Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLoS NËMMEN 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
1 Graduate Program an Neurobiologie a Behuelen, Universitéit vu Washington, Seattle, Washington, Vereenegt Staate vun Amerika,
2 Department of Biochemistry and Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, Washington, United States of America
Den Neurotransmitter Dopamin (DA) ass essentiell fir ze léieren an enger Pavlovescher Angschtkonditioun Paradigma bekannt als Angschtpotenziéiert Start (FPS). Mais déi net d'Fähegkeet hunn den DA ze synthetiséieren feelen d'Associatioun tëscht dem bedingte Stimulus an dem Angscht-induzéierende Féisshock. Virdrun hunn mir bewisen datt d'Restauratioun vun der DA Synthese un Neuronen vum ventrale tegmental Gebitt (VTA) genuch war fir FPS ze restauréieren. Hei hu mir eng Ziel-selektiv Viral Restauratioun Approche benotzt fir ze bestëmmen déi mesocorticolimbic Gehirregiounen, déi DA Signaler vun der VTA kréien, DA fir FPS erfuerderen. Mir demonstréieren datt d'Restauratioun vun der DA Synthese souwuel zu der basolateraler Amygdala (BLA) an dem nucleus accumbens (NAc) fir laangfristeg Erënnerung vu FPS noutwendeg ass. Dës Donnéeën liwweren entscheedend Abléck an d'Dopamin-ofhängeg Circuit involvéiert an der Formation vu Angschtgefährter Erënnerung.
Aféierung
DA gëtt vun Neuronen an diskret Käre am Gehir synthetiséiert, ënner anerem den Hypothalamus, olfaktoristesch Bulb, a ventraler Midbrain [1]. DA Neuronen an der VTA vum ventralen Midbrain-Projet zu limbesche Gehirberäicher, déi wichteg si fir Angschtkonditionéierung, sou wéi de prefrontale Cortex, Hippocampus, Amygdala, an NAc [1], [2], [3]. Konsequent mat enger Roll vum DA bei der Angschtkonditionéierung gëtt de Feierrate vun den DA Neuronen geännert duerch Angscht-induzéierend Stimuli souwéi Zeechen déi aversiv Resultater ervirginn [4], [5], [6]. Ausserdeem, als Äntwert op ängschtlech Reizen oder stresseg Situatiounen, erhéijen DA Niveauen a verschiddene limbesche Gehirregiounen [7], [8], [9], [10] an pharmakologesch a genetesch Manipulatiounen vun der DA Funktioun kënnen d'Léieren an Angschtkonditionéierungsparadigmen stéieren [11], [12], [13], [14].
An der Pavlovescher Angschtbedingung gëtt e neutrale bedingte Stimulus, sou wéi e Liicht, gepaart mat engem aversiven onkonditionéierte Stimulus, sou wéi e Foussschock. Nom Training, Presentatioun vum bedingte Stimulus eleng bréngt Angschtreaktiounen [3]. FPS ass e gemeinsamt beschäftegt Pavlovian Angschtbedéngungsparadigma, an deem d'Léieren duerch cue-éliminéiert Erhéigunge vun der akustescher Start-Äntwert beurteelt gëtt [15]. Mir hu virdru bewisen datt DA Neuronen an der VTA genuch si fir an engem FPS Paradigma ze léieren [12]. Weider hu mir demonstréiert datt d'DA an der BLA genuch ass fir kuerzfristeg Erënnerung (STM) ze produzéieren, awer net laangfristeg Erënnerung (LTM), vun der Cue-Shock Association. Vun de verbleiwen Ziler vu VTA DA Neuronen kritt den NAc déi gréisst Innervatioun a war dofir e Premier Kandidat Site fir d'Bildung vu LTM fir FPS [2].
Eng grouss Literatur ënnerstëtzt eng Roll fir DA innerhalb vum NAc fir assoziativ Léierprozesser a belount-baséierte Paradigmen [16]. Et ass de Moment net kloer, ob d'DA am NAc och wichteg ass fir léieren an der Pavlovian Angschtkonditionéierung. Wéi och ëmmer, Studien hunn gewisen datt d'DA-Niveauen am NAc eropgoen als Äntwert op ängschtlech Reizen a prediktive Cues [10]. Weider ass den NAc schwéier innervéiert vun der BLA [16], [17], e Kär essentiell fir Angschtkonditionéierung, an DA erliichtert neuronal Funktioun a béid vum NAc an BLA [18], [19], [20], [21] ]. Dofir ass et méiglech datt Konnektivitéit tëscht der BLA an NAc, an DA Signaliséierung a béid vun dëse Regiounen, fir Pavlovesch Angschtkonditionéierung noutwendeg ass.
Fir ze bestëmmen ob DA noutwendeg ass am NAc an BLA fir LTM an der Pavlovescher Angschtkonditionéierung, hu mir den Dopamin-defizienten (DD) Mausmodell gemaach deen d'Fäegkeet net huet fir DA ze synthetiséieren wéinst Insertioun vun engem loxP-flankéierten transkriptiouns / translationalen Stop kassett an der Tyrosinhydroxylase (Thfs) Gen [22]. An der Präsenz vum Cre-Rekombinase kann d'DA-Signaliséierung selektiv op spezifesch Zilregioune restauréiert ginn duerch d'Reaktivéierung vum Thfs Allel duerch d'Entfernung vun der Stoppkassett. Mir hunn e retrogradely-trafficked Virus ausgedréckt, deen de Cre-Rekombinase ausdréckt huet, fir selektiv den DA op entweder den NAc eleng, oder fir den NAc an BLA ze restauréieren. Eis Resultater beweisen datt d'DA an der NAc an BLA genuch si fir LTM fir FPS ze etabléieren.
Resultater
Restauratioun vun TH an Vira-gerett DD Mais
Fir ze bestëmmen wou am Gehir DA noutwendeg ass fir d'Bildung vu LTM fir FPS, gouf d'DA-Funktioun an DD-Musse iwwer Injektiounen vun CAV2-Cre-Rekombinase restauréiert. Dëse Virus infizéiert Neuronen selektiv a gëtt retrogradely vum Site vun der Injektioun [23] transportéiert. Wann an en Zilkäre vun DA Neuronen an DD-Méis injizéiert gëtt, gëtt dëse Virus zréck an DA Neuronen vun der ventrale Mëttebréck geschnidden, wou en déi floxéiert Stop-Kassett exciseiert an doduerch den Th-Gen reaktivéiert, TH-Produktioun restauréiert, an d'DA-Produktioun nëmmen an den gewielt Ziler [22]. Mir hunn dës Technik an zwee separate Kohorten vu Mais benotzt. Well den NAc dee gréissten Ziel vun DA Neuronen vun der VTA [2] ass, hu mir hypothese datt dësen Kärel kritesch fir d'Bildung vu LTM fir FPS ka sinn; Dofir goufe bilateral Injektiounen vum CAV2-Cre an den NAc an engem Kohort gemaach. Mir hunn och d'Hypothese getest datt d'DA a verschidde Ziler vun der VTA fir LTM erfuerderlech ka sinn. Fir dëst ze testen, goufen bilaterale Injektiounen a béid vum NAc an BLA vun DD Mais gemaach.
Immunohistochemistry gouf benotzt fir d'Restauratioun vun der TH Funktioun an virusinjizéierter DD-Mais (Fig. 1) ze bestätegen. Wéi erwaart gouf et e staarkt Signal fir TH am NAc vu Kontrollmais déi mat der DA Transporter (DAT) zesumme lokaliséiert sinn (Fig. 1A – D). TH gouf och an der BLA vu Kontrollmais (Fig. 1E) festgestallt; awer, DAT Immunoreaktivitéit war ganz niddereg an der BLA an ass dofir net gewisen. Immunohistochemistry gouf och op Gehir Tissue vun net-injizéierten DD-Mais gemaach (Fig. 1 F – J). Et war keen detektiven TH Signal am NAc (Fig. 1F, G), awer nach DAT staining war präsent (Fig. 1H, I). D'BLA vun DD Mais war och haaptsächlech ouni TH staining (Fig. 1J).
Figure 1
Selektiv Restauratioun vun TH bei viru gerett DD Mais.
Immunohistochemistry aus NAc-injizéierten DD-Mais weisen datt TH zu engem groussen Ausmooss vum NAc restauréiert gouf (Fig. 1K – N). Keen detektéierbar TH gouf an der BLA vun NAc-injektéierten DD-Mais observéiert (Fig. 1O). Duebel Rettung op den NAc an BLA huet zu engem robuste Signal fir TH an der NAc gefouert (Fig. 1P – S) an e staarkt TH Signal an der BLA (Fig. 1T). Dës Donnéeën weisen datt viral Injektioun vu CAV2-Cre héich effektiv war bei der Restauratioun vum TH Ausdrock spezifesch fir d'Gehirregiounen, déi injizéiert goufen.
Fir dat viral Rettung vun TH ze bestätegen huet zur Restauratioun vun der DA a injizéierter DD-Musse gefouert, quantifizéiert mir DA, DA Metaboliten an Norepinephrin mat héich performant Flëssegkeetchromatographie (HPLC; Table 1). Fir dëst Experiment hu mir d'Rettung entweder am NAc oder amygdala gemaach fir och ze bestëmmen ob TH Rettung an engem Zil vun DA Projektiounen DA Niveauen an enger anerer, net-injizéierter Regioun beaflosst. Mir hunn erausfonnt datt dopamin-depletéiert DD-Musse 0.51% Kontroll DA Niveauen am NAc an 1.39% Kontrollniveauen am Amygdala haten. NAc-gerett DD Musse haten DA Niveauen déi 34.0% Kontroll an der NAc waren; awer nach sinn DA Niveauen am Amygdala d'selwecht wéi net injektéiert DD Niveauen (1.57%). Amygdala-gerett DD Musse haten DA Niveauen am Amygdala déi 38.4% vu Kontroll waren, nach ëmmer DA Niveauen am NAc waren d'selwecht wéi net gerett DD Niveauen (0.46%). Dës Resultater beweisen datt Virus-mediéiert Rettung vun TH zu erhéigen DA Niveauen an injizéierten Zilerregioune vun DD-Mëss féiert.
Ausserdeem huet d'Injektioun vum Virus an entweder den NAc oder amygdala net zu enger Héicht vun DA Niveauen am anere Zil gefouert. Schlussendlech, well TH an noradrenergesche Neuronen vun DD-Mais [24], [25] ausgedréckt ass, hu mir déi kleng Quantitéit vun TH gesi vun der IHC vun der BLA an DD-Méis un noradrenergic Axonen zougedréckt. D'Präsenz vun Norepinephrin an der BLA vun net gerett DD Mais gouf mat HPLC (Table 1) bestätegt.
Table 1
HPLC Quantifizéierung vun DA, NE, an DA Metaboliten.
Dopamin ass erfuerderlech am NAc an BLA fir laangfristeg Gedächtnis
Angscht-potentiéiert Schrecken ass eng Form vu Pavlovian Konditioun, an där e bedingte Stimulus Erhéijunge vun der akustescher Schreckenreaktioun opléisst [15]. Fir sécherzestellen datt selektiv Restauratioun vun DA nëmmen op d'NAc, oder nëmmen op d'NAc an BLA, d'akustesch Schreckreaktioun selwer net behënnert, goufen Schreckenreaktiounskurven fir Kontrollen generéiert an DD Mais gerett (Figure 2A). Zwee-Wee repetéiert Mooss Analyse vun der Varianz (RM ANOVA) huet e wesentlechen Effekt vun der Tounintensitéit (F(4,172) = 37.1, p<0.01) opgedeckt, awer keng Grupp duerch Behandlungsinteraktioun. Perturbatioune vun der DA Funktioun kënnen och Differenzen am sensorimotoresche Gating verursaachen, déi FPS [15], [26] kéinte behënneren. Fir sensorimotor Gating ze analyséieren, goufen all Mais op multiple Niveauen an engem Prepulse Inhibition (PPI) Paradigma getest (Figure 2B). Et war e wesentlechen Effekt vun der Prepulse Intensitéit (RM ANOVA F (2,86) = 57.79, p <0.01) awer keng Grupp duerch Behandlungsinteraktioun. Dës Resultater weisen datt d'selektiv Rettung vun DA Signaliséierung op d'NAC, oder NAc a BLA, verursaacht duerch eis experimentell Manipulatiounen, d'akustesch Schreckreaktioun oder d'Sensormotor-Gating net geännert huet. fir fps. D'Mais goufen zu engem Angscht Konditiounsparadigma ënnerworf (Figur 2C). Wärend der Ausbildung goufen d'Mais 2 Verspriechen gegeben, an deenen e 30-Sekonnen Liichtstéck mat engem mëllen Foussschock (10 Sek, 0.5 mA) gepaart gouf. Kuerzfristeg Erënnerung (STM) gouf 0.2 min nom Training getest an LTM gouf 10 Stonnen méi spéit getest. Et waren keng bedeitend Differenzen tëscht Gruppen virun Konditioun. No Training gouf STM komplett an DD Mais restauréiert mat der Restauratioun op d'NAc a BLA. STM bei NAc-injizéierten DD Mais war behënnert, awer dësen Effekt huet keng Bedeitung erreecht; si haten awer wesentlech manner LTM wéi Kontrollmais (p<24; Bonferroni Posttest). LTM gouf komplett restauréiert fir Niveauen an DD Mais ze kontrolléieren, déi bilateral a béid NAc a BLA injizéiert goufen. Et waren keng bedeitend Differenzen tëscht Gruppen an der Verhalensreaktioun op Foussschock (Figure 0.05D). Dës Donnéeën weisen datt DA am NAc a BLA genuch ass fir LTM fir FPS ze erliichteren.
Diskussioun
DA gëtt geduecht fir d'Sanéierung an d'Bildung vu LTM an de wichtegen limbesche Gehirregiounen wéi den Amygdala, NAc an Hippocampus [27], [28], [29], a fréier Studien hunn eng Roll fir DA bei Pavlovian Angschtbedéngungen proposéiert [ 13]. Virdru hu mir bewisen datt DA kritesch ass fir d'Erënnerung Spure an engem FPS Paradigma ze stabiliséieren [12]. Weider war d'Restauratioun vun der DA Funktioun an de mesocorticolimbic Circuit aus der VTA war duer fir STM a LTM fir FPS ze restauréieren, awer d'Restauratioun op den BLA eleng nëmmen STM [12] restauréiert. Wéi och ëmmer, d'Siten vun der DA-Handlung erfuerderlech fir Bildung vu LTM an dëser Zort Léieren war onbekannt. Hei demonstréiere mir datt d'Restauratioun vun der DA Synthese un den NAc an BLA genuch ass fir LTM fir FPS. Mir fannen och datt d'Restauratioun vun TH zu DA Neuronen, déi op den NAc projizéieren, net sou effektiv war fir STM ze retten wéi BLA Restauratioun [12], oder Restauratioun zu de BLA an NAc. Dëst seet datt den NAc méi wichteg fir d'Bildung vu LTM wéi STM ka sinn.
Ee potenziell Virworf fir déi viral Restauratioun Approche ass datt DA Neuronen kollaterale Projektiounen op méi wéi ee Zil schécken. Sou, Injektioun vun Virus an den NAc kéint den TH, an domat DA, an d'BLA restauréieren. Eis Immunohistochemie Resultater proposéiere datt d'DA Neuronen, déi den NAc innerhalb sinn, eng ausgezeechent Bevëlkerung vun deenen déi de BLA innervéieren, well d'Injektioun vum Virus an enger Gehirregioun verbessert TH staining nëmmen an dëser Regioun. D'HPLC Resultater verstäerken dëst Argument well d'DA Niveauen an der NAc vun NAc-gerett DD Musse an net an der Amygdala erhëtzt sinn. Dës Befunde sinn konsequent mat ville Studien déi d'Heterogenitéit vun den DA Neuronen exploréiert hunn op Basis vu Projektiounsziel [30], [31], [32], [33].
De Circuit an d'Mechanismen, déi d'Bedierfnis vun der DA a béid vum NAc an BLA fir Pavlovian Angschtkonditionéierung ënnerleien, bleiwen ongeléist. Intriguingly schéckt d'BLA Projektiounen un den NAc [16], [34] an dës Synapsen kënne laangfristeg Potenzéierung duerchgoen, e Schlësselzellulär Korrelat vu Léieren a Gedächtnis [35]. Ausserdeem erliichtert DA LTP an der BLA an NAc [18], [21]. Also, während der Pavlovescher Angschtkonditionéierung, ass et méiglech datt d'DA an der BLA glutamatergesch pyramidesch Zellaktivitéit erliichtert [19], [20], [36], inklusiv déi Zellen déi den NAc [34] projizéieren, während d'DA an der NAc erliichtert LTP vun BLA zu NAc Synapses, wouduerch d'Formation vu LTM fördert. D'Bestëmmung vun de präzisen Timing vun DA-ofhängeg Evenementer an der BLA an NAc fir FPS wäert eis Verständnis vun dësem Prozess verbesseren.
Materialien an Methoden
Ethik - Erklärung
All d'Mais goufen am Aklang mat de Richtlinne vun den National Instituter fir d'Gesondheet behandelt a Prozedure mat de Mais goufe vun der University of Washington Institutional Animal Care and Use Committee (2183-02) genehmegt.
Déieren a Behandlungen
DD Mais goufe generéiert wéi beschriwwen [22]. Kuerz, DD (Thfs / fs; DbhTh / +) Mais hunn zwee inaktivéiert Tyrosin-Hydroxylase (Th) Allele, déi bedingt kënne reaktivéiert ginn duerch Cre-Rekombinase. DD Mais hunn eng intakt Dopamin β-Hydroxylase (Dbh) Allel, an eng Dbh Allel mat geziilter Insertioun vum Th-Gen fir eng normal Produktioun vun Norepinephrin [24], [25] z'erméiglechen. Kontrolldéieren droen op d'mannst een intakt Th Allel an een intakt Dbh Allel. Männlech a weiblech Mais goufe Verhalensmuster tëscht den Alter vu 2 – 6 Méint ënnerworf. All d'Mais goufen ënner engem 12 12 (Liicht: Däischter) Zyklus an engem temperaturkontrolléierten Ëmfeld mat Iessen gehost (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) a Waasser verfügbar ad libitum. All Verhalensexperimenter goufen am Liichtzyklus duerchgefouert. Well DD Musse schwéier hypophagesch sinn, gi se all Dag (intraperitoneally) mat 3, 4-dihydroxy-L-Phenylalanin (L-Dopa) mat 50 mg / kg mat engem Volumen 33 µl / g, unzefänken un ongeféier post-natal Dag 10 [25]. No enger viraler Injektioun goufen DD-Musse mat deeglechen Injektiounen vu L-Dopa erhale bis se adäquat iesse kënnen ouni weider L-Dopa Behandlung.
Viral Injektiounen
Isoflurane (1.5 – 5%) - verdënnegt Mais goufen an e stereotaxescht Instrument gesat (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Fir Restauratioun vun Th Gen Funktioun am nucleus accumbens eleng, war rekombinant CAV2-Cre Virus (titered op 2.1 × 1012 Partikelen / ml) bilateral (Koordinaten a mm: 1.7 anterior zu Bregma, 0.75 lateral bis midline, 4.75 ventral an Bregma) injizéiert 0.5 µl / Hemisphär) an DD a Kontroll Mais. Fir duebel Restauratioun vum DA zum NAc an BLA, gouf CAV2-Cre Virus bilateral an den NAc injizéiert, wéi uewen, an den BLA (Koordinaten a mm: 1.5 posterior mam Bregma, 3.25 lateral op d'Mëttlinn, 5 ventral zu Bregma; 0.5 µl / Hemisphär) an DD a Kontroll Mais. Detailléiert Beschreiwung vun dësem virale Vector gouf [22] verëffentlecht. Virussen goufen iwwer eng 10-min Period mat enger 32-Spuer Sprëtznadel (Hamilton, Reno, NV) injizéiert mat enger Mikro-Infusiounspompel (WPI, Sarasota, FL). Kontrollmusse vu NAc eleng an duebele Rettungskohorten goufen an eng Grupp zesummegesat an hunn an kee Verhalensparameter ënnerscheet.
Apparat
Schalldämpfend Startkammeren (SR-Lab, San Diego Instrumenter, San Diego, CA) goufen benotzt fir prezulsinhibitioun ze moossen, erfollegräich Äntwerte, an Angschtpotenziéiert Start, wéi beschriwwen [12]. D'Peak-Amplitude vun der Äntwert gouf benotzt fir de Prepulsinhibitioun ze berechnen, startle Äntwerten, Angschtpotenziéiert Start a Schockreaktivitéit. Tounniveauen goufe mat engem Soundniveau Lieser (RadioShack, Fort Worth, TX) verifizéiert. Eng Kalibratiounseenheet gouf benotzt fir d'Integritéit vun de Startfeeler Reaktiounen ze garantéieren (San Diego Instruments, San Diego, CA). Eng 8-Watt Liicht gouf op der hënneschter Mauer vun der Startkëscht montéiert fir als Cue ze benotzen.
Startlech Äntwertskurven
No enger 5-min Habituatiounsperiod goufen Déieren presentéiert mat 10 Serie vun Trials mat eskaléierenden Tounpulsniveauen: vun Null, an deem et keen Toun war, op 105 dB, mat engem ITI vun 30 sec. All Tounpulse ware 40 msec.
Pre-Puls Hemmung
PPI gouf gemooss wéi beschriwwen [12]. Kuerz, no enger Habituatiounsperiod goufen d'Mais mat 5, 40-msec, 120-dB, puls-eleng Studien presentéiert. Mice goufen dann mat 50 Studien vun entweder e Startpuls-eleng Versuch presentéiert, ee vun dräi Prepuls-Studien (5, 10, an 15-dB iwwer Hannergrond), oder en Nullprozess an deem et keen akustesche Stimulus war. Präpulsinhibitioun gouf fir all Präpulsniveau mat der folgender Formel berechent:% Inhibitioun = [(duerchschnëttlech Start-Äntwert op Präpuls-Versuch / Duerchschnëtt Start-Äntwert op Puls-eleng Prozess) × 100].
Angscht-potentiéiert Start
All Musse goufe getest mat dem 3-Dag FPS Paradigma wéi beschriwwen [12]. Kuerz, op der Basis, hunn d'Mais eng pseudo-zoufälleg bestallt Serie vun 20 Studien kritt, gleichméisseg tëscht Cue an no-Cue Konditiounen opgedeelt. Op den Dag 2 kruten d'Mais 30 Pairen (2 min mëttler ITI) vum 10-sec Cue Liicht mat engem 0.2-mA, 0.5-sec Foussschong. D'Mais goufen dunn an hir Heemechne gesat fir 10 min virum Test fir kuerzfristeg Erënnerung. Op den Dag 3, gouf LTM bewäert. Déi folgend Formel gouf benotzt fir Angschtpotenziéiert Start ze berechnen:% Potenzéierung = [(Duerchschnëtt vun Äntwerte op Cue Studien / Duerchschnëtt vun Äntwerte op no-Cue Studien-1) × 100].
Immunhistochemie
Maus Gehir Tissu war fir histologesch Analyse mat Hëllef vun Standardtechniken virbereet, wéi beschriwwen [12]. Fräi-schwiewend koronal Sektiounen (30 µm) goufen immunostained mat Kanéngchen Anti-TH (1 2000, Millipore) a Rat Anti-DAT (1 1000, Millipore) Antikörper. Sekondär Antikörper ware entweder Cy2- oder Cy3- konjugéiert (1 200, Jackson ImmunoResearch). Fotoe goufe mat engem opgestaner Brightfield Mikroskop (Nikon) gemaach.
High-Performance Flëssschrëft Chromatographie
Mice goufen mat Beuthanasia (250 mg / kg) euthaniséiert an duerno goufen d'Gehirer ewechgeholl an op eng Äiskält Marmorplack geluecht. Mat Hëllef vun enger Maus Gehirematrix (Activational Systems, Warrren, MI), goufen 1-mm décke Scheiwen duerch den NAc oder amygdala geholl. Tissue Stämme (1-mm Duerchmiesser) goufen dunn ageholl, an 1.7 ml Micro-Zentrifuge-Réier geluecht, a séier a flëssege Stickstoff gefruer. Probe goufe bei −80 ° C gelagert bis se op Dry Ice zum Neurochemistry Core Lab (Venderbilt University Center for Molecular Neuroscience Research) fir Analyse geliwwert goufen.
Statistesch Analysen
Statistesch Analyse gouf mat Hëllef vu GraphPad Prism Software (La Jolla, Kalifornien) gemaach.
Arbeschterlidder
Mir bedanken dem Larry Zweifel fir hëllefräich Kommentarer iwwer d'Manuskript, d'Glenda Froelick an den Albert Quintana fir Hëllef bei der Histologie, an dem Valerie Wall fir d'Mauskolonienhaltung. Mir soen och den Dr Miguel Chillon (Vektorproduktiounsunitéit vun CBATEG op der Universitat Autonoma vu Barcelona) fir den CAV2.
Noten
Interessen konkurréiere: D'Autoren hu deklaréiert datt keng konkret Interessen existéieren.
Finanzéierung: Dës Enquête gouf deelweis vum Howard Hughes Medical Institute, Public Health Service, National Research Service Award, T32 GM07270, vum Nationalen Institut fir General Medical Sciences an NIH National Institutes of General Medical Sciences 'Grant 4 R25 GM 058501- ënnerstëtzt 05. D'Funders hate keng Roll am Studie Design, Datenerfaassung an Analyse, Entscheedung ze publizéieren, oder Virbereedung vum Manuskript.
Referenze
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamin Neuronsystemer am Gehir: en Update. Trends Neurosci. 2007; 30: 194 – 202. [PubMed]
2. Felder HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Ventral tegmental Regioun Neuronen a geléiert appetitlech Behuelen a positiv Verstäerkung. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289 – 316. [PubMed]
3. Maren S. Neurobiologie vun der Pavlovescher Angschtbedingung. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 897 – 931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Phasesch Excitation vun Dopamin Neuronen an der ventrale VTA duerch schiedlech Reizen. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. Eng elektrophysiologesch Charakteriséierung vu ventrale tegmentalem Gebitt dopaminergesche Neuronen wärend differenziell pavlovian Angschtbedéngungen an der erwächter Kanéngchen. Behav Brain Res. 1999; 99: 169 – 179. [PubMed]
6. De Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain dopaminergesch Neuronen a striatal cholinergesch interneurons kodéieren den Ënnerscheed tëscht Belounung an aversive Eventer bei verschiddenen Epoche vu probabilistesche klassesche Konditiounsstudien. J Neurosci. 2008; 28: 11673 – 11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Differenziell Effekt vu Stress op in vivo Dopamin Fräiloossung am Striatum, Käre accumbens, a medial Frontal Cortex. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658. [PubMed]
8. Den Inglis FM, Moghaddam B. Dopaminergesch Innervatioun vun der Amygdala ass héich reagéiert op Stress. J Neurochem. 1999; 72: 1088 – 1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Selektiv Aktivatioun vun Dopamine Iwwerdroung an der Hocke vum Nukleus accumbens by Stress. Brain Res. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selektiv Äntwert vum Kär accumbens Kär a Schuel Dopamin op aversiv bedingt kontextuellen an diskret Reizen. Neurowëssenschaft. 2001; 108: 91 – 102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopamin D2 Rezeptor Mechanismen am Ausdrock vu bedingt Angscht. Pharmacol Biochem Behav. 2006; 84: 102 – 111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamin ass néideg fir Kue-ofhängeg Angschtkonditionéierung. J Neurosci. 2009; 29: 11089 – 11097. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergesch Weeër bei Angschtkonditionéierung. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301 – 320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Systemesch Blockade vun D2-ähnlechen Dopamin Rezeptoren erliichtert d'Ausstierwen vu bedingten Angscht bei Mais. Léiert Mem. 2005; 12: 399 – 406. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
15. Koch M. Neurobiologie vum Start. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107 – 128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia Belounungsnetz: Mikrokreeslaf. Neuropsychopharmakologie. 2010; 35: 27 – 47. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
17. McGaugh JL. D'amygdala moduléiert d'Konsolidéierung vun Erënnerungen un emotional opreegend Erfahrungen. Annu Rev Neurosci. 2004; 27: 1 – 28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopamine Tore LTP Induktioun a lateral Amygdala andeems se feedforward Inhibitioun ënnerdrécken. Nat Neurosci. 2003; 6: 587 – 592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamine moduléiert Exitabilitéit vu basolateralen Amygdala Neuronen in vitro. J Neurophysiol. 2005; 93: 1598 – 1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Eng spezialiséiert Ënnerklass vun interneurons mediéiert dopaminergesch Erliichterung vun der Amygdala Funktioun. Neuron. 2005; 48: 1025 – 1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sonn X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psychomotoresch Stimulanzer an neuronal Plastizitéit. Neuropharmakologie. 2004; 47 (Suppl 1): 61 – 79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, et al. Cre recombinase-mediéiert Restauratioun vun nigrostriatal Dopamin bei Dopamin-defizienten Mais ëmgedréit Hypophagie a Bradykinesia. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8858 – 8863. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Präferenziell Transduktioun vun Neuronen duerch canine Adenovirusvektoren an hiren effizienten Retrograde Transport in vivo. FASEB J. 2001; 15: 2283 – 2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, et al. Fütternverhalen bei dopamin-defizienten Mais. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 12138 – 12143. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Dopamin-defizient Mais si schwéier hypoaktiv, adipsesch a aphagesch. Zell. 1995; 83: 1197 – 1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Déieren Modeller vu mangelfüllege Sensorimotor-Gating: wat mir wëssen, wat mir denken, mir wësse, a wat mir hoffe séier ze wëssen. Behav Pharmacol. 2000; 11: 185 – 204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modulatioun vun der Erënnerungskonsolidéierung duerch déi basolateral Amygdala oder Nukleus Accumbens Shell erfuerdert gläichzäiteg Dopamin Rezeptor Aktivéierung a béid Gehirregiounen. Léiert Mem. 2005; 12: 296 – 301. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Roll vun den Dopamin Rezeptoren Subtypen, D1-ähnlech an D2-ähnlech, bannent de Käre accumbens Subregiounen, Kär a Schuel, op Erënnerungskonsolidéierung an engem een-Prozess-Hemmungsvermeidung. Aufgab. Léiert Mem. 2009; 16: 46 – 52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamine kontrolléiert d'Persistenz vu laangfristeg Speicherlagerung. Wëssenschaft. 2009; 325: 1017 – 1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, et al. Eenzegaarteg Eegeschafte vu mesoprefrontalen Neuronen an engem duebelen mesocorticolimbic Dopamin System. Neuron. 2008; 57: 760 – 773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Eegeschaften an opioid Hemmung vu mesolimbesche Dopamin Neuronen variéieren jee no Zilplaz. J Neurosci. 2006; 26: 2788 – 2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, et al. Kappa Opioiden kontrolléieren selektiv dopaminergesch Neuronen, déi an de prefrontale Cortex projizéieren. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 2938 – 2942. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Felder HL. Midbrain Dopamin Neuronen: Projektiounsziel bestëmmt Dauer vun der Potenzial an der Dopamin D (2) Rezeptorinhibitioun. J Neurosci. 2008; 28: 8908 – 8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Kraaft AE. Amygdala Modulatioun vun der Erënnerungskonsolidéierung: Interaktioun mat anere Gehir Systemer Neurobiol Léiert Mem. 2002; 78: 539 – 552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA-ofhängeg Erliichterung vun der kortikostriatal Plastizitéit vun der Amygdala. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 341 – 346. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopamin-mediéiert Modulatioun vu Geroch-evokéierten Amygdala-Potenzialer während der pavlovescher Konditioun. Natur. 2002; 417: 282 – 287. [PubMed]
;