Brain Norepinephrine Wieder entdeckt am Suchtforschung (2008)

Et gouf laang gedauert datt d'Gehirnorepinephrin (NE) wichteg Rollen an der Sucht spillt, awer dës Vue ass an de leschte Jore gréisstendeels iwwerschwemmt vun der prominenter Opmierksamkeet op aner Gehirensystemer, déi bei Sucht involvéiert sinn, wéi Dopamin a Glutamat, an nach méi kuerzem, orexin (1, 2). Wéi och ëmmer, nei Studien hunn dësen Trend ëmgedréint andeems se zwéngend Beweiser fir d'Wichtegkeet vum NE an der Sucht liwweren, wéi bezeechent vun 2 Artikelen an der aktueller Ausgab (Schank et al., Zachariou et al.).

Fréier Studien vum NE an Sucht fokusséiert op Opiater an Opiat Réckzuch. Opiaten hemmt staark Impulsaktivitéit vun NE locus coeruleus (LC) Neuronen, an Opiat Réckzuch aktivéiert dës Zellen, féiert zu der Opfaassung datt LC eng wichteg Roll bei opiatemëssbrauch spillt. Allerdings hunn Läsionen vum LC oder seng Projektiounen keen Effekt op kierperlech oder aversiv Unzeeche vun akuter Opiat Réckzuch (3, 4). Sécher ass déi héich erhéngte Aktivitéit vun LC Neuronen beim Réckzuch Konsequenzen op Verhalen, awer dës Konsequenzen bleiwen onkloer.

Rezent Studien hu gewisen datt NE Neuronen aner wéi LC wichteg sinn an opiatemëssbrauch. Also, Beta Adrenoceptor Stimulatioun am Bettkäre vun der stria terminalis (BNST) ass kritesch fir d'Aversivitéit vum Opiat Réckzuch; dësen NE staamt haaptsächlech aus medulläre A1 an A2 NE Zellen, net LC (4). Dëse selwechte NE Input an Rezeptor an BNST gouf als kritesch fonnt fir Stressinduséiert Angschtzoustänn (5), suggeréiert datt d'Aversivitéit vum Opiate-Réckzuch kann mat engem Réckzuch-induzéierter Angscht bezunn ginn (kuckt Figur 1 illustréiert NE-Input op d'BNST).

 

Figure 1

Schema illustréiert NE Projektiounen zu der BNST am Ratten Gehir, a spéider Ausgänge vun der BNST an aner Regioun vum limbesche System. Am Fall vun Opioid Entféierung, Aktivéierung vun NE Neuronen an den NTS an A1 Zellengruppen verbesseren NE Verëffentlechung an ...

Manner Studien hunn d'Gehir NE Bedeelegung bei stimulantemëssbrauch ënnersicht. Een Artikel an der aktueller Ausgabe erweidert d'Analyse vum NE a Sucht am psychostimulantemëssbrauch, an e puer vun deemselwechte Themen erschéngen wéi fir opiatemëssbrauch. Nieft senge bekannte belount / verstäerken Effekter, handelt akut Kokain och als e staarkt ängschtlech Agent (6). Schank et al. (pg * vun dëser Ausgab) benotzt déi elegant, kierzlech entwéckelt Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH) knock-out Maus fir ze weisen datt zentral NE fir esou Kokain-induzéierter Besuergnëss noutwendeg ass. Dësen Déiermodell feelt den DBH Enzym, wat essentiell ass fir NE aus Dopamin ze maachen. Mat Hëllef vun engem Standard Angsttest (elevated plus maze) hunn d'Enquêteuren festgestallt datt DBH knockouts keng Angschtzoustänn op eng akut Kokaininjektioun weisen, wärend d'Wëld-Typ Musse dat maachen. Wichteg, Besuergnëss an dësen DBH knockouts konnt gerett ginn duerch d'Verwaltung vun DOPS, eng Verbindung déi an NE verwandelt ka ginn ouni DBH gebraucht an ouni Dopaminniveau ze änneren. An engem ongewéinlechen awer staarken Schrëtt an enger knockout Studie hunn d'Enquêteuren dann déi uewe genannte Resultater mat pharmakologeschen Manipulatiounen a Wëldaartem Mais bestätegt, ze weisen datt den DBH-Inhibitor disulfiram, oder d'Beta-Adrenoceptor-Antagonist Propranolol, awer net alpha1 oder alpha2 adrenoceptor Antagonisten, produzéiert eng ähnlecht Verhalensresultat. Also hunn dës Studien uginn datt angstgerecht Auswierkunge vu Kokain, op d'mannst zum Deel, zu NE handele bei Beta-Adrenoceptoren. Dës Resultater si konsequent mat ville fréiere Befunde, déi erhéijen Gehir NE mat Angschtzoustänn verbannen. Wichteg sinn dës Resultater och ähnlech zu Erkenntnisser déi erhéicht Angschtzoustänn beim Entloossung vun Opiat oder Kokain ass ofhängeg vun Beta Rezeptor Stimulatioun (7). Wéi d'Auteuren uginn, kann dëse Réckzuch-induzéierter Besuergnëss e Punkt sinn wou hir Befindunge am meeschte relevant fir klinesch Behandlung sinn. Well d'Vermeidung vu Réckzuchsreaktiounen e dreiwende Faktor am Réckwee wärend Abstinenz ass, kënne Behandlungen déi NE-verbonne Angschtzäit limitéieren Abstinenz verlängeren a Réckfall reduzéieren. Dës Konklusioun ass konsequent mat fréiere Befindungen datt Stress-induzéierter Erhuelung vu Kokain-Sich och duerch Beta-Adrenoceptor Antagonist Behandlungen blockéiert ass (8).

Dës Relatioun tëscht der Angscht vun akuter Kokain an dem dem Kokain-Réckzuch ass e bësse paradoxal um Ufank - firwat géif akut Kokain eng Äntwert produzéieren, déi op eng Äntwert op Kokain-Entzug ausgesäit? Bestëmmung vun de celluläre Substrate vun dësen noradrenergesch-mediéierten Angstreaktiounen wäert eng wichteg Aarbecht fir d'Zukunft sinn. Wat och ëmmer de celluläre Mechanismus wat dës Angschtreaktiounen ënnerläit, si si bedeitend well se en anert paradoxescht Thema illustréieren, deen Abléck an wichteg Aspekter vu Kokainmëssbrauch ubitt. Dat ass, nieft senge hedonesche a verstärkende Aktiounen, akut Kokain produzéiert Angscht, dat heescht eng Réckzuch-ähnlech Äntwert. De Wonsch, Réckzuch-assoziéiert Angschtzoustänn ze vermeiden, kann da féieren zu Kokain Verlaangen an Ofhuele, zousätzlech Angscht generéieren an erëm associéiert Verlaangen. Also ähnlech Angschtzoustänn produzéiert duerch akuter Kokain a Kokainentzündung kann e positiven Feedbackzyklus produzéieren deen e puer vun de méi verréckten a klinesch wichtegen Aspekter vum Kokainmëssbrauch kann ënnersträichen. Dëst hindeit datt d'Behandlung vun NE-Undriff Angscht verbonnen mat akuter Kokain a Kokainentzuch klinesch profitabel ka sinn.

Eng aussergewéinlech Fro an dëser Etude ass wou NE handelt fir Angschtgefiller oder Stressrelatéiert Äntwerten op Kokain ze féieren. Virdru Wierk weist datt d'verlängert Amygdala eng gutt Méiglechkeet ass, besonnesch BNST. Delfs et al (4) huet gewisen datt Beta-Adrenocceptor Stimulatioun an BNST kritesch ass fir d'Aversivitéit vun akuter Opiat Réckzuch, an d'assoziéiert Quell vun NE ass medullär A1 an A2 Neuronen. Spéider Studien hunn ugewisen datt dee selwechte Wee noutwendeg ass fir Stress-induzéierter Erëmaféierung vu Kokain- oder Opiat-Sich (9). Wéi uewen uginn, ass dëse selwechte Wee och staark mat Stress-induzéierter Angschtreaktiounen (5). Also, medulläre NE Projektiounen an d'verlängert Amygdala si wichteg an dëse Besuergnëss / Stressreaktiounen verbonne mat Drogenrelaps. Eng wichteg Verlängerung vun der Schank et al Etude wier ze bestëmmen ob dëse Wee och an déi angstlech Effekter vun akuter Kokain involvéiert ass; esou eng Sich géif weider Verbindungen tëscht Besuergnëss assoziéiert mat akuter Kokain a Réckzuch, a fokusséieren d'Fuerschung op weider Erklärung vu Mechanismen a Behandlungen fir dës Angschtreaktiounen.

Wéi uewen uginn, ass e wichtegt aussergewéinlecht Thema wéi Kokain an Opioiden Ännerungen an NE Neuronen produzéieren fir verbonne Verhalensreaktiounen op Stress a Besuergnëss z'änneren. Stress a Besuergnëss hunn eng gutt definéiert a breet Associatioun mat Drogenofhängeger, rangéiert vun Ausfäll vun Réckfall bis e Schwachstandsfaktor fir Sucht ze entwéckelen. Dofir, d'Verstoe vu molekulare Adaptatiounen produzéiert vu Suchtdrogen an NE Neuronen huet d'Potenzial fir molekulär Ziler z'entdecken fir Therapien z'entwéckelen fir Sucht ze kontrolléieren. An dësem Volumen hëlt de Pabeier vum Zachariou et al (*) e wichtege Schrëtt an dës Richtung. Baséierend op der gutt etabléierter Relatioun tëscht Ännerungen an Adenylyl Cyclase (AC) Aktivitéit, NE neuronal Aktivitéit an dem chronesche morphin-induzéierte Réckzuchssyndrom, hunn dës Autoren Musse mat geneteschen Läschen an zwee vun den dräi AC Isoformen agesat, déi vum Kalzium / Calmodulin aktivéiert ginn, AC1 an AC8. Zousätzlech gouf eng Maus déi eng duebel Läsche vun AC1 an AC8 erhalen iwwerpréift. Och wa Fonnt mat den AC1 + AC8 ausgeschloene Mais (KO) deelweis duerch kompensatoresch Verännerunge verwiesselt goufen, huet eenzel Läschung vun all Isozyme e konsequente Phenotyp produzéiert, dee relativ resistent géint d'Auswierkunge vu chronesche Morphin war, abegraff reduzéiert Naloxon-presipitéiert Verhalensentzuchung a reduzéiert Potenzéierung vu Basal Feierraten an forskolin-induzéiert Brennung vun LC NE Neuronen. Weider war d'Entwécklung vun Toleranz an LC Neuronen fir d'Inhibitioun vu mu opioiden am AC1 an AC8 KO Musten ofgeschwächt. Wichteg ass de akuten analgetesche Effekt vu Morphin an d'Entwécklung vun der Toleranz zu morphin-induzéierter Analgesie intakt an allen dräi KO Genotypen. Dës Donnéeën bestätegen d'Roll vum AC bei der Reguléierung vu morphin-induzéierte Réckzuchssyndrom, an d'Associatioun tëscht AC Aktivitéit a Morphin Réckzuch.

Vläicht de wichtegsten Aspekt vum Zachariou et al. ass am éischten Versuch, Gen-Ausdrock Musteren am LC ze maachen fir potenziell Korrelaten vu Morphin Réckzuch. Dëst ass eng beängschtegend Aufgab aus ville Grënn, abegraff Tissu an individuell Verhalensheterogenitéit. Wéi och ëmmer, de Profil vu morphin induzéierte Verännerungen am Genausdrock tëscht Genotypen ze vergläichen, déi ënnerscheetend fenotypesch Verhalens- an elektrophysiologesch Äntwerte fir chronesch Morphin presentéiere kënnen d'Identifikatioun vun de morphin-induzéierte Verännerunge mam Réckzuch erlaben. Leider, wärend dësen éischte gewaltege Versuch op esou breet genetesch Profiléierung vun LC Neuronen interessant Ënnerscheeder tëscht de Genotypen identifizéiert hunn, vill vun deenen am Aklang mat Erwaardunge waren op Basis vu fréiere Studien, huet et eng kleng Unzuel vu klore Kandidaten opgedeckt fir an Zukunft ze zielen. studéiert. Réckbléckend ass et vläicht ze optimistesch ze erwaarden datt souguer déi beandrockend Datebank, déi an dësem Bericht generéiert gëtt, genuch Informatioun enthält fir kritesch gemeinsam Faktoren z'identifizéieren, déi e komplext Verhalen regelen, wéi Opiate Réckzuch; besonnesch virausgesat datt de genetesche Modell eng konstitutive Läsche vum Gen war, dat fir en AC Isozyme kodéiert war, an datt d'Läschung duerch de Gehir war an net spezifesch fir den LC. D'Léisung natierlech ass datt dëse Bericht e wichtege éischte Schrëtt an zukünftege Studien ass, déi zousätzlech genetesch Approche benotzt fir Komponente vum Genom weider ze isoléieren an ze bewäerten, déi de Réckzuchfenotype induzéiere kënne vu chronesche Opioiden staark reguléieren.

Noten

Referenze