Mechanismen vun der Penis-Erektioun a Basis fir d'pharmakologesch Behandlung vun Erektil Dysfunktioun (2011)

1. Nitric-Oxide Synthasen an der Penis.

Eng wichteg Roll fir KEE bei der Entspanung vu CC glat Muskel a vaskulatur ass wäit ugeholl (Andersson a Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki a Burnett, 2006; Musicki et al., 2009). Et schéngt keen Zweiwel iwwer d'Präsenz vun nNOS an den cavernosal Nerven an hir terminal Endungen innerhalb der CC ze sinn, an an de Branchen vun den dorsalen penile Nerven an Nerve Plexussen an der Aventitia vun den déiwe cavernosal Arterien (Andersson, 2001). Béid Nerven (nNOS) an den Endothelium (eNOS) vum CC kënne Quelle vu KENG sinn. De relativen Bäitrag vun de verschiddene Formen vun der NOS zur Erektion ass net definitiv etabléiert.

Eng Variant vun nNOS (penile nNOS) gouf als zwee ënnerschiddlech Isoformen am Penis vu Rat a Maus identifizéiert, eng volllängt α Splice Form an eng ß Splice Form déi un den N-terminaler postsynaptic Dicht 95 / Disc-large / Zona fehlt occludens Domain, wichteg fir Protein-Protein Interaktiounen. Beweiser suggeréieren datt d'a Splice Variant aktiv ass an KEE Bildung op Nerventerminalen, wärend déi funktionell Roll vun der β Variant in vivo net kloer ass a vläicht net substantiell ass (Magee et al., 1996; Gonzalez-Cadavid et al., 1999, 2000). D'Resultater vun Hurt et al. (2006) bestätegt, datt alternativ splicéiert Formen vun nNOS grouss Mediater vun der Penis Erektion sinn. Musse béid eNOS an nNOS feelen hunn Erektionen, weisen normal Koppungsverhalen an äntweren mat Erektion op elektresch Stimulatioun vun de cavernosal Nerven. Mir waren iwwerrascht ze fannen datt isoléiert Gesellschaftsgewebe vu béid Wild-Typ an NOS-geläschten Déieren ähnlech Äntwerte op elektresch Stimulatioun hunn (Burnett et al., 1996; Hurt et al., 2006). Funktionell Studien ënnerstëtzen d'Optriede an d'Wichtegkeet vun eNOS am mënschlechen cavernosal Tissu (Andersson a Wagner, 1995; Musicki a Burnett, 2006), an dëst schéngt och de Fall bei Ratten ze sinn (Cartledge et al., 2000b) a Maus (Mizusawa et al., 2001) CC.

Och wann den Interêt tëscht den NOS Isoenzymen weider eng Etude ass, bestehend Beweiser weisen op e Modell (Figebam. 4) an deem nNOS d'erektilesch Äntwert initiéiert, déi dann duerch eNOS Aktivitéit erhale gëtt an erhéicht gëtt (déi lescht gëtt duerch Schéierspannung ageschalt) (Hurt et al., 2002, 2006; Musicki a Burnett, 2006; Bivalacqua et al., 2007b; Musicki et al., 2009). eNOS huet eng onverzichtbar Roll an der erektiler Äntwert, a seng Aktivitéit an endothel KEE Bioverfügbarkeet gi vu multiple post-translationelle Moleküllmechanismen geregelt, sou wéi eNOS Phosphorylatioun, eNOS Interaktioun mat regulatoresche Proteinen a kontraktile Weeër, an Aktiounen vun reaktive Sauerstoff Arten (ROS) An. Dës Mechanismen reguléieren eNOS-mediéiert Äntwerte ënner physiologeschen Ëmstänn a verschaffe verschidde Mechanismen, wiemend endothelial KENG Disponibilitéit kann an Staate vu vasculogener erektiler Dysfunktioun (ED) geännert ginn.

   

Méi grouss Versioun:   

• Op dëser Säit
• An enger neier Fënster

Figur. 4.   

Zesummenaarbecht tëscht nNOS an eNOS. Bestehend Beweiser weist op e Modell an deem nNOS d'erektilesch Äntwert initiéiert, déi dann duerch eNOS Aktivitéit erhale gëtt an erhéicht gëtt (déi lescht gëtt duerch Schéier Stress aktivéiert). [Geännert aus Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH, a Burnett AL (2002) Akt-ofhängeg Phosphorylatioun vun endothelialem Nitroxid-Synthase mediéiert Penile Erektion. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061 – 4066. Copyright © 2002 National Akademie vun de Wëssenschaften, USA. Mat Erlaabnes benotzt.].

Den Afloss vun Androgenen op erektil Funktioun kéint zu engem wichtege Mooss duerch den NO / cGMP Wee mediéiert ginn (Andersson, 2001) och wann net-KEE-ofhängeg Weeër goufen demonstréiert (Reilly et al., 1997; Mills a Lewis, 1999; Mills et al., 1999). Kastratioun vu Ratten a Behandlung mat der Antiandrogen Flutamid reduzéiert konstitutive penile NOS Aktivitéit (Chamness et al., 1995; Lugg et al., 1996; Penson et al., 1996).

Am Verglach mat jonken Ratten, hunn NOS-enthale Nerven, den NOS mRNA Ausdrock, an d'NOS Aktivitéit bei alen Déieren erofgaang (Garban et al., 1995; Carrier et al., 1997; Dahiya et al., 1997). ED ass mat zum Beispill Diabetis assoziéiert fonnt ginn ass e reduzéierten nNOS Inhalt an Aktivitéit an der Rat CC verbonne (Vernet et al., 1995; Autieri et al., 1996; Rehman et al., 1997). Bei Mënschen, gouf déi diabetesch ED proposéiert fir mat den Auswierkunge vu fortgeschrattene Glycatiounsend Produkter op KENG Bildung (Seftel et al., 1997). Cartledge et al. (2000a) an Ratten fonnt datt glycosyléiert mënschlecht Hämoglobin verschlechtert CC glat Muskelrelaxatioun duerch Generatioun vun Superoxid-Anionen an extrazellularer Aktivéierung vu KEE.

Angulo et al. (2006), bewäert den Afloss vun der PKC Aktivitéit op penile glat Muskel Toun a Stoffer aus diabeteschem an nondiabetesche Männer mat ED, fonnt datt d'Iwweraktivitéit vu PKC bei Diabetis verantwortlech ass fir eng verstäerkte Kontraktioun a reduzéierter eNOS-ofhängeg Entspanung vu mënschlechen CC glat Muskel.

2. Guanylyl Cyclases.

D'GCs, déi béid Membran-gebonne sinn (partikulär, pGC) an opléisbar Isoformen (sGC), ginn a bal all Zellarten ausgedréckt (Lucas et al., 2000). D'GCs ginn duerch KEE stimuléiert, natriuretesch Peptiden an aner endogene Liggen (zB, CO). CO, generéiert iwwer heme Oxygenase-mediéiert Degradatioun vun der cellulärer Heme, stimuléiert och sGC, och wann et zu engem méi klenge Mooss wéi KEE (Friebe et al., 1996).

Kim et al. (1998) bewisen Produktioun vun cGMP duerch pGC an den CC Membranen vun Kanéngchen a Rat gestierzt vum C-Typ natriuretesch Peptid 1 – 22 (CNP), atrial natriuretesch Peptid 1 – 28 (ANP), a Gehir natriuretic Peptid 1 – 26 (BNP). Zousätzlech huet CNP, awer net ANP, virausbehandelt isoléiert Virbereedunge vu Kanéngchen CC entspaant. Aizawa et al. (2008) ënnersicht d'Auswierkunge vun ANP, BNP, an CNP op intracavernosalem Drock a systemesche Blutdrock a bewosst, frei-bewegende Ratten. Si hu fonnt datt erektil Äntwerte kënne vun der ANP, vun der BNP, a manner effektiv vun der CNP initiéiert ginn. ANP an BNP hunn eng héich Affinitéit fir GC-A, wat suggeréiert datt dësen Rezeptor an den Äntwerte bedeelegt ass.

Küthe et al. (2003) studéiert den Ausdrock vun GC-B, e Rezeptor vu CNP am Mënsch CC. mRNA Transkripte goufen codéiert fir GC-B, an den Ausdrock gouf um Protein Niveau duerch Immunohistochemie verifizéiert, déi GC-B an CC bewisen an helical Arterie glat Muskelzellen. CNP erhéicht intrazellulär cGMP. An Uergelbadstudien mat CC Muskelsträifen huet CNP glat Muskelrelaxatioun verursaacht. Et gouf ofgeschloss datt CNP a säi Rezeptor eng Roll bei der Induktioun vu penile Erektioun kënnen hunn. En relaxen Effekt vun ANP an Uroguanylin gouf a Sträifen vum Mënsch CC bewisen Sousa et al. (2010)An. Si hunn erausfonnt datt d'Uroguanylin d'Sträifen entspaant duerch e GC a K huet_Ca-kanal ofhängeg Mechanismus a proposéiert datt d'Natriuretesch Peptid Rezeptoren potenziell Ziler fir d'Entwécklung vun neie Medikamenter fir d'Behandlung vun ED sinn. Wéi och ëmmer, am Penis ass sGC wahrscheinlech dee wichtegsten Rezeptor fir KENG als Signalmolekül. Den Enzym, dat d'Konversioun vu GTP an cGMP katalyséiert, besteet aus zwee verschidden Ënnerunitéiten an enthält eng protetesch Heme Grupp, déi bis zu 400-fache Aktivéierung duerch NO meditéiert. Nimmegeers et al. (2008) déi funktionell Wichtegkeet vun der sGCα bewäert₁β₁ isoform an CC vu männlechen sGCα₁(- / -) a wëll-Typ Mais. D'Entspanung zu endogene KEE (vun Acetylcholin, Bradykinin, an elektrescht Feldstimulatioun) war bal am sGCα ofgeschaf₁(- / -) CC. An der sGCα₁(- / -) Mais, de relaxen Afloss vun exogene KEE (vum Natriumnitroprussid a KEE Gas), 3- (4-Amino-5-Cyclopropylpyrimidin-2-yl) -1- (2-Fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] Pyridin (BAY 41-2272; KEE-onofhängege sGC Stimulator), an Methyl- (2- (4-Aminophenyl) -1,2-dihydro-1-oxo-7- (2-pyridinylmethoxy) -4- (3,4,5-) ) -3-Isoquinolin Carboxylsäure, Sulfat-Salz (T-1032; Phosphodiesterase-Typ 5 Inhibitor) goufen och bedeitend erofgaang. Et gouf ofgeschloss datt de sGCα₁β₁ isoform ass an CC glat Muskelrelaxatioun involvéiert an Äntwert op NEE an NEE-onofhängege sGC Stimulatoren.

3- (5′-Hydroxymethyl-2′-furyl) -1-benzylindazole (YC-1) gouf gewisen fir eng direkt Aktivatioun vu sGC (Figebam. 5) duerch allosteresch d'Affinitéit fir GTP ze erhéijen an d'maximal Aktivitéit vun der Enzym ze erhéijen, wat zu erhéigen cGMP Niveauen an glattem Muskelzellen féiert (Mülsch et al., 1997; Friebe a Koesling, 1998). Ausserdeem huet YC-1 eng grouss Aktivatioun an der Präsenz vum NO Donor Natrium Nitroprussid verursaacht, wat zu enger bemierkenswäerter 2200-fach Stimulatioun vum mënschleche Rekombinant sGC (Lee et al., 2000). YC-1 verursaacht Konzentratiouns-ofhängeg Relaxant Äntwerte bei NA-vertragte Rat CC Virbereedungen, a verstäerkte Äntwerte op d'elektrescht Feldstimulatioun. YC-1 verbessert och d'relaxant Äntwert, déi duerch Carbachol induzéiert gouf. In vivo huet YC-1 net nëmmen dosis-ofhängeg erektile Äntwerte bezeechent wann se intracavernosally verwalt ginn, awer och d'Effekter op den intracavernosalem Drock erhéicht duerch Stimulatioun vum cavernosal Nerv (Mizusawa et al., 2002a). YC-1 konnt d'Pro-erektil Effekter vun enger suboptimaler Dosis apomorphin bedeitend erhéijen (Hsieh et al., 2003).

   

Méi grouss Versioun:   

• Op dëser Säit
• An enger neier Fënster

Figur. 5.   

Soluble guanylyl Cyclase existéiert als Heterodimer vun α (82 kDa) an β (70 kDa) Ënnerunitéiten an huet e katalytesche Site an zwee allosteresche Site. Een allosteresche Site ass definéiert vum NO bindende Site (den Heme; Fe), an deen zweete gëtt duerch d'Bindung vu YC-1 vertruede. Agenten wéi YC-1 kënnen sGC aktivéieren nom Bindung op den allosteresche Site am Enzym, wat zu enger Erhéijung vun der intrazellularer Konzentratioun vu cGMP féiert, Entspanung vu cavernosal Tissu, an Erliichterung vun der Penis Erektion in vivo.

D'Pyrazolopyridin-Derivat BAY41-2272 gouf och fonnt fir sGC op enger NO-onofhängeger Manéier ze stimuléieren a verursaacht Konzentratiouns-ofhängeg Entspanung vu Mënsch a Kanéngchen cavernosum (Kalsi et al., 2003) awer induzéiert nëmme schwaach penile Erektiounen bei bewosst Huesen no intravenös a mëndlech Administratioun am Fehlen vun engem NO Donateur. Allerdings war d'Effizienz vum BAY 41-2272 duerch d'Simultanverwaltung vun der SNP potentéiertBischoff et al., 2003). Zousätzlech goufen aner GC Aktivatoren studéiert (Lasker et al., 2010). Et gouf drop higewisen datt d'Effizienz vun dësen sGC Aktivatoren fir ED net festgeluecht gouf an datt Pilotstudien gebraucht goufen fir hir Nëtzlechkeet bei der Behandlung vun dëser Krankheet ze bewäerten. D'Benotzung vu béide sGC Aktivatoren a Stimulatoren kann nëtzlech sinn an Bedéngungen vun enger verännerter Heme Konformatioun wéi och a Bedingungen an deenen d'KEE Synthese net behënnert ass (Lasker et al., 2010).

3. cGMP Signalisatioun.

Déi Mechanismen, déi an der cGMP Signalisatioun involvéiert sinn, goufen zënter kuerzem extensiv iwwerschafft Francis et al. (2010)An. Stimulatioun vu GCs duerch KEE an natriuretesch Peptiden, an aner endogene Liggen (zB, CO), generéiert cGMP, wat en Afloss op eng Zuel vu vaskuläre Zellypen huet a reguléiert vasomotoresch Toun, endothelial Permeabilitéit, Zellwachstum, an Differenzéierung, souwéi Platelet a Blutt Zellen Interaktiounen. Et gëtt Beweiser fir géigesäiteg Reguléierung vum NO-cGMP an natriureteschen Peptid-cGMP Weeër an datt een cGMP Generéiere System fir d'Dysfunktioun vum aneren kann kompenséieren.Kemp-Harper a Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). cGMP Signaler iwwer dräi Haaptrezeptoren an eukaryoteschen Zellen: Ionkanäl, Phosphodiesterasen, a Proteinkinasen (Lucas et al., 2000; Kemp-Harper a Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). Déi molekulär Ziler, déi duerch cGMP aktivéiert ginn a schliisslech Entspanung vu penile glat Muskelen an Erektion produzéieren, sinn ëmmer nach deelweis bekannt.

Dräi verschidde cGMP-ofhängeg Protein Kinasen (cGKIα, cGK1β, an cGKII; och PKGIα, PKGIβ, an PKGII genannt) goufen bei Mamendéieren identifizéiert. Inaktivéierung vu cGKI bei Mais ofgeschaf souwuel NO / cGMP-ofhängeg Entspanung vu vaskulärer an intestinalen glat Muskel an Hemmung vun der Trombociatiounsaggregatioun, verursaacht Hypertonie, intestinal Dysmotilitéit an anormal Hämostase (Pfeifer et al., 1998). CGKI-defizient [cGKI (- / -)] Mais weisen eng ganz wéineg Reproduktiounsfäegkeet. Am CC Otemschwieregkeeten aus dëse Mais goufen déi relaxant Äntwert op neuronal oder endothelial entlooss oder exogen administréiert NEE markant reduzéiert (Hedlund et al., 2000a). Den Ausdrock vun cGKI a penile Tissue vu cGKI (+ / +) Mais, sou wéi vun der Immunohistochemie opgedeckt gouf, war op de glatte Muskel vun de Maueren vun den zentrale an Helicenarterien agespaart an op de glatte Muskel vun der trabecular Septa ronderëm de cavernosal Raum. Dëst ass am Aklang mat senger presuméierter Roll bei der erektilen Eventer. D'total Innervatioun (Proteingenprodukt 9.5 Immunoreaktivitéit) an d'Verdeelung vun Nervepopulatiounen, déi Sender oder Senderforméierend Enzyme enthalen, déi gegleeft wichteg ze sinn an der Reguléierung vum Toun am CC Geweb (Andersson a Wagner, 1995) waren ähnlech an normalen an cGKI-null Mais (Hedlund et al., 2000).

Analyse vun der NO / cGMP-induzéierter Entspanung huet däitlech gewisen datt cGKI de grousse Vermëttler vun der cGMP Signalisatiounskaskade am CC Geweb ass. Seng Fehlen kann net duerch d'KAMP Signalisatiounskaskade kompenséiert ginn, déi normal an cGKI-null penile erektile Tissue an engem ähnleche Grad entspaant. Zesummegefaasst suggeréiert dës Befindungen datt d'Aktivatioun vu cGKI e Schlëssel Schrëtt an der Signalkaskade féiert zu der Erektion vum Penis.

Den Ausdrock vun cGKI gouf an CC Exemplairen iwwerpréift vu Patienten mat an ouni ED (Klotz et al., 2000). An all Exemplaire vum cavernosal Tissu gouf eng markant Immunoreaktivitéit a verschidden Deeler a Strukturen observéiert, mat engem héijen Ausdrock a glat Muskelzellen vu Schëffer an an der fibromuskulärer Stroma. Keng kloer Immunoreaktivitéit géint cGKI gouf am Endothel fonnt. Et war keen markant Ënnerscheed an der Immunoreaktivitéit an der Cellulärer Verdeelung tëscht potenter an impotenter Patienten. Dëst ausgeschloss net datt Dysfunktioun vum cGKI eng Ursaach vun ED bei Mënschen ka sinn, an datt cGKI en interessant Zil fir pharmakologesch Interventioun kann sinn.

Bivalacqua et al. (2007a) huet den Ausdrock vun cGKIα (PKGIα) an cGKIβ (PKGIβ) an der CC ënnersicht an den Effekt vum adenovirale Genentransfer vun cGKIα an der erektiler Fach an der EF an engem Rattemodell vun Diabetis bewäert. Si hu fonnt cGKIα an cGKIβ Aktivitéite reduzéiert am erektilen Tissu vun der diabetescher Rat. D'Roll vun der cGK am erektilen Prozess ënnerstëtzen, Gentransfer vun cGKIα an de Penis restauréiert cGK Aktivitéit an erektil Funktioun in vivo.

4. Phosphodiesterasen.

PDE katalyséieren d'Hydrolyse vun den zweeten Messenger CAMP an cGMP, déi an de Signalweeër involvéiert sinn am wichtegsten fir Entspanung vun CC glat Muskel. D'Proteinsuperfamilie vu cyclic Nukleotide PDEs kënnen an op d'mannst 11 Famillen vun strukturell a funktionell Enzymen ënnerdeelt ginn. Méi wéi 50 Isoformen goufen bis elo charakteriséiert, all ënnerscheeden sech an hire primäre Strukturen, Spezifizitéit fir cAMP a cGMP, Kofaktorfuerderungen, kinetesch Eegeschaften, Mechanismen vu Reguléierung, a Tissueverdeelungen (Francis et al., 2010). Wéinst hirer zentraler Roll an der glater Muskeltonreguléierung an der erheblecher Variatioun vun PDE Isoenzyme mat Respekt zu Arten a Stoffer, hunn PDEs en attraktivt Zil fir Medikamententwécklung ginn. Am mënschleche cavernosal Tissu sinn op d'mannst 13 Isoenzyme identifizéiert ginn, dorënner PDE3 (cGMP-inhibited cAMP PDE), PDE4 (cAMP-spezifesch PDE), an PDE5 (cGMP-spezifesch PDE) (Küthe et al., 1999, 2000, 2001). Funktionell schéngt PDE 3A an 5A déi wichtegst ze sinn (Küthe et al., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Dräi vun de PDE Familljen (PDEs 5, 6, 9) hunn eng> 100-fach Substrat-Preferenz fir cGMP iwwer cAMP als Substrat a ginn dofir als "cGMP-spezifesch PDEs" ugesinn. PDE5 a PDE9 sinn déi eenzeg "cGMP-spezifesch PDEs" déi a periphere Gewëss ausgedréckt ginn; PDE6 gëtt an der Netzhaut ausgedréckt (Francis et al., 2010).

PDE5, déi präsent ass an héijen Konzentratioune am glatte Muskel vun der CC, ass dat therapeutesch wichtegst well et ass d'Zil fir déi aktuell meeschte verbreet ED Medikamenter, de PDE5 Inhibitoren. PDE5 ass en Homodimer deen zwee identesch Ënnerunitéiten mat molekulärer Mass vun ongeféier 100,000 Da pro Ënnerunit enthält. Jidd vun den zwou Ënnerunitéiten huet e katalytescht Domain an e regulatorescht Domain. D'katalytescht Domain, dat ass d'Zil vu PDE5 Inhibitoren, enthält en eenzegen verbindleche Site fir cGMP (Francis et al., 2010). Well se Strukturen ähnlech wéi déi vun cGMP hunn, kënnen Sildenafil oder aner PDE5 Inhibitoren och de katalytesche Site besetzen, sou datt den Zougang zu cGMP kompetitiv blockéiert. Wéi och ëmmer, sildenafil besetzt de Site ongeféier 1000 Mol méi avidly wéi dat cGMP mécht, mam Resultat datt cGMP net ka binden fir Zougang zu der katalyséierter Maschinn ze kréien an an de glat Muskelzellen vun der CC accumuléiert. Dëst féiert zur Entspanung vun der CC an der Erektion vun de Penis (Francis et al., 2010). Et ass bemierkenswäert datt PDE5 schéngt sGC-ofgeleet awer net pGC-ofgeleet cGMP ze regléieren, well ANP-mediéiert Vasodilatioun net in vitro oder in vivo verbessert gëtt vum PDE5-Inhibitor Sildenafil (Kemp-Harper a Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005) bericht Klonen vun dräi PDE5 Isoformen aus mënschleche Penisgewebe. Zwee vun den Isoformen ware identesch mat PDE5A1 a PDE5A2, respektiv, déi virdru vu nonpenile Stoffer isoléiert goufen. Déi drëtt Isoform war nei a gouf PDE5A3 genannt; dës Isoform ass agespaart a Stoffer mat engem glaten Muskel oder Herzmuskelkomponent.

D'Identifikatioun vun de verschiddene PDE Famillen gouf parallel vun der Synthese vu selektivem oder deelweis selektiven Inhibitoren paralleliséiert. Sildenafil, vardenafil, an tadalafil sinn héich selektiv Inhibitoren vum PDE Typ 5, awer e puer nei Verbindungen goufen entwéckelt, e puer vun deenen hu wesentlech verschidde Strukturen (Boolell et al., 1996a,b; Francis a Corbin, 2005; Francis et al., 2010). Si verbesseren all d'NO-mediéiert Entspanung vu CC vu verschiddene Arten in vitro an in vivo andeems d'intracellulär Konzentratioune vu cGMP erhéicht ginn andeems d'endogene NO-cGMP Wee amplifizéiert gëtt (Kouvelas et al., 2009; Francis et al., 2010). Déi involvéiert molekulär Mechanismen goufen am Detail anzwousch anescht iwwerpréift (Francis et al., 2010). PDE5 Inhibitoren sinn am Moment als éischt Linn Behandlung vun ED (kuckt. Sektioun VIII.C), a verschidde nei selektiv PDE5 Inhibitoren sinn a verschidden Etappe vun der Entwécklung oder sinn scho klinesch agefouert (Hatzimouratidis an Hatzichristou, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010).

Androgen Afloss kann d'PDE5 Funktioun am Penis beaflossen (Morelli et al., 2004; Traish a Kim, 2005; Zhang et al., 2005), awer den Effekt kann indirekt duerch den Afloss vun Androgenen op d'NOS Funktioun vermëttelt ginn. Dës Abléck weisen datt regulatoresch Faktoren vum PDE5 Ausdrock an Aktivitéit am Penis kritesch d'biologesch Roll vum Enzym bestëmmen.

5. Aner Gasformat Mediators.

Kuelemonoxid (CO) a Waasserstoffsulfid (H₂S) ginn zesumme mat NEE als déi haaptsächlech peripheral proerektile Gasgas Sendere ugesinn déi haaptsächlech vu cholinergesche Nerven an dem sinusoidalen Ennothelium kënne entlooss ginn fir CC glat Muskel duerch den cGMP Wee ze relaxen. Wéi erwähnt, gëtt CO generéiert iwwer HO-mediéiert Degradatioun vum Zellular Heme a kann sGC stimuléieren, awer a manner Ausmooss wéi NEE (Friebe et al., 1996).

E bedeitende, positiven Effekt vum HO / CO System op Penis Erektion gouf a verschidde Studien gemellt, a seng potenziell Roll als molekulare Zil bei der Behandlung vun ED gouf vun Shamloul (2009)An. Keen vun de Studien huet d'Roll vum HO / CO System an alternd Déieren ënnersicht, d'Alteren als de wichtegsten Risikofaktor fir ED. Et gouf ofgeschloss datt den HO / CO System eng Roll bei der Erektion vum Penis kéint hunn. Awer weider Studien sinn néideg fir d'Wichtegkeet vum HO / CO System an der Physiologie a Pathophysiologie vu männlecher Funktioun a sexueller Dysfunktioun präzis ze definéieren.

l-Cysteine ​​wierkt als en natierlecht Substrat fir d'Synthese vum H₂S. Exogen H₂S [als Natrium Waasserstoff sulfid (NaHS)] verwalt l-Cys verursaacht eng Konzentratiouns-ofhängeg Entspanung vu Sträifen vum Mënsch CC. Bei Ratten ass d'intracavernosal Administratioun vun entweder NaHS oder l-Schléit Erhiewung vun der Penis Erektion (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Dës Observatioune goufe virgeschloen datt et funktionell ass l-Cys / H₂S Wee kann an der Mediatioun vun Penis Erektion bei Mënschen an anere Mamendéieren involvéiert sinn.

1. Adrenomedullin, Calcitonin Gen-verbonne Peptid, Nociceptin.

Adrenomedullin, e Peptid gehéiert zu der CGRP Famill, gouf als éischt vu mënschlecht Phaeochromozytoma isoléiert a gouf proposéiert als Zirkuléierend Hormon ze regelen, systemesch arteriellem Drock (CGRP; Kitamura et al., 1993). De Peptid gouf demonstréiert an den endothelial Zellen vum mënschleche Kavosaosal Tissu (Marinoni et al., 2005). Adrenomedullin hemmt d'Kontraktioun vu verschiddenen Zorten vu glatte Muskelzellen net nëmmen duerch eng Erhéijung vun der CAMP Produktioun, awer och stimuléiert d'Verëffentlechung vum NO (Miura et al., 1995). Injected intracavernosally bei Kazen, adrenomedullin verursaacht Erhéijung vum intracavernosal Drock an an der Längt vun der Penis, en Effekt och mat CGRP fonnt (Champion et al., 1997a,b,c). Well d'erektil Äntwerte op Adrenomedullin oder CGRP vun NOS Inhibitioun net beaflosst goufen l-NAME oder vum K_ATP Kanalinhibitioun mat Glibenklamid, et gouf proposéiert datt KEE oder K_ATP Channels waren net an den Äntwerten bedeelegt. Den CGRP-Antagonist CGRP (8 – 37), bei Dosen, déi keen Effekt op d'adrenomedullin Äntwert haten, hunn d'Äntwerten op CGRP reduzéiert, wat suggeréiert datt d'Peptiden op verschiddene Rezeptoren handelen. An den héchsten Dosen benotzt, reduzéiert souwuel adrenomedullin wéi och CGRP Blutdrock (Champion et al., 1997a,b,c). Ähnlech Effekter goufe fonnt, wann Adrenomedullin intracavernosally an Ratten injizéiert gouf (Nishimatsu et al., 2001). An isoléierte virgeschriwwene Kanéngchen CC Sträifen, huet den Adrenomedullin e Konzentratiounsrelatéierte Relaxéierende Effekt verursaacht (Gokce et al., 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) benotzt adenoviral Gentransfer vu prepro-CGRP fir erektil Funktioun an der aler Rat ze restauréieren an huet eng Verbesserung vun der erektiler Funktioun fonnt. CGRP gouf virdru virgeschloen fir Potenzial fir d'Behandlung vun ED ze hunn (Stief et al., 1990, 1991; Truss et al., 1994), awer et schéngt net wahrscheinlech datt entweder Adrenomedullin oder CGRP fir eng Behandlung vun ED klinesch nëtzlech sinn.

Nociceptin ass en 17-Aminosaier Peptid dat strukturell Homologie mat der Dynorphin Famill vu Peptiden deelt. Et ënnerscheet sech vun aneren opioid Peptiden datt et net den NH huet₂-terminal Rescht, dat wesentlech fir Aktivitéit bei μ, δ, an κ opioid Rezeptoren (Henderson a McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). De Peptid ass en endogene Ligand fir den orphan Opioid Rezeptor deen a verschiddenen Arten identifizéiert gouf: de mënschleche Klon gëtt ORL1 genannt. Et schéngt an enger Diversitéit vu Funktiounen involvéiert ze sinn (Chiou et al., 2007) an ass gewisen datt d'Dopamin Fräiloossung am Gehir interferéiert (inhibit)Olianas et al., 2008). Ob déi Lescht Handlung en Effekt op erektil Mechanismen oder sexuell Verhalen huet, ass net bekannt.

Champion et al. (1997a) vergläicht den erektilen Äntwerte mat der intracavernosal Nociceptin Administratioun mat deene vun enger dräifacher Drogenkombinatioun, VIP, Adrenomedullin, an en NO-Spender bei Kazen. Nociceptin an Dosen vun 0.3 bis 3 nM enthale dosisrelatéiert Erhéigunge vum intracavernosalem Drock a penile Längt vergläichbar mat där vun der Triple Medikamentkombinatioun, awer d'Dauer vun der Äntwert war méi kuerz. Et schéngt net wahrscheinlech datt Nociceptin eng wichteg Roll bei erektilen Mechanismen huet oder datt den ORL1 Rezeptor e vernünftegt Zil ass fir Medikamenter déi erektil Funktioun verbesseren.

2. Endocannabinoids.

Et gëtt wéineg Informatioun betreffend de peripheren Effekt vu Cannabinoiden op CC Gewebes. Ghasemi et al. (2006) ënnersicht den Effekt vum endogene Cannabinoidanandamid op der NANC Relaxéierter Äntwerten op elektrescht Feldstimulatioun an isoléierte Rat CC. Si hunn gewisen datt Anandamid e potentiéierende Effekt op NANC-mediéiert Erhuelung duerch béid CB1 an Vanilloid Rezeptoren huet. Ausserdeem hunn se bewisen datt den NO-mediéierten Komponent vun der NANC relaxant Äntwerte op elektresch Stimulatioun un dëser Erweiderung bedeelegt ass. Déiselwecht Grupp huet den Effekt vun der biliärer Zirrhose op NANC-mediéiert Erhuelung vu Rat Rat CC an déi méiglech Rollen vun Endocannabinoid a KEE Systemer an dësem Modell studéiert.Ghasemi et al., 2007). NANC-mediéiert Erhuelung gouf a CC Sträifen aus cirrhotesche Déieren verbessert. Anandamide potenzéiert d'Entspanungen a béid Gruppen. Entweder 1- (2,4-dichlorophenyl) -5- (4-iodophenyl) -4-methyl-N- (1-Piperidyl) Pyrazol-3-Carboxamid (AM251; CB1 Rezeptor Antagonist) oder Kapazepin (transiente Rezeptorpotenzial Vanilloid 1 Rezeptor Antagonist), awer net 6-iod-2-Methyl-1- [XNUM-Xol ethyl] -2H-indol-3-yl- (4-Methoxyphenyl) Methanon (AM630; CB2 Rezeptor Antagonist), huet d'Verbesserte Relaxatioune vu cirrhotesche Läischte verhënnert. Souwuel den net-selektiv NOS-Inhibitor l-NAME an de selektiven neuronalen NOS Inhibitor N^ω-propyl-l-arginin hemmte Entspanungen a béid Gruppen, awer d'cirrhotesch Gruppe ware méi resistent géint d'inhibitéierend Effekter vun dësen Agenten. Entspanungen an Äntwert op Natriumnitroprussid (KENG Spender) waren ähnlech a Stoffer aus den zwou Gruppen. D'Autoren hunn ofgeschloss datt Zirrhose potenzéiert déi neurogen Entspanung vu Rat CC, méiglecherweis iwwer den NO Wee an involvéiert Cannabinoid CB1 a transiente Rezeptorpotenzial vanilloid 1 Rezeptoren.

Western Blotting vun CC Gewëss hunn d'Existenz vu CB1 Rezeptoren a CC Sträifen vu Rat a Rhesus Monkey bewisen (Gratzke et al., 2010b). Am Géigesaz zum Rottkierpergewebe goufen relaxant Äntwerte op elektresch Stimulatioun net a Präsenz vun Anandamid bei 10 nM bis 30 μM a Mon CC CC-Streifen geännert. Weider Studien sinn néideg fir d'Roll vum Endocannabinoid System am erektilen Tissu z'erklären.

3. Tumor Nekrose Faktor-α.

Reaktive Sauerstoff Arten si wichteg Mediater vun endothelialer Zell Verletzung a Dysfunktion, déi sinn déi wichtegst Ausléiser vu pathophysiologeschen Prozesser déi zu CV Krankheet féieren. E Kandidat Faktor fir ROS Produktioun an Endothelzellen ze verursaachen ass Tumor Nekrose Faktor α (TNF-α). TNF-α gouf gewisen eng wichteg Roll bei CV Krankheet ze spillen, haaptsächlech wéinst sengen direkten Effekter op der vaskulatur (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), a kann och zu ED involvéiert sinn, well héich Niveaue vun TNF-α goufen an Patienten mat ED bewisen (Carneiro et al., 2010). TNF-α KO Mais goufen fonnt fir Verännerungen an der cavernosal Reaktivitéit ze weisen, déi erektile Äntwerte géifen erliichteren. Sou hunn d'Déieren ofgeholl Äntwerte op adrenergesch Nerve Stimulatioun a verstäerkter NANC- an Endothelium-ofhängeg Entspanung, déi mat erhéijen korporalen eNOS an nNOS Protein Niveauen verbonne warenCarneiro et al., 2009). TNF-α gestéiert Endothelium-ofhängeg a KEE-mediéiert Vasodilatioun a verschiddene vaskuläre Better (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), an eng Schlësselroll fir TNF-α bei der Mediatioun vun endothelialer Dysfunktioun am ED gouf proposéiert (Carneiro et al., 2009). Blockade vun TNF-α Aktiounen (wat klinesch méiglech ass) kann theoretesch eng alternativ therapeutesch Approche fir erektil Dysfunktioun representéieren, besonnesch bei pathologesche Bedéngungen verbonne mat erhéigen Niveaue vun dëser Zytokin. Ob TNF-α eng Behandlungsalternativ an esou Fäll vun ED ka sinn, bleift etabléiert.

Allerdings ass d'Behandlung mat TNF-α Antagonisten net ouni Probleemer. D'Erfarungen aus der Behandlung vu Stéierungen anescht wéi ED hu gewisen datt en Drëttel vun de Patienten aus verschiddene Grënn net op d'Behandlung äntweren (Desroches et al., 2010).

In Vivo.

CC Tissue evokéiert elektresch Wellen, déi aus diagnostescher Bedeitung an der Evaluatioun vun ED schéngen. Wéi och ëmmer, et war schwiereg fir cavernosal Nerv Behënnerung bei Patienten ze diagnostizéieren. Electrocavernosography huet d'Potenzial fir als en Untersuchungsinstrument ze funktionéieren bei der Diagnostik vu verschiddenen Zorte ED (Wagner et al., 1989; Sasso et al., 1996; Shafik et al., 2004a,b). De Fortschrëtt an der klinescher Elektrophysiologie erlaabt elo eng konsequent Opnam vun intrapenile elektrescher Aktivitéit. Eng villverspriechend Method ass evitéiert cavernosal Aktivitéit, déi kann no engem kuerzen, onheemlechem Stimulus opgeholl ginn (Yang et al., 2008; Yilmaz et al., 2009).

In Vitro.

Eng Vielfalt vun Ionekanälen goufen an CC glat Muskelzellen identifizéiert, awer et goufe wéineg elektrophysiologesch Ënnersich vu ganze kierperleche Glat Muskelpréparatiounen (Andersson, 2001). Am proximale Deel vum Rat Rat Corpus Spongiosum (Penil Bulb), Hashitani (2000) demonstréiert spontan Handlungspotenzialer an der banneschter Muskelschicht. Op der anerer Säit kéinte keng Handlungspotenzialer duerch elektrophysiologesch Untersuchung vu kultivéierte Mënsch CC glat Muskelzellen festgestallt ginn (Christ et al., 1993). Wann dëst och gëlteg ass fir d'Zellen in vivo, fuerdert en alternativen Mechanismus fir Impulsverbreedung. Gap junctions kënne sou e Mechanismus ubidden.

Wéi ënnersträichen vum Christus (2000), Signaltransduktioun a kierperleche glatte Muskel ass méi e Netzwierk Event wéi déi einfach Aktivatioun vun enger physiologescher Kaskade oder Bunn an eenzelne Myozyten. Gap junctions kënne bäidroe fir d'Modulatioun vu kierperleche glat Muskel Toun an doduerch erektil Kapazitéit, an interzellulär Kommunikatioun duerch Spalt Junctions kënnen d'Korpora e bedeitende "Sécherheetsfaktor" oder Kapazitéit fir Plastizitéit / Adaptabilitéit vun erektilen Äntwerte ginn.

Koordinatioun vun der Aktivitéit ënner de kierperleche glat Muskelzellen ass eng wichteg Viraussetzung fir normal erektil Funktioun. Den autonomen Nervensystem spillt eng wichteg Roll an dësem Prozess andeems en heterogene neuralen Input zum Penis liwwert. Zum Beispill, d'Aktivitéit vun de verschiddenen Deeler vum autonomen Nervensystem ënnerscheet sech dramatesch während der Erektion, detumeszenz, a Flacciditéit (Becker et al., 2000). D'Roll vum autonome nervös System an der normaler Penile Funktioun muss koordinéiert ginn; de Feierrate vum autonome nervös System, myozyt Excitabilitéit, Signal Transduktiounsprozesser, an de Mooss vun der Zell-zu-Zell Kommunikatioun tëscht kierperleche glat Muskelzellen musse suergfälteg integréiert ginn fir normal erektil Funktioun ze garantéieren.

1. De BK_Ca Kanal.

De BK_Ca Kanal gouf souwuel bei de Mënsch wéi och am Rat Corporation Glat Muskel charakteriséiert (Wang et al., 2000; Archer, 2002). BK_Ca Channels gi vu zwou Ënnerunien geformt: e pore-formende α-Ënnerunit an eng modulatoresch Transmembran β-Ënnerunit. BK_Ca kanal mRNA a Protein goufen a béid frësch isoléiert mënschlecht Kierpergewebe a kultiéierte kierperleche glat Muskelzellen festgestallt.Christ et al., 1999). Konsequent mat sou Beobachtungen, d'Single-Kanal Konduktioun (≈180 pS), ganz Zellstroum no baussen, a Spannung a Kalziumsempfindlechkeet vun der K_Ca Kanal sinn bemierkenswäert ähnlech wann Dir Daten vergläicht mat Patch Klemmtechniken op frësch isoléiert kierperlech glat Muskel Myozyt versus ähnlech Experimenter op kuerzfristeg explant kultivéiert kierperlech glat Muskelzellen (Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

De BK_Ca kanal schéngt e wichtege Konvergenzpunkt bei der Modulatioun vum Grad vun der kierperlecher Glat Muskelkontraktioun. D'Aktivitéit vun dësem Kanal gëtt erhéicht no der sellulärer Aktivéierung vun entweder der cAMP Wee duerch 8-bromo-cAMP oder PGE₁ (Lee et al., 1999a) oder de cGMP Wee vum 8-bromo-cGMP (Wang et al., 2000). Et schéngt kloer datt déi zwee meescht physiologesch relevant endogene Second-Messenger Weeër handelen fir kierperlech glat Muskelton ze moduléieren (dh, Erhuelung entzéien), op d'mannst zum Deel, iwwer Aktivéierung vum BK_Ca kanal subtype. Déi resultéierend Hyperpolariséierung, am Géigenzuch, ass gekoppelt mat ofgehollene transmembrane Kalziumflux duerch L-Typ VDCCs an, schlussendlech, glat Muskelrelaxatioun.

Déi funktionell Roll vu BK Kanäl am CC gouf ënnersicht vun Werner et al. (2005), mat enger ausgeschloene Maus déi de Slo der Gent (Slo(- / -)) verantwortlech fir d'pore-formend Ënnerunitéit vum BK Kanal. CCSM Läischte vun Slo(- / -) Mais beweisen eng véierfach Erhéijung vun phasesche Kontraktiounen, a Präsenz vum Phenylephrin. Nerve-evakuéiert Entspanungen vu virgeschniddene Sträifen goufen duerch 50% reduzéiert, béid a Läischte vun Slo(- / -) Mais an andeems si BK Kanäl mat iberiotoxin an der Slo+ / + Läischte. Konsequent mat den In vitro Resultater huet in vivo intracavernosalem Drock ausgezeechent Schwéngunge gewisen Slo(- / -) Mais, awer net an Slo+ / + Mais. Ausserdeem erhéicht den intracavernosalem Drock op d'Nerve Stimulatioun, in vivo, goufen duerch 22% reduzéiert Slo(- / -) Mais. Dës Resultater weisen datt de BK Kanal eng wichteg Roll an der erektiler Funktioun huet, an de Verloscht vum BK Kanal féiert zu erektilen Dysfunktioun. Dës Vue z'ënnerstëtzen, intracavernosal Injektioun vun cDNA, déi de mënschlechen BK Kanal kodéiert, huet zu enger Verréckelung vun der erektiler Dysfunktioun bei alter oder diabetesche Ratten an an aterosklerotesche Apen gefouert (Christ et al., 1998; Christ et al., 2004, 2009). Dës Studien ënnerstëtzen d'Iddi datt d'Erhiewung vun BK_Ca-kanal Ausdrock kann erektil Funktioun nom Alter- oder Krankheet-induzéierte Réckgang restauréieren. Ouverture vum BK_Ca Channels wären eng alternativ Manéier fir eng net genuch erektil Funktioun ze restauréieren (z. B. Boy et al., 2004). Kun et al. (2009) fonnt datt NS11021 (1- (3,5-Bis trifluoromethyl-Phenyl) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -thiourea), e Roman Opener vum BK_Ca Kanäl verursaache Entspanung vu béiden intracavernosal Arterien a CC Streifen haaptsächlech duerch Ouverture vu BK_Ca Channels. Et war och effektiv fir erektile Äntwerte bei anästheséierte Ratten ze erliichteren. Dës Resultater proposéiere e Potenzial fir d'Benotzung vu BK_Ca openers an der Behandlung vun ED. Awer bis elo sinn keng erfollegräich klinesch Resultater verëffentlecht.

2. De K_ATP Kanal.

Western Blots op isoléiert Tissu-Streifen, an Immunozytochemie vun kultiéierte kierperleche glat Muskelzellen, benotzt Antikörper op d'K_ATP kanal, hunn d'Präsenz vum K dokumentéiert_ATP Kanalprotein (Christ et al., 1999). K_ATP Kanäl ginn geduecht fir aus zwee Proteinen zesummegesat ze sinn: (1) en Inward-rectifying K + Channel Subunit (Kir; déngt als Kanalpore) an (2) e Sulfonylurea Rezeptor (SUR). Am mënschleche kierperleche glatte Muskel de K_ATP kanal besteet aus den Heteromultimeren vu Kir6.1 a Kir6.2 (Insuk et al., 2003). Experimenter op frësch isoléiert kierperlech glat Muskelzellen hunn d'Präsenz vun zwee markanten ATP-sensiblen K dokumentéiert⁺ Stréimungen an kultivéierten a frësch dissoziéierten mënschlechen kierperleche glat Muskelzellen (Lee et al., 1999a). Konsequent mat Beobachtungen um eenzelen Kanalniveau dokumentéiert ganz Zell Patch Klemmstudien eng bedeitend, glibenclamid-empfindlech, Erhéijung vun der ganzer Zell no baussen K⁺ Stréimungen a Präsenz vum K Kanalmodulator levcromakalim (kuckt Lee et al., 1999a). Dës Donnéeën, rangéiert vun der Molekulare, duerch d'zellulär a ganz Tissu Niveauen, dokumentéieren d'Präsenz an d'physiologesch Relevanz vun der K_ATP channel subtype (s) to the modulation of human corporal glat Muskel Toun. Verschidde Studien hunn dokumentéiert datt K Kanal Modulatoren, putative Aktivatoren vun der K_ATP Kanal, bréngt eng Konzentratiouns-ofhängeg Entspanung vun isoléierte mënschleche kierperleche glat Muskel (Andersson, 1992, 2001). Och wa Aktivéierung vun der K_ATP kanal gouf proposéiert fir an der Aktioun vu yohimbine involvéiert ze sinn (Freitas et al., 2009), Phentolamin (Silva et al., 2005) an Testosteron (Yildiz et al., 2009) op cavernosal Tissu, d'Wichtegkeet vun dësem Bäitrag zu den totale Auswierkunge vun dësen Agenten op erektilen Mechanismen ass net etabléiert.

3. Kalzium Channels.

D'Verdeelung vun Ca²⁺ ionen uechter d'CC glat Muskel Zell Membran garantéiert datt d'Ouverture vu Ca²⁺ Channels féieren zur Influxioun vu Ca²⁺ an Ionen an der CC glater Muskelzell hiren elektrochemesche Gradient erofsetzen. D'Bewegung vu positiven Ladung an d'glat Muskelzell huet de Géigendeel Effekt vun der Bewegung vu K⁺ aus der Zell eraus, an dofir féiert zur Depolariséierung. Verschidde Studien hunn d'Wichtegkeet vun der kontinuéierter transmembrane Ca dokumentéiert²⁺ Influx duerch L-Typ SpannungVDCCs op déi nohalteg Kontraktioun vu mënschleche CC glatte Muskel (Andersson, 2001). Et schéngt nëmmen ee publizéiert Bericht vun der bannenzeg Ca ze sinn²⁺ Stréimungen am CC glat Muskel mat Hëllef vun direkten Patch Klemmmethoden (Noack an Noack, 1997). Wéi och ëmmer, déi meescht iwwerzeegend mechanistesch Donnéeën iwwer d'Roll vum Ca²⁺ Channels a Moduléiere vum mënschlechen CC glat Muskel Ton goufe mat digitaler Imaging Mikroskopie vu Fura-2 geladen kultiverte CC glat Muskelzellen etabléiert. Dës Studien hu staark Beweiser fir d'Präsenz an d'physiologesch Relevanz vun der transmembrane Ca geliwwert²⁺ Flux duerch den L-Typ Spannungs-ofhängege Kalziumkanal als Äntwert op cellulär Aktivatioun mat zB, ET-1 (ET_{A / B} Rezeptor Subtype) a Phenylephrin (α₁-adrenergic Rezeptor subtype) (Christ et al., 1992b; Zhao a Christus, 1995; Staerman et al., 1997). Nifedipin-sensibel Ca²⁺ Stréimunge goufen aus isoléierten Kanéngchen CC glat Muskelzellen opgeholl (Craven et al., 2004), suggeréiert datt déi eenzel Zellen fäeg sinn Handlungspotenzialer ze generéieren duerch d'Ouverture vu L-Typ Ca²⁺ Channels.

D'Tatsaach datt Inhibitoren vu L-Typ Spannungs-ofhängeg Kalziumkanäl spontan Kontraktionen an isoléierte Streifen vun CC hemmen ass konsequent mat der Iddi datt Ca²⁺ Influx via dëse Wee ass wichteg fir Toun Generatioun. Wéi och ëmmer d'Fäegkeet vum Mënsch, Kanéngchen a Rat CC fir phasesch Kontraktioune an phasesch elektresch Aktivitéit z'entwéckelen (z. B. Hashitani et al., 2005), proposéiert datt déi intrazellulär Ca²⁺ Niveauen sinn oszilléierend. Dëst gouf an enger Etude vum Sergeant et al. (2009) an deem spontan Ca²⁺ welle gesi ginn, souwuel an eenzelne glaten CC Muskelzellen, wéi och iwwer intakt Scheiwen vun CC Otemschwieregkeeten ze generéieren, wou Burch vu Ca²⁺ Signaler kéinte gesinn souwuel phasesch wéi och tonic Komponenten vun der Kontraktioun ausléisen. Dës Aktivitéit "Pacemaker" ass méiglecherweis eng primär Wichtegkeet fir déi normal Funktioun vum CC, well et gouf gewisen mat Otemschwieregkeeten verbonne ginn an duerch den NO / cGMP Wee hemmt.

McCloskey et al. (2009) studéiert VDCCs an Kanéngchen CC Myozyten verspreet enzymatesch fir Patch Klemp Opnamen a konfokalen Ca²⁺ Imaging. Si hunn erausfonnt datt d'isoléiert Myozyten robust VDCCs entwéckelt hunn, déi an zwee Komponenten getrennt kënne sinn, eng vun engem L-Typ Ca²⁺aktuell, an deen aneren e putative T-Typ Stroum. De L-Stroum erliichtert d'Konversioun vu lokalen Ca²⁺ Evenementer a global Ca²⁺ well et wär, wéi den putative T-Stroum wéineg Deel an dësem Prozess gespillt huet. Dës Resultater bestätegen déi vun Zeng et al. (2005) beweist, datt mënschlech CC Zellen T-Typ ausdrécken (α2G) Ca²⁺ Channels déi involvéiert sinn fir [Ca²⁺] homeostasis.

4. Chlorid Channels.

De Bäitrag vu Chloridekanäl / Stréimungen zur Modulatioun vum mënschleche kierperleche glatte Muskel Ton ass manner gutt verstan wéi dee vun den aneren Ionekanäl. Studie vu Kalziumaktivéiert Cl^{- Déi} (Cl_Ca) Funktioun an de glatte Muskel vun CC hunn dës Kanäl gewisen datt se béid zu der Erhale vum spontanem Ton an der kontraktiler Reaktioun op noradrenalin an aner Agonisten involvéiert sinn (Fan et al., 1999; Karkanis et al., 2003; Craven et al., 2004; Williams a Sims., 2007; Chu an Adaikan, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) bewisen en excitatorescht Kalzium Cl_Ca aktuell a béid mënschlech a rat Korporal Myozyten. Dëse Stroum gouf vun agonist-induzéierter Ca aktivéiert²⁺ Fräiloossung aus de Geschäfter an tritt och als spontan transiente Stréim, déi typesch duerch Ca verursaacht ginn²⁺ Sparks. Cl_Ca Kanal Blocker verbessert a verlängert den Opstigungsdrock no der cavernosal Nerve Stimulatioun, wat beweist datt Cl^{- Déi} aktuell dréit zur Reguléierung vum intracavernosalen Drock bäi. Craven et al. (2004) proposéiert datt Ca²⁺ aktivéiert Cl^{- Déi} Stréim ënnersträicht detumescent Ton an der CC, a Modulatioun vun dësem Mechanismus duerch den NO-cGMP Wee ass wichteg während der Penis Erektion. Fir dës Observatiounen ze ënnerstëtzen, Williams a Sims (2007) bewisen, datt de Ca²⁺ Neistänn am CC entstinn aus Ca²⁺ Fräisetzung duerch Ryanodin Rezeptoren a gitt Cl_Ca aktuell. Si hunn och physiologesch Reguléierung vun der Sparkfrequenz mat Depolariséierung als Resultat vu Spannungs-ofhängeg Ca gewisen²⁺ Entrée. Dës Resultater goufen duerch bestätegt Sergeant et al. et al. (2009), opgedeckt datt jidderee vun der Ca²⁺ welle war mat engem bannenzegen Stroum typesch vun der Ca verbonnen^{2 + -}aktivéiert Cl^{- Déi} Stréimunge vun dësen Zellen entwéckelt. De Wellen hänkt vun engem intakt sarkoplasmatesche Retikulum Ca of²⁺ späicheren, well se vu Cyclopiazonsäure an Agenten blockéiert goufen, déi de Ryanodin Rezeptoren an IP gestéieren₃-mëttelméisseg Ca²⁺ release. Chu an Adaikan (2008) ënnersträicht d'Wichtegkeet vum Cl^{- Déi} Stréimunge als Mechanismus am Ënnerhalt vum CC Ton produzéiert vun Adrenergiker a verschidde endogene Konstriktoren a Läischte vun Kanéngchen CC. Si hu virgeschlo datt d'Modulatioun vum Cl^-1 aktuell kéint eng attraktiv an effektiv Approche fir Penis Erektion regelen. An Ratten, Chung et al. (2009b) huet eng in vivo Studie vun der funktioneller Roll vu Chloridekanäl bei der Reguléierung vun der erektiler Aktivitéit gemaach an ofgeschloss datt Chloridekanäl eng wichteg Roll bei der Reguléierung vum CC Ton spille kënnen.

1. Zesummesetzung.

Allgemeng gëtt glat Muskelkontraktioun vu Ca kontrolléiert²⁺ an Rho Kinase Signaléierungsweeër (Berridge, 2008). Ännerungen an der sarkoplasmescher Ca²⁺ Konzentratioun, an doduerch am kontraktile Staat vun der glater Muskelzell, ka mat oder ouni Verännerunge vun der Membranpotenzial geschéien (Somlyo an Somlyo, 1994, 2000; Stief et al., 1997; Berridge, 2008) (Figebam. 6). Handlungspotenzialer oder laang dauerhafter Ännerungen an der Ruhmembran depolariséieren d'Membranpotenzial, doduerch Spannungsgated L-Typ Ca²⁺ Kanäl (Kuriyama et al., 1998). Also, Ca²⁺ trëtt an de Sarkoplasma, deen duerch de Konzentratiounsgradient gedriwwen ass, an ausléist Kontraktioun. Membran Kanäl anescht wéi Ca²⁺ Kanäl kënnen och Verännerunge vun der Membranpotenzial induzéieren. Ouverture vum K⁺ Kanäl kënnen Hyperpolariséierung vun der Zellmembran produzéieren. Dës Hyperpolariséierung inaktivéiert d'L-Typ Kalziumkanäl, wat zu engem ofgehollte Ca resultéiert²⁺ Afloss an spéider Glat Muskelrelaxatioun.

   

Méi grouss Versioun:   

• Op dëser Säit
• An enger neier Fënster

Figur. 6.   

Aktivéierungsweeër an penile glat Muskelen. Entspriechend zu Berridge (2008), zum Beispill, noradrenalin huet zwee zwee Haaptaktiounen. Et generéiert IP₃, déi eng zytosolesch Ca aktivéiert²⁺ Oszilléierer. Et aktivéiert och de Rho / Rho Kinase Signaléierungswee fir d'Ca z'erhéijen²⁺ Empfindlechkeet vun de knaschtege Maschinnen. Zousätzlech huet d'Ca²⁺ transients aktivéiert Ca²⁺-empfindlech Chlorid Channels déi zu Membran Depolariséierung resultéieren fir Spannungsoperéiert Kanäl ze aktivéieren. Dëst stellt Ca vir²⁺ de Oszilléierer ze moduléieren a schafft och e Stroumstroum fir d'zwénglegend Aktivitéit vun den Nopeschzellen ze entféieren, fir de Wee ze berechnen wéi dës corpora cavernosa Zellen sech anenee matenee verbannen. A, Agonist; R, Rezeptor; PLC, Phospholipase C; DAG, Diacylglycerol; CPI-17, Protein-Kinase C-potenzierter Myosin Phosphatase Inhibitor; SR, sarkoplasmatesche Retikulum; CIC, Kalzium-induzéierter Kalziumverëffentlechung; RyR, ryanodine Rezeptor.

Entspriechend zu Berridge (2008), déi rhythmesch Kontraktioune vum CC glatte Muskel hänke vun engem endogene Pacemaker of vun enger zytosolescher Ca²⁺ Oszilléierer dee verantwortlech ass fir d'periodesch Verëffentlechung vu Ca²⁺ aus dem sarkoplasmatesche Retikulum (intrazellulär Fach fir Ca²⁺ späicheren). Déi periodesch Pulsë vu Ca²⁺ dacks verursaache Membran Depolariséierung; dëst ass net Deel vum primäre Aktivéierungsmechanismus, awer huet eng sekundär Roll fir de oscillatoresche Mechanismus ze synchroniséieren an ze amplifizéieren. Neurotransmitter an Hormonen handelen andeems d'Frequenz vum zytosoleschen Oszillator moduléiert.

Déi haaptsächlech Mechanismen involvéiert an glat Muskelkontraktiounen, net mat Verännerunge vum Membranpotenzial verbonnen, sinn d'Verëffentlechung vum IP₃ an d'Reguléierung vum Ca²⁺ Empfindlechkeet. Béid Mechanismen kënne wichteg sinn fir d'Aktivatioun vum CC glat Muskel. Am Bezug op déi physiologesch wichteg Phosphatidylinositol Kaskade, vill Agonisten (z. B. α₁-AR Agonisten, ACh, Angiotensins, Vasopressin) binden op spezifesch Membran-gebonne Rezeptoren déi mat GOS-bindende Proteine ​​mat Phosphoinositid-spezifesche Phospholipase C gekoppelt sinn. Phospholipase C hydrolyséiert dann Phosphatidylinositol 4,5-Biphosphat an 1,2-Diacylglycerol (dëst aktivéiert PKC) an IP₃An. D'Waasserléislech IP₃ bindt sech un säin spezifesche Rezeptor op der Membran vum sarkoplasmatesche Retikulum, doduerch dës Ca opzemaachen²⁺ Kanal. Well d'Ca²⁺Konzentratioun am sarkoplasmatesche Retikulum ass ongeféier 1 mM, Ca²⁺ gëtt doduerch an de Sarkoplasma duerch d'Konzentratiounsgradient gedriwwen, andeems d'Glaskmuskelkontraktioun ausléist. Dës Erhéijung vun sarcoplasmic Ca²⁺ Konzentratioun kann eng z'ënnerscheedde Ca aktivéieren²⁺ Fräisetzungskanal vum sarkoplasmesche Retikulum (dh de ryanodin Rezeptoroperéierte Kanal), wat zu enger weiderer Erhéijung vun der Ca féiert²⁺Konzentratioun vum Sarkoplasma (Somlyo an Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Wéi an gestreift Muskelen, de Betrag vun intrazelluläre gratis Ca²⁺ ass de Schlëssel fir d'Reguléierung vu glatem Muskelton. Am Rescht Staat, den Niveau vun sarkoplasmescher fräi Ca²⁺ entsprécht ongeféier ≈100 nM, wärend an der extrazellularer Flëssegkeet den Niveau vu Ca²⁺ ass am Beräich vun 1.5 bis 2 mM. D'Zellmembran Ca²⁺ pompelen an de Na⁺/ Ca²⁺ exchanger erhalen dësen 10,000-fold Gradient. Neuronal oder hormonell Stimulatioun ka Ca opmaachen²⁺ Channels, resultéiert an Ca²⁺ Entrée an de Sarkoplasma erof säi Konzentratiounsgradient. Eng zimlech bescheidener Erhéijung vum Niveau vu fräie sarkoplasmesche Ca²⁺ vun engem Faktor vu 3 bis 5 bis 550 bis 700 nM ausléist dann Myosin Phosphorylatioun a spéider Kontrakt glat Muskel.

An der glater Muskelzell, Ca²⁺ bindet sech un calmodulin, wat am Géigesaz zu gestreift Muskelen ass, wou intrazellulär Ca²⁺ bindt sech un dënn-filament-assoziéiert Protein Troponin (Chacko a Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). D'Ca²⁺-calmodulin Komplex aktivéiert Myosin Liichtkette-Kinase (MLCK) duerch Associatioun mat der katalytescher Ënnerunit vum Enzym. Déi aktiv MLCK katalyséiert d'Fosforylatioun vun de regulatoresche Liichtkettenunits vu Myosin (MLC₂₀). Phosphorylatéiert MLC₂₀ aktivéiert Myosin ATPase, doduerch datt de Myosin-Kapp (Kräizbrécke) laanscht d'Actin-Filamenter ausléist, wat zu enger Kontraktioun vum glatte Muskel resultéiert. Eng Ofsenkung vum intrazelluläre Niveau vu Ca²⁺ induzéiert eng Dissoziatioun vun der Ca²-calmodulin MLCK Komplex, resultéierend an Desphosphorylatioun vun der MLC₂₀ vun der Myosin Liichtkette Phosphatase an der Entspanung der glater Muskel (Somlyo an Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

A CC glatte Muskelen, déi am Géigesaz zu de meeschte glatem Muskelen d'Majoritéit vun senger Zäit am kontrakteren Zoustand verbréngt, gouf eng Gesamt myosin Isoform Kompositioun fonnt, déi zwëschen der Aorta a blase glatte Muskelen ass, déi allgemeng tonic- a phasic-ähnlech Charakteristiken ausdrécken, resp. (DiSanto et al., 1998; Berridge, 2008). Smooth-Muskel Myosin besteet aus engem Pair vu myosin schwéier Ketten an zwee Pairen vu Myosin Liichtketten (MLC17 a MLC20) déi intim verbonne sinn. Et gouf ugewisen datt myosin schwéier Kette pre-mRNA alternativ geschnidden ass fir Isoformen ze generéieren bekannt als SM-A a SM-B. De SM-B Isoform gëtt haaptsächlech a SMs fonnt, déi eng méi phasesch kontraktilesch Natur beweisen (z. B. Harnblase), wärend de SM-A Isoform an méi Tonic-Typ SM (zB, Aorta) fonnt gëtt. DiSanto et al. (1998) bewisen huet, datt den CC glat Muskel eng Myosin Isoform Zesummesetzung iergendwou zwëschen der Blase an der Aortik SM huet. Zhang et al. (2009b) ënnersicht d'Auswierkunge vu Blebbistatin, e klengen Zell-permeabel Molekül ursprénglech als selektiv Inhibitor vu Myosin II Isoformen. Blebbistatin komplett entspaant Mënsch CC virausbehandelt mat Phenylephrin an enger Dosisofhängeger Manéier. Maximal ICP an ICP / mëttel arteriellen Drock goufen dos-ofhängeg erhéicht duerch intracavernosal blebbistatin Injektiounen. Dës Resultater vun Zhang et al., (2009b) huet eng wichteg Roll fir de glatte kontraktile Apparat am molekulare Mechanismus vun der Erektion virgeschloen an d'Méiglechkeet vu blebbistatin Bindung bei Myosin II als therapeutesch Behandlung fir ED virgeschloen andeems se SM kontraktile Weeër gezielt hunn.

Bei glatter Muskelen ass d'Kraaft / Ca²⁺ Verhältnis ass variabel an hänkt deelweis vun spezifesche Aktivéierungsmechanismen of. Zum Beispill induzéiere α-AR Agonisten eng méi héich Kraaft / Ca²⁺ Verhältnis wéi eng depolariséierung-induzéiert Erhéijung (dh KCl) an der intrazellularer Ca²⁺, suggeréiert eng "Ca²⁺-sensitéierend “Effekt vun Agonisten. Des Weideren gouf gewisen datt bei enger konstanter sarkoplasmescher Ca²⁺ Niveau, Ofsenkung vun der Kraaft (“Ca²⁺-eng Sensibiliséierung ”) ka beobachtet ginn Et ass allgemeng ugeholl datt de Schlësselspiller bei der "Kalzysensibiliséierung" de MLC ass₂₀ phosphorylation-ofhängeg Mechanismus. Sou ass d'Gläichgewiicht tëscht Weeër déi zu enger Erhéijung vun der MLC féieren₂₀ Phosphorylatioun an déi féieren zu enger Ofsenkung vun der MLC₂₀ Phosphorylatioun bestëmmt den Ausmooss vun der "Kalzysensibiliséierung" (Hirano, 2007).

2. Entspanung.

Wéi an anere glatte Muskelen, gëtt CC glat Muskelrelaxatioun duerch déi intrazellulär zyklesch Nukleotid / Protein Kinase Messenger Messenger Mediéiert. Iwwer spezifesch Rezeptoren aktivéieren Agonisten d'Membrangebonne Adenylyl Cyclase, wat d'CAMP generéiert. cAMP aktivéiert dann Proteinkinase A (cAK) an, a mannerem Mooss, cGK. ANF ​​handelt iwwer pGC (Lucas et al., 2000), wourëm KEE sGC stimuléiert; béid generéieren cGMP, wat cGKI aktivéiert an a mannerem Mooss cAK. Aktivéiert cGKI a cAK Phosphorylat Phospholamban, e Protein dat normalerweis de Ca hemmt²⁺ pompelen bannent der Membran vum sarkoplasmatesche Retikulum. D'Ca²⁺ pompelen ass dann ageschalt an doduercher den Niveau vun der fräier zytoplasmescher Ca²⁺ reduzéiert gëtt, resultéiert an eng glat Muskel Entspanung. Och d'Protein Kinasen aktivéieren d'Zellmembran Ca²⁺ pompelen, wat zu enger ofgehollter sarkoplasmescher Ca féiert²⁺ Konzentratioun an op spéider Entspanung (Somlyo an Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) suggeréiert datt d'Sensibilitéit vu kontraktile Proteinen op Ca erofgeet²⁺ kann de Schlësselmechanismus vu KEE-induzéierter Entspanung am CC glat Muskel sinn. An CC glat Muskele vum Guinea Schwein, hu se fonnt datt am NA virgeschniddene Virbereedungen den NO Donateur SIN-1 80% vun der Kontraktioun hemmt an erofgaang [Ca²⁺]_i vun 20%. Am Géigesaz huet de Kalziumantagonist nifedipin, reduzéiert [Ca²⁺]_i duerch 80%, wärend den Kontraktiounsniveau nëmmen duerch 20% erofgaang ass. An héije Kalium virausbehandelt Virbereedungen huet SIN-1 80% vun der Kontraktioun inhibéiert a reduzéiert [Ca²⁺]_i vun 20%.

1. Endothelial Dysfunktion.

Endothelial Dysfunktioun kann en Haaptunterrechtend Faktor fir ED ass mat ville Risikofaktoren verbonne sinn, wéi Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetis, Depressioun, Adipositas, Zigarettefëmmen, an de metabolesche Syndrom. Well eng systemesch endothelial Dysfunktioun sech fréi am penile Endothelium funktionnéiere kann, entstinn d'Méiglechkeet datt ED e fréiere Indikator fir CV Krankheet ass (Jackson et al., 2010; Shin et al., 2011).

2. Alterung.

Aging ass e wichtege Risikofaktor fir ED, an et gouf geschat datt 55% Männer hunn ED am Alter vun 75 (Melman a Gingell, 1999; Johannes et al., 2000). Och wa Alter-verbonne ED ass zum groussen Deel u verstäerkten oxidativen Stress an endothelial Dysfunktioun am Penis attribuéiert ginn, sinn déi molekulare Mechanismen ënner dësem Effekt net komplett definéiert. Aging bei Mënschen ass och mat verschiddene Verännerunge vun der arterieller Struktur a Funktioun assoziéiert, Deel vun hinnen am Zesummenhang mat dem Réckgang vun de zirkuléierende Niveaue vun Steroiden (dh Testosteron an Estradiol) (Buvat et al., 2010). Esou Ännerunge kënne deelweis verantwortlech sinn fir de Mangel un Effizienz vun ED Behandlungen. Et gëtt Beweiser fir d'Bedeelegung vum NO / cGMP System. Domat Garban et al. (1995) huet erausfonnt datt déi opléisbar NOS Aktivitéit am penile Tissu vun senescent Ratten ofgeholl huet. Ënneschten NOS mRNA Ausdrock gouf bei ale Ratten fonnt wéi bei jonken Ratten (Dahiya et al., 1997). An engem anere Ratmodell vun Alterung ass d'Zuel vun den NOS-enthale Nervefaseren am Penis wesentlech erofgaang, an d'erektilesch Äntwert op béid zentrale an periphere Stimulatioun ass erofgaang (Carrier et al., 1997). Bei der alternéierter Kanéngchen gouf endothelium-ofhängeg CC Entspanung gedämpft; awer, eNOS war upreguléiert souwuel a vaskulär Endothelium a kierperlecht glat Muskel (Haas et al., 1998). Johnson et al. (2011) bewäert ob eNOS Entkupplung am alen Rat Penis e bäiträgende Mechanismus ass. Hir Befindunge suggeréiert datt d'Alterung eNOS Entkupplung am Penis induzéiert, wat zu erhéichtem oxidativen Stress an ED resultéiert.

3. Diabetis Mellitus.

Diabetis mellitus ass e bedeitende Risikofaktor fir d'Entwécklung vum ED (Saenz de Tejada a Goldstein, 1988; Melman a Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). No der Massachusetts Male Aging Study hunn Männer mat Diabetis eng 28% Prävalenz vun ED am Verglach mam 9.6% an der allgemenger Bevëlkerung (Feldman et al., 1994). Männer mat Diabetis hunn e 75% Liewensdauerrisiko fir d'Entwécklung vun ED an hunn fréier Ufanks vum ED am Verglach mat Nondiabetiker (Saigal et al., 2006). Vill Faktore kënnen zu Diabetis-induzéierter ED bäidroen. Systemesch Effekter vun Hyperglykämie an Hypogonadismus bäidroe fir d'Entwécklung vu verschlechterter vasodilatorescher Signalisatioun, glat Muskelzell Hyperkontraktilitéit, a veno-okklusiver StéierungHidalgo-Tamola a Chitaley, 2009; Malavige a Levy, 2009). In isoléiert CC vu Patienten mat Diabetis an ED gouf béid neurogen an endothelium-ofhängeg Entspanung verschlechtert (Saenz de Tejada et al., 1989); dëst war och a Kanéngercher fonnt an deenen Diabetis duerch Alloxan induzéiert gouf (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1992). Penile NOS Aktivitéit an Inhalt goufen a Ratmodeller vu béiden Typ I an II Diabetis mat ED reduzéiert.Vernet et al., 1995). Allerdings, bei Ratten mat streptozotocin-induzéierter Diabetis, huet d'NOS-Bindung erhéicht (Sullivan et al., 1996), an d'NOS Aktivitéit am penile Tissu war wesentlech méi héich wéi bei Kontroll Ratten, trotz enger signifikéierter Degradatioun vum matenee Verhalen an Indikatiounen op defekt erektil Potenz (Elabbady et al., 1995). An de Mënschen, gouf diabetesch ED proposéiert fir mat den Auswierkunge vu fortgeschrattene Glycatiounsend Produkter op KENG Bildung ze hunnSeftel et al., 1997). D'Fäegkeet vun iwelzeg Tissu ze konvertéieren l-arginine zu l-citrulline iwwer NOS gouf gewisen reduzéiert, an et gouf virgeschloen datt e verstäerkten Ausdrock vun arginase II am diabetischen CC Tissu kann bäidroen zu der ED verbonne mat dëser KrankheetBivalacqua et al., 2001b). Dës Vue z'ënnerstëtzen, gouf d'Arginase II Isoform Läsche gewisen CC Entspanung bei Mais mat Typ I Diabetis ze verbesseren (Toque et al., 2011).

4. Atherosklerosis.

Atherosklerosis ass e wesentleche Risikofaktoren, déi an der Entwécklung vu vaskulogene ED involvéiert sinn. Et gëtt Beweiser fir e staarke Lien tëscht ED an Atherosklerosis (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson et al., 2006, 2010). ED an Atherosklerosis deelen ähnlech Risikofaktoren, a béid Konditioune si charakteriséiert duerch Endothelial Dysfunktioun a verschlechterter KEE Bioverfügbarkeet. Rezent Donnéeën suggeréieren datt ED als Sentinel Marker dénge kann déi d'klinesch Diagnos vun atherosklerotescher vaskulärer Krankheet virausgeet (Montorsi et al., 2003; Gazzaruso et al., 2008). ED ass en onofhängege Prediktor fir zukünfteg negativ CV-Eventer; vill Männer erliewen Symptomer vun ED Joer virun hirer éischter Diagnos vun der CV Krankheet. An engem Kanéngchen Modell vun atherosklerotescher ED (Azadzoi a Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996), gouf gewisen datt chronesch cavernosal Ischämie net nëmmen endothelium-ofhängeg awer och neurogen CC Entspanung an NOS Aktivitéit verschlechtert (Azadzoi et al., 1998). Et war och e verstäerkten Output vu constrictor Eicosanoiden am CC. l-Arginine Verwaltung huet d'CCI Entspanung net verbessert, wat proposéiert gouf wéinst der Verschlechterung vun der NOS Aktivitéit a Reduktioun vun der KENG Formation.

5. Hypercholesterolämie.

Hypercholesterolämie gouf och fonnt fir endothelium-mediéiert Erhuelung vun Kanéngchen CC glat Muskelen ze schueden (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hypercholesterolämie huet NOS Aktivitéit net beaflosst, awer eng endothelium-ofhängeg awer net neurogene Entspanung vu Kanéngchen CC Tissue. Well d'Endothelium-ofhängeg Entspanung gouf no der Behandlung verbessert l-arginine, gouf spekuléiert datt et eng fehlend KENG Bildung huet wéinst engem Mangel u Verfügbarkeet vun l-arginin an der hypercholesterolemescher Déieren (Azadzoi a Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. Fëmmen.

Fëmmen ass e wichtegen Risikofaktor an der Entwécklung vun der erektilen Dysfunktion (Mannino et al., 1994; Gades et al., 2005; Shiri et al., 2005; Tostes et al., 2008). Klinesch a Basiswëssenschaftsstudien liwweren staark indirekt Beweiser datt Fëmmen kann Penis Erektion beaflossen duerch eng Behënnerung vun endothelium-ofhängeg glat Muskelrelaxatioun oder méi spezifesch andeems se KEE Produktioun via verstäerkter ROS Generatioun beaflossen. Ob Nikotin oder aner Produkter vun Zigarettefëmmen vermëttelen all Effekter am Zesummenhang mat vaskuläre Schued ass nach net bekannt (Tostes et al., 2008).

7. Radikal Prostatektomie.

Trotz Fortschrëtter vun der chirurgescher Technik, ass ED no radikaler Prostatektomie, wat déi Standardbehandlung fir Männer mat klinesch lokaliséierter Prostatakriibs bleift, ass eng allgemeng Komplikatioun. Dëst gëtt haaptsächlech un temporäre cavernosal Nerve Schued zougeschriwwen, déi zu penile Hypoxie resultéiert, glat Muskel Apoptose, Fibrose, a veno-okklusiver Dysfunktioun (Magheli a Burnett, 2009).

1. Phosphodiesterase Inhibitoren.

Aktuell ED Behandlungsrichtlinne empfeelen PDE5 Inhibitoren als éischt Linn Behandlung (Hatzimouratidis et al., 2010). All déi "wichtegst" PDE5 Inhibitoren, Sildenafil, Tadalafil, a Vardenafil, goufen als effektiv a sécher bewäert (Hatzimouratidis an Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010). De Gesamteffizienzgrad vun dësen Medikamenter ass ongeféier 60 bis 70% awer ass wesentlech méi déif an e puer Patientpopulatiounen, sou wéi déi mat schwéiere neurologesche Schued, ED no radikaler Prostatektomie, Diabetis oder schwéier vaskulärer Krankheet (Hatzimouratidis an Hatzichristou, 2008). D'Wiel vun engem PDE5-Inhibitor hänkt vu verschiddene Faktoren ab, abegraff d'Frequenz vum Geschlecht an d'perséinlech Erfahrung vum Patient mam Agent (Mirone et al., 2009).

PDE5 Inhibitoren goufen am Ufank als on-demand Behandlung agefouert; awer, tadalafil gouf och fir kontinuéierlech, alldeeglech Gebrauch an 2.5- a 5-mg Dosen guttgeheescht. D'Aktioune vu PDE5 Inhibitoren ginn dacks a Saache Selektivitéit beschriwwen (PDE5 versus aner PDEs) a Potenz (d'Konzentratioun néideg fir Effekt). PDE5 Inhibitor Selektivitéit ass e Schlësselfaktor deen säin negativ Effektprofil bestëmmen a kann tëscht Agenten variéieren (Table 1). Sildenafil a Vardenafil kräizere reagéiere mat PDE6. Well PDE6 an der Netzhaut dominéiert, kann dëst d'Klo vun e puer Patiente erklären datt Sildenafil oder Vardenafil visuell Stéierunge verursaache kann (<2% vun de Patienten). Tadalafil zu engem gewësse Mooss Kräizreaktioun mam PDE11 (fonnt zum Beispill am Häerz, an den Tester an an der éischter hypofyse), awer d'Konsequenze vun dësem Effekt sinn onbekannt.

Déi gemeinsam farmakokinetesch Eegeschafte vu PDE5 Inhibitoren [z. B. Bioverfügbarkeet, maximal Plasma Konzentratioun (C_max), Zäit (T_max) néideg fir z'erreechen C_max, an d'Zäit déi néideg ass fir d'Halschent vun der Inhibitor aus Plasma (t_1/2)] all Afloss Effikacitéit (Table 2) (Gupta et al., 2005). Sildenafil, vardenafil, udenafil, an avanafil hunn breed ähnlech T_max, déi eng ähnlech Zäit vun Ufank vun der Hand virauszesoen. De t_1/2 Wäerter vun Tadalafil an Udenafil si méi laang wéi déi vun den aneren PDE5 Inhibitoren, wat kéint duerch eng méi lues intestinal Absorptioun an / oder méi lues Degradatioun vun dësen Drogen duerch d'Liewer verursaacht ginn, oder duerch aner Faktoren. Déi verlängert t_1/2 vun tadalafil suergt fir e längeren therapeutesche Effekt, an dëst kann och de Fall sinn fir ouniafafil a SLx-2101. De C_max vu vardenafil ass wesentlech méi déif wéi dat fir Sildenafil an Tadalafil, wahrscheinlech ofhängeg vun der méi niddreger Bioverfügbarkeet (Gupta et al., 2005). PDE5 Inhibitoren sinn an der Liewer degradéiert, an Interaktioune mat Ketoconazol, zum Beispill (CYP3A4 inhibiting) kënnen hir Effektdauer verlängeren. D'Dauer vum Effekt vun engem PDE5 Inhibitor ass net ëmmer an senger Eliminatioun vu Plasma reflektéiert. Molekulare Mechanismen, déi derzou bäidroe kënnen, gi proposéiert (Francis et al., 2008). Also kann et eng Persistenz vu biochemeschen Effekter ginn nodeems de Inhibitor aus Zellen geläscht ass (Gedächtnis Effekt). Ausserdeem, well Inhibitoren sech enk un PDE5 bannen an zB Muskelzellen, dëst konnt hir Sortie aus dësen Zellen wesentlech zréckzéien an hir Effekter verlängeren (Francis et al., 2008).

Allgemeng Niewewierkunge mat PDE-Inhibitoren gehéieren Kopfschmerz (10 – 16%), Spëtzen (5 – 12%), Dyspepsie (4 – 12%), Nasestoppung (1 – 10%), an Schwindel (2 – 3%) (Hatzimouratidis et al., 2010). Tadalafil kann Réckschmerzen / Myalgie bei 6% Patienten verursaachen. Adverse Manifestatiounen si generell mild an der Natur a selbstbegrenzte duerch kontinuéierlech Benotzung, an den Ausfallrate wéinst negativ Aktiounen ass ähnlech wéi dee mat Placebo gesi ginn. Klinesch Studien a Postmarketingdaten vun all PDE5 Inhibitoren hunn d'Drogen bewisen datt et sécher ass bei Patienten mat CV Krankheet. Also ass keng Erhéijung vu myokardeschen Infarktraten observéiert (Vlachopoulos et al., 2009). Keen PDE-Inhibitor huet d'total Übungszäit oder Zäit fir Ischämie negativ beaflosst während Trainings Testung bei Männer mat stabiler Angina. Tatsächlech kënne se d'Übungstester verbesseren. PDE5 Inhibitoren kënne souguer bei CV Krankheet profitéieren (Takimoto et al., 2005), a Sildenafil ass fir d'Behandlung vun der pulmonaler arterieller Hypertonie genehmegt ginn (Galiè et al., 2005).

Nitrater si ganz contraindicated mat all PDE Inhibitoren wéinst onberechenbaren Hypotonie. D'Dauer vun der Interaktioun tëscht organeschen Nitraten an PDE-Inhibitoren variéiert jee no dem PDE-Inhibitor an dem Nitrat. Wann e Patient Angina entwéckelt während e PDE-Inhibitor benotzt, kënnen aner Antiangina Agenten benotzt ginn anstatt Nitroglycerin oder bis déi entspriechend Zäit passéiert ass (24 h fir Sildenafil oder Vardenafil an 48 h fir Tadalafil) (Vlachopoulos et al., 2009).

2. Prostaglandin E₁.

Och wann de PDE5-Inhibitor déi meescht allgemeng initial Therapie bei Männer mat erektiler Dysfunktioun bleift, kann intraurethral Alprostadil eng raisonnabel Behandlungsoptioun sinn fir Sildenafil nonresponders (Jaffe et al., 2004), besonnesch bei Männer, déi virdru radikal retropubesch Prostatektomie gemaach hunn (McCullough, 2001; D'McCullough et al., 2010). Vasoaktive Agenten kënnen topesch an d'Urethrale Schleimhaut verwalt ginn a kënnen anscheinend an de Corpus spongiosum opgeholl ginn an an d'CC iwwerginn ginn. Retrograde Fëllung vun de cavernosal Kierper duerch déi déif dorsal Vene a seng circumflex Branchen schéngt déi relevantst Manéier fir Medikamententransfer ze ginn no der intraurethraler Uwendung vu Prostaglandin E₁ (Bschleipfer et al., 2004).

PGE₁ (alprostadil) an eng PGE₁/ prazosin Kombinatioun war demonstréiert Erektiounen an enger Majoritéit vu Patienten mat chronescher organescher ED ze produzéieren (Peterson et al., 1998). An enger prospektiv, multicenter, doppeblann, placebo-kontrolléiert Studie op 68 Patienten mat laangjähregen ED vun haaptsächlech organescher Hierkonft (Hellstrom et al., 1996), transurethrally verwalt Alprostadil produzéiert voll Vergréisserung vum Penis an 75.4%, an 63.6% vun de Patiente gemellt Zesummeliewen. Déi heefegste Nebenwirkung war penile Schmerz, erlieft vu 9.1 bis 18.3% vun de Patienten, déi Alprostadil kruten. Et waren keng Episode vu Priapism. An enger anerer zweeblanneger, placebo-kontrolléierter Studie iwwer 1511 Männer mat chronescher ED aus verschiddene organeschen Ursaachen, hat 64.9% erfollegräich intercourse wann se transurethral Alprostadil huelen am Verglach mam 18.6% op Placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Erëm, déi meescht gemeinsam Säit Effekt war mëll penile Péng (10.8%).

Fir Männer déi intracavernosal Injektiounen problematesch fannen, ass d'Liichtegkeet vun der intraurethraler Verwaltung vun Alprostadil eng Optioun (Nehra et al., 2002). Wéi erwähnt, intraurethral Alprostadil kann och eng Optioun bei Männer sinn, déi virdru radikal retropubesch Prostatektomie gemaach hunn (McCullough, 2001; D'McCullough et al., 2010). Penis Schmerz bleift e Problem bei ville Patienten.

3. Organesch Nitrater.

Nitroglycerin an aner organesch Nitrater ginn ugeholl datt et glat Muskelrelaxatioun verursaacht andeems oplostbarer GC iwwer enzymatesch Befreiung vum NO (Feelisch, 1992); theoretesch schéngt dëst e logesche Wee ze sinn fir d'Erhiewung bei Patienten mat ED ze verbesseren. Béid Nitroglycerin an Isosorbidnitrat goufe fonnt fir isoléiert Läischte vu mënschlechen CC ze relaxen (Heaton, 1989). D’Observatioun datt topesch Applikatioun vum Nitroglycerin op de Penis kann zu Erektion féieren fir sexuell Geschlechter (Talley a Crawley, 1985) stimuléiert verschidde Ënnersichunge iwwer d'Effizienz vun dësem potenziellen Behandlungsmodus vun ED. Trotz der Effektivitéit bei Patienten mat ED, an e puer Placebo-kontrolléiert Studien demonstréiert (Andersson, 2001), ass den Effekt vum transdermalen Nitroglycerin limitéiert, an dës Behandlung schéngt haut net eng viabel Alternativ ze sinn. Wéi scho virdrun ënnersträicht, sinn organesch Nitrater contraindicated bei Männer, déi PDE5 Inhibitoren huelen.

4. K⁺-Kanal Opener.

E puer K⁺-Kanalöffner (Pinacidil, Cromakalim, Lemakalim, an Nikorandil) gouf gewisen datt se effektiv wierken Entspanung vun isoléierten cavernosal Tissue vu béid Déieren a vum Mënsch a fir Erektioun ze produzéieren wann se intrakavernosal an Apen a Mënschen injizéieren (Andersson, 2001). Wéi och ëmmer nëmmen Minoxidil, en arteriolar vasodilator benotzt als en antihypertensive Agent bei Patienten mat schwéieren Hypertonie, schéngt wéi eng mëndlech Behandlung bei de Männer probéiert ze ginn. D'klinesch Erfarunge mam Medikament sinn limitéiert (Andersson, 2001), a K⁺-Kanalöffnung mat der Medizin, och wann et an e puer Patienten funktionnéiert, ass a kontrolléierte klineschen Studien net bewisen datt et eng viabel Optioun bei Männer mat ED ass. Keen nei Entwécklungen goufen am leschte Joerzéngt gemellt.

5. α-Adrenoceptor Antagonisten.

6. Opioid Rezeptor Antagonisten.

Et ass gutt dokumentéiert datt laangfristeg Injektioun vun Opioiden zu reduzéierter Libido an ED féiere kannParr, 1976; Crowley a Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008), méiglecherweis wéinst dem hypogonadotropeschen Hypogonadismus (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008; Vuong et al., 2010). Ugeholl datt endogene Opioiden a sexueller Dysfunktioun involvéiert kënne sinn, goufen opioid Rezeptor Antagonisten proposéiert effektiv als Behandlung ze sinn (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Et ginn e puer positiv klinesch Erfarunge mat Naltrexon, déi zesumme mat sengem aktive Metabolit 6-β-Naltrexol kompetitiv Antagoniste bei μ- (an κ-opioid) Rezeptoren sinn. Dëst kann de Beweis vum Prinzip illustréieren (Andersson, 2001), an et kann net ausgeschloss ginn datt eng verstäerkt Inhibitioun duerch opioid Peptiden e Faktor bäidroe fir netorganeschen erektilen Versoen bei e puer Patienten. An esou Patienten kann Naltrexon Therapie e nëtzlecht therapeutescht Agent sinn. Allerdings, gutt kontrolléiert Studien déi dëst bestätegen feelen, an et schéngt datt et an de leschte Dekade keng nei Entwécklunge gouf.

7. Apomorphin.

Apomorphine, en Dopamin Rezeptor Agonist dee béid Dopamin D stimuléiert₁- an D.₂- wéi Rezeptoren, gouf gewisen datt se penile Erektioun bei Ratten induzéieren (Mogilnicka a Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) sou wéi och bei gesonde Männer (Lal et al., 1984) an bei Männer mat ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA kann och Erektioun bei Patienten mat der Parkinson Krankheet stimuléieren (kuckt z. B. Vogel a Schiffter, 1983). Et gëtt proposéiert datt Dopamin D₂ Rezeptorstimulatioun kann Penis Erektion bei Ratten induzéieren, wärend Aktivéierung vun D₁ Empfänger hunn de Géigendeel Effekt (Zarrindast et al., 1992). An rhesus Affen, Quineloran, eng Dopamin D₂ receptor agonist produzéiert penile erection (Pomerantz, 1991), der Meenung ze favoriséieren datt D₂ Rezeptor Stimulatioun ass wichteg fir dës Äntwert. Apomorphine huet eng méi héich Affinitéit fir d'D₂- wéi D.₁anescht wéi Rezeptoren (Rampin et al., 2003). D₂ Rezeptoren an der PVN gi gegleeft als Haaptplaz fir Induktioun vun Erektionen an der Rat.Chen et al., 1999). Dëst kann och de Fall sinn am Mënsch (Brien et al., 2002).

Heaton et al. (1995) huet gemellt, datt Apomorphin, absorbéiert duerch d'mëndlech Mukosa, wäert en erektogene Agent handelen. Dëst gouf gréisstendeels an RCTs bestätegt, an et gëtt Beweiser datt Apomorphin wierksam ass bei der Behandlung vun erektiler Dysfunktioun an der breeder ED Populatioun bei Dosen 2 an 3 mg sublingual op eng Ufro Moud geholl (Dula et al., 2000, 2001; Heaton et al., 2002; Von Keitz et al., 2002). D'Tolerabilitéit vun Apomorphin an enger Dosis 2 an 3 mg gouf gutt ënnersicht (Fagan et al., 2001; Adams et al., 2002; Ralph et al., 2002). Déi heefegste Nebenwirkungen sinn übelkeit, Kappwéi, an Schwindel, mat klengen Zuel vu Patienten, déi Synkope entwéckelen. Dëse leschten Nieweneffekt gouf besonnesch op Dosen héich bemierkt wéi déi, déi fir Europa an de Gebrauch lizenséiert sinn. Am Allgemengen, wa bitt dat Medikament am Aklang mat der Etikettéierung benotzt gëtt, schéngt et kee Beweis vu wesentlechen Tolerabilitéit vu Sécherheetsprobleemer ze sinn (Eardley et al., 2010).

Obwuel de Medikament statistesch bedeitend Virdeel iwwer e Placebo an de Phas II / III klineschen Studien gewisen huet, huet d'Ënnersichung vun de gesammelten Donnéeën e nidderegen Nettogewënnverhältnis opgedeckt (dh. Aktiv Effizienz minus Placebo Effizienz) mat Zuelen tëscht nëmmen 11 an 13% (Stief et al., 2002). Dës limitéiert Efficacitéit, besonnesch bei Patienten mat organescher ED, déi a verschiddene Studien bestätegt gouf (Perimenis et al., 2004a,b; Strebel et al., 2004; Gontero et al., 2005), féiert zum Virschlag datt d'Droge am Beschte fir Männer mat mëller ED passt. Duerno Comparativ viraussiichtlech Studien tëscht apomorphin SL a Sildenafil geliwwert kloer Beweiser datt Sildenafil méi effektiv ass wéi Apomorphin, an déi héich Präferenzraten ware fir Sildenafil (Porst et al., 2007; Afif-Abdo et al., 2008; Giammusso et al., 2008; Pavone et al., 2008). Wéinst der Iwwerleeënheet vu Sildenafil huet apomorphine SL ni eng bemierkenswäert Akzeptanz erreecht.

8. Trazodone.

Trazodone ass en "atypescht" Antidepressiva, chemesch an farmakologesch ënnerscheet vun aneren aktuellen verfügbare Antidepressiva (Haria et al., 1994). D'Droge hemmt selektiv den zentrale 5-HT Ophiewe an erhéicht den Ëmsaz vu Gehirndopamin awer verhënnert net d'peripher Reuptake vun NA (Georgotas et al., 1982). Trazodone gouf och bewisen fir Rezeptoren fir 5-HT an Dopamin ze blockéieren, wärend säi grousse Metabolit, m-CCP, huet Agonist Aktivitéit bei 5-HT_2C Rezeptoren (Monsma et al., 1993). Dëse Metabolit induzéiert Erektion bei Ratten a erhéicht selektiv de spontane Brennungsrate vun de cavernosal Nerven (Steers an de Groat, 1989). De Handlungsmodus vum Trazodon an der Depressioun ass net voll verstan; et huet eng markéiert sedativ Handlung. Trazodone huet eng serum Hallefzäit vu ongeféier 6 h an ass extensiv metaboliséiert (Haria et al., 1994). Trazodone a säin Haaptmetabolit gouf gewisen datt en α-AR blockéierende Effekt an isoléiert mënschlecht cavernosal Tissu huet (Blanco an Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) trazodone gewisen huet héich bis moderéiert Affinitéit fir mënschlech α₁- an α₂-ARs, respektiv, an datt d'Droge keng Ënnerscheedung tëscht Subtypen vun α ënnerscheet₁- an α₂-ARs. Déi aktiv Metabolit, m-CCP, schéngt keng bedeitend Randerscheedungseffekter ze hunn.

Oral verwalt Trazodon ass mat Priapismus a potenziellen Männer verbonne ginn (Azadzoi et al., 1990) a mat verstäerkter nocturnaler erektiler Aktivitéit bei gesonde Fräiwëlleger (Saenz de Tejada et al., 1991). Positiv klinesch Erfahrung mam Medikament gouf bericht (Lance et al., 1995). Wéi och ëmmer, an duebelblann, placebo-kontrolléiert Studien a Patienten mat verschidden Etiologie vun hirer ED, konnt keen Effekt vun Trazodon (150 – 200 mg / Dag) demonstréiert ginn (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Och wann d'Informatioun aus randomiséierter, kontrolléiert klinescher Studien net d'Vue ënnerstëtzt datt Trazodone eng effektiv Behandlung fir déi meescht Männer mat ED ass, kann et net ausgeschloss ginn datt d'Drogen eng Alternativ bei e puer ängschtlech oder depriméiert Männer kann sinn. An enger Pilotstudie gouf observéiert datt Trazodon Virdeelhaft bei der Gestioun vu selektivem Serotonin-Reuptake-Inhibitor-induzéierter sexueller Dysfunktioun ass (Stryjer et al., 2009). Bei Männer mat ED an engem Grad vu psychogene Komponent genuch fir d'Effizienz vun der medizinescher Gestioun ze reduzéieren, huet eng Kombinatioun vun Trazodon mat Sildenafil villverspriechend Resultater an enger Pilotstudie ginn (Taneja, 2007).

9. Melanocortin Rezeptor Agonisten.

MT-II ass e synthetescht cyclescht Heptapeptid dat am Ufank als künstlechen Tannungsagent entworf gouf (King et al., 2007). Et ass eng zyklesch nonselektiv Melanocortin Rezeptor Agonist, déi, wann hien subkutant injizéiert gëtt, e potente Initiator vun der Penise Erektion bei Männer mat netorganeschen ED fonnt gouf (Wessells et al., 1998, 2000). Wéi och ëmmer, d'Gespenst / d'Stretchung an an e puer Fäll schwéier Iwwelzegkeet an Erbrenne limitéiert d'Benotzung.

PT-141 (Bremelanotid) ass e synthetescht Heptapeptid; et ass eng deaminéiert Derivat a méiglecherweis Metabolit vu MT-II. Dës Verbindung huet staark Bindung un de MC Rezeptoren 1, 3, an 4, mat enger méi héijer Affinitéit fir den MC4 Rezeptor iwwer MC3, wou et als Agonist handelt (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

Eng Zuel vu klineschen Studien hunn den Effekt vum PT-141 bewäert (Molinoff et al., 2003; Diamond et al., 2004, 2005; Rosen et al., 2004). PT-141 gouf intranasal an Dosen verwalt, rangéiert vu 4 bis 20 mg an 32 gesond Sujeten an enger randomiséierter, doppeblanneger, placebo-kontrolléierter Crossover Studie (Diamond et al., 2004). Dës Etude gouf och ouni visuell sexuell Stimulatioun duerchgefouert. Verglach mat placebo-behandelte Sujete, huet PT-141 däitlech erhéicht erektil Aktivitéit. D'Dauer vun den Erektionen mat der Steifegkeet (Rigi-Scan Iwwerwaachung) méi grouss wéi 60% Basis war ongeféier 140 min an de Sujete behandelt mat 20 mg PT-141 am Verglach mam 21 min an der Placebo-behandelter Grupp.

An engem placebo-kontrolléierte Crossover-Prozess vun 24 Männer mat mëll bis moderéierter ED (Diamond et al., 2004), gouf den Effekt vu PT-141 (20 mg) zesumme mat visueller sexueller Stimulatioun (erotesch Filmer) kritt. Eng 3-fach Erhéijung vun der erektiler Aktivitéit gouf an Themen observéiert kritt PT-141 am Verglach mam Placebo. D'Dauer vun der Erektion an der Penisgeriichtegkeet gouf och däitlech erhéicht no der PT-141 Administratioun.

Eng randomiséiert, prospektiv placebo-kontrolléiert Crossover Studie vergläicht d'Behandlung vu 19 Patienten mat ED mat Sildenafil (25 mg) eleng versus Sildenafil (25) mat 7.5 mg vun intranasal PT-141 (Diamond et al., 2005). D'Coadministratioun vun den zwee Agenten huet zu enger däitlecher längerer Zäit vu erhéiter Basissteifheet (> 60%) am Verglach mat Sildenafil eleng wärend enger 2.5-h Iwwerwaachungssitzung. D'Kombinatioun vun Drogen war gutt toleréiert ouni wesentlech erhéicht Nebenwirkungen iwwer entweder Sildenafil oder PT-141 eleng. Keen eescht Nebenwirkungen goufen no der PT-141 Administratioun gemellt an entweder normale Sujeten oder bei Patienten mat ED.

Et ass offensichtlech datt MC Rezeptor Agonisten Effekter bei Patienten mat ED hunn, déi klinesch nëtzlech kënne sinn. Allerdings ass d'Relatioun tëscht Effizienz an negativ Effekter a grousse RCTs viru reglementaresche Genehmegung a méiglecher klinescher Aféierung bestëmmt.

1. Papaverine.

Intracavernosal Papaverin Injektioun war déi éischt klinesch effektiv pharmakologesch Therapie fir ED (Virag, 1982). D 'Medikament gëtt dacks als e Phosphodiesterase-Inhibitor klassifizéiert, awer et huet e ganz komplexen Handlungsmodus a kann als e "multilevel-handelen Medikament" ugesi ginn (Andersson, 1994). Et ass schwéier z'erreechen wéieng vu senge verschiddenen méigleche Mechanismen vun der Handlung bei de héijen Konzentratioune predominéieren, déi erwaart kënne ginn wann d'Medikament intracavernosal injektéiert gëtt. In vitro gouf gewisen datt Papaverin déi penibel Arterien entspaant, der cavernosal sinusoiden, an de penile Venen (Kirkeby et al., 1990). An Hënn, Juenemann et al. (1986) bewisen, datt Papaverin en duebelen hemodynameschen Effekt huet, d'Resistenz géint d'Arterialinflow erofhuelen an d'Resistenz géint de venösen Ausfluss erhéijen. Dee leschten Effekt, dee gouf och bei de Mënsche bewisen (Delcour et al., 1987), kann zu Aktivéierung duerch Papaverin vun engem veno-okklusiven Mechanismus verbonne sinn. Papaverine ass effektiv awer gëtt net méi als Monotherapie benotzt wéinst senge héije Tariffer vu Fibrose a Priapismus.

2. α-Adrenoceptor Antagonisten.

Well NA als ee vun den Haaptfaktoren ugesi gëtt, déi CC glat Muskel Toun behalen andeems α-AR stimuléiert gëtt, konnt et erwaart ginn datt dës Rezeptoren blockéiere géif eng erektil Äntwert verursaachen. Allerdings sinn d'Erfarungen α-adrenoceptor antagonists Behandlung als Monotherapie net ganz erfollegräich.

3. Prostaglandin E₁ (Alprostadil).

PGE₁, injizéiert intracavernosally, eleng oder a Kombinatioun, ass haut eng zweetlinneg Behandlung fir ED (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Verschidde Aspekter vu sengen Effekter a klineschen Uwendung goufe virdrun iwwerpréift (Linet an Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). An klineschen Studien äntweren 40 op 70% Patiente mat ED op intracavernosal Injektioun vu PGE₁An. De Grond firwat vill Patienten net äntweren ass net bekannt. Angulo et al. (2000) bewisen, datt d'Kombinatioun vu PGE₁ mat S-nitrosoglutathione konsequent entspaant penile glatte Muskel ob oder net gutt op PGE entspaant₁An. Si hu virgeschloen datt d'klinesch Äntwert op PGE₁ kann a verschiddenen Patienten duerch de spezifesche Mangel un Äntwert vu penile glat Muskel op PGE limitéiert ginn₁ wärend d'Fäegkeet z'erreechen an Äntwert op Agenten déi alternativ Relaxéierbunnen aktivéieren. Eng Kombinatioun vun PGE₁ an S-nitrosoglutathione hat eng synergistesch Interaktioun fir penile trabecular glatte Muskel ze relaxen, an et gouf spekuléiert datt sou eng Kombinatioun bedeitend therapeutesch Virdeeler an der Behandlung vu männlechen ED kann hunn. Wéi och ëmmer, et schéngt keng nei Entwécklungen vun dëser Kombinatioun ze hunn.

PGE₁ ass am penile Tissu op PHE metaboliséiert₀ (Hatzinger et al., 1995), wat biologesch aktiv ass a kann zum Effekt vum PGE bäidroen₁An. PGE₁ kann deelweis handelen andeems d'Verëffentlechung vum NA hemmt (Molderings et al., 1992), awer d'Haaptaktioun vu PGE₁ an PGE₀ ass méiglecherweis d'intracellulär Konzentratioune vu cAMP an den CC glat Muskelzellen duerch EP Rezeptor Stimulatioun ze erhéijen (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995).

PGE₁ ass bekannt eng Vielfalt vun pharmakologeschen Effekter ze hunn. Zum Beispill produzéiert et systemesch Vasodiléierung, verhënnert d'Blockéierungsaggregatioun a stimuléiert d'Darmaktivitéit. Systematesch administréiert ass de Medikament klinesch a limitéierter benotzt. Wéineg ass iwwer seng Pharmacokinetik bekannt, awer et huet eng kuerz Dauer vun der Handlung an ass extensiv metaboliséiert. Esou vill wéi 70% kënnen an engem Pass duerch d'Lunge metaboliséiert ginn (Golub et al., 1975), wat deelweis kann erkläre firwat et selten circulatory Nebenwirkungen verursaacht wann se intracavernosally injizéiert ginn.

4. Vasoaktiven Darm Polypeptid.

Wéi virdru diskutéiert, gouf eng Roll fir VIP als Neurotransmitter an / oder Neuromodulator am Penis vun e puer Enquêteure postuléiert, awer seng physiologesch Wichtegkeet fir Penis Erektion ass net etabléiert (Andersson, 2001). Wéi och ëmmer, d'Onméiglechkeet vum VIP fir Erektioun ze produzéieren wann se intracavernosally a potente Männer injizéiert ginn (Wagner a Gerstenberg, 1988) oder Männer mat ED (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) huet gezeechent datt et net den Haapt NANC Mediateur fir Entspanung vu penile erektilen Stoffer ka sinn.

VIP gouf gewisen, fir eng breet Palette vun Effekter ze produzéieren. Et ass e potente Vasodilator, hemmt kontraktil Aktivitéit a ville Arten vu glatter Muskelen, stimuléiert kardiale Kontraktilitéit a vill exokrine Sekretiounen. Et stimuléiert Adenylyl Cyclase an d'Bildung vu cAMP (Palmer et al., 1994; Fahrenkrug, 2001). VIP intravenös uginn kann Hypotonie produzéieren, Tachykardie, a Sprossen (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Wéi och ëmmer, d'Plasmathalvzäit vum Peptid ass kuerz, wat dozou bäidroe kann datt systemesch Nebenwirkungen seelen sinn wann se intracavernosally verwalt gëtt (McMahon, 1996; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999).

Als ernimmt, Wagner a Gerstenberg (1988) huet gewisen, datt VIP, och an enger héijer Dosis (60 μg) net konnt d'Erhéijung op der intracavernosal Injektioun bei potente Männer induzéieren. Op der anerer Säit, wann se a Verbindung mat visueller oder vibratorescher Stimulatioun benotzt ginn, intracavernosal VIP erliichtert normal Erektioun. Kiely et al. (1989) injizéiert VIP, Papaverin, a Kombinatioune vun dësen Drogen mat Phentolamin intracorporally an 12 Männer mat ED vu verschiddenen Ursaachen. Si hu bestätegt datt VIP eleng aarm ass bei der mënschlecher Penis Erektionen. Wéi a Kombinatioun mat Papaverin huet VIP awer penile Steifheet produzéiert ähnlech wéi dee mat Papaverin a Phentolamin kritt. Gerstenberg et al. (1992) verwalt VIP zesumme mat Phentolamin intracavernosally un 52 Patienten mat erektilen Versoen. Véierzeg Prozent vun de Patienten hate virdru Behandlung mat Papaverine eleng oder mat Papaverin zesumme mat Phentolamin kritt. No sexueller Stimulatioun, kruten all Patienten Erektion genuch fir Penetratioun. Déi Patienten, déi virdru mat Papaverin oder Papaverin / Phentolamin behandelt goufen, hunn uginn datt d'Aktioun vun der VIP Kombinatioun méi wéi den normale coital Zyklus war. Keen Patient huet Priapismus entwéckelt, kierperlech Fibrose, oder aner schlëmm Komplikatiounen (Gerstenberg et al., 1992). Dës positiv Resultater goufen duerch aner Enquêteure bestätegt (McMahon, 1996; Dinsmore an Alderdice, 1998; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore a Wyllie, 2008). Domat Sandhu et al. (1999) an enger prospektiv, duebelblind, placebo-kontrolléiertéierter Studie op 304 Patienten mat psychogene ED fonnt, mat Hëllef vun engem neie Autoinjektor, datt méi wéi 81% Patienten an 76% vun de Partner eng verbessert Liewensqualitéit gemellt hunn. Ähnlech Resultater goufen duerch kritt Dinsmore et al. (1999)An. Op der Basis vun dësen klineschen Studien, souwuel d'Efficacitéit a Sécherheet vun der Kombinatioun goufen bestätegt, an d'Kombinatioun huet d'Behandlung vu Männer mat ED an de Vereenegte Kinnekräich, Dänemark, an Neiséiland guttgeheescht. Déi meescht allgemeng observéiert negativ Effekter waren Gesiichtsschwächen a Kappwéi.

5. Apomorphin.

An enger placebo-kontrolléierter, duebelblannter Studie iwwer gesonde Fräiwëlleger, gouf gewisen datt apomorphin, subkutan injizéiert (0.25 – 0.75 mg) konnt Erektioun induzéieren (Lal et al., 1984). Dëst gouf bestätegt Danjou et al. (1988), weist datt d'epomorphin induzéiert Erektion an potentiéiert d'Erhéijung induzéiert duerch visuell erotesch Stimulatioun. Et war keng Erhéijung vun der Libido, wat mat fréier Observatioune averstane war (Julien an Iwwer, 1984). An 28 Patienten mat ED, Lal et al. (1989) huet erausfonnt, datt 17 mat Erektion no subkutane Apomorphin geäntwert huet (0.25 – 1.0 g); keng Erektion entwéckelt nom Placebo. Segraves et al. (1991) huet och apomorphin subkutan (0.25-1.0 g) un 12 Männer mat psychogener ED an enger duebler-blann a placebo-kontrolléierter Studie verwalt. Si hunn eng Dosisbezunnen Erhéijung vum maximale penile Ëmfank fonnt. Eng Erektioun mat enger> 1-cm Erhéijung vum maximale penile Ëmfang gouf bei 11 vun den 12 Patiente kritt.

Et kann net ausgeschloss ginn datt eng Ënnergrupp vun impotente Patienten eng Behënnerung vun den zentrale dopaminergesche Funktiounen kann hunn an datt de Prinzip vun der Dopamin Rezeptorstimulatioun net nëmmen diagnostesch, awer och therapeutesch benotzt ka ginn. D'therapeutesch Potenzial vu subkutane Apomorphin schéngt awer haaptsächlech limitéiert wéinst dacks optriede Nebenwirkungen. Héich Dosen (dh. Bis 5 – 6 mg bei Erwuessene Patienten) kënne respiratoresch Depressioun verursaachen, an an der gerénger Dosisbereich (0.25 – 0.75 mg) wou Auswierkungen op der Erektion vun der Penis kënne bewise ginn, Emesis, Gejäiz, Schléifregkeet, Iwwergangs Iwwelzegkeet, lacrimation, Spëtzen, an Schwindel kann optrieden (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) observéiert datt Net-Äntwerten, awer net Interviewten, Nebenwirkungen. Wéi och ëmmer, apomorphin subkutane verwalt schéngt net en akzeptablen Effekt / Nebenwirkungsverhältnis ze hunn, an et gëtt net méi therapeutesch benotzt.

6. Linsidomine Chlorhydrat an aner KENG Spender.

Linsidomine, den aktiven Metabolit vum Antianginal Medikament Molsidomin, gëtt gegleeft ze handelen duerch netenzymatesch Befreiung vu KEE (Feelisch, 1992). D'pharmakologie vu linsidomine huet et eng interessant Alternativ fir intracavernosal Behandlung vun ED gemaach a virleefeg Studien schéngen villverspriechend. Déi initial positiv Resultater goufen awer net bestätegt (Andersson, 2001), an d'Droge gëtt net méi therapeutesch benotzt.

Intracavernosal KENG Donateuren wéi SNP schéngen effektiv ze behandelen ED awer si ware kontrovers wéinst hypotensiver Nebenwirkungen (Martinez-Piñeiro et al., 1995; Martínez-Piñeiro et al., 1998; Shamloul et al., 2005). Lasker et al. (2010) huet an der Rat ugewisen datt Natriumnitrit (NaNO₂), intracavernosally verwalt, erhéicht ICP, huet de systemeschen arteriellen Drock erofgeholl a war 1000-fach manner potent wéi den NO Donateur SNP. Si hu proposéiert datt an der Rat, NaNO₂ gëtt zu vasoaktiven KEE am corpora cavernosum a systemesche vaskuläre Bett ëmgewandelt vu verschiddene Mechanismen. Also, Experimenter mam NOS Inhibitor l-NAME an den xanthine oxidoreductase Inhibitor Allopurinol suggeréiert datt Nitrit Bioaktivéierung an der Korpora duerch eNOS meditéiert gouf, wärend Nitrit Bioaktivéierung an de systemesche vaskuläre Better war haaptsächlech wéinst der Aktivitéit vum xanthine Oxidoreductase. Et gouf och proposéiert datt d'Fäegkeet vum Nitrit fir erektil Aktivitéit ze verbesseren motivéiert weider Untersuchung an der Verwäertung vun Nitrit als therapeutescht Agent fir ED.

7. Kombinatiounstherapie.

Phentolamine, Papaverin, PGE₁, a VIP sinn déi vasoaktiven Agenten déi meescht a Kombinatiounstherapie benotzt fir ED ze behandelen. An der Theorie kann d'Kombinatiounstherapie besser Effizienz ubidden, well vill vun den Drogen ugeholl ginn synergistesch ze handelen awer eng Reduktioun vun der Heefegkeet vun Nebenwirkungen a Käschte pro Dosis kann och erwaart ginn. Eng dacks benotzte Kombinatioun ass Trimix, eng Mëschung aus Papaverin, Phentolamin, a PGE₁. Bechara et al. (1996) bericht besser Resultater mat der Kombinatioun wéi mat PGE₁ eleng. Wéi och ëmmer Seyam et al. (2005) vergläicht Trimix mat enger 1-mg Dosis Phentolamin a verschidde Dosen Papaverin a PGE verglach₁ mat enger 20-μg Dosis vun PGE1, hu keng bedeitend Differenzen an de hemodynameschen Effekter, Steifheit, Schmerz a Selbstzefriddenheet tëscht den zwee Drogen fonnt. Trimix huet awer eng méi laang Dauer vun der Erektion produzéiert a méi Priapismus wéi de PGE₁An. Dës an déi meescht aner Kombinatiounstherapien bleiwen net lizenzéiert. Wéi och ëmmer, d'Kombinatioun vu VIP a Phentolamin ass a verschiddene Länner guttgeheescht.