Pdyn), awer hu méi niddereg Niveauen vun D₂ an A_2A, béid D₂+ MSN Genen (Guez-Barber et al., 2011), suggeréiert datt d'c-Fos + aktivéiert Neuronen haaptsächlech aus D bestinn₁+ MSNs. Ausserdeem huet dës Grupp virdru gewisen datt c-Fos ausdrécklech MSNs wichteg si fir dës kontext-ofhängeg Sensibiliséierung, well d'Alatioun vun dësen Neuronen dës Verhalensphenotyp ofschaaft (Koya et al., 2009). Och wa fréier Donnéeë gewisen hunn datt d'Kokain Kontext-ofhängeg Induktioun vu c-Fos a béid D geschitt₁+ an D₂+ MSNs bei Ratten, déi méi rezent Resultater passen zu Erkenntnisser, bei deenen Läsche vu c-Fos selektiv vun D₁+ MSNs stompegen Kokain-induzéiert Lokomotor Sensibiliséierung bei Mais (Zhang et al., 2006). Weider huet dës Grupp dës Läsche vu c-Fos an D fonnt₁+ MSNs stierzen déi dendritesch Wirbelsituatioun verännert normalerweis vu Kokain am NAc, wat eng Roll fir c-Fos bezeechent bei der Mediéiere vun dëse synaptesche Plastizitéit Ännerungen. Schlussendlech observéiert d'Grupp keng Ännerung vun der Induktioun vu Kokain CPP, awer fonnt datt de Verloscht vun c-Fos an D₁+ MSNs hunn d'Ausstierwen vu Kokain CPP verhënnert. Esou Daten illustréieren eng dynamesch Roll fir c-Fos Induktioun an D₁+ MSNs, een kann awer d'Ënnerscheedungseffekter um Verhalensniveau net ausgeschloss ginn, wéi et vun enger vun e puer aner limbesche Gehirregiounen mediéiert gëtt, déi d'D ausdrécken₁ Rezeptor.

Eng aner IEG déi extensiv an den zwou MSN-Ënnerypen studéiert gouf ass FosB. Akute Belaaschtung fir Kokain induzéiert FosB an D₁+ MSNs (Berretta et al., 1992), wärend chronesch Belaaschtung induzéiert ΔFosB, e stabilt Produkt vum FosB Gen generéiert duerch alternativ Splicing (Hope et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), an D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Ähnlech Befunde si mat villen anere Mëssbrauchsdrogen beobachtet souwéi mat natierleche Beloununge wéi Liewensmëttel, Sex, a Radfahrt. Zum Beispill chronesche Radfahren, wat eng natierlech Belounung ass (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), induzéiert ΔFosB an D₁+ MSNs awer net D₂+ MSNs (Werme et al., 2002). Fir funktionell Abléck an d'Roll vun ΔFosB an den zwou MSNs ze kréien, huet eis Grupp NSE-tTa Linnen generéiert, 11A a 11B bezeechent, déi transgene Ausdrock op entweder D₁+ oder D₂+ MSNs, respektiv (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Line 11A Musse mat enger Tet-Op ΔFosB Linn gekräizt weisen erhéicht Äntwerten op déi belountend an locomotor Effekter vu Kokain (Kelz et al., 1999), wat konsequent mat ΔFosB Induktioun an D ass₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Weider, weisen dësselwech Méis eng verstäerkt Morphin Belounung (évaluéiert vu CPP) souwéi eng reduzéiert Morphinanalgesia an eng verstäerkte Morphin Toleranz, während d'11B Tet-Op ΔFosB Mais keng Ännerung vun der Morphin Belounung weisen. Iwwerexpressioun vun engem dominanten negativen Antagonist vun ΔFosB ausübt Effekter vis-à-vis vun deem, déi mat ΔFosB gesi ginn, och wann dëst Mausmodell net D ënnerscheet₁ géint D₂ MSNs (Peakman et al., 2003). Zesummen ënnerstëtzen dës Donnéeën weider d'Roll vun ΔFosB Induktioun an D₁+ MSNs als e wichtege molekulare Spiller an der belount Eegeschafte vun Drogen vu Mëssbrauch (Zachariou et al., 2006). Dëst Phänomen gëtt och an anere Belounungsverhalen observéiert, besonnesch d'Radfahrt: 11A Tet-Op ΔFosB Mais weisen erhéicht Radféierungsverhalen, wärend 11B Tet-Op ΔFosB Mais Display reduzéiert Radfahren (Werme et al., 2002). D'Erfindung datt ΔFosB Induktioun an D₁ MSNs fördert d'Belounung ass konsequent mat rezente Befindungen datt sou eng Zell-Typ-selektiv Induktioun och d'Widderstandsreaktiounen op chronesche Stress fördert (Vialou et al., 2010). Endlech, chronesch Kokain Induktioun vun ΔFosB an D₁+ MSNs goufen gewisen mat robusten dauerhafter Erhéigunge vun dendritesche Wirbelsätheeten ze begleeden.Lee et al., 2006) a kierzlech ΔFosB am NAc gouf gewisen souwuel noutwendeg wéi genuch fir d'Medikatioun vun der erhéiter Dicht vun dendritesche Wirbels an dëser Gehirregioun (Maze et al., 2010). Esou Daten ënnerstëtzen eng Roll fir ΔFosB an D₁+ MSNs beim Mediéiere vun de belountende Aspekter vun Drogen vu Mëssbrauch an natierlechen Belounungen souwéi déi begleedend strukturell Plastizitéit Ännerungen. D'Daten suggeréieren och datt Induktioun vun ΔFosB an D₂+ MSNs vermëttelt negativ Konsequenzen op belountende Reizen. Zënter ΔFosB Induktioun an D₂+ MSNs gëtt als Äntwert op chronesche Stress an antipsychoteschen Drogenbelaaschtung gesi (Hiroi a Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004), gi weider Studien vun de leschten Aktiounen gebraucht.

Aner Intracellular Signal Molekülle an D₁ géint D₂ MSNs

Ee Signalmolekül, dee gutt an deenen zwee MSNs am Kontext vun Drogenmëssbrauch studéiert gouf, ass d'Proteinkinase, ERK (extracellular signal related kinase). Akute oder chronescher Belaaschtung fir Kokain induzéiert phosphorylatéiert ERK (pERK), déi aktivéiert Form vum Protein, am NAc an dStr an D₁+ MSNs mat D benotzt₁-GFP an D₂-GFP BAC transgene Reporter-Mais (Bertran-Gonzalez et al., 2008) an dës Äntwert gëtt duerch D mediéiert₁ Rezeptoren (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Dës Grupp huet och gewisen datt pMSK-1 (Phospho-MAP a Stress-aktivéiert Kinase-1) an Histon H3, béid Ziler vun der PERK Signaléierung, a robust induzéiert an pERK enthale D₁+ MSNs no akuter Kokainekspositioun a beschiedegt sech no chronescher Kokain (Bertran-Gonzalez et al., 2008). pERK ass och induzéiert ass Äntwert op chronesch Morphin, besonnesch, pERK ass robust an D induzéiert₁+ MSNs a modestly induzéiert an D₂+ MSNs an der NAc Shell nom Réckzuch an Äntwert op d'kontextspezifesch Associatioun mat Morphin (Borgkvist et al., 2008). Déi präzis funktionell Roll vun der PERK an der Drogenofhängeger bleift nach ze bestëmmen. Pharmakologesch Behandlung mat ERK-Inhibitoren gouf gewisen datt d'Kokain-Belounung erofgeet, awer e Knockout vun ERK1 potentéiert Kokain-Belounung, suggeréiert datt den ERK-Inhibitoren am léifsten den ERK2 beaflosse kënnen. Viru kuerzem hu mir gewisen datt optogenetesch Aktivéierung vun D₁+ MSNs am NAc, wat eng belountend Äntwert vun Déieren op Kokain erhéicht, potenziell reduzéiert souwuel pERK1 wéi och pERK2. Zukünfteg Studien, déi den ERK-Ausdrock op eng Zell-Typ-spezifesch Manéier manipuléieren, sinn noutwendeg fir d'funktionell Roll vun der ERK Signaléierung an deenen zwee MSNs am Drogenmëssbrauch komplett z'erhalen.

DARPP-32 ass eng aner Signalmolekül, déi extensiv studéiert gouf an Äntwert op Drogen vu Mëssbrauch. Et ass bekannt datt akut Psychostimulanten zu PKA Phosphorylatioun vun DARPP-32 bei Threonin 34 (T34) féieren, wouduerch et zu engem staarken Inhibitor vun Proteinphosphatase 1 (PP-1) gëtt, wat de Phosphorylatiounsstaat vu ville Effekterproteine ​​regléiert, inklusiv Transkriptiounsfaktoren, ionotropesche Rezeptoren, an Ionkanäl (Greengard et al., 1999). Wéi och ëmmer, viru kuerzem war et net kloer wéi eng MSN Subtype dës biochemesch Verännerung meditéiert. Greengard et al. (1999) generéiert BAC transgen Mausmodeller déi d'Evaluatioun vun DARPP-32 Phosphorylatioun an D erméiglechen₁+ oder D₂+ MSNs andeems Dir tagged Versioune vun DARPP-32 mat D benotzt₁ oder D₂ BACs déi immunoprecipitation vun DARPP-32 vun all MSN Subtype erlaben. Dës Studien bewisen datt eng akuter Kokainbehandlung T34 Phosphorylatioun an D erhéicht₁+ MSNs an induzéiert Phosphorylatioun vun Threonin 75 (T75) duerch Cdk5, wat d'Inhibitioun vu PKA hemmt, selektiv an D₂+ MSNs (Bateup et al., 2008). Endlech huet dës Grupp gewisen datt Läsche vun DARPP-32 vun all MSN Subtype mat D benotzt₁-Cre an D₂-Cre BAC transgenen Mais resultéiert am Géigendeel Reguléierung vu Kokain-induzéierter Lokomotoresch Aktivitéit (Bateup et al., 2010). De Verloscht vun DARPP-32 vun D₁+ MSNs hunn d'lokomotoresch Effekter vu Kokain verklengert, wat virdru Daten mimifizéiert, déi e Gesamt DARPP-32 knockout beurteelen (Fienberg et al., 1998), wärend de Verloscht vun DARPP-32 vun D₂+ MSNs verbessert Kokain Lokomotoresch Äntwerten. Esou Daten liwweren konkret Beweiser fir Ënnerscheedungsrollen vun DARPP-32 an den zwee MSNs als Äntwert op Drogen vu Mëssbrauch an illustréieren d'Wichtegkeet vun Zell-Typ-spezifesche Methoden fir de Bäitrag vun deenen zwou neuronalen Typen an der Drogenofhängegkeet voll ze verstoen.

Moduléieren Aktivitéit vun D₁ oder D₂ MSNs

Direkt d'Aktivitéit vun den Aktivitéiten vun den zwou MSN Subtypen ze moduléieren huet kierzlech nei Abléck an déi molekulär a funktionell Roll vun D₁ an D₂ MSNs an Sucht. Mir hunn optogenetesch Tools benotzt mat engem bedingungslosen (dh Cre-ofhängegen) adeno-assoziéierten viralen (AAV) Vektor ausgedréckt, deen de blo Liichtaktivéiert Kationkanal ausdréckt, channelrhodopsin-2 (ChR2). Mir hunn de Vector, oder eng Kontroll, an den NAc vun D injizéiert₁-Cre oder D₂-Cre BAC transgenen Mais an dann stimuléiert d'injektéiert Regioun mat bloem Liicht fir selektiv D aktivéieren₁+ vs. D₂+ MSNs am Kontext vu Kokain CPP. Mir hunn dës Aktivatioun vun D fonnt₁+ MSNs potenzéiert Induktioun vu Kokain CPP, wärend Aktivéierung vun D₂+ MSNs hemmt dës Induktioun (Lobo et al., 2010). Wéi virdru bemierkt, hu mir déiselwecht Verhalenseffekter observéiert wann TrkB selektiv vun dësen MSN Subtypen geläscht gouf: verstäerkte Kokain CPP a Lokomotoresch Aktivitéit no TrkB Läschen vun D₁+ MSNs, a reduzéierter Kokain CPP a Lokomotoraktivitéit no TrkB Läschen vun D₂+ MSNs. Déi méiglecherweis üblech Handlung vun TrkB knockout an optogenetescher Stimulatioun an D₂+ MSNs ass hir verstäerkte Aktivitéit, well d'Läschung vun TrkB vun dësen Zellen erhéicht hir elektresch Excitabilitéit. Wéi virdru scho gesot, hu mir och eng robust Reduktioun vun der PERK nom TrkB Läschen vun D fonnt₁+ MSNs. pERK ass e bekanntt downstream Zil vun der BDNF Signaléierung, dofir sinn déi gedeelt Verhalenseffekter observéiert no TrkB Läschen vun D₁+ MSNs an aus optogenetescher Aktivatioun vun dësen Zellen kéinten wéinst konvergerende Effekter op der PERK Aktivitéit entstoen. Wéi och ëmmer, zukünfteg Aarbecht ass gebraucht fir déi präzis, gedeelt molekulär Ënnergrënnung ze bestëmmen, déi d'Verhalenseffekter regéieren no der Stéierung vun der BDNF Signalisatioun an der optogenetescher Kontroll vun dësen zwou neuronalen Subtypen.

Aner Gruppen hunn verschidden Tools benotzt fir Aktivitéit vun den zwee MSNs an Drogemëssbrauchsmodeller ze moduléieren. Hikida et al. (2010) benotzt AAV-Vecteuren fir tetracyclin-repressive Transkriptiounsfaktor (tTa) auszedrécken andeems d'Substanz P (a D₁+ MSN Gen) oder Enkephalin (en D₂+ MSN Gen) Promoteuren. Dës Vecteure goufen an den NAc vu Méis injizéiert, an där tetanus toxin Liichtkette (TN) - e bakteriivt Toxin dat de synaptesche Vesikel-assoziéierten Protein spaltt, VAMP2 - gouf vum tetracyclin-responsiven Element kontrolléiert, fir selektiv der synaptescher Iwwerdroung an all eenzel ofzeschafen MSN subtype. Konsequent mat eiser optogenetescher Approche hunn dës Daten eng Roll vun D gewisen₁+ MSN Aktivitéit an der Verbesserung vu Kokain CPP wéi och Kokain-induzéierter Lokomotoresch Aktivitéit, well d'synaptesch Iwwerdroung an D ofgeschaf gouf₁+ MSNs hu béid Verhalenseffekter reduzéiert. Am Géigesaz zu den optogenetesche Studien hunn d'Autoren keng Verännerungen am Kokain CPP fonnt nodeems hien synaptesch Iwwerdroung an D ofgeschaf huet₂+ MSNs, awer observéiert reduzéiert Kokain-induzéiert Lokomotoraktivitéit an Äntwert op déi éischt zwou Kokain Expositiounen. Interessant huet dës Grupp gewisen datt d'Inaktivéierung vun der D₂+ MSNs hunn eng méi déifgräifend Roll bei der Mediatioun vun aversiver Behuelen gespillt.

Wéi scho gesot, Ferguson et al. (2011) benotzt Herpes Simplex Virus (HSV) Vektore fir en Ingenieur GPCR (e G auszedrécken)_{i / o}-koppelt mënschlech muskarinesch M₄ Designer Rezeptor exklusiv vun engem Designer Drogen aktivéiert, hM₄D) dat gëtt vun enger anescht pharmakologescher Inert Ligand aktivéiert mat Hëllef vun Enkephalin an Dynorphin Promoteuren fir selektiv D₁+ oder D₂+ MSNs an der dStr. D'Auteuren hu gewisen datt transientéierend Stéierung vun D₂+ MSN Aktivitéit an dStr erliichtert Amphetamin Sensibiliséierung, wärend excitabilitéit vun D erofgaang₁+ MSNs hunn d'Persistenz vun der Amphetamin-induzéierter Sensibiliséierung verletzt. Schlussendlech ofschafen D₂+ MSNs am NAc bei erwuessene Alter mat Dipteria Toxin Rezeptor verbessert de belountende Effekt vun Amphetamin (Durieux et al., 2009). Esou Donnéeën sinn am Aklang mat eisen optogenetesche Befunde, an zesummegefaasst Géigendeel Rollen vun D₁+ vs. D₂+ MSNs an Drogenofhängeger, mat D₁+ MSNs förderen souwuel Belounung wéi och sensibiliséierend Äntwerte op Psychostimulanten an D₂+ MSNs verdämpen dës Behuelen.

Future Directions

Feld huet enorm Fortschrëtter gemaach fir d'Selektiv Roll vun der D ze verstoen₁+ an D₂+ MSN Subtypen am NAc an dStr bei der Mediatioun vun den Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch. Besonnesch viru kuerzem entwéckelt Tools, déi selektiv Manipulatioun vun dësen Zell-Zorten erméiglechen, hunn eng predominant Roll gespillt fir d'Majoritéit vun dëser Informatioun ze kréien. Wat sinn déi nächst Schrëtt? Zënter déi Basisdaten Molekulare Adaptatiounen an Drogenofhängeger Modeller net statesch sinn, awer ganz dynamesch, ass et entscheedend d'Fäegkeet z'entwéckelen fir selektiv Signalmoleküle vun Interesse an D ze manipuléieren₁+ vs. D₂+ MSNs an zäitgeméiss präzis Manéier. DREADDs an optogenetesch Tools kënnen hëllefe mat dëser Zäit Skala Manipulatioun. DREADD ligands kënne a verschidden Zäitcoursen uechter Drogenverhalungsparadigme verwalt ginn fir déi selektiv Roll vun de Signalrezeptoren an den zwee MSNs an Drogenmodeller auszeschaffen. Besonnesch optogenetesch Tools ginn en extrem mächtege Mëttel fir temporär net nëmmen neuronal Aktivitéit ze regléieren, awer G-Protein-gekoppelte Rezeptor Signaliséierung mat OptoXRs (Airan et al., 2009), glutamatergesch Signaliséierung (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), GABAergesch Signaliséierung, a souguer bestëmmte intracellular Signaléierungsmoleküle (Wu et al., 2009; Hahn a Kuhlman, 2010). Schlussendlech ass et méiglech dës Fäegkeeten op optogenetesch Reguléierung vun der transkriptioneller Aktivitéit ze verlängeren. Och déi optogenetesch Tools erméiglechen et fir d'éischte Kéier den Afloss vu spezifesche Inputen op de Stratum ze studéieren an ze bestëmmen ob esou Inputen op selektiv Weeër op D₁+ vs. D₂+ MSNs (Higley a Sabatini, 2010). D'Kapazitéit fir sou Signaliséierung a molekuläre Eegeschafte mat grousser temporaler Opléisung ze kontrolléieren erlaben gréisser Schrëtt a Richtung e méi verständlecht Verständnis vun den zwou MSN Subtypen, an aner Zell-Subtypen an NAc an dStr, a Mediatioun vum Zäitkurs a verschidde Phasen vun der Medikament Sucht.

Konflikt vun der Zënssazéierung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Referenze