Transkriptional Mechanismen vun der Drogenubannung (2012)

dem Wieler

D'Studie vu transkriptiouns Mechanismen vun der Sucht baséiert op der Hypothese datt d'Reguléierung vum Genexpressioun ee wichtege Mechanismus ass, duerch deen eng chronesch Belaaschtung fir e Medikament vu Mëssbrauch laang dauerhafter Ännerungen am Gehir verursaacht, déi d'Behuelenabnormalitéiten ënnersträichen, déi e Staat vu Sucht definéieren.1,2) Eng Erkrankung vun dëser Hypothese ass datt Ännerungen, déi am Fonctionnement vun e puer Neurotransmitter Systemer induzéiert sinn, an an der Morphologie vu bestëmmten neuronalen Zellarten am Gehir, duerch chronesch Medikamentverwaltung deelweis duerch Verännerunge vum Genausdrock meditéiert ginn.

Natierlech ass net all medizinesch induzéiert neural a verhalend Plastizitéit um Niveau vum Genausdrock mediéiert, well mir wesentlech Bäiträg vu translationalen a posttranslationalen Modifikatiounen a Proteinhandel an Sucht-verbonne Phänomener wëssen. Op der anerer Säit ass d'Reguléierung vum Genexpressioun een zentrale Mechanismus a méiglecherweis besonnesch entscheedend fir déi liewenslaang Abnormalitéiten déi d'Sucht addéieren. Tatsächlech gëtt eng transkriptionell Reguléierung eng Template op déi dës aner Mechanismen operéieren.

Aarbecht an de leschte ~ 15 Joer huet ëmmer méi Beweiser fir eng Roll vun der Genexpressioun an der Drogenubannung geliwwert, well verschidde Transkriptiounsfaktoren - Proteine, déi u spezifesch Äntwerteelementer an de Promoteurregioune vun Zilgenen binden an déi Ausdréck vun de Genen reguléieren - goufen implizéiert an Drogenaktioun. Geméiss dësem Schema, gewisen an Figebam. 1, Medikamenter vu Mëssbrauch, iwwer hir initial Handlungen an der Synapse, produzéieren Ännerunge bannent Neuronen, déi op de Kär signaliséieren an d'Aktivitéit vu ville Transkriptiounsfaktoren a vill aner Aarte vu transkriptiouns regulatoresche Proteine ​​regelen.3) A Dës nuklear Verännerunge bauen graduell a progressiv mat wiederhuelende Medikamentbelaaschtung an ënnersträichen stabile Verännerungen am Ausdrock vu spezifeschen Zilgenen, déi am Géigenugrëff zu der dauerhafter Ännerunge vun der neuraler Funktioun bäidroen déi e Suchtzoustand behalen.1,4)

Dës Bewäertung konzentréiert sech op verschidde Transkriptiounsfaktoren, déi gewise goufen wichteg Rollen an der Sucht ze spillen. Mir fokusséiere weider op Drogenreguléierter Transkriptiounsfaktoren am Gehir's Belounungsschalt, Gebidder vum Gehir, déi normalerweis d'Äntwerten vun engem Individuum op natierlech Belounungen reguléieren (z. B. Iessen, Sex, sozial Interaktioun), awer korrupt sinn duerch chronesch Drogenexpositioun fir Sucht ze verursaachen. Dës Gehirbelounungsschaltung enthält dopaminergesch Neuronen am ventralen tegmentale Gebitt vum Mëttelbunn an de verschiddene Regioune vum limbesche Virhiren, deen se innervéieren, ënner anerem Nukleus accumbens (ventral striatum), prefrontal cortex, amygdala, an hippocampus. Wéi gesi gëtt, huet déi grouss Majoritéit vun der Fuerschung iwwer Transkriptiounsmechanismen vu Sucht bis haut op den Nukleus accumbens konzentréiert.

ΔFosB

ΔFosB ass kodéiert vun der FosB gen an deelt Homologie mat anere Fos Famill Transkriptiounsfaktoren, déi c-Fos, FosB, Fra1, a Fra2 enthalen.5) Dës Fos Famillproteine ​​heterodimeriséiere mat Jun Familljeproteine ​​(c-Jun, JunB, oder JunD) fir en aktive Aktivator Protein-1 (AP1) Transkriptiounsfaktoren ze bilden, déi op AP1 Site binden, déi an de Promoteure vu bestëmmte Genen regléieren fir hir Transkriptioun ze regléieren. Dës Fos Famillproteine ​​gi séier a transientéiert a spezifesche Gehirregiounen no akuter Verwaltung vu villen Drogen vu Mëssbrauch (Figebam. 2).2) Dës Äntwerte ginn am meeschte prominent am nucleus accumbens an der dorsal Streatum gesinn, awer och a verschiddene aner Gehirberäicher ze gesinn.6) All dës Fos Famill Proteine ​​sinn awer héich onbestänneg an zréck a Basalniveauen innerhalb vu Stonnen vun der Drogenverwaltung.

Ganz verschidde Äntwerte gi gesi no chronescher Verwaltung vun Drogen vu Mëssbrauch (Figebam. 2). Biochemesch modifizéiert Isoformen vun ΔFosB (M_r 35-37 kD) sammelen sech an deemselwechte Gehirregiounen no widderholl Drogenbelaaschtung, wärend all Fos-Familljemembere Toleranz weisen (dat ass reduzéiert Induktioun am Verglach mat initialen Drogenbelaaschtungen).7-9) Esou Akkumulatioun vun ΔFosB gouf fir quasi all Medikamenter vu Mëssbrauch beobachtet, obwuel verschidde Medikamenter e bëssen ënnerscheeden am relativen Grad vun Induktioun, déi an der Nukleus accumbens Kär vs. Shell, dorsal Streatum an aner Gehirregiounen gesi ginn.2,6) Op d'mannst fir e puer Drogen vu Mëssbrauch, Induktioun vun ΔFosB schéngt selektiv fir den dynorphin-enthaltenden Ënnersatz vu mëttel spiny Neuronen - déi déi haaptsächlech D1 Dopamin Rezeptoren ausdrécken - a striatal Regiounen. Déi 35-37 kD Isoforme vun ΔFosB dimeriséieren haaptsächlech mat JunD fir en aktiven a laangwieregen AP-1 Komplex an dëse Gehirregiounen ze bilden,7,10) obwuel et e puer Beweiser vu kënschtlech studéiert datt ΔFosB Homodimeren kënne bilden.11) Drogen Induktioun vun ΔFosB an den nucleus accumbens schéngt eng Äntwert op d'pharmakologesch Eegeschafte vum Medikament ze sinn u sech an net am Zesummenhang mat onbequemen Drogenofhängeger, well Déieren déi selbstverwaltend Kokain administréieren oder joch Drogeninjektiounen kréien, gläichwäerteg Induktioun vun dësem Transkriptiounsfaktor an dëser Gehirregioun weisen.6) Am Géigesaz, ΔFosB Induktioun a verschiddenen anere Regiounen, zum Beispill, orbitofrontal Cortex, erfuerdert volitional Drogenverwaltung.12)

D'35-37 kD ΔFosB Isoformen akkumuléiere mat chronescher Medikamentbelaaschtung wéinst hirer aussergewéinlech laanger Halbzeit.7-13) Als Resultat vu senger Stabilitéit bleift den ΔFosB Protein an Neuronen fir op d'mannst e puer Woche no der Stéierung vun der Drogenbelaaschtung. Mir wëssen elo datt dës Stabilitéit wéinst zwee Faktoren ass: 1) d'Fehlen an ΔFosB vun zwee Degron Beräicher, déi präsent sinn am C-Uschloss vu voller Längt FosB an all aner Fos Famill Proteinen an zielen dës Proteine ​​fir eng schnell Degradatioun, an 2) der Phosphorylatioun vun ΔFosB op sengem N-Uschloss duerch Kasein Kinase 2 a vläicht aner Protein Kinasen.14-16) D'Stabilitéit vun den ΔFosB Isoformen bitt e neie molekulare Mechanismus mat deem Medikamenter induzéiert Verännerungen am Genausdrock trotz relativ laange Perioden vum Drogenentzuch kënne bestoen. Mir hunn dofir proposéiert datt ΔFosB als nohaltege "molekulare Schalter" funktionnéiert deen hëlleft e süchteg Zoustand ze initiéieren an ze halen.1,2)

CREB

Cyclisk AMP Äntwert Element verbindlech Protein (CREB) ass ee vun de meescht studéiert Transkriptiounsfaktoren an der Neurowëssenschaften a gouf a verschidden Aspekter vun der neuraler Plastizitéit implizéiert.33) Et bildt Homodimeren déi an Genen kënne bannen an zykleschen AMP Äntwert Elementer (CREs), awer aktivéiert primär Transkriptioun nodeems se bei Ser133 phosphoryléiert gouf (duerch iergendeng vun e puer Proteinkinasen), wat erlaabt de Rekrutéierung vum CREB-bindende Protein (CBP) dat dann fördert Transkriptioun. De Mechanismus duerch deen d'CREB Aktivéierung den Ausdrock vu bestëmmte Genen represséiert ass manner gutt verstanen.

Béid Psychostimulanz (Kokain an Amphetamin) an Opiater erhéijen d'CREB Aktivitéit, akut a chronesch - wéi gemooss duerch erhéicht Phospho-CREB (pCREB) oder Reporter Gen Aktivitéit an CRE-LacZ transgene Mais - a méi Gehirregregiounen, abegraff den Nukleus accumbens an dorsal Striatum .34-36) Den Zäitkurs vun dëser Aktivatioun ass ganz anescht wéi déi vun ΔFosB ausgestallt. Wéi duergestallt an Figebam. 2, D'CREB Aktivéierung ass héich transient als Äntwert op d'akute Medikamenteradministratioun an zréck op normal Niveauen bannent engem Dag oder zwee nom Réckzuch. Zousätzlech fënnt d'CREB Aktivéierung souwuel an der Dynorphin an Enkephalin Subtypen vu mëttlere Schwäin Neuronen.34) Am Géigesaz zum Kokain an Opiater weist d'CREB méi komplizéiert a variéiert Äntwerten op aner Drogen vu Mëssbrauch.4)

Experimenter mat der induzéierbarer Iwwerausdrock vu CREB oder engem dominanten negativen Mutant bei bitransgenen Mais oder mat virale Vektoren hu gewisen datt d'Aktivatioun vu CREB - am opfällege Kontrast zu ΔFosB - am Nukleus accumbens déi belounend Auswierkunge vu Kokain a vun Opiaten ofhëlt wéi se op der Plaz Konditioun bewäert ginn assays.37,38) Trotzdem ënnerstëtzt CREB Aktivéierung, wéi ΔFosB Induktioun, Medikament Selbstverwaltung.39) Wichteg sinn Effekter mat dominanten negativen CREB validéiert mat induzéierbare knockdowns vun endogener CREB Aktivitéit.39-41) Et ass interessant datt béid Transkriptiounsfaktoren volitional Medikamentinngas féieren; vermutlech ΔFosB mécht dat iwwer positiv Verstäerkung, wärend CREB dëse Phänotyp duerch negativ Verstäerkung induzéiert. Déi lescht Méiglechkeet ass konsequent mat bedeitende Beweiser datt d'CREB Aktivitéit an dëser Gehirregioun en negativen emotionalen Zoustand verursaacht.34,42)

D'CREB Aktivitéit gouf direkt mat der funktioneller Aktivitéit vun nucleus accumbens mëttelgrousse Neuronen verbonnen. CREB Iwwerexpressioun erhéicht, wärend dominant-negativ CREB erof geet, d'elektresch excitabilitéit vu mëttlere spiny Neuronen.43) Méiglech Differenzen tëscht Dynorphin an Enkephalin Neuronen sinn nach net exploréiert. D'Observatioun datt viral-mediéiert Iwwerausdrock vun engem K⁺ channel subunit in the nucleus accumbens, déi reduzéiert mëttelgrouss neuron Excitabilitéit, verbessert Lokomotoresch Äntwerten op Kokain suggeréiert datt CREB als Paus op Verhalensensibiliséierung fir Kokain wierkt andeems Neuron Excitabilitéit upreguléiert.43)

Drogen vu Mëssbrauch aktivéieren d'CREB a verschiddene Gehirregiounen doriwwer eraus den nucleus accumbens. Een Beispill ass dat ventralt tegmental Gebitt, wou chronesch Administratioun vu Kokain oder Opiater CREB bannent dopaminergesch an net-dopaminerg Neuronen aktivéiert. Dësen Effekt schéngt d'Belounungsreaktiounen vun Drogen vu Mëssbrauch ze promoten oder ofschwächen ofhängeg vun der Ënnerregioun vum ventralen tegmental Gebitt.

Vill Zielgener fir CREB goufen identifizéiert, souwuel duerch oppen a kandidéiert Gen Approche, déi dës an aner Effekter op nucleus accumbens mëttelgrouss Neuronen an déi resultéierend CREB Verhalensphenotyp meditéieren.18,32,36) Prominente Beispiller enthalen den opioid Peptid-Dynorphin,37) déi zréckfeiert a verdréit dopaminerg Signaliséierung op den Atomkierper wéi virdru gesot.24,25) Och implizéiert sinn gewësse Glutamat Rezeptor-Ënnerunitéiten, sou wéi de GluA1 AMPA Ënnerdeelung an GluN2B NMDA Ënnerdeelung, souwéi K⁺ an Na⁺ Ionkanal-Ënnerunitéiten, déi zesummen erwaart hätten Nukleus accumbens Zell excitabilitéit ze kontrolléieren.43,44) BDNF ass nach en anert Zilgen fir CREB bei nucleus accumbens, an et ass och implizéiert bei der Mediatioun vum CREB Verhalensphenotyp.35) D'CREB Induktioun ass och gezeechent datt d'Kokain d'Induktioun vun dendritesche Wirbelen op Nukleus accumbens mëttel spiny Neuronen bäidréit.45)

CREB ass just ee vun e puer verbonne Proteinen déi CREs binden a Transkriptioun vun Zilgenen reguléieren. Verschidde Produkter vum zyklischen AMP Reaktioun Element Modulator (CREM) Gen reguléieren CRE-vermittelt Transkriptioun. E puer vun de Produkter (zB CREM) sinn Transkriptiounsaktivatoren, wärend anerer (zB ICER oder induzéierbar zyklesch AMP Repressor) als endogen dominant negativ Antagonisten funktionnéieren. Zousätzlech kënnen e puer aktivéierend Transkriptiounsfaktoren (ATFs) d'Genexpressioun deelweis beaflossen andeems se op CRE Site bindend sinn. Rezent Studien hunn dës verschidde Transkriptiounsfaktoren an Drogenreaktiounen implizéiert. Amphetamin induzéiert den ICER Ausdrock am Nukleus accumbens, an d'Iwwerexpression vum ICER an dëser Regioun, duerch Benotzung vu viral vermittelter Gentransfer, erhéicht der Empfindlechkeet vun engem Déier op d'Verhalenseffekter vum Medikament.46) Dëst ass konsequent mat Resultater, hei uewen zitéiert, datt lokal Iwwerexpressioun vun dominanten negativen CREB Mutanten oder lokalem knockdown vum CREB ähnlech Effekter ausüben. Amphetamine induzéiert och ATF2, ATF3, an ATF4 an nucleus accumbens, wärend keen Effekt fir ATF1 oder CREM ze gesinn ass.47) ATF2 Iwwerexpressioun an dëser Regioun, wéi déi vun der ICER, erhéicht Verhalensreaktiounen op Amphetamin, während ATF3 oder ATF4 Iwwerexpressioun de Géigendeel Effekt huet. Ganz wéineg ass iwwer d'Zilgen fir dës verschidde CREB Famillproteine ​​bekannt, eng wichteg Richtung fir zukünfteg Fuerschung.

NFκB

Nuklear Faktor-κB (NFκB), en Transkriptiounsfaktor dee séier duerch verschidden Stimuli aktivéiert gëtt, ass am Beschten studéiert fir seng Roll an der Entzündung an Immunreaktiounen. Et gouf viru kuerzem gewisen datt et wichteg ass an synaptescher Plastizitéit an Erënnerung.48) NFκB gëtt an de Käre accumbens duerch widderholl Kokainadministratioun induzéiert,49,50) wou et erfuerderlech ass fir Kokain d'Induktioun vun dendritesche Wirbelen vun der Nukleus accumbens mëttel spiny Neuronen. Sou eng Induktioun vun NFκB dréit zur Sensibiliséierung zu de belounenden Effekter vum Medikament bäi.50) E grousst Zil vun der aktueller Fuerschung ass d'Zilgenen ze identifizéieren duerch déi d'NFκB dës cellulär a behuelen Plastizitéit verursaacht.

Interessanterweis ass Kokaininduktioun vun NFκB via ΔFosB mediéiert: ΔFosB Iwwerexpressioun an Käre accumbens induzéiert NFκB, während Iwwerexpressioun vum ΔcJun dominant negativ blockéiert Kokaininduktioun vum Transkriptiounsfaktor.21,49) Reguléierung vun NFκB duerch ΔFosB illustréiert déi komplex transkriptionell Kaskaden, déi an der Drogenaktioun involvéiert sinn. Wéi och ëmmer, ass NFκB an e puer vun den neurotoxeschen Effekter vum Methamphetamin a striatal Regiounen implizéiert.51) D'Roll vun NFκB an mëttelgrousser neuronescher Spinogenese gouf viru kuerzem op Stress- an Depressiounsmodeller verlängert,52) eng Sich vu besonnescher Wichtegkeet berücksichtegt vun der Komorbiditéit vun Depressioun an Sucht, an dem gutt studéiert Phänomen vum Stress-induzéierte Réckfall op Drogenmëssbrauch.

MEF2

Myocyt-verstäerkende Faktor-2 (MEF2) gouf entdeckt fir seng Roll bei der Kontroll vu kardiologescher Myogenese. Méi genau ass MEF2 a Gehirfunktioun agebonne ginn.53) Multiple MEF2 Isoforms ginn am Gehir ausgedréckt, och an Nukleus accumbens mëttelgrousse Neuronen, wou se Homo- an Heterodimeren bilden, déi d'Gen Transkriptioun aktivéieren oder represséiere jee no der Natur vun de Proteinen déi se rekrutéieren. Déi rezent Aarbecht skizzéiert e méigleche Mechanismus, duerch deen chronesch Kokain MEF2 Aktivitéit am Kär accumbens deelweis duerch eng D1 Rezeptor-cAMP-ofhängeg Inhibitioun vu Calcineurin, eng Ca2⁺-ofhängeg Proteinphosphatase.28) Kokainreguléierung vun Cdk5, wat och e Zil ass fir Kokain an ΔFosB wéi virdru gesot, kann och involvéiert sinn. Dës Reduktioun vun der MEF2 Aktivitéit ass noutwendeg fir Kokain-Induktioun vun dendritesche Wirbelen op mëttlere schlank Neuronen. E wichtege Fokus vun der aktueller Aarbecht ass d'Zilgenen duerch MEF2 ze identifizéieren deen dësen Effekt produzéiert.

ZUKUNFTSDIRIKIOUNEN

D'Transkriptiounsfaktoren, déi hei uewen diskutéiert goufen, si just e puer vu ville, déi iwwer d'Joren an Suchtmodeller studéiert goufen. Aner implizéiert Sucht implizéiert de Glukokorticoid Rezeptor, den Nukleus Accumbens 1 Transkriptiounsfaktor (NAC1), fréi Wuesstumsresponsfaktoren (EGRs), a Signaltransduceren an Aktivatoren vun der Transkriptioun (STATs).1,2) Als just ee Beispill ass de Glukokortikoid Rezeptor bei Dopaminoceptive Neuronen fir Kokain gesicht.54) D'Zil vun der zukünfteger Fuerschung ass et eng méi komplett Vue vun den Transkriptiounsfaktoren ze induzéieren, déi an nucleus accumbens induzéiert an aner Gehir Belounungsregiounen an Äntwert op chronesch Belaaschtung fir Drogen vu Mëssbrauch an d'Definitioun vun der Gamme vun Zilgen, déi se beaflossen, fir zum Verhalensfenotype bäizedroen vun Sucht.

Dat anert grousst Zil vun der zukünfteger Fuerschung ass déi präzis molekulare Schrëtt ze definéieren, duerch déi dës verschidden Transkriptiounsfaktoren hir Zilgenen reguléieren. Also, mir wësse elo datt Transkriptiounsfaktoren d'Genausdrock kontrolléieren andeems se an hiren Zilgenen eng Serie vu Co-Aktivator oder Co-Repressor Proteinen rekrutéieren, déi zesumme d'Struktur vum Chromatin ronderëm d'Gen reguléieren an déi spéider Rekrutéierung vum RNA Polymerase II Komplex dat katalyséiert Transkriptiouns.4) Zum Beispill, déi rezent Fuerschung huet bewisen datt d'Fäegkeet vun ΔFosB fir den cdk5 Gen ze induzéieren geschitt am Concert mat der Rekrutéierung vun enger Histonacetyltransferase a verwandte Chromatin-Remodeling Proteinen zum Gen.55) Am Géigesaz geschitt d'Fäegkeet vun ΔFosB fir den c-Fos Gen ze represséieren, am Gespréich mat der Rekrutéierung vun enger Histon deacetylase a viraussiichtlech e puer aner repressive Proteine ​​wéi e repressive Histon Methyltransferase (Figebam. 3).2,9,31) Virausgesat datt Honnerte vu Chromatin regulatoresche Proteine ​​méiglecherweis an engem Gen rekrutéiert gi mat senger Aktivéierung oder Repressioun, ass dëst Wierk just den Tipp vum Äisbierg vu ville Quantitéiten vun Informatioun, déi an de Jore virdru mussen entdeckt ginn.

    

Figebam. 3

Epigenetesch Mechanismen vun ΔFosB Aktioun. D'Figur illustréiert déi ganz verschidde Konsequenzen, wann ΔFosB sech un ee Gen bindt dat en aktivéiert (z. B. Cdk5) géint Represses (z. B. c-Fos). Op der Cdk5 Promoteur (A), ΔFosB rekrutéiert Histone ...

Wéi de Fortschrëtt gemaach gëtt fir d'Zilgenen ze identifizéieren fir Drogenreguléierter Transkriptiounsfaktoren, gëtt dës Informatioun eng ëmmer méi komplett Template déi benotzt ka ginn fir Medikamenter Entdeckungsefforten ze guidéieren. Et gëtt gehofft datt nei Medikamenterbehandlungen entwéckelt ginn op Basis vun dësen dramatesche Fortschrëtter an eisem Versteesdemech vun Transkriptiounsmechanismen déi Sucht ënnerläit.

Referenze