Transkriptional Mechanik vu Sucht: Roll vun ΔFosB (2008)

KOMMENTAREN: Den Eric Nestler leet vill Detailer aus iwwer DeltaFosB a Sucht. (Méi gouf zënter entdeckt.) Einfach gesoot, DeltaFosB klëmmt am Belounungscircuit als Äntwert op chronesche Konsum vun Drogen vu Mëssbrauch a gewëssen natierlechen Belounungen. Säin evolutive Zweck ass datt Dir et kritt wann et gutt gëtt (Iessen a Sex) - dat heescht de Belounungszentrum sensibiliséieren. Wéi och ëmmer, super-normal Versioune vun natierleche Beloununge kënnen zu Iwwerverbrauch an Akkumulation vun DeltaFosB féieren ... a Gehirnännerungen déi méi Verlaangen a méi binging verursaachen. Interessanterweis produzéieren Teenager vill méi DeltaFosB wéi Erwuessener, wat ee Grond ass firwat se méi ufälleg fir Sucht sinn.


DÉI VUM STUDIEN

Vum Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Oktober 2008 vol. 363 Nr. 1507 3245-3255

+ Autor Awerungen Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine

New York, NY 10029, USA

mythologesch

Reguléierung vun der Genexpressioun gëtt als plausibele Mechanismus vun der Drogenubannung ugesinn, wéinst der Stabilitéit vu Verhalensabnormalitéiten, déi e Suchtzoustand definéieren. Ënnert ville Transkriptiounsfaktoren, déi bekannt sinn de Suchtprozess ze beaflossen, ass ee vun de beschten charakteriséierten ΔFosB, déi an de Gehir's Belounungsregiounen duerch chronesch Belaaschtung fir praktesch all Drogen vu Mëssbrauch induzéiert gëtt a sensibiliséiert Äntwerten op Drogenbelaaschtung vermëttelt. Zënter ΔFosB ass en héich stabile Protein, representéiert et e Mechanismus, duerch deen Drogen dauernd Ännerungen am Genausdrock produzéiere laang no der Stéierung vun der Drogekonsum. Studien sinn amgaang déi detailléiert molekulare Mechanismen ze entdecken, duerch déi ΔFosB Zilgen generéiert a seng Verhalenseffekter produzéiertAn. Mir begéinen dës Fro mat DNA Ausdrock Arrays gekoppelt mat der Analyse vu Chromatin-Remodeling - Verännerungen an der posttranslational Modifikatioun vun Histonen bei Drogenreguléierter Genpromotoren - fir Genen z'identifizéieren déi duerch Medikamenter vu Mëssbrauch geregelt sinn duerch d'Aféierung vun ΔFosB an fir Asiicht ze kréien an déi detailléiert molekulare Mechanismen involvéiert. Eis Befindungen etabléieren Chromatin-Remodeling als e wichtege Regulatiounsmechanismus ënner Basis vun der Drogen-induzéierter Verhalensplastizitéit, a verspriechen grondsätzlech nei Abléck ze weisen, wéi ΔFosB zu Sucht bäidréit andeems en Ausdrock vu spezifeschen Zilgen an de Gehir Belounungsweeër reguléiert.

1. Aféierung

D'Studie vu transkriptiouns Mechanismen vun der Sucht baséiert op der Hypothese datt d'Reguléierung vum Genexpressioun ee wichtege Mechanismus ass, duerch deen eng chronesch Belaaschtung fir e Medikament vu Mëssbrauch laang dauerhafter Ännerungen am Gehir verursaacht, wat d'Behandlungsabnormalitéiten ënnersträicht, déi e Staat vu Sucht definéieren (Nestler 2001). Eng Erkrankung vun dëser Hypothese ass datt Drogen-induzéierter Verännerungen an dopaminergescher a glutamatergescher Iwwerdroung an an der Morphologie vu bestëmmten neuronalen Zellarten am Gehir, déi mat engem Suchtkonditioun korreléiert sinn, deelweis via Ännerungen am Genausdrock meditéiert ginn.

D'Aarbecht an de leschte 15 Joer huet ëmmer méi Beweiser fir eng Roll vun der Genexpressioun an der Drogenubannung geliwwert, well verschidde Transkriptiounsfaktoren - Proteine, déi u spezifesch Äntwertelementer an de Promoteurregioune vun Zilgenen binden an déi Ausdréck vun de Genen reguléieren - goufen implizéiert Drogen Aktioun. Prominente Beispiller enthalen ΔFosB (e Fos-Famillprotein), cAMP-Äntwert Element-bindende Protein (CREB), induzéierbar cAMP fréie Repressor (ICER), Aktivéierung vun Transkriptiounsfaktoren (ATFs), fréi Wuesstem-Äntwert Proteinen (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), nuklear Faktor BB (NFκB) an Glukokorticoid Rezeptor (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Dës Iwwerpréiwung konzentréiert sech op ΔFosB, déi schéngt eng eenzegaarteg Roll am Suchtprozess ze spillen, als e Wee fir d'Zorten vun experimentellen Approchen ze illustréieren déi benotzt goufen fir transkriptiouns Mechanismen vun der Sucht ze ënnersichen.

2. Induktioun vun ΔFosB an Käre accumbens duerch Drogen vu Mëssbrauch

ΔFosB gëtt vum FosB Gen kodéiert (Figur 1) an deelt Homologie mat anere Fos Famill Transkriptiounsfaktoren, déi c-Fos, FosB, Fra1 a Fra2 enthalen (Morgan & Curran 1995). Dës Fos Famillproteine ​​heterodimeriséiere mat Jun Familljeproteine ​​(c-Jun, JunB oder JunD) fir en aktive Aktivator Protein-1 (AP-1) Transkriptiounsfaktoren ze bilden, déi op AP-1 Site binden (Konsenssequenz: TGAC / GTCA) präsent an der Promoteuren vu bestëmmte Genen fir hir Transkriptioun ze reguléieren. Dës Fos Famillproteine ​​gi séier a transientéiert a spezifesche Gehirregiounen no akuter Verwaltung vu villen Drogen vu Mëssbrauch (Figur 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Dës Äntwerte ginn am meeschte prominent am nucleus accumbens an dorsal Streatum gesinn, wat wichteg Mediater vun der belountend a locomotorescher Handlung vun den Drogen sinn. All dës Fos Famill Proteine ​​sinn awer héich onbestänneg an zréck a Basalniveauen innerhalb vu Stonnen vun der Drogenverwaltung.

Figure 1

Biochemesch Basis vun der eenzegaarteger Stabilitéit vun ΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr ongeféier 38 kD) an (b) ΔFosB (237 aa, Mr ongeféier 26 kD) gi vum fosB Gen kodéiert. ΔFosB gëtt duerch alternativ Splécken generéiert a feelt d'C-terminal 101 Aminosäuren déi am FosB präsent sinn. Zwee Mechanismen si bekannt déi d'ΔFosB Stabilitéit ausmaachen. Als éischt fehlt ΔFosB zwee degron Domainen, déi am C-Terminus vu FosB volllängt sinn (an och an all anere Fos Famillproteine ​​fonnt). Ee vun dësen degron Domainen zielt op FosB fir Ubiquitinatioun an Degradatioun am Proteasom. Déi aner degron Domain zielt FosB Degradatioun duerch e ubiquitin- a proteasom-onofhängege Mechanismus. Zweetens, ΔFosB gëtt duerch Casein Kinase 2 (CK2) a wahrscheinlech duerch aner Protein Kinasen (?) Bei sengem N-Terminus phosphoryléiert, wat de Protein weider stabiliséiert. 

Figure 2

Schema weist déi graduell Akkumulation vun ΔFosB versus déi séier a transient Induktioun vun anere Fos Famill Proteinen an Äntwert op Drogen vu Mëssbrauch. (a) Den Autoradiogramm illustréiert d'differenziell Induktioun vu Fos-Famillproteinen an den Nucleus accumbens duerch akuter Stimulatioun (1 – 2 Stonnen no enger eenzeger Kokainbelaaschtung) versus chronescher Stimulatioun (1 Dag no widderholl Kokainbeliichtung). (b) (i) Verschidde Wellen vu Fos-Famillproteine ​​(déi c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD Isoform), a méiglecherweis (?) Fra1, Fra2) entstinn an kierzlechen Accumbens an dorsal Striatal Neuronen duerch akuter Verwaltung vun enger Drogen vu Mëssbrauch. Och induzéiert sinn biochemesch modifizéiert Isoformen vun ΔFosB (35 – 37 kD); si ginn op niddregem Niveauen duerch akuter Medikamentverwaltung induzéiert, awer bestänneg am Gehir fir laang Perioden wéinst hirer Stabilitéit. (ii) Mat widderholl (zB zweemol deeglech) Drogenverwaltung induzéiert all akuten Stimulus e nidderegen Niveau vun de stabilen ΔFosB Isoformen. Dëst gëtt gezeechent duerch déi ënnescht Set vun iwwerlappende Linnen déi ΔFosB vun all akutem Stimulus induzéiere. D'Resultat ass eng graduell Erhéijung vun den Gesamtniveauen vun ΔFosB mat wiederhuelende Reizen am Laf vun enger chronescher Behandlung. Dëst gëtt gezeechent vun der eropgaangender Streck an der Grafik.

Ganz verschidde Äntwerte gi gesi no chronescher Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch (Figur 2). Biochemesch modifizéiert Isoformen vun ΔFosB (Mr 35 – 37 kD) sammelen sech an deemselwechte Gehirregiounen no widderholl Medikamentbelaaschtung, wärend all aner Fos-Familljemembere Toleranz weisen (dh reduzéiert Induktioun par rapport zu initialen Drogekspositiounen.; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Esou Akkumulation vun ΔFosB gouf fir quasi all Drogen vu Mëssbrauch beobachtet (Dësch 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), obwuel verschidde Medikamenter e bëssen ënnerscheeden am relativen Grad vun der Induktioun, déi an nucleus accumbens Kär versus Schuel an dorsal Striatum gesi ginn (Perrotti et al. 2008). Op d'mannst fir e puer Drogen vu Mëssbrauch, erschéngt d'Aféierung vun ΔFosB selektiv fir den dynorphin-enthale Ënnerdeel vu mëttlere Sträich Neuronen, déi an dëse Gehirregiounen lokaliséiert sinn (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), obwuel méi Aarbecht gebraucht gëtt fir dëst mat Sécherheet z'erreechen. De 35 – 37 kD Isoformen vun ΔFosB dimeriséieren haaptsächlech mat JunD fir en aktiven a laang dauerhaften AP-1 Komplex an dëse Gehirregiounen ze bilden (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). D'Drogeninduktioun vun ΔFosB an den nucleus accumbens schéngt eng Äntwert op d'pharmakologesch Eegeschafte vun der Medizin per se ze sinn an net am Zesummenhang mat volitionalen Drogeninname, well Déieren déi selbstverwaltend Kokain administréieren oder d'Jokdrogeninjektiounen kréien, gläichwäerteg Induktioun vun dësem Transkriptiounsfaktor weisen an dëser Gehirregioun (Perrotti et al. 2008).

Table 1

Medikamenter vu Mëssbrauch, bekannt fir ΔFosB an Käre Akkumulatiounen ze induzéieren no chronescher Verwaltung.

opiéierta
Kokain fonnta
Amphetamin
Methamphetamin
Nikotina
Ethanola
phencyclidine
cannabinoids

·       eng Induktioun gemellt fir selbstverwaltend Medikament zousätzlech zum Enquêteur-administréierte Medikament. Drogen Induktioun vun ΔFosB gouf a Béid a Rotten demonstréiert, ausser déi folgend: nëmmen Maus, Cannabinoiden; nëmme rat, Methamphetamin, Phencyclidin.

The 35 – 37 kD ΔFosB Isoformen akkumuléiere sech mat chronescher Medikamentbelaaschtung wéinst hirer ausseruerdentlecher laanger Hallefzäit (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Am Géigesaz ass et kee Beweis datt d'Splécke vun ΔFosB oder d'Stabilitéit vu sengem mRNA duerch Drogenverwaltung geregelt gëtt. Als Resultat vu senger Stabilitéit bleift also den ΔFosB Protein an Neuronen op d'mannst e puer Wochen no der Stéierung vun der Medikamentbelaaschtung. Mir wëssen elo datt dës Stabilitéit wéinst de folgenden zwee Faktoren ass (Figur 1): (i) d'Feele vu zwee Degron Beräicher an ΔFosB, déi präsent sinn am C-Uschloss vum Volllängt FosB an all aner Fos-Famillproteine ​​an zielen dës Proteine ​​fir eng schnell Degradatioun an (ii) d'Fosforylatioun vun ΔFosB op senger N-Uschloss duerch Kasein Kinase 2 a vläicht aner Protein Kinasen (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Thien Stabilitéit vun den ΔFosB Isoformen liwwert en neie molekulare Mechanismus, duerch deen Drogen-induzéierter Ännerungen am Genausdrock trotz relativ laange Perioden vun der Drogentankung kënne bestoe bleiwen. Mir hunn also virgeschloen datt ΔFosB als nohaltege 'molekulare Schalter' funktionnéiert, deen hëlleft der Erfaassung an duerno e Suchtfaktioun z'erhalen (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Roll vun ΔFosB an Käre accumbens bei der Reguléierung vu Verhalensreaktiounen op Drogen vu Mëssbrauch

Abléck an d'Roll vun ΔFosB an der Drogenofhängegkeet ass gréisstendeels aus der Studie vu bitransgenen Mais komm, an deem ΔFosB selektiv an der nucleus accumbens an der dorsaler Stratum vun erwuessene Déieren induzéiert ka ginn (Kelz et al. 1999). Wichteg sinn dës Mais overexpresséieren ΔFosB selektiv an der dynorphin-enthale mëttelgrousse Neuronen, wou d'Drogen gegleeft sinn de Protein ze induzéieren. De Verhalensphenotyp vun den ΔFosB-iwwerausdréckende Mais, déi a gewësse Weeër op Déieren no chronescher Medikamentbelaaschtung ausgesinn, ginn zesummegefaasst an Dësch 2. Déi Mais weisen verstäerkte Lokomotorreaktiounen op Kokain no akuter a chronescher Administratioun (Kelz et al. 1999). Si weisen och eng verstäerkte Empfindlechkeet fir déi belountend Effekter vu Kokain a Morphin bei Plazkonditionéierungsanalysen (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), a selbstverwalter niddereg Dosis Kokain wéi Littermatcher déi overFosB net iwwerdreiwen.Colby et al. 2003). Wéi och, ΔFosB Iwwerexpressioun an nucleus accumbens iwwerdriwwen d'Entwécklung vun opiatescher kierperlecher Ofhängegkeet a fördert opiat analgetesch Toleranz (Zachariou et al. 2006). Am Géigesaz, ΔFosB-ausdrécklech Mais si normal a verschiddenen anere Verhalensberäicher, dorënner raimlech Léieren wéi beurteelt an der Morris Waassermaze (Kelz et al. 1999).

Transkriptional Mechanik vu Sucht: Roll vun ΔFosB

Table 2

Behuelend Phenotyp op ΔFosB Induktioun an Dynorphin + Neuronen vun Nukleus Accumbens an Dorsal Striatuma.

STIMULUSPHENOTYPE
Kokain fonnterhéicht lokomotoresch Äntwerten op akuter Verwaltung
erhéicht locomotor Sensibiliséierung fir widderholl Administratioun
erhéicht konditionéiert Plazepräferenz bei méi nidderegen Dosen
verstäerkt Acquisitioun vu Kokain Selbstverwaltung bei méi nidderegen Dosen
verstäerkte Ureiz Motivatioun an der progressiver Verhältnis Prozedur
doseirenerhéicht konditionéiert Plazepräferenz bei méi nidderegen Drogendosen
verstäerkte Entwécklung vu kierperlecher Ofhängegkeet a Réckzuch
reduzéiert initial analgetesch Äntwerten, verstäerkte Toleranz
Alkoholerhéicht angiolytesch Äntwerten
Rad lafenverstäerkt Rad Lafen
Saccharoseverstäerkt Ureiz fir Succès an der Progresive Verhältnis Prozedur
héich Fettverstäerkt Ängscht-ähnlech Äntwerte beim Réckzuch vun enger héich-Fett Diät
Sexerhéicht sexuell Behuelen

·       a D'Fenotypen, déi an dëser Tabelle beschriwwe ginn, ginn op induzéierbar Iwwerexpressioun vun ΔFosB a bitransgenen Mais etabléiert, wou ΔFosB Ausdrock op dynorphin + Neuronen vun der Nukleus accumbens an der Dorsalstreatum gezielt ass; e puerfalt méi niddereg Niveaue vun BFosB ginn am Hippocampus a frontale Cortex gesinn. A ville Fäll ass de Phänotyp direkt mat ΔFosB Ausdrock an nucleus accumbens per se verbonne mat der Benotzung vu viral-mediéierten Gentransfer.

Spezifesch Zilbestëmmung vun ΔFosB Iwwerausdrock op den nucleus accumbens, duerch d'Benotzung vu viral-mediéierten Genentransfer, huet entspriechend Daten geliwwert (Zachariou et al. 2006), wat beweist datt dës speziell Gehirregioun kann de Phenotyp berechnen, deen an de bitransgenen Mais observéiert gouf, wou ΔFosB och an dorsal Stratum an a mannerem Ausmooss a bestëmmte aner Gehirregiounen ausgedréckt ass. Ausserdeem, gezielt déi enkephalin-enthale mëttelméisseg spiny Neuronen an nucleus accumbens an dorsal Striatum a verschiddene Linnen vu bitransgenesche Méis déi déi meescht vun dëse Verhalensphenotypen net weisen, spezifesch implizéiert Dynorphin + nucleus accumbens Neuronen an dëse Phenomener.

Am Géigesaz zu der Iwwerexpressioun vun ΔFosB, Iwwerexpressioun vun engem mutanten Jun Protein (ΔcJun oder ΔJunD) —wat funktionnéiert als en dominanten negativen Antagonist vun AP-1-mediéiert Transkriptioun - duerch d'Benotzung vu bitransgenen Mais oder viral-mediéierten Genentransfer produzéiert de Géigendeel behuelen Effekter (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TDës Donnéeë weisen datt d'Induktioun vun ΔFosB an dynorphin-enthalen mëttel spiny Neuronen vum Nukleus accumbens d'Sensibilitéit vun engem Déier fir Kokain an aner Drogen vu Mëssbrauch erhéicht, a kann e Mechanismus fir relativ länger Sensibiliséierung fir d'Drogen duerstellen.

D'Effekter vun ΔFosB kënne wäit iwwer d'Reguléierung vun der Drogenempfindlechkeet per se zu méi komplexe Verhalen am Zesummenhang mat dem Suchtprozess verlängeren. Mais iwwerexpriméieren ΔFosB schafft méi haart fir Self-verwalt Kokain a progressive Verhältnis Selbstverwaltungsanalysen, suggeréiert datt ΔFosB Déieren sensibiliséiere fir d'motivativ motivational Eegeschafte vu Kokain ze sensibiliséieren an doduerch zu engem Réckschlag fir Réckfall nom Drogenofhängegen Réckfall (Colby et al. 2003). ΔFosB-iwwerexpriméierend Mais weisen och verstäerkte angiolytesch Effekter vun Alkohol (Picetti et al. 2001), e Phenotyp, deen mat der verstäerkter Alkoholaféierung bei Mënschen assoziéiert ass. Zesummen stellen dës fréi Befunde vir, datt ΔFosB, nieft der Empfindlechkeet vun Drogen vu Mëssbrauch, qualitativ Verännerunge vum Verhalen produzéiert, déi Drogen-Sich Verhalen förderen, an ënnerstëtzt d'Vue, uewe gesot, datt ΔFosB als nohaltege molekulare Schalter fir déi Sucht funktionnéiert Staat. Eng wichteg Fro ënner der aktueller Untersuchung ass ob ΔFosB Akkumulatioun während Drogenbelaaschtung Drogen-Sich Verhalen nach verlängert Réckzuchsperioden fördert, och nodeems ΔFosB Niveauen normaliséiert hunn (kuckt ënnen).

4. Induktioun vun ΔFosB an Käre accumbens duerch natierlech Belounungen

D'Nukleus accumbens gëtt gegleeft normal ze funktionnéieren andeems d'Äntwerten op natierlech Beloununge geregelt ginn, sou wéi Liewensmëttel, Gedrénks, Sex a sozial Interaktiounen. Als Resultat ass et e wesentlechen Interesse an enger méiglecher Roll vun dëser Gehirregioun a sougenannten natierlechen Ofhängegkeeten (zB pathologesch Iwwewiirzung, Gewënn, Ausféierung, etc.). Déier Modeller vun esou Bedéngungen sinn limitéiert; Trotzdem hu mir an anerer fonnt datt héije Niveaukonsum vu verschiddenen natierlechen Belounungen zur Akkumulation vun de stabilen 35 – 37 kD Isoformen vun ΔFosB an nucleus accumbens féiert.. Dëst ass no héijen Niveauen vum Radfahrt gesi ginn (Werme et al. 2002) souwéi nom chronesche Konsum vu Succose, héich-Fettgehalt oder Sex (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. an der Press). An e puer Fäll ass dës Induktioun selektiv fir den Dynorphin + Ënnerdeelung vu mëttlere spiny Neuronen (Werme et al. 2002). Studien vun induzéierbaren, bitransgenen Mais a vu viral-mediéierten Genentransfer hunn bewisen datt d'Iwwerausdrockung vun ΔFosB an nucleus accumbens de Fuert an de Verbrauch fir dës natierlech Belounungen erhéicht, während d'Iwwerausdrock vun engem dominanten negativen Jun Protein de Géigendeel Effekt méchtt (Dësch 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Dës Befindunge suggeréieren datt ΔFosB an dëser Gehirregioun Déieren sensibiliséiert net nëmme fir Drogenbelounungen awer och fir natierlech Belounungen, a kann zu Staate vun der natierlecher Sucht bäidroen.

5. Induktioun vun ΔFosB an Käre accumbens duerch chronesche Stress

Mat dem wesentlechen Beweis datt ΔFosB an Nukleus accumbens duerch chronesch Belaaschtung fir Medikamenter an natierleche Belounungen induzéiert gouf, war et interessant ze beobachten datt ΔFosB och an dëse Gehirregiounen héich induzéiert ass no verschiddene Formen vu chronesche Stress, dorënner Réckbehalungsstress, chroneschen onberechenbaren Stress an sozial Néierlag (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Am Géigesaz zu Medikamenter an natierlechen Erléisungen ass dës Induktioun awer méi breed an dëser Gehirregioun ze gesinn, datt et prominent a béid Dynorphin + an Enkephalin + Ënnerdeelunge vu mëttlere spiny Neuronen observéiert gëtt.An. Fréi Beweiser hindeit datt dës Induktioun vun ΔFosB kann eng positiv, kierperlech Äntwert vertrieden, déi hëlleft en Individuum un de Stress unzepassen. Dës Hypothese gëtt duerch virleefeg Befunde ënnerstëtzt, datt d'Iwwerausdrockung vun ΔFosB an nucleus accumbens, duerch d'Benotzung vun induzéierbaren, bitransgenen Mais oder viral-mediéierten Genentransfer, antidepressant-ähnlech Äntwerte a verschidde Verhalensassays ausübt (z. B. sozial Néierlag, gezwongen Schwammtest), während ΔcJun Ausdrock bewierkt pro-Depressioun-ähnlech Effekter (Vialou et al. 2007). Ausserdeem huet déi chronesch Verwaltung vu Standard Antidepressiva Medikamenter en Effekt ähnlech wéi Stress an induzéiert ΔFosB an dëser Gehirregioun. Wärend weider Aarbecht gebraucht gëtt fir dës Resultater ze validéieren, sou eng Roll wier konsequent mat den Observatiounen, déi ΔFosB erhéicht d'Sensibilitéit vun der Belounungsschaltung vum Gehir a kann doduerch den Déieren hëllefen ënner Stressperioden ëmzegoen. Interessanterweis ass dës hypothiséiert Roll fir ΔFosB an nucleus accumbens ähnlech wéi déi viru kuerzem fir periaqueductal gro gewise gouf, wou den Transkriptiounsfaktor och duerch chronesche Stress induzéiert gëtt (Berton et al. 2007).

6. Zilgene fir ΔFosB an nucleus accumbens

Zënter ΔFosB ass en Transkriptiounsfaktor, produzéiert se viraussiichtlech dësen interessante Verhalensphenotyp an nucleus accumbens andeems en Ausdrock vun anere Genen verbessert oder represséiert. Wéi gesitt Figur 1, ΔFosB ass e gekierzt Produkt vum FosB-Gen dat meescht u C-terminaler Transaktiveringsdomän feelt, präsent a voll Längt FosB, awer behält d'Dimeriséierung an DNA-bindend Domainen. ΔFosB bindet dem Jun Familljememberen an déi resultéierend Dimer bindelt AP-1 Site an DNA. E puer in vitro Studien suggeréieren datt well ΔFosB vill un säin Transaktiveringsdomän feelt, et als negativ Reguléierer vun der AP-1 Aktivitéit funktionnéiert, während e puer anerer weisen datt ΔFosB Transkriptioun op AP-1 Site aktivéiere kann (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Mat Hëllef vun eisen induzéierbaren, bitransgenesche Mais déi ΔFosB oder säin dominanten negativen ΔcJun iwwerexpriméieren, an d'Genausdrock op Affymetrix Chips analyséieren, hu mir bewisen, datt, an der nucleus accumbens in vivo, ΔFosB fonktionnéiert haaptsächlech als transkriptiouns Aktivator, wärend en als Repressor fir e méi klengen Ënnerdeel vun Genen déngt (McClung & Nestler 2003). Echnterestingly, dës Differenzial Aktivitéit vun ΔFosB ass eng Funktioun vun der Dauer a Grad vun ΔFosB Ausdrock, mat kuerzfristegen, méi nidderegen Niveauen, déi zu méi Genrepressioun a laangfristeg, méi héich Niveauen féieren, déi zu méi Genaktivéierung féieren. Dëst ass konsequent mat der Sich datt kuerzfristeg a laangfristeg ΔFosB Ausdréck zu Géigendeel Effekter op de Verhalen féieren: kuerzfristeg ΔFosB Ausdrock, wéi den Ausdrock vun ΔcJun, reduzéiert d'Kokainpräferenz, während méi laangfristeg ΔFosB Ausdrock erhéicht Präferenz fir Kokain (McClung & Nestler 2003). De Mechanismus, dee fir dës Verréckelung verantwortlech ass, ass aktuell amgaang z'ënnersichen; eng nei Méiglechkeet, déi spekulativ bleift, ass datt ΔFosB, op méi héijen Niveauen, Homodimeren kënne bilden déi d'Ap-1 Transkriptioun aktivéieren (Jorissen et al. 2007).

Verschidde Zilgen vun ΔFosB goufe mat engem Kandidat Gen Approche etabléiert (Dësch 3). Ee Kandidatgen ass GluR2, eng Alpha-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolepropionsäure (AMPA) Glutamat Rezeptor Ënnerdeelung (Kelz et al. 1999). ΔFosB Iwwerexpressioun an induzéierbar bitransgenen Mais selektiv erhéicht de GluR2 Ausdrock an nucleus accumbens, ouni Effekt gesi ginn op verschidden aner AMPA Glutamat Rezeptor-Ënnerunitéite analyséiert, wärend ΔcJun Ausdrock d'Fäegkeet vu Kokain blockéiert fir GluR2 upreguléieren (Peakman et al. 2003). AP-1 Komplexe mat ΔFosB (a meescht wahrscheinlech JunD) binden e Konsens AP-1 Site präsent am GluR2 Promoteur. Ausserdeem erhéicht d'GluR2 Iwwerexpressioun iwwer viral-mediéiert Genentransfer déi belountend Effekter vu Kokain, sou wéi verlängert ΔFosB Iwwerexpressioun (Kelz et al. 1999). Zënter GluR2-enthale AMPA Channels hunn eng méi niddreg Gesamtkonduktioun am Verglach mat AMPA Channels déi dës Ënnerunitéit net enthalen, kokain- a ΔFosB-mediéiert Upreguléierung vu GluR2 an nucleus accumbens kéinten verantwortlech sinn, op d'mannst zum Deel, fir déi reduzéiert glutamatergesch Äntwerte gesi bei dës Neuronen no chronescher Medikamentbelaaschtung (Kauer & Malenka 2007; Dësch 3).

Beispiller vu validéierten Ziler fir ΔFosB an nucleus accumbensa.

Zil gesatGehirregioun
↑ GluR2ofgeholl Sensibilitéit fir Glutamat
↓ Dynorphinbdownregulation vun κ-opioid Feedback Loop
↑ Cdk5Erweiderung vun dendritesche Prozesser
↑ NFκBErweiderung vun dendritesche Prozesser; Reguléierung vun Zell Iwwerliewensweeër
↓ c-Fosmolekulare Wiessel vu kuerzliewege Fos-Famillproteine ​​induzéiert akut an ΔFosB chronesch induzéiert

·       a Och wann ΔFosB den Ausdrock vu ville Genen am Gehir reguléiert (z. B. McClung & Nestler 2003), weist d'Tabell nëmmen déi Genen déi op d'mannst dräi vun de folgende Critèren erfëllen: (i) erhéicht (↑) oder erofgaang (↓) Ausdrock op ΔFosB Iwwerexpression, (ii) géigesäiteg oder gläichwäerteg Regulatioun vun ΔcJun, engem dominanten negativen Inhibitor vun AP-1-vermittelter Transkriptioun, (iii) ΔFosB-enthaltend AP-1 Komplexe binden zu AP-1 Siten an der Promoteurregioun vum Gen, an ( iv) ΔFosB verursaacht en ähnlechen Effekt op d'Gen Promoteur Aktivitéit in vitro wéi et in vivo gesinn ass.

·       b Trotz Beweiser datt ΔFosB den Dynorphin-Gen an Drogenmëssbrauchsmodeller represséiert (Zachariou et al. 2006), gëtt et aner Beweiser datt et kann handelen fir den Gen ënner verschiddenen Ëmstänn ze aktivéieren (kuckt Cenci 2002).

Table 3

Beispiller vu validéierten Ziler fir ΔFosB an nucleus accumbensa.

En anere Kandidat Zilgen vun ΔFosB an nucleus accumbens ass den opioid Peptid, DynorphinAn. Réckruff datt ΔFosB schéngt duerch Mëssbrauch Drogen induzéiert ginn spezifesch an dynorphin-produzéierende Zellen an dëser Gehirregioun. Drogen vu Mëssbrauch hunn komplex Auswierkungen op den Dynorphin Ausdrock, mat Erhéigung oder Ofsenkung gesi jee no der benotzt Behandlungskonditioune. Den Dynorphin-Gen enthält AP-1-ähnlech Siten, déi ΔFosB-enthale AP-1-Komplexe banne kënnen. Ausserdeem hu mir gewisen datt d'Induktioun vun ΔFosB den Dynorphin-Genausdrock an nucleus accumbens represséiert (Zachariou et al. 2006). Dynorphin gëtt geduecht fir κ-opioid Rezeptoren op VTA-Dopamin-Neuronen z'aktivéieren an dopaminergesch Iwwerdroung ze inhibitéieren an doduerch Belounungsmechanismen ze reguléieren (Shippenberg & Rea 1997). Hence, d'ΔFosB Repressioun vum Dynorphin Ausdrock kéint zur Verbesserung vu Belounungsmechanismen bäidroen, déi vun dësem Transkriptiounsfaktor vermittelt ginn. Et gëtt elo direkt Beweiser fir d'Bedeelegung vun der Dynorphin-Gene-Repressioun am Behuele Phänotyp vun ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Rezent Beweiser hu gewisen datt ΔFosB och de c-fos Gen represséiert deen hëlleft de molekulare Schalter ze kreéieren - vun der Induktioun vu verschiddene kuerzerliewege Fos-Famillproteine ​​no akuter Medikamentbelaaschtung op déi predominant Akkumulatioun vun ΔFosB no chronescher Medikamentbelaaschtung- Virdru gesot (Renthal et al. an der Press). De Mechanismus verantwortlech fir ΔFosB Repressioun vum c-fos Ausdrock ass komplex an ass ënnen bedeckt.

Eng aner Approche benotzt fir Zilgen vun ΔFosB z'identifizéieren huet d'Genausdrock Ännerungen gemooss déi op der induzéierbarer Iwwerschreifung vun ΔFosB (oder ΔcJun) an Käre accumbens mat DNA Ausdrock Arrays geschéien, wéi virdru beschriwwen. Dës Approche huet zur Identifikatioun vu ville Genen gefouert, déi duerch ΔFosB Ausdrock an dëser Gehirregioun up- oder downreguléiert sinn (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two Genen déi duerch ΔFosB seng Aktiounen als Transkriptiounsaktivator induzéiert ginn, sinn zyklinabhängeg Kinase-5 (Cdk5) a säi Kofaktor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 ass och induzéiert duerch chronesch Kokain an den nucleus accumbens, en Effekt blockéiert op ΔcJun Ausdrock, an ΔFosB bindt an aktivéiert den Cdk5 Gen duerch en AP-1 Site a sengem Promoteur (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 ass e wichtegt Zil vun ΔFosB well säin Ausdrock direkt mat Verännerunge vum Phosphorylatiounszoustand vu ville synaptesche Proteinen abegraff gouf, dorënner Glutamat Rezeptor-Ënnerunitéiten (Bibb et al. 2001), souwéi Erhéijunge vun der dendritescher Wirbelsäule (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), an de Käre accumbens, déi mat chronescher Kokainverwaltung verbonne sinn (Robinson & Kolb 2004). Viru kuerzem ass d'Reguléierung vun der Cdk5 Aktivitéit an nucleus accumbens direkt mat Verännerunge vun de Verhalenseffekter vu Kokain verbonne ginn (Taylor et al. 2007).

En aneren ΔFosB Zil identifizéiert duerch Benotzung vu Mikroarrays ass NFκB. Dësen Transkriptiounsfaktor gëtt an Käre accumbens induzéiert duerch ΔFosB Iwwerexpressioun a chronesch Kokain, en Effekt blockéiert duerch ΔcJun Ausdrock (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Rezent Beweiser hu virgeschloen datt d'Induktioun vun NFκB och dozou bäidroe kann datt d'Kokain d'Fäegkeet indendizistesch Wirbelen an den Nukleus accumbens Neuronen induzéiere kann (Russo et al. 2007). Zousätzlech gouf NFκB an e puer vun den neurotoxeschen Effekter vum Methamphetamin an striatal Regiounen implizéiert (Asanuma & Cadet 1998). D'Observatioun datt NFκB en Zilgen fir ΔFosB ass, betount d'Komplexitéit vun de Mechanismen, duerch déi ΔFosB d'Auswierkunge vu Kokain op den Ausdrock meditéiert. Also, zousätzlech zu den Genen, déi vun ΔFosB direkt via AP-1 Site op den Genpromoteuren geregelt goufen, géif ΔFosB erwaart ginn datt vill zousätzlech Genen via verännerten Ausdrock vun NFκB an viraussiichtlech aner transkriptiouns regulatorescht Protein geregelt ginns.

D'DNA Ausdrock Arrays bidden eng räich Lëscht vu villen zousätzleche Genen, déi gezielt kënne ginn, direkt oder indirekt, vun ΔFosB. Ënner dësen Genen sinn zousätzlech Neurotransmitter Rezeptoren, Proteinen, déi an de pre- a postsynaptesche Funktiounen involvéiert sinn, vill Aarte vun Ionekanäl an intrazellular Signalproteine, souwéi Proteine ​​déi den neuronale Zytoskeletton an Zellwuesstem reguléieren.McClung & Nestler 2003). Weider Aarbecht ass gebraucht fir eenzel vun dësen villen Proteinen ze bestätegen als bona fide Ziler vu Kokain, déi duerch ΔFosB handelen an déi präzis Roll z'erreechen, déi all Protein spillt bei der Mediatioun vun de komplexe neuralen a Verhalensaspekter vu Kokainaktioun. Schlussendlech, natierlech, wäert et entscheedend sinn iwwer d'Analyse vun eenzelen Zilgenen ze bewegen fir d'Reguléierung vun Gruppen vun Genen, deenen hir koordinéiert Reguléierung méiglecherweis noutwendeg ass fir de Suchtstaat ze mediéieren.

7. Induktioun vun ΔFosB an anere Gehirregiounen

Dës Diskussioun bis elo huet sech just op nucleus accumbens konzentréiert. Während dëst eng Schlëssel Gehir Belounungsregioun ass a wichteg fir d'Suchtaktioune vun Kokain an aner Drogen vu Mëssbrauch ass, sinn vill aner Gehirregiounen och indispensabel fir d'Entwécklung an den Ënnerhalt vun engem Zoustand. Eng wichteg Fro ass also ob ΔFosB an anere Gehirregiounen ausserhalb der nucleus accumbens handelt kann och d'Drogenofhängegkeet beaflossen. Echndeed, gëtt et elo ëmmer méi Beweiser datt stimulant an opiate Medikamenter vu Mëssbrauch induFosB a verschiddene Gehirregiounen implizéiert a verschiddenen Aspekter vun der Suchtn (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Eng rezent Etude huet systematesch ΔFosB Induktioun an dëse verschiddene Gehirregiounen a véier verschidden Drogen vu Mëssbrauch verglach: Kokain; morphin; Cannabinoiden; an Ethanol (Dësch 4; Perrotti et al. 2008). All véier Medikamenter induzéieren den Transkriptiounsfaktor zu ënnerschiddleche Grad an nucleus accumbens an dorsal Striatum souwéi an der prefrontaler Cortex, amygdala, Hippocampus, Bettkäre vun der stria terminalis an interstitielle Kär vum posterioren Gliedmaach vun der anteriorer KommissurAn. Kokain an Ethanol eleng induzéiere ΔFosB am lateralen Septum, all Medikamenter ausser fir Cannabinoiden induzéiere ΔFosB am periaqueductal gro, a Kokain ass eenzegaarteg fir ΔFosB an Gamma-Aminobutyrinsäure (GABA) ergic Zellen an der posterior ventrale tegmental Regioun ze induzéieren (Perrotti et al. 2005, 2008). Ausserdeem gouf Morphin gewisen datt ΔFosB am ventraler Pallidum induzéiert (McDaid et al. 2006a). An all eenzel vun dëse Regiounen ass et d'35 – 37 kD Isoformen vun ΔFosB, déi sech mat chronescher Medikamentbelaaschtung accumuléieren an dauernd relativ laang Perioden wärend dem Réckzuch bleiwen.

Table 4

Verglach vu Gehirregiounen déi ΔFosB Induktioun weisen no chronescher Belaaschtung fir representativ Medikamenter vu Mëssbraucha.

 Kokain fonntdoseirenEthanolcannabinoids
Nukleus accumbens    
 Kär++++
 Réibau++++
dorsal striatum++++
ventral Pallidumbnd+ndnd
Préfrontal Cortexc++++
lateral Septum+- Déi+- Déi
medials septum- Déi- Déi- Déi- Déi
BNST++++
IPAC++++
hippocampus    
 Gebëss Gyrus++- Déi+
 CA1++++
 CA3++++
Amygdal    
 basolateral++++
 Zentraler Positioun++++
 medial++++
periaqueductal gro+++- Déi
ventral Tegmenthalber+- Déi- Déi- Déi
substantia nigra- Déi- Déi- Déi- Déi

·       a Den Dësch weist net déi relativ Niveaue vun ΔFosB Induktioun vun de verschiddenen Drogen. Kuckt de Perrotti et al. (2008) fir dës Informatioun.

·       b Den Effekt vu Kokain, Ethanol a Cannabinoiden op ΔFosB Induktioun am ventrale Pallidum ass nach net studéiert, awer sou Induktioun gouf als Äntwert op Methamphetamin observéiert (McDaid et al. 2006b).

·       c ΔFosB Induktioun ass a verschiddene Subregiounen vu prefrontale Cortex gesi ginn, inklusiv Infralimbic (medial prefrontal) a orbitofrontaler Cortex.

E grousst Zil fir zukünfteg Fuerschung ass Studien duerchzeféieren, analog zu denen uewe beschriwwen fir Nukleus accumbens, déi neural a Verhalensphenotypen ze bemierken, déi duerch ΔFosB mediéiert ginn fir all eenzel vun dësen Gehirregiounen. Dëst stellt eng enorm Engagement duer, awer et ass entscheedend fir de globalen Afloss vun ΔFosB op de Suchtprozess ze verstoen.

Mir hu viru kuerzem e wichtege Schrëtt an dësem Sënn gemaach andeems viral-mediéiert Genentransfer benotzt gouf fir d'Aktiounen vun ΔFosB an enger Ënnerregioun vum prefrontale Cortex ze charakteriséieren, nämlech orbitofrontal Cortex. Dës Regioun gouf staark vun der Sucht implizéiert, besonnesch fir eng Impulsivitéit a Zwangsfäegkeet ze bäidroen déi e Sucht Zoustand charakteriséieren (Kalivas & Volkow 2005). Interessanterweis, am Géigesaz zu den Käre accumbens, wou selbstverwaltte a Joch Kokain vergläichbar Niveaue vun ΔFosB induzéiere wéi virdru bemierkt. mir observéiert datt Kokain Selbstverwaltung e puerfalt méi grouss Induktioun vun ΔFosB am orbitofrontale Cortex verursaacht, wat suggeréiert datt dës Äntwert op volitional Aspekter vun der Drogenverwaltung verbonne ka sinn (Winstanley et al. 2007). Mir hunn duerno Nager Tester vun Opmierksamkeet an Entscheedungsprozesser benotzt (zB fënnef-Wiel Serial Reaktiounszäit a Verzögerungsdemping Tester) fir ze bestëmmen ob ΔFosB bannent der orbitofrontaler Cortex zu Drogen-induzéierter Ännerungen an der Erkenntnis bäidréit. Mir hu fonnt datt chronesch Kokainbehandlung Toleranz géint kognitiv Behënnerungen verursaacht gëtt duerch akuter Kokain. Viral-mediéiert Iwwerausdrock vun ΔFosB an dëser Regioun huet d'Effekter vun chronescher Kokain mimifizéiert, während Iwwerexpressioun vum dominanten negativen Antagonist, ΔJunD, dës Verhalensanpassung verhënnert. DNA Ausdrock Mikroarray Analysen identifizéiert verschidde potenziell molekulare Mechanismen, déi dëse Verhalensverännerung ënnerleien, dorënner e Kokain- a ΔFosB-mediéiert Erhéijung vun der Transkriptioun vum metabotrophesche Glutamat Rezeptor mGluR5 a GABAA receptor souwéi Substanz P (Winstanley et al. 2007). Den Afloss vun dësen a villen anere putative ΔFosB Ziler erfuerdert weider Ënnersichung.

Dës Befindunge weisen datt ΔFosB hëlleft Toleranz géint déi kognitiv-stéierend Effekter vu Kokain. D'Benotzer, déi Toleranz géint déi schiedlech Auswierkunge vu Kokain erliewen, si méi ufälleg fir Kokain ofhängeg ze ginn, wärend déi, déi dat Medikament méi stéierend op der Aarbecht oder an der Schoul fannen, manner wahrscheinlech féieren (Shaffer & Eber 2002). Toleranz géint déi kognitiv Stéierung verursaacht duerch akut Kokain bei Kokain erfuerene Persoune kann also den Ënnerhalt vun der Sucht erliichteren. Op dës Manéier kann ΔFosB Induktioun am Orbitofrontal Cortex e Sucht Zoustand förderen, ähnlech wéi seng Handlungen an der nucleus accumbens, wou ΔFosB d'Sucht fërdert andeems d'belountend an encouragéiert motivational Effekter vum Medikament verbessert.

8. Epigenetesch Mechanismen vun ΔFosB Aktioun

Bis viru kuerzem hunn all Studie vun der Transkriptiounsregulatioun am Gehir op Miessunge vu steady-state mRNA Niveauen ugewisen. Zum Beispill huet d'Sich no ΔFosB Zilgenen involvéiert d'MRNA's up- oder downreguléiert op ΔFosB oder ΔcJun Iwwerexpression z'identifizéieren, wéi virdru gesot. Dësen Niveau vun der Analyse war ganz nëtzlech bei der Identifikatioun vu vermeintlechen Ziler fir ΔFosB; awer, et ass u sech limitéiert fir en Abléck an déi Basisdaten Mechanismen ze bidden. Éischter hunn all Studie vu Mechanismen op in vitro Moossnamen ugewisen wéi ΔFosB verbindlech mat engem Gen Promoteursequenzen a Gel Shift Assays oder ΔFosB Reguléierung vun engem Gen Promoteur Aktivitéit an Zellkultur. Dëst ass net zefriddestellend well Mechanismen vun der Transkriptiounsregulatioun dramatesch Variatioune vu Zelltyp bis Zelltyp weisen, sou datt et praktesch komplett onbekannt ass wéi e Medikament vu Mëssbrauch, oder ΔFosB, seng spezifesch Genen am Gehir reguléiert in vivo.

Studien vun epigenetesche Mechanismen maachen et méiglech, fir d'éischte Kéier, d'Envelopp ee Schrëtt méi wäit ze drécken an direkt transkriptiouns Reguléierung an de Gehirn vun behuelen Déieren ënnersicht (Tsankova et al. 2007). Historesch beschreift de Begrëff Epigenetik Mechanismen, duerch déi Celluläre Späicher kënnen ierwen ouni eng Verännerung vun der DNA Sequenz. Mir benotze de Begrëff méi breed fir 'déi strukturell Upassung vu chromosomale Regiounen ëmzesetzen sou datt mir geännert Aktivitéitsstate registréieren, signaliséieren oder perpetuéieren' (Vugel 2007). Sou, wësse mer elo datt d'Aktivitéit vu Genen duerch d'covalent Modifikatioun kontrolléiert gëtt (z. B. Acetyléierung, Methyléierung) vun Histonen an der Ëmgéigend vun de Genen an de Rekrutement vu verschiddenen Aarte vu Koaktivatoren oder Corepressoren vun der Transkriptioun. Chromatin Immunoprecipitatioun (ChIP) Assays maachen et méiglech vun dësem wuessende Wësse vun der Chromatinbiologie ze profitéieren fir den Aktivatiounszoustand vun engem Gen an enger bestëmmter Gehirregioun vun engem Déier mat engem Medikament vu Mëssbrauch ze bestëmmen.

Beispiller vu wéi Studien vu Chromatinreguléierung eis hëllefe kënnen d'detailléiert molekulare Mechanismen vun der Handlung vu Kokain an ΔFosB ze verstoen ginn an Figur 3An. Wéi uewen uginn, kann ΔFosB als entweder en transkriptiouns Aktivator oder Repressor funktionnéieren ofhängeg vum Zilgenen involvéiert. Fir Asiicht an dës Aktiounen ze kréien, analyséiere mir de Chromatin-Staat vun zwee representativen Genziler fir ΔFosB, cdk5 déi duerch ΔFosB an c-fos induzéiert gëtt, déi an nucleus accumbens represséiert sinn. Chromatin Immunoprecipitatiounstudien hu gewisen datt Kokain den cdk5-Gen an dëser Gehirregioun duerch déi folgend Kaskade aktivéiert: ΔFosB bindt mam cdk5-Gen an rekrutéiert dann Histonacetyltransferasen (HAT; wat Acetylate an der Histon) an SWI-SNF Faktoren; béid Aktiounen förderen d'Gen Transkriptioun (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Chronesch Kokain verstäerkt Histonacetylatioun duerch d'Fosforylatioun an Hemmung vun Histone deacetylasen (HDAC; déi normalerweis Gene deacetyléieren a represséieren; Renthal et al. 2007). Am Géigesaz represséiert Kokain den c-fos Gen: wann ΔFosB un dësem Gen bindt rekrutéiert en eng HDAC a méiglecherweis Histon-Methyltransferasen (HMT; déi Nopeschhistone methyléieren) an doduerch hemmt c-Fos Transkriptioun (Figur 3; Renthal et al. an der Press). Eng zentral Fro ass: wat bestëmmt ob ΔFosB e Gen aktivéiert oder verdrängt wann et un deem Gen Promoteur bënnt?

Figure 3

Epigenetesch Mechanismen vun ΔFosB Aktioun. D'Figur illustréiert déi ganz verschidde Konsequenze wann ΔFosB un e Gen bindt dat se aktivéiert (zB cdk5) versus Repressen (z. B. c-fos). (a) Am cdk5 Promoteur rekrutéiert ΔFosB HAT a SWI – SNF Faktoren, déi d'Genaktivéierung förderen. Et gëtt och Beweiser fir d'Exklusioun vun HDACs (kuckt Text). (b) Am Géigesaz, am c-fos Promoteur rekrutéiert ΔFosB HDAC1 wéi och vläicht HMTs, déi d'Genausdrock represséieren. A, P a M weisen Histoneacetylatioun, Phosphorylatioun a Methyléierung, respektiv.

Dës fréi Studien vun epigenetesche Mechanismen vun der Drogenofhängeger sinn opreegend well se verspriechen grondsätzlech nei Informatioun betreffend déi molekulär Mechanismen ze maachen, duerch déi Medikamenter vu Mëssbrauch d'Genausdrock an nucleus accumbens an aner Gehirregiounen reguléieren. D'Kombinéiere vun DNA Ausdrock Arrays mat sougenannten ChIP op Chipanalysen (wou Verännerungen an der Kromatinstruktur oder der Transkriptiouns Faktor Bindung kënne analyséiert ginn Genom breet) féiert zur Identifikatioun vun der Medikament an ΔFosB Zilgen mat vill méi héije Vertrauen a Vollständegkeet. Zousätzlech sinn epigenetesch Mechanismen besonnesch attraktiv Kandidaten fir de ganz laangliewege Phenomener zentral an engem Zoustandstaat ze bemidelen. Op dës Manéier, Medikamenter- an ΔFosB-induzéierter Ännerungen vun Histonmodifikatiounen a verwandten epigenetesche Verännerunge bidden potenziell Mechanismen, duerch déi transkriptiv Verännerunge kënne laang dauernd nodeems d'Drogenbelaaschtung opgehalen huet a vläicht och nach ΔFosB zu normale Niveauen degradéiert.

9. Conclusiounen

D'Muster vun der Induktioun vun ΔFosB am Nukleus accumbens duerch chronesch Belaaschtung fir natierlech Belounungen, Stress oder Drogen vu Mëssbrauch erhéicht eng interessant Hypothese betreffend dem normale Funktionéiere vum Protein an dëser Gehirregioun. Wéi duergestallt an Figur 2, et ass e merkbare Niveau vun ΔFosB am Nukleus accumbens ënner normale Bedingungen. Dëst ass eenzegaarteg fir striatal Regiounen, well ΔFosB praktesch net erkennbar ass soss anzwousch am Gehir op der Basis. Mir hypothetiséieren datt d'Niveaue vun ΔFosB am Nukleus accumbens eng Liesung vun der Expositioun vun engem Individuum fir emotional Reizen duerstellen, souwuel positiv wéi negativ, integréiert iwwer relativ laang Zäite vun der temporärer Eegeschafte vum Protein. Déi deelweis Differenzen an der cellulärer Spezifizitéit vun ΔFosB Induktioun duerch belounend versus aversiv Reizen si schlecht verstanen, a weider Aarbecht ass néideg fir déi funktionell Konsequenzen vun dësen Ënnerscheeder opzeklären. Mir hypothetiséiere weider datt wéi méi héich Niveaue vun emotionaler Stimulatioun méi ΔFosB an Nukleus accumbens Neuronen induzéieren, gëtt d'Funktioun vun den Neuronen geännert sou datt se méi sensibel gi fir belounend Reizen. Op dës Manéier, Induktioun vun ΔFosB géif d'Belounungsbezunnen (dh emotional) Gedächtnis duerch afferent Projete vum Nukleus accumbens förderen. Ënner normalen Ëmstänn wier d'Induktioun vu mëttelméissegen Niveauen vun ΔFosB duerch belounend oder aversiv Reizen adaptiv duerch d'Verbesserung vun der Anpassung vun engem Déier un d'Ëmweltausfuerderungen. Wéi och ëmmer, déi exzessiv Induktioun vun ΔFosB ënner pathologesche Konditioune gesinn (z. B. chronescher Belaaschtung vun engem Medikament vu Mëssbrauch) géif zu exzessiver Sensibiliséierung vun der Nukleus accumbens Circuit féieren a schliisslech zu pathologesche Behuelen (z. ΔFosB Induktioun an anere Gehirregiounen géif viraussiichtlech zu ënnerschiddlechen Aspekter vun engem süchtege Staat bäidroen, sou wéi déi rezent Erkenntnisser vun der ΔFosB Aktioun an der orbitofrontaler Cortex virgeschloe goufen.

Wann dës Hypothese richteg ass, erhéicht et d'interessant Méiglechkeet datt d'Niveaue vun ΔFosB am Nukleus accumbens oder vläicht aner Gehirregregiounen als Biomarker benotzt kënne ginn fir den Zoustand vun der Aktivatioun vun der Belounungsschaltung vun engem Individuum ze beurteilen, souwéi de Grad an deem en Individ ass 'süchteg', souwuel wärend der Entwécklung vun enger Sucht a senger gradueller Ofsenkung beim verlängerte Réckzuch oder Behandlung. D'Benotzung vun ΔFosB als Marker vun engem Zoustand vun der Sucht gouf an Déiermodeller demonstréiert. Adolesent Déieren weisen vill méi grousser Induktioun vu ΔFosB am Verglach mat aler Déieren, konsequent mat hirer méi grousser Schwierigkeet fir Sucht (Ehrlich et al. 2002). Zousätzlech Dämpfung vun de belountende Effekter vun Nikotin mat engem GABAB receptor positiven allosteresche Modulator ass mat der Blockade vun Nikotin Induktioun vun ΔFosB an nucleus accumbens verbonne (Mombereau et al. 2007). Och wann et héich spekulativ ass, ass et denkbar datt e klenge Molekül PET-Ligand, mat héijer Affinitéit fir ΔFosB, kéint benotzt ginn fir d'Suchtdiagnos ze diagnostizéieren wéi och de Fortschrëtt während der Behandlung ze iwwerwaachen.

Schlussendlech ass ΔFosB selwer oder ee vun de ville Genen déi et reguléiert - identifizéiert duerch DNA Expression Arrays oder ChIP op Chip Assays - representéiere potenziell Ziler fir d'Entwécklung vu grondsätzlech Roman Behandlungen fir Drogenubannung. Mir gleewen datt et onbedéngt iwwer traditionell Medikamentziler (z. B. Neurotransmitterrezeptoren a Transporter) no potenziellen Behandlungsmëttel fir Sucht ze kucken. Déi Genomwäit Transkriptionskaarten, déi fäeg sinn mat modernen Technologien ze bidden, bidden eng villverspriechend Quell vun esou Romanziler an eise Beméiunge fir Suchtféierungsstéierunge besser ze behandelen an ze heelen.

Arbeschterlidder

Offenbarung. Den Autor bericht keng Interessekonflikter fir dës Iwwerpréiwung ze preparéieren.

Noten

· Ee Bäitrag vu 17 zu enger Diskussiounsversammlung Ausgab 'D'Neurobiologie vu Sucht: nei Ausbléck'.

· © 2008 D'Royal Society

Referenze

1.   

1. Alibhai IN,

2. Gréng TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Reguléierung vun fosB an ΔfosB mRNA Ausdrock: in vivo an In vitro Studien. Gehir Res. 1143, 22 – 33. Doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

2.   

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Induktioun vun NFκB an Nukleumbüroen duerch chronesch Kokainadministratioun. J. Neurochem. 79, 221 – 224. Doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

3.   

1. Asanuma M,

2. Cadet JL

1998 Methamphetamine-induzéiert Steigerung vun der striatal NFκB DNA-verbindlech Aktivitéit ass attenuéiert bei Superoxid-Dismutase transgenen Mais. Mol. Gehir Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.   

1. Berton O,

2. et al.

2007 Induktioun vun ΔFosB an der periaqueductal groer duerch Stress fördert aktiv coping Äntwerte. Neuron. 55, 289 – 300. Doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

5.   

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Effekter vu chronescher Belaaschtung fir Kokain gi geregelt vum neuronale Protein Cdk5. Natur. 410, 376 – 380. Doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.   

1. Vugel A

2007 Perceptions of Epigenetics. Natur. 447, 396 – 398. Doi: 10.1038 / Natur05913.

CrossRefMedline

7.   

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Absence vum konservéierten C-terminalen degron Domain dréit zur eenzegaarteger Stabilitéit vun ΔFosB bäi. EUR. J. Neurosci. 25, 3009–3019. Doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

8.   

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Déi vill Gesiichter vum CREB. Trends Neurosci. 28, 436 – 445. Doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Science

9.   

1. Cenci MA

2002 Transkriptiounsfaktoren involvéiert an der Pathogenese vun l-DOPA-induzéierter Dyskinesie an engem Ratmodell vu Parkinson Krankheet. Aminosaier. 23, 105-109.

CrossRefMedlineWeb of Science

10.

1. Chen JS,

2. Neen HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hoffen BT,

7. Nestler EJ

1995 Reguléierung vun ΔFosB a FosB-ähnleche Proteinen duerch elektrokonvulsiv Erfaassung (ECS) a Kokainbehandlungen. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

mythologesch

11.

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hoffen BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 Chronesch FRAs: stabil Varianten vun ΔFosB induzéiert am Gehir duerch chronesch Behandlungen. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Abstract / KENG ganz Text

12.

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Induktioun vu cyclin-ofhängegen Kinase 5 am Hippocampus duerch chronesch elektrokonvulsiv Krampfungen: Roll vun ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Abstract / KENG ganz Text

13.

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulation vun der CCAAT-enhancer bindender Protein Beta bei ΔFosB transgenen Mais an duerch elektrokonvulsive Krampfungen. Neuropsychopharmakologie. 29, 23 – 31. Doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb vun der Wëssenschaft

14.

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Selwer DW

2003 ΔFosB verbessert Ureiz fir Kokain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Abstract / KENG ganz Text

15.

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 De Glukokortikoid Rezeptor als potenziell Zil fir Kokainmëssbrauch ze reduzéieren. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Abstract / KENG ganz Text

16.

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Béid Produkter vum FosB-Gen, FosB a senger kuerzer Form, FosB / SF, sinn transkriptiouns Aktivatoren a Fibroblaszen. Mol. Zell Biol. 11, 5470 – 5478.

Abstract / KENG ganz Text

17.

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

2002 Periadolescent Musse weisen eng verbessert ΔFosB Upregulatioun an Äntwert op Kokain an Amphetamin. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Abstract / KENG ganz Text

18.

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amphetamin a Kokain induzéiere Drogenspezifesch Aktivéierung vum c-Fos Gen an striosome-Matrix Kompartimenter a limbesche Ënnerdeelunge vum Striatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912 – 6916. Doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Abstract / KENG ganz Text

19.

1. Gréng TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Induktioun vum ICER Ausdrock an Nukleus accumbens duerch Stress oder Amphetamin erhéicht Verhalensreaktiounen op emotionalen Reizen. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Abstract / KENG ganz Text

20.

1. Gréng TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Induktioun vun aktivéierende Transkriptiounsfaktoren (ATFs) ATF2, ATF3, an ATF4 an de Käre accumbens an hir Reguléierung vum emotionalen Verhalen. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Abstract / KENG ganz Text

21.

1. Hiroi N,

2. Braun J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 FosB mutant Mais: Verloscht vun chronescher Kokaininduktioun vu Fos-bezunnene Proteinen a verstäerkter Sensibilitéit fir Kokain's psychomotoresch a belounend Effekter. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397-10 402. Doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22.

1. Hiroi N,

2. Braun J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Wesentlech Roll vum FosB-Gen a molekulär, cellulär a Verhalensaktiounen vun elektrokonvulsive Krampfungen. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Abstract / KENG ganz Text

23.

1. Hoffen B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 Reguléierung vum IEG Ausdrock an AP-1 Bindung duerch chronesch Kokain an de Ratten nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764 – 5768. Doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Abstract / KENG ganz Text

24.

1. Hoffen BT,

2. Neen HE,

3. Kelz MB,

4. Selwer DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Induktioun vun engem laang dauerhaften AP-1 Komplex aus verännerte Fos-ähnlechen Proteinen am Gehir duerch chronesch Kokain an aner chronesch Behandlungen. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

25.

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerisatioun an DNA-verbindlech Eegeschafte vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB. Biochemie. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

26.

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Déi neurale Basis vun der Sucht: eng Pathologie vu Motivatioun a Wiel. Am. J. Psychiatrie. 162, 1403 – 1413. Doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Abstract / KENG ganz Text

27.

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptesch Plastizitéit an Sucht. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844 – 858. Doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

28.

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Ausdrock vum Transkriptiounsfaktor ΔFosB am Gehir kontrolléiert d'Sensibilitéit fir Kokain. Natur. 401, 272 – 276. Doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29.

1. Kumar A,

2. et al.

2005 Chromatin Remodeling ass e Schlësselmechanismus deen ënner Kokain-induzéierter Plastizitéit am Striatum ass. Neuron. 48, 303 – 314. Doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

30.

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Kokain-induzéiert dendritesch Wirbelsailung an D1 an D2 Dopamin Rezeptor-enthale mëttleresch stëll Neuronen an nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399 – 3404. Doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Abstract / KENG ganz Text

31.

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

2005 CREB-verbindlecht Protein kontrolléiert Äntwert op Kokain duerch Acetyléiere Histonen am FosB Promoteur am Mausstreatum. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186 – 19 191. Doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32.

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Mikroinjektioun vu M (5) muskarinesche Rezeptor antisense Oligonucleotid a VTA hemmt FosB Ausdrock am NAc an den Hippocampus vun Heroin sensibiliséierter Rat. Neurosci. Stier. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33.

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 ass e Gehir POZ / BTB Protein dat Kokain-induzéiert Sensibiliséierung an der Rat ka vermeiden. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Abstract / KENG ganz Text

34.

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Reguléierung vum Genexpressioun a Kokain Belounung duerch CREB an ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. Doi: 10.1038 / nn1143.

35.

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: e molekulare Schalter fir laangfristeg Upassung am Gehir. Mol. Gehir Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36.

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Ännerungen an akkumbal a pallidal pCREB an ΔFosB bei morphinsensibiliséierte Ratten: Korrelatiounen mat receptor-evokukt elektrophysiologeschen Moossnamen am ventraler Pallidum. Neuropsychopharmakologie. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineWeb of Science

37.

1. McDaid J,

2. Graham Deputéierten,

3. Napier TC

Methamphetamine-induzéierter Sensibiliséierung ännert sech anescht pCREB an ΔFosB am ganze limbesche Circuit vum Mamendéieren. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Abstract / KENG ganz Text

38.

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

2007 GABAB Rezeptor-positiver Modulatioun-induzéierter Blockade vun de belountende Eegeschafte vun Nikotin ass verbonne mat enger Reduktioun vun der Nukleus accumbens ΔFosB Akkumulation. J. Pharmacol. Exp. Therapie. 321, 172 – 177. Doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39.

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Verännerungen am Netzniveau an Ausdrock vun induzéierbaren Fos – Jun Proteinen am Striatum wärend chronescher Kokainbehandlung a Réckzuch. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

40.

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Direkt fréi Genen: zéng Joer op. Trends Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

41.

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

2005 D1 Dopamin Rezeptoren moduléieren ΔFosB Induktioun a Ratstreifen nom intermittéierend Morphinverwaltung. J. Pharmacol. Exp. Therapie. 314, 148 – 155. Doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42.

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Eng natierlech optrieden ofgeschnidden Form vu FosB déi Fos / Jun transkriptionell Aktivitéit hemmt. Zell. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

43.

1. Nestler EJ

2001 Molekulär Basis vu laangfristeg Plastizitéit ënnergräifend Sucht. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119 – 128. Doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

44.

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Selwer DW

2001 ΔFosB: e nohaltege molekulare Schalter fir Sucht. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042 – 11 046. Doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45.

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Kokain-induzéiert Prolifératioun vun dendritesche Wirbelen an nucleus accumbens ass ofhängeg vun der Aktivitéit vun der cyclin-ofhängeger Kinase-5. Neurowëssenschaft. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

46.

1. Neen HE,

2. Nestler EJ

1996 Induktioun vu chronesche Fras (Fos-verbonne Antigenen) am Rattenhirns duerch chronesch Morphinverwaltung. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

mythologesch

47.

1. Nye H,

2. Hoffen BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Farmakologesch Studien vun der Reguléierung duerch Kokain vu chronescher Fra (Fos-relatéierter Antigen) Induktioun am Striatum an Nukleus Accumbens. J. Pharmacol. Exp. Therapie. 275, 1671 – 1680.

48.

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 D'EGR Famill vun Transkriptiounsreguléierungsfaktoren: Fortschrëtter op der Interface vu molekulare a Systemer Neurowëssenschaften. Trends Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

49.

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB am nucleus accumbens reguléiert Liewensmëttel-verstäerkt instrumental Behuelen a Motivatioun. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Abstract / KENG ganz Text

50.

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Indukbar, Gehirregiounspezifesch Ausdrock vun engem dominanten negativen Mutant vun c-Jun bei transgenen Mais verréngert d'Sensibilitéit fir Kokain. Gehir Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

51.

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonismus ass begleet vum persistenten Ausdrock vun engem Δ-FosB-ähnlechen Protein an dopaminergesche Weeër. Mol. Gehir Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52.

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Induktioun vun ΔFosB a belount-verbonne Gehirregiounen nom chronesche Stress. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53.

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB akkumuléiert an enger GABAergic Zell Populatioun am posterior Schwanz vum ventrale tegmental Gebitt no psychostimuléierter Behandlung. EUR. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. Doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

54.

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Distinct Mustere vun ΔFosB Induktioun am Gehir duerch Drogen vu Mëssbrauch. Synapse. 62, 358 – 369. Doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

55.

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Ethanol Effekter an ΔFosB transgene Mais. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56.

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Gemeinsam neurale Substrate fir déi Suchtergeschafte vun Nikotin a Kokain. Wëssenschaft. 275, 83 – 86. Doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Abstract / KENG ganz Text

57.

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histone deacetylase 5 epigenetesch kontrolléiert Verhale Adaptatiounen zu chroneschen emotionalen Reizen. Neuron. 56, 517 – 529. Doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

58.

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ An der Press. ΔFosB vermëttelt epigenetesch Desensibiliséierung vum c-fos Gen nom chroneschen Amphetamin. J. Neurosci.

59.

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Strukturell Plastizitéit verbonne mat Belaaschtung vun Drogen vu Mëssbrauch. Neuropharmakologie. 47, S33 – S46. Doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60.

Russo, SJ et al. 2007 NFκB Signaliséierung reguléiert Kokain-induzéiert Verhalens- a Cellular Plastizitéit. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61.

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Temporär Progressioun vu Kokain Ofhängegkeet Symptomer an der US National Comorbidity Survey. Sucht. 97, 543 – 554. Doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

62.

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensibiliséierung fir d'Verhalenseffekter vu Kokain: Modulatioun duerch Dynorphin a Kappa-Opioid Rezeptor Agonisten. Pharmacol. Biochem. Behënnert. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

63.

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Inhibitioun vu Cdk5 an der Nukleus accumbens verbessert de Lokomotor aktivéierend a motivéierend motivational Effekter vu Kokain. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147 – 4152. Doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Abstract / KENG ganz Text

64.

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Ofsenkungen an der Diätpräferenz produzéiere erhéicht Emotionalitéit a Risiko fir Diät Réckfall. Biol. Psychiatrie. 61, 1021 – 1029. Doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

65.

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL An der Press. ΔFosB-vermittelten Ännerungen an der Dopaminsignaliséierung sinn normaliséiert vun enger schmackhafter Fett Diät. Biol. Psychiatrie.

66.

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Epigenetesch Reguléierung bei psychiatresche Stéierungen. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355 – 367. Doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

67.

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Reguléierung vun der ΔFosB Stabilitéit duerch Phosphorylatioun. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Abstract / KENG ganz Text

68.

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Roll vun ΔFosB am Kär accumbens a chronescher sozialer Néierlag. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69.

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Den Afloss vun ΔFosB am nucleus accumbens op natierlecht Belounungsverhalen. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70.

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB reguléiert de Radlaf. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Abstract / KENG ganz Text

71.

1. Winstanley CA,

2. et al.

2007 ΔFosB Induktioun an Ëmlafbunn Cortex vermittelt Toleranz géint Kokain-induzéiert kognitiv Dysfunktioun. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72.

1. Yen J,

2. Wäisheet RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Eng alternativ splicéiert Form vu FosB ass en negativen Reguléierer vun der transkriptioneller Aktivatioun an der Transformatioun duerch Fos Proteinen. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077 – 5081. Doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Abstract / KENG ganz Text

73.

1. Young ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Kokain induzéiert striatal c-fos-immunoreaktive Proteinen iwwer dopaminergesch D1 Rezeptoren. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291 – 1295. Doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Abstract / KENG ganz Text

74.

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Eng wesentlech Roll fir ΔFosB am Käre accumbens bei der Morphinaktioun. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. Doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineweb vun der Wëssenschaft

·       CiteULike

·       Komplizéieren

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Mode

·       Facebook

·       Twitter

Wat ass dat?

Artikelen vun dësem Artikel

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Schued,

o an SC Ekker

Zebrafish fir d'Studie vun de biologeschen Effekter vun NicotineNicotine Tob Res Mee 1, 2011 13: 301-312

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o an JA Blendy

Ventral Tegmental Afferents a Stress-Induced Reinstatement: D'Roll vum cAMP Response Element-bindende ProteinJ. Neurosci. Dezember 1, 2010 30: 16149-16159

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labyrinth,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o an EJ Nestler

Serum Response Factor fördert Widderstand géint chronesche soziale Stress duerch Induktioun vu {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktober 27, 2010 30: 14585-14592

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o an PV Piazza

Iwwergang zu Sucht Assoziéiert mat enger Persistent Bewässerung an der Synaptescher PlastizitéitScience Juni 25, 2010 328: 1709-1712

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o an Z. Wang

Nucleus accumbens Dopamin vermittelt Amphetamin-induzéiert Verschlechterung vu sozialer Bindung an enger monogamescher Nager ArtenProc. Natl. Acad. Sci. USA Januar 19, 2010 107: 1217-1222

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)

o I. Labyrinth,

o HIEN Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mechaniker,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o an EJ Nestler

Wesentlech Roll vun der Histone Methyltransferase G9a an Kokain-induzéierter PlastizitéitScience Januar 8, 2010 327: 213-216

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Labyrinth,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Gréng,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o an EJ Nestler

Nuklear Faktor {kappa} B Signaliséierung regléiert Neuronal Morphologie a Kokain BelounungJ. Neurosci. Mäerz 18, 2009 29: 3529-3537

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o an P. Greengard

Methylphenidat-induzéierter dendritescher Wirbelsiichtung an {Delta} FosB Ausdrock an nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA Februar 24, 2009 106: 2915-2920

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o an ND Volkow

Drogemëssbrauch a Sucht behandelen am Criminal Justice System: Verbesserung vun der ëffentlecher Gesondheet a SécherheetJAMA Januar 14, 2009 301: 183-190

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Gréng,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o an CA Bolanos-Guzman

Afloss vun {Delta} FosB an den Nucleus Accumbens op natierleche Belounungsmëttel VerhalenJ. Neurosci. Oktober 8, 2008 28: 10272-10277

o   mythologesch

o   Komplette Text

o   Komplett Text (PDF)