D'Aktivatioun vun Dopamine Receptoren am Nucleus Accumbens fördert de Sucrose-verstäerkt Cued Approach Behavior (2016)

Déieren

Aacht männlech Long-Evans déi 275-300 g gewien goufen aus Harlan kaaft an eenzel op engem 12 h Liicht/däischter Zyklus gehal. All Experimenter goufen an der Liichtphase duerchgefouert. Déierefleeg war identesch mat virdru publizéierte Konten (Nicola, 2010; du Hoffmann et al. 2011; McGinty et al. 2013; du Hoffmann und Nicola, 2014; Morrison an Nicola, 2014). Bei der Arrivée kruten d'Ratten 1 Woch Rescht a goufen duerno gewinnt fir vum Experimenter gehandhabt ze ginn. No der Gewunnecht goufen d'Déiere Liewensmëttel op ~ 90% vum fräie Kierpergewiicht begrenzt ier d'Ufanksstadien vum Training ufänken. No de fréie Stadien vum Training kruten Déieren gratis Zougang zum Standard Labo Chow an hirem Heemkäfeg. All Déierprozedure ware konsequent mat den US National Institutes of Health Guide fir d'Betreiung an d'Benotzung vun Laboratoiren a goufen vum Institutional Animal Care and Use Committee am Albert Einstein College of Medicine guttgeheescht.

Operant Chambers

Verhalenstraining huet an operant Chambers (30 × 25 cm) stattfonnt, déi vu Med Associates kaaft goufen. Experimenter goufen an Toun-attenuating cabinets mat blo Haus Luuchten beliicht. E konstante wäisse Kaméidi (65 dB) gouf an der Chamber gespillt fir Oflenkungen vum baussenzege Kaméidi ze limitéieren. Operant Chambers ware mat engem Belounungsbehälter op enger Mauer ausgestatt. E Photobeam, deen iwwer d'Front vum Behälter läit, huet d'Entrée an d'Ausgangszäite vum Behälter gemooss. Eng Sprëtzpompel, baussent der Chamber, gouf benotzt fir flësseg Saccharose Belounung an de Belounungsbehälter ze liwweren. Verhalenszäitstempel goufe mat enger Resolutioun vun 1 ms opgeholl.

2CS Aufgab Training

D'Déiere ware Liewensmëttel limitéiert während den initialen Trainingsstadien. Déi éischt Etapp vum Training erfuerdert datt d'Déieren an de Liewensmëttelbehälter erakommen, wat d'Liwwerung vun 10% flësseger Saccharose ausgeléist huet. No enger Verspéidung vun 10 Sekonnen, fir de Belounungskonsum z'erméiglechen, hunn d'Déieren d'Behälter missen verloossen an erëm anzeginn fir zousätzlech Belounung ze verdéngen. A spéider Trainingsstadien goufen Verspéidungen vun 20 s an dann 30 s tëscht Belounungsverfügbarkeet agefouert. Critère Leeschtung war gesat op 100 belount verdéngt an 1 h. Nodeem d'Critère-Leeschtung mat enger 30 s Verzögerung tëscht der Belounungsverfügbarkeet etabléiert gouf, goufen zwee auditive Hiweiser agefouert, déi entweder eng kleng oder grouss Belounung virausgesot hunn (150 oder 250 μl vun 10% Saccharoseléisung am Waasser). D'auditiv Hiweiser bestoung aus engem Sirene-Toun (deen an der Frequenz vu 4 op 8 kHz iwwer 400 ms gefuer ass) an engem intermittierenden Toun (6 kHz-Toun op fir 40 ms, aus fir 50 ms); Hiweiser goufen zu grouss a kleng Belounung zoufälleg fir all Rat zougewisen an d'Kue-Belounung Gréisst Relatioun blouf konstant iwwer Training an Experimenter fir eng bestëmmte Rat. D'Belounungsliwwerung war ofhängeg vun der Rat, déi an de Belounungsbehälter wärend der Cue Presentatioun erakomm ass, op deem Punkt de Cue ofgeschloss gouf. Cues ware bis zu 5 s op. Den Inter-Prozessintervall gouf pseudorandomly aus enger ofgeschniddener exponentieller Verdeelung mat engem Moyenne vun 30 s gewielt. Wann d'Déieren op > 80% vun den Hiweiser reagéiert hunn, goufen Déieren gefiddert ad libitum an hiren Heem Käfeg vun deem Punkt bis zum Enn vun Experimenter. No der Task Leeschtung stabiliséiert, gouf d'Saccharose Konzentratioun vun der flësseger Belounung vun 10% op 3% reduzéiert; d'Bänn goufen net geännert. Verhalen gouf all Dag iwwerwaacht bis asymptotesch Aufgab Leeschtung erreecht gouf.

befënnt

Nodeem d'Verhalensleeschtung stabiliséiert gouf, goufen bilateral Guidekanülen, déi den NAc Kär gezielt hunn, chronesch implantéiert wéi virdru beschriwwen (Nicola, 2010; Lardeux et al. 2015). Kuerz gesot, Déiere goufen mat Isofluoran anästhetiséiert an an e stereotaxesche Frame mat dem Kapp flaach gesat. Kleng Lächer goufen bilateral am Schädel op 1.4 mm anterior an ± 1.5 mm lateral aus Bregma gebuert. E stereotaxesche Aarm gouf benotzt fir d'Kanule präzis an dës Lächer ze placéieren an se dann an d'Gehir op eng final Tiefe vu 6 mm vun der Spëtzt vum Schädel (2 mm iwwer dem NAc) ze senken. Cannulae goufen mat Schankenschrauwen an Zännzement op der Plaz gehal. Zwee threaded Posts goufen vertikal op de Schädel geluecht an an Zänn Zement agebonnen. Dës Posts interfaced mat Schrauwen zu engem Kapp Etapp mat zwee LEDs, déi automatesch Video Tracking während Experimenter erlaabt. D'Déieren kruten den Antibiotikum Enrofloxacin virun an 1 Dag no der Operatioun. No der Chirurgie goufen d'Ratten 1 Woch gegeben fir ze recuperéieren ier eng kuerz post-chirurgesch Retraining Period op der 2CS Aufgab ugefaang huet.

Drogen

D'Drogen goufen vum Sigma kaaft a frësch opgeléist an 0.9% steril Salins am Dag wou se benotzt goufen. Drogendosen pro Säit waren: "D1 agonist niddereg", 0.1 μg SKF81297; "D1 agonist héich," 0.4 μg SKF81297; "D1 antagonist," 1.1 μg Schering 23390; "D2 agonist niddereg," 1 μg quinpirole; "D2 agonist héich," 10 μg quinpirole; "D2 Antagonist," 2.2 μg Raclopride.

Microinjection Prozedur

Wéi virdru beschriwwen (Nicola, 2010; Lardeux et al. 2015), Ratten goufen sanft mat engem Handtuch behënnert, während 33 ga Injektoren an d'Guidekanülen agefouert goufen, sou datt den Injektor 2 mm weider ventral vun ënnen vum Guide erweidert, an den Zentrum vum NAc Kär erreecht. No 1 min, gouf 0.5 μL vun Drogen Léisung iwwer 2 min mat enger Präzisioun Sprëtz Pompel injizéiert. D'Drogen goufen 1 min gegeben fir ze diffuséieren, duerno goufen d'Déieren direkt an d'Operantkammer gesat. D'Uerdnung vun Drogeninjektiounen gouf iwwer Ratten zoufälleg gemaach. Injektiounen goufen zweemol d'Woch gemaach (Dënschdes an entweder Donneschdes oder Freides), mat enger intervenéierter oninjizéierter Sessioun am Dag virun all Injektioun, fir sécherzestellen datt d'Verhalen sech vun der viregter Injektioun erholl huet.

Video Tracking

Op Testdeeg gouf d'Positioun vun der Rat opgeholl mat enger Overhead Kamera (30 Frames / s) an engem automatiséierte Tracking System (entweder Plexon Cineplex oder Noldus Ethovision). Dëse System huet d'x- an y-Positioune vu roude a grénge LEDe verfollegt, déi um Kapp vun der Rat befestegt sinn. Wéi virdru beschriwwen (Nicola, 2010; McGinty et al. 2013; du Hoffmann und Nicola, 2014; Morrison an Nicola, 2014), fir d'Positioun vun der Rat an der Operatiounskammer ze bestëmmen, hu mir e Centroid (den Mëttelpunkt) tëscht den LEDs fir all Videoframe berechent. Vermësste Positiounen bis zu 10 successive Rummen goufen linear interpoléiert; wann > 10 successive Rummen fehlen, goufen d'Donnéeën verworf. Fir all Frame hu mir dann d'SD vun den Distanzen vun den Zentroidpositiounen an enger temporärer Fënster vun 200 ms berechent. Wann de Log transforméiert gouf, goufen dës SD Wäerter bimodal verdeelt, mat dem ënneschten Peak representéiert Epoche vun der Net-Bewegung an der ieweschter Peakbewegung. Mir passen dann zwou Gaussfunktiounen un dës Verdeelungen an d'Bewegungsschwelle gouf als de Punkt festgeluecht wou déi iewescht an déi ënnescht Verdeelungen am mannsten iwwerlappt hunn. D'Bewegung gouf definéiert als 8 konsekutiv Rummen iwwer dës Schwell.

Datenanalyse

Eng Rat huet d'Performanceniveauen virun der Chirurgie no der Kanuleimplantatioun net erreechbar a gouf dofir net Mikroinjektiounen ënnerworf. D'Kanülen vun enger zweeter Rat goufe verstoppt an doduerch goufen e puer Mikroinjektiounen net gemaach. Sou goufen Daten aus 7 microinjections fir e puer Experimenter a 6 fir anerer kritt. Verhalenszäitstempel a réi Video Tracking Positiounsdaten goufen exportéiert an d'Analyse gouf mat personaliséierte Routinen am R statisteschen Informatikëmfeld (R Core Team, 2013).

An Figuren 1B-E, Mir berechent de Cue Äntwert Verhältnis duerch d'Zuel vun den Hiweiser ze deelen, déi duerch d'Zuel vun den Hiweiser, déi a 15 min oder 1 h Bins präsentéiert goufen, deelen an se als Cross-Sessiounsmëttel geplot hunn. Fir Taskvariablen ze bewäerten, déi d'Performance an all Medikament beaflossen, hu mir widderholl Moossnamen ANOVA mat Äntwertverhältnis als ofhängeg Variabel géint zwee Faktoren benotzt, Zäitintervall (1 an 2 h) an Cue Typ (grouss a kleng). Post-hoc zwee-tailed gepaart t-Tester goufen an all Drogenbedéngung benotzt fir ze testen ob Sessiounszäit an Cue Typ (grouss a kleng) wesentlech d'Äntwertverhältnis beaflosst. Zwee-tailed Welch's t-Tester goufen benotzt fir d'Reaktiounsverhältnisser fir all Medikament op Salins ze vergläichen. P Wäerter fir post-hoc t-Tester goufen mat der Sidak Multiple Vergläicher Korrektur Prozedur korrigéiert. D'Bedeitungschwell fir all statistesch Tester gouf festgeluecht p < 0.05. D'Resultater vun all statisteschen Tester kënnen an der Tabell fonnt ginn Table11.

  

Figure 1

D1 an D2 Rezeptor Agonisten an Antagonisten, respektiv förderen an attenuéieren cued Approche fir Belounung. (A) 2CS+ Aufgab Schema. Zäit ass net ze Skala. (B,C) Eenzel Sessioun Duerchschnëtt Äntwert Verhältnis (% vun Hiweiser reagéiert op) a 15 min Zäit Binsen op Hiweiser déi ...

  

Table 1

Statistesch Resultater.

An Figuren 2F,G, Cues ouni Äntwert goufen als éischt markéiert, an "Pausen" goufen als ≥2 successive Studien ouni Äntwert definéiert. D'Pauslängt gouf definéiert als Zäitintervall tëscht Hiweiser mat Äntwerten. Déi kumulativ Zäit, déi a Pausen verbruecht gëtt, gëtt géint déi sequentiell Pausnummer (lénks Panelen) geplot, an déi mëttel kumulativ Zäit, déi a Pausen duerch d'Enn vun der Sessioun verbruecht gëtt, gëtt an de Barplots (riets Panelen) gewisen. One-way ANOVAs mat Drogentyp als Faktor goufe benotzt fir ze bewäerten ob d'Zuel vun de Pausen oder déi kumulativ Zäit, déi an de Pausen verbruecht ass, tëscht Drogen ënnerscheeden. Post-hoc zwee-tailed Sidak-korrigéiert Welch d' t-Tester goufen benotzt fir d'Pausnummer an d'Gesamtzäit ze vergläichen, déi an Pausen an all Medikament a Salins verbraucht ginn.

  

Figure 2

D1 an D2 Rezeptor Agonisten reduzéieren d'Zäit am net-reaktiounsfäeger Staat. (A-E) Raster weisen fënnef Beispillsessiounen, eng fir all Medikament (nëmmen héich Dosen). All Zeil stellt d'Zäit duer wou e Cue grouss (schwaarz) oder kleng Belounung (orange) virausgesot huet. ...

In Figuren 4A,C,F,H, all Prozess t war kodéiert wéi eng Äntwert (R+) erauszekréien oder net eng Äntwert erauszekréien (R-). Mir berechent dann d'empiresch Wahrscheinlechkeet vun der Optriede vun R + oder R - at t+1. Dës Prozedur resultéiert a 4 Wahrscheinlechkeetsmoossnamen, déi jidderee mat engem eenzegaartege Muster vun der Äntwert assoziéiert ass a keng Äntwert op déi zwee opfolgend Studien, t an t+ 1: P_(R+R+), P_(R+R-), P_(R-R-), P_(R-R+). Wann dës Wahrscheinlechkeeten esou arrangéiert sinn, datt all Koppel, déi mat der selwechter Äntwerttyp (R+ oder R-) ufänkt, op der selwechter Zeil vun enger 2 × 2 Matrix ass, gëtt all Zeil op eng; dh d'Matrix ass richteg stochastesch. An Figuren 4A,C,F,H, mir hunn (separat fir all Medikament) déi mëttlere Wahrscheinlechkeeten fir all Koppel mat de Reiewäerter vun dëse Matrizen op der selwechter Achs geplot. Zum Beispill, P_(R+R+), P_(R+R-) sinn op der vertikaler Achs well all Koppel mat engem R + fänkt. Well all Zeil vun all Matrix op eng Zomm sinn, sinn d'Matrixwäerter all positiv, an d'Rat ka fräi vun engem reaktiounsfäeger (R +) an net-reaktiounsfäeger Staat (R-) iwwergoen, a vice-versa, kann déi stochastesch Matrix e Markov beschreiwen Kette fir déi e stationäre Wahrscheinlechkeetsvektor π berechent ka ginn. Dës Wahrscheinlechkeetsvektore sinn Schätzunge vun der Wahrscheinlechkeet fir d'Rat am reaktiounsfäeger an net-reaktiounsfäeger Staat an engem stännegen Zoustand vun der Markov Kette ze fannen (Figure (Figure3) .3). Fir d'Komponente vun π ze berechnen, hu mir all Matrix transposéiert, déi lénks Eigenwäerter vun den transposéierte Matrix fonnt an dann dës Wäerter duerch hir Zomm gedeelt (wat garantéiert datt d'Komponente vun π op 1 Zomm sinn). Déi duerchschnëttlech Wahrscheinlechkeetsvektor fir all Behandlungsgrupp gëtt a Figuren geplot 4B,D,G,I. Also hu mir zwee eenzegaarteg Weeër fir Verhalen ze charakteriséieren: duerch déi stochastesch Matrix, déi graphesch mëttlere Iwwergangswahrscheinlechkeeten weist, an duerch de Vektor vu stationäre Wahrscheinlechkeeten, déi eng Schätzung vun der Wahrscheinlechkeet gëtt datt d'Rat an entweder reaktiounsfäeger oder net-reaktiounsfäeger ass. Staat. Fir dës Wahrscheinlechkeetsvektoren iwwer Drogen an Zäit ze vergläichen, hu mir déi zwee Komponente vum π subtrahéiert, eng Approche déi Informatioun iwwer d'relativ Richtung vun de Pair vu Wahrscheinlechkeetsschätzunge behält. An Figuren 4 E,J, hu mir d'Kräiz-Sessioun Median a Mëtt Quartile vun dësen Differenzen bannent all Medikament getrennt fir all Sessioun hr geplot. Fir fir all Medikament ze bestëmmen ob dës Wahrscheinlechkeetsvektoren tëscht der éischter an der zweeter Stonn vun de Sessiounen ënnerscheeden, hu mir hir Differenzen mat gepaarten Wilcoxon ënnerschriwwene Rank Tester verglach. Als nächst hu mir net gepaart Wilcoxon ënnerschriwwen Rank Tester (Saline vs Drogen) bannent all Stonn gemaach an d'6 p Wäerter (eent fir all Medikament vs Salins) mat enger Sidak Korrektur korrigéiert.

  

Figure 3

Schema vun engem zwee-Staat Markov Modell. Op engem bestëmmte Prozess kann eng Rat entweder am reaktiounsfäeger bleiwen (lénks Krees a Looping Pfeil) oder net-reaktiounsfäeger Staat (riets Krees a Looping Pfeil) oder Iwwergang an den anere Staat (Pfeile tëscht de Kreeser). Jiddereen ...

  

Figure 4

D1 an D2 Rezeptor Agonisten förderen Transitioune vum net-reaktiounsfäeger op reaktiounsfäeger Staat. (A,C,F,H). Dës Grafike weisen déi assoziéiert Iwwergangswahrscheinlechkeeten fir all 4 méiglech Äntwert / keng Äntwert Pairen, berechent mat der Equatioun an der ...

An Figuren 5A, B, Hiweiser op déi d'Déier reagéiert goufen fir d'éischt isoléiert. An der Figur Figur 5A, 5A, D'Latenzë vum Déier fir d'Bewegung unzefänken op d'Behälter (lénks Baren) an d'Belounungsbehälter (riets Baren) z'erreechen, goufen berechent a geplot als Cross-Sessiounsmëttel. An der Figur Figur 5B, 5B, hu mir fir all Versuch d'Längt vum Wee (an cm) berechent, deen d'Déier an d'Behälter vu senger Positioun beim Cue-Start geholl huet. Mir hunn dunn de Verhältnis vun zwee Wäerter berechent: (A) déi riichtlinn Distanz tëscht der Positioun vun der Rat beim Start an dem Behälter, an (B) d'Längt vum aktuellen Wee fir de Behälter z'erreechen. Dës A:B Verhältnisser ginn als "Wee Effizienz" Wäerter bezeechent; si Gamme vun 0 ze 1, mat Wäerter méi enk op 1 besot méi efficace (manner circuitous) Weeër. Wee Effizienz goufen als Kräiz-Sessioun heescht fir all Drogenofhängeger Typ geplot. Fir ze bewäerten ob jiddereng vun dësen Latenzwäerter oder d'Padeffizienzmoossnam tëscht Drogen ënnerscheet, hu mir eng Manéier ANOVAs mat Drogen als Faktor gemaach. An der Figur Figur 5C, 5C, fir all Test mat engem belounten Behälter-Entrée hu mir d'Zuel vun de Behälter-Entréen 5 s virum Cue-Start a 5 s nom Cue-Start gezielt. Dës Zuelen goufen dann op Tariffer ëmgerechent (Entréeën pro s) andeems se se iwwer all belount Verspriechen an der Sessioun zesummegefaasst hunn an dëse Wäert duerch d'Zuel vun de belounten Tester multiplizéiert mat 5 s deelen (déi längst méiglech Testlängt). D'Cross-Sessioun bedeitend Tariffer fir all Medikament ginn an de Bar Diagrammen an der Figur gewisen Figur 5C.5C. Fir dës zwee Tariffer ze vergläichen, fir all Medikament, hu mir widderholl Moossnamen ANOVA mat Zäitintervall (Pre a Post Cue Intervalle) als onofhängeg Variabel benotzt. Fir Behälter-Entréesraten tëscht Salins an Drogen bannent all Zäitintervall ze vergläichen, hu mir Sidak-korrigéiert Welch's gemaach. t-Tester. An der Figur Figure 5D, 5D, mir zortéiert Prozesser vun der viregter Inter-Trial Intervall (ITI) Längt an gruppéiere dës Wäerter an 10 s Poubellen. Mir hunn dunn d'Äntwertverhältnisser fir Studien mat ITIs berechent, déi an all Behälter gefall sinn an d'Kräiz-Session-Moyenne fir all Medikament berechent hunn. Mir hunn ITI Bin Zuel als Faktor an engem widderholl Moossnamen ANOVA benotzt fir ze bewäerten ob, an all Medikament, d'Äntwert Wahrscheinlechkeet iwwer ITI Dauer variéiert. An der Figur Figur 5E, 5E, fir all Prozess berechent mir d'total Distanz gereest (an cm) während der ITI virum Cue Ufank. Duerno berechent mir déi bannent Sessioun mëttlerer Distanz gereest an den ITIs virum Hiweiser op déi d'Déier geäntwert huet, an ähnlech fir Hiweiser op déi d'Déier net geäntwert huet. Fir ze beurteelen ob d'total gereest Distanz tëscht Studien mat an ouni spéider cued Äntwert ënnerscheet, bannent all Medikament hu mir widderholl Moossnamen ANOVA mat Äntwerttyp als Faktor benotzt. Als nächst hu mir opgefouert Post-hoc Sidak-korrigéiert Welch's t-Tester fir duerchschnëttlech Weelängten ze vergläichen fir all Äntwerttyp (Droge vs. Salins).

  

Figure 5

D'Dopamin Agonisten erhéijen d'Bewegung, awer eng verstäerkte Cue Äntwert ass net zu enger verstäerkter Beweegung zouzeschreiwen. (A) Déi lénks Grupp vu Baren weist d'Effekter vun der Injektioun vu Salzsalz, D1 an D2 Agonisten op déi mëttlerer Latenz fir d'Bewegung ze initiéieren no ...

Histologie

D'Déiere goufen déif mat Euthasol anästhetiséiert a mat enger Guillotine ofgeschnidden. Gehirer goufen séier aus dem Schädel geläscht an duerno a Formalin fixéiert. Virun der Scheiwen mat engem Kryostat goufen d'Gehirer duerch Tauche an 30% Saccharose fir e puer Deeg cryoprotectéiert. Sektiounen (50 μm) goufen fir Nissl Substanz gefierft fir Cannula an Injektorspuren ze visualiséieren. Schätzunge vun Injektiounsplazen fir all Déier ginn an der Figur gewisen Figure66.

  

Figure 6

Histologesch Rekonstruktioun vun Injektiounsplazen. D'Figur weist zwee koronale Sektioune vum Rattegehir, déi d'Majoritéit vun der anterior-posterior Ausmooss vun der NAc (0.8-2.8 mm anterior vu Bregma) ëmfaassen. Schwaarz Punkte representéieren Schätzunge vun der Plaz ...

Äntwert Wahrscheinlechkeet

Mir hunn 8 Ratten trainéiert fir op ënnerscheedleche auditive Hiweiser ze reagéieren, déi entweder eng kleng oder grouss Sucrose Belounung virausgesot hunn (Figure) (Figure1A) .1A). Och wann d'Déieren net Liewensmëttelbeschränkt waren, reagéiert se op bal all Cue virauszegesinn vun 10% flësseger Saccharose (Figuren) 1 B,C, Schwaarz Linnen) iwwerdeems net substantiell tëscht grouss Diskriminatioun (Figur (Figure 1B) 1B) a kleng (Figur (Figur 1C) 1C) Belounung Disponibilitéit. Am Géigesaz, vum éischten Dag, datt d'Saccharose Belounungskonzentratioun vun 10% op 3% reduzéiert gouf, gouf e ausgeprägten Oflaf vun cued Äntwerten iwwer déi 2 h Tester observéiert (Figuren) 1 B,C, gro Linnen). Et ginn op d'mannst zwou méiglech Erklärunge fir dësen Effekt. Als éischt kann et wéinst engem Sattheetszoustand sinn, well Déieren Nährstoffer mat successive Cue Äntwerte sammelen. Wéi och ëmmer, dëst ass onwahrscheinlech well Nährstoffer méi séier mat 10% wéi 3% Saccharosebelounungen vum selwechte Volumen accumuléiert, awer de Réckgang war vill méi ausgeschwat mat 3% Saccharose. Déi zweet Méiglechkeet, déi mir favoriséieren, ass datt wärend 10% Saccharose genuch verstäerkt fir d'ganz Sessioun ze reagéieren, gläichwäerteg Volumen vun 3% Saccharose sinn net. Egal wat seng Ursaach ass, huet de ofgefälschte Effekt eis erlaabt ze froen ob d'Aktivatioun vun Dopaminrezeptoren mat exogenen Agonisten den Äntwertverhältnis erhéicht. Dës Fro kann net beäntwert ginn mat 10% Saccharose Belounungen oder a Liewensmëttelbeschränkten Déieren, well d'Basislinn Äntwert no bei 100% an dëse Bedéngungen ass an dofir net erhéicht ka ginn.

No der Zäit, déi d'Performance stabiliséiert huet, 4 Deeg nom Wiessel op 3% Sucrose Belounungen, war en Ënnerscheed am Reaktioun op grouss a kleng Belounungsstécker evident am Ufank vun der Sessioun (vergläicht Figure) Figure1B1B mat Figur Figur 1C); 1C); dësen Ënnerscheed ass erofgaang wéi d'Sessioun fortgaang ass an op béide Cue-Typen ze reagéieren ass ofgeleent. Dëse wesentlechen Ënnerscheed tëscht groussem a klenge Cue reagéiert ass och evident am Duerchschnëttsreaktiounsverhältnis iwwer déi éischt Stonn vun der Sessioun no Salins (Gefier Kontroll) Injektiounen an der NAc: Themen reagéiert op 54 ± 5% vu grousse belount-assoziéierte Cues an op 33 ± 3% vu klenge belount-assoziéierten Hiweiser (Figuren 1 D, E, lénks schwaarz Kreeser). D'Wahrscheinlechkeet fir op béid Hiweiser ze reagéieren war manner an der zweeter Stonn; Ausserdeem war d'Äntwertverhältnis fir déi grouss a kleng Hiweiser statistesch net z'ënnerscheeden während dëser Period (Figuren 1 D, E, Recht schwaarz Kreeser; gesinn Dësch Table11 fir statistesch Resultater). Dofir hunn Déieren méi op Hiweiser geäntwert, déi grouss wéi kleng Belounungen eréischt an der éischter Halschent vun der Sessioun viraussoen.

Fir dat temporärt Muster vun der Äntwert méi detailléiert z'ënnersichen, hu mir Rasterplots konstruéiert déi d'Zäit vun all Cue Presentatioun weisen an ob d'Déier geäntwert huet (Top Raster, Figure Figur 2A) 2A) oder net (ënneschten Raster). Wéi an enger Beispillsessioun gewisen ier d'Salzlinn injizéiert gouf, sinn souwuel Äntwerten wéi och Versoen ze reagéieren typesch a Cluster vu verschiddene successive Cues opgetrueden (Figure (Figure2A) .2A). Dëst hindeit datt et zwee Staaten sinn déi d'Äntwert Wahrscheinlechkeet diktéieren: reaktiounsfäeger an net reaktiounsfäeger. Ausserdeem, wéi d'Sessioun fortgeet, war d'Reduktioun vun der Äntwertswahrscheinlechkeet wéinst méi laangen Zäitperioden am net-reaktiounsfäeger Staat (Figure) (Figure 2A, 2A, Top Raster). Fir d'Verännerungsdauer vun den net-reaktiounsfäeger Staaten ze quantifizéieren, hu mir fir all Sessioun déi kumulativ Zäit am Pausen (net-reaktiounsfäeger) Staat géint déi sequentiell Pausnummer geplot. An wesentlech all Salinsinjektiounssessiounen sinn dës Linne méi steil géint d'Enn vun der Sessioun ginn, wat beweist datt eenzel net-reaktiounsfäeger Staaten méi laang ginn wéi d'Sessiounen fortgeschratt sinn (Figuren 2F,G, schwaarz Linnen).

Fir de Bäitrag vum NAc Kär Dopamin zu der Entscheedung ze reagéieren op belount-predictive Hiweiser ze bewäerten, hu mir pharmakologesch erhéicht oder reduzéiert D1 oder D2 Dopamin Rezeptor Signaliséierung duerch Mikroinjektioun vum D1 Rezeptor Agonist SKF 81297 oder Antagonist SCH 23390, oder den D2 Rezeptor Agonist Quinpirol oder antagonist racloprid. Mir hunn erausfonnt datt béid D1 an D2 Agonisten däitlech erhéicht ginn op Hiweiser (Figure (Figure 1D, 1D, hell rout Felder; Figur Figur 1E, 1E, hellblo Felder); Besonnesch déi niddreg Dosis vun all Agonist erhéicht Äntwert nëmmen an der zweeter Stonn, wärend déi héich Dosen Äntwert iwwer déi ganz Sessioun erhéicht ginn (Figure (Figure 1D, 1D, hell oppe roude Felder; Figur Figur 1E, 1E, hell oppe blo Felder). Allgemeng ass d'Äntwert op grouss a kleng Belounungszeechen op ongeféier gläichwäerteg Grad eropgaang, an dëst war de Fall fir béid D1 an D2 Rezeptor Agonisten (Figuren) 1 D, E a Table Table11).

Dës Erhéijunge vum Äntwertverhältnis ware begleet vun engem anere Muster vun der Äntwert am Verglach mat Salzbehandelt Déieren (Figuren) 2 B,C). Am Géigesaz zu der Kontrollbedéngung, wou d'Zäit, déi am net-reaktiounsfäeger Staat verbraucht gouf wéi d'Sessioun fortgeet, goufen d'Äntwerte vun agonist-behandelten Déieren vergläichbar fir déi ganz Sessioun nohalteg, mat kuerzen awer relativ heefege Iwwergäng zum net-reaktiounsfäeger Staat. (Figur (Figure 2F, 2F, D1 agonist, hell rout Linnen; Figur Figur 2G, 2G, D2 Agonist, hellblo Linnen). Béid Agonisten hunn déi kumulativ Zäit wesentlech reduzéiert am net-reaktiounsfäeger Pausstaat a verhënnert gréisstendeels déi steil Erhéijung vun der kumulativer Zäit, déi a Pausen verbruecht ass, déi an der zweeter Stonn vun der Sessioun bei salinbehandelten Déieren geschitt ass.

Antagonisten fir béid D1 an D2 Rezeptoren haten de Géigendeel Effekt vun den Agonisten. D'Antagonisten hunn d'Reaktioun op Hiweiser an der éischter Halschent vun der Sessioun staark reduzéiert, wärend d'Reaktioun an der zweeter Halschent onverännert (wahrscheinlech wéinst engem Buedemeffekt) (Figure) (Figure 1D), 1D), donkel rout Dräieck; (Figur (Figur 1E, 1E, donkelblo Dräieck). Béid Antagonisten hunn och wesentlech déi kumulativ Zäit verlängert am net-reaktiounsfäeger Staat (Figuren) 2D,E,F,G).

Iwwergank Wahrscheinlechkeeten

D'Erhéijung vun de Cue Äntwerte verursaacht vun den D1 an D2 Agonisten, souwéi déi méi grouss Zäit, déi am reaktiounsfäeger wéi den net-reaktiounsfäeger Staat verbraucht gëtt, kéint erkläert ginn entweder duerch eng erhéicht Probabilitéit vum Iwwergang vum net-reaktiounsfäeger an de reaktiounsfäeger Staat, oder ëmgedréint, eng reduzéiert Wahrscheinlechkeet vum Iwwergang vum reaktiounsfäeger op den net-reaktiounsfäeger Staat (oder béid). Fir festzestellen, wéi eng vun dësen de Fall war, hu mir en einfachen zwee-Staat Markov Modell ëmgesat (Figur (Figure3) 3) duerch Berechnung vun empiresche Iwwergangswahrscheinlechkeetsmatrizen fir déi 4 méiglech Pairen vu successive Eventer: zwee successive cued Äntwerten (R+R+), eng Äntwert op en Cue gefollegt vun enger Net-Äntwert op den nächste Cue (R+R-), en Net -Äntwert gefollegt vun enger Äntwert (R-R+), an eng Net-Äntwert gefollegt vun enger Net-Äntwert (R-R-). Bedenkt datt R + R + a R - R - entspriechend bleiwen am reaktiounsfäeger an net-reaktiounsfäeger Staaten, respektiv; an datt R+R- a R-R+ dem Iwwergang vun engem Staat an en aneren entspriechen. D'Wahrscheinlechkeet vun all eenzel vun dëse Pairen vun Resultater gouf berechent andeems d'Zuel vun de Mol de Pair an enger bestëmmter Zäitfenster (z.B. déi éischt Stonn vun der Sessioun) geschitt ass duerch d'Zuel vun de Mol den éischte Member vum Pair geschitt ass (zB. P_(R+R-) = N_(R+R-) / N_{(R +)}; kuck d'Methoden Sektioun Datenanalyse). Bedenkt datt d'Wahrscheinlechkeet vum Iwwergang aus engem Staat dofir 1 minus d'Wahrscheinlechkeet ass fir an engem Staat ze bleiwen (z.B. P_(R+R-) = 1 - P_(R+R+)). Also, an Figuren 4 A, C, F, H, d'Daten op der vertikaler Achs vun de lénksen Grafiken weisen d'Duerchschnëtts- (iwwer Ratten) Wahrscheinlechkeet vum Erhalen oder Iwwergank aus dem reaktiounsfäeger Staat, wärend d'Daten op der horizontaler Achs d'Wahrscheinlechkeet fir d'Erhalen oder d'Transitioun aus dem net-reaktiounsfäeger Staat ze weisen. .

An der éischter Stonn vum Verhalenstest hunn d'Salzbehandlunge Ratten tendéiert hir Cue z'äntwerten ze clusteren: wa se op een Cue geäntwert hunn, war d'Wahrscheinlechkeet vun enger Äntwert op den nächste Cue méi grouss wéi déi vun enger Net-Äntwert (P_(R+R+) > P_(R+R-);; Figur Figur 4A, 4A, vertikal Achs); Ëmgekéiert, wa se net op en Cue geäntwert hunn, ass d'Wahrscheinlechkeet vun enger Net-Äntwert op déi nächst Cue méi grouss wéi déi vun enger Äntwert (P_(R-R-) > P_(R-R+);; Figur Figur 4A, 4A, horizontal Achs). D'Behandlung mat entweder dem D1 oder D2 Agonist huet d'Wahrscheinlechkeet net staark geännert fir am reaktiounsfäeger Staat ze bleiwen (R + R +) [oder, gläichwäerteg, d'Wahrscheinlechkeet vum Iwwergank zum net-reaktiounsfäeger Staat (R + R-)] am Verglach zum Salins Injektiounen (Figur (Figure 4A, 4A, vertikal Achs). Wéi och ëmmer, agonist-behandelt Déieren sinn wesentlech méi dacks vum net-reaktiounsfäeger op de reaktiounsfäeger Staat iwwergaang (an, gläichwäerteg, manner dacks am net-reaktiounsfäeger Zoustand bliwwen; Figure Figur 4A, 4A, horizontal Achs).

An der zweeter Stonn vun der Sessioun hunn d'Salzbehandlunge Ratten eng markéiert Ofsenkung vun der Wahrscheinlechkeet gewisen datt se vum net-reaktiounsfäeger an de reaktiounsfäeger Staat am Verglach zu der éischter Stonn iwwergoen (Figure (Figure4C4C vs Figur Figur 4A, 4A, horizontal Achs). Ausserdeem ware se méi wahrscheinlech vum reaktiounsfäeger an net-reaktiounsfäeger Staat an der zweeter Stonn wéi déi éischt (Figure) (Figure4C4C vs Figur Figur 4A, 4A, vertikal Achs). Dofir, wéi d'Sessioun fortgeet, ënner Kontrollbedéngungen de Réckgang an der Äntwert (Figuren 1B, D) war wéinst béide méi laang net-reaktiounsfäeger Staaten a méi kuerz reaktiounsfäeger Staaten. D'Behandlung mat entweder D1 oder D2 Agonisten verännert d'Äntwert Wahrscheinlechkeeten an der zweeter Stonn laanscht béid Achsen (Figure) (Figure4C) .4C). Dofir, wärend an der éischter Stonn d'Agonisten d'Wahrscheinlechkeet vum Iwwergang aus dem net-reaktiounsfäeger Staat erhéicht hunn ouni d'Iwwergäng aus dem reaktiounsfäeger Staat ze beaflossen, an der zweeter Stonn hunn d'Agonisten souwuel d'Iwwergank aus dem net-reaktiounsfäeger Staat erhéicht wéi och d'Iwwergange reduzéiert. aus dem reaktiounsfäeger Staat - dat heescht datt d'Agonisten souwuel d'Längt vun de reaktiounsfäeger Staaten erhéicht hunn an d'Längt vun den net-reaktiounsfäeger Staaten erofgesat hunn. Notamment hunn dës Effekter vun den Agonisten d'zweet-Stonn Iwwergangswahrscheinlechkeete verursaacht fir déi an der éischter Stonn an der Kontrollbedingung ze gleewen. Dat ass, d'Agonisten verhënnert de Réckgang an der zweeter Stonn ze reagéieren andeems se déi normal Verréckelung Richtung Iwwergangswahrscheinlechkeeten verhënneren, déi den net-reaktiounsfäeger Staat favoriséiert hunn.

Souwuel den D1 an den D2 Antagonist verännert sech an der éischter Stonn laanscht béid Achsen ze reagéieren, wat beweist datt se Iwwergäng an den net-reaktiounsfäeger Staat encouragéiert hunn wéi och Iwwergäng an de reaktiounsfäeger Staat verhënnert (Figure) (Figure4F).4F). Intrigant, an der zweeter Stonn waren d'Iwwergangswahrscheinlechkeeten am Antagonist an am Salins bal identesch (Figure) (Figur 4H), 4H), an d'Iwwergangswahrscheinlechkeeten bei antagonistbehandelten Déieren waren net wesentlech anescht an der éischter an der zweeter Stonn (Figure (Figur 4F4F vs Figur Figur 4H). 4H). Dës Resultater weisen datt D1 an D2 Antagonisten an der éischter Stonn eng Rei vun Iwwergangswahrscheinlechkeeten induzéieren déi bal identesch ass mat deem wat normalerweis an der zweeter Halschent vun der Sessioun a Kontrollbedéngungen geschitt, entsprécht laange Strécke vun der Net-Reaktiounsfäegkeet op Hiweiser. .

Fir dës Iwwergangswahrscheinlechkeeten an Drogen a Salins statistesch ze vergläichen, hu mir all Matrix an Wahrscheinlechkeetsvektore geléist; dh, mir schätzen, aus den Iwwergangsmatrixen, d'Wahrscheinlechkeet vun all Rat an all Bedingung an engem reaktiounsfäeger an net-reaktiounsfäeger Zoustand am stännegen Zoustand vun enger Markov Kette (kuckt Methoden, Sektioun Datenanalyse a Figur Figure3) .3). An Figuren 4B, D, Et ass evident datt an der Kontroll (Saline) Conditioun d'Wahrscheinlechkeetsverdeelunge fir de reaktiounsfäeger an net-reaktiounsfäeger Staat staark op den net-reaktiounsfäeger Staat an der zweeter Stonn verschwannen. Am Géigesaz, sinn dës Wahrscheinlechkeeten relativ stabil a béid Agonisten iwwer déi ganz Sessioun. An antagonist (Figuren 4g,ech), sinn d'Verdeelung vun de Wahrscheinlechkeeten vun all Staat staark op den net-reaktiounsfäeger Staat a béid hr verréckelt an dës Wahrscheinlechkeeten si bal identesch mat deenen an der zweeter Stonn bei Salins behandelt Déieren. An Figuren 4 E,J mir subtracted, fir all Sëtzung hr an all Drogenofhängeger, d'Komponente vun der Wahrscheinlechkeet Vecteure an Figuren gewisen 4B,D,G,I. Also, Wäerter iwwer an ënner Null weisen eng méi grouss Wahrscheinlechkeet fir am reaktiounsfäeger an net-reaktiounsfäeger Staat ze sinn, respektiv. Wärend der éischter Stonn am Salins war et eng bal gläich Probabilitéit fir an de reaktiounsfäeger an net-reaktiounsfäeger Staaten ze sinn. An der zweeter Stonn ass dës Verdeelung vu Staatswahrscheinlechkeeten wesentlech op den net-reaktiounsfäeger Staat verréckelt (Figure (Figur 4E, 4E, lénks schwaarz Punkte vs. riets schwaarz Punkte). An der héijer Dosis vun entweder Agonist war et eng bedeitend Erhéijung vun der Wahrscheinlechkeet fir an der éischter Stonn am reaktiounsfäeger Staat ze sinn am Verglach zum Salins (Figure) (Figur 4E, 4E, lénks Punkten) an dëst gouf an der zweeter Stonn vun der Sessioun behalen (Figur (Figur 4E, 4E, richtege Punkten). Also ass konstitutiv Aktivéierung vun Dopamin Rezeptoren genuch fir de reaktiounsfäeger Staat ënner Bedéngungen vun der normativer Sattheet ze förderen an z'erhalen. D'Antagonisten haten de Géigendeel Effekt; si staark a bedeitend de Staat Wahrscheinlechkeet distributions Richtung Net-reaktiounsfäeger Staat souwuel an der éischter an zweeter Sëtzung Stonn. Ausserdeem war et statistesch keen Ënnerscheed tëscht de staatleche Wahrscheinlechkeetsverdeelungen am Antagonist an am Salins während der zweeter Stonn vun der Sitzung. Also, d'Blockéierung vun Dopamin Rezeptor Aktivatioun induzéiert en net-reaktiounsfäeger Staat mat der selwechter Effizienz wéi d'Aufgaberfahrung iwwer Zäit an der Kontrollkonditioun. Ausserdeem fördert d'Aktivatioun vun deene selwechte Rezeptoren mächteg en Iwwergank zum reaktiounsfäeger Staat op Hiweiser déi d'Liewensmëttelbelounung viraussoen och an der Verontreiung vu kaloresche Bedierfnesser.

Cued an uncued Beweegung

Et ass méiglech datt d'Agonist Effekter aus gréisseren net-direkten Behälter-Entréen entstoen wéinst enger net spezifescher Erhéijung vun der Lokomotioun anstatt eng Erhéijung vun de Behälter-direkten Approche Äntwerten. Fir dës Hypothesen ze vergläichen, hu mir Video Tracking Daten benotzt fir Post-Cue Bewegungsparameter op Studien z'ënnersichen, wou d'Déier op d'Stéck reagéiert huet. Et gouf kee statistesch signifikanten Ënnerscheed tëscht Kontroll an agonistbehandelte Sessiounen an der Latenz fir d'Bewegung nom Start vun der Cue ze initiéieren (Figure (Figure 5A, 5A, lénks Baren) oder d'Latenz fir de Behälter z'erreechen (Figur (Figure 5A, 5A, riets Baren). Zousätzlech ass d'Wee Effizienz vun der cued Bewegung (d'Verhältnis vun der Längt vun enger riichter Linn tëscht dem Déier an dem Behälter zu der Längt vum Wee, deen d'Déier tatsächlech gefollegt huet) net vun agonistesche Behandlungen geännert ginn (Figure (Figure5B) .5B). Well net geriichtlech, zoufälleg Beweegunge, déi zu Behälterentrée resultéieren, géifen erwaart ginn manner direkt (an dofir manner effizient) ze sinn an / oder mat méi laanger latency optrieden, suggeréieren dës Beobachtungen datt d'Agonist-behandelt Déieren geriichtte Beweegunge Richtung de Belounungsbehälter gemaach hunn. cue Ufank op eng Manéier ähnlech wéi hir cued Approche Bewegungen am Salins.

Mir hunn nächst bewäert ob agonist-induzéiert Erhéijunge vun cued Entréen wéinst enger net spezifescher Erhéijung kéinte gewiescht sinn. Iwwerpréift nëmmen Studien mat enger Äntwert, hu mir den Taux vun de Behälter-Entréen an de 5 s virum Cue-Start verglach mam Taux vun der Entrée an de 5 s nom Cue-Start. D'Agonisten hunn den Duerchschnëttsquote vun entweder spontanen oder cued Entréen net wesentlech erhéicht (Figure (Figur 5C) 5C) wat suggeréiert datt d'Behälterentrée ënner Cue Kontroll am Agonist bleift. Zesummen, d'Resultater an Figuren 5A – C beweisen datt d'Erhéijung vun der Wahrscheinlechkeet vun der cued Approche verursaacht vun den Agonisten net un net spezifesche Faktoren zouzeschreiwen ass wéi eng Erhéijung vun der net-direkter Beweegung oder den Taux vun uncued Behälter Entréen.

Beweegung während ITIs

Och wann d'Agonist-induzéiert Erhéijung vun der cued Äntwert net zu enger Erhéijung vun der net-direkter Beweegung zouzeschreiwen war, verhënnert dës Conclusioun net d'Méiglechkeet datt d'Agonisten trotzdem eng gläichzäiteg Erhéijung vun der Beweegung induzéiert hunn, déi net op d'Behälter riicht. Fir d'Bewegung während der ITI ze quantifizéieren, hu mir als éischt gefrot ob d'Wahrscheinlechkeet vun enger Cue-Äntwert als Funktioun vun der ITI Längt variéiert. Wéi an der Figur gewisen Figure 5D, 5D, Äntwert Verhältnis (zesummegefall iwwer grouss a kleng Hiweiser) war zimlech konstant iwwer d'ganz Palette vun ITI Längt a béid Agonist a Salins. Als nächst hu mir duerchschnëttlech Distanz gereest pro s vun der ITI fir jiddereng vun den Behandlungsgruppen berechent, a verglach dësen Taux vun der Beweegung iwwer Studien, wou Ratten geäntwert hunn an net op déi spéider Cue geäntwert hunn. Intrigant, an der Kontroll (Saline) Zoustand, gouf et wesentlech méi Beweegung wärend ITIs gefollegt vun enger cued Container Approche (Figure) (Figur 5E, 5E, riets schwaarz Bar) wéi wann d'Déieren et net fäerdeg bruecht hunn eng spéider cued Behälter Approche ze maachen (Figure (Figur 5E, 5E, lénks schwaarz Bar). Dës Resultater suggeréieren datt onbestänneg Beweegung mat méi héijer Frequenz geschitt wann d'Déier am reaktiounsfäeger Staat ass.

Fir festzestellen, ob dëse Prozess d'Dopamin Rezeptor Aktivatioun an der NAc involvéiert, hu mir d'Effekter vun den Dopamin Agonisten op der Lokomotioun während der ITI bewäert. Den D1 Agonist huet däitlech d'Bewegung während ITIs erhéicht mat an ouni eng spéider Äntwert; ähnlech verursaacht den D2 Agonist entweder eng bedeitend Erhéijung (Keng Äntwert Studien) oder en Trend zu enger Erhéijung (Äntwert Studien) (Figure) (Figure5E).5E). Also hunn d'Dopamin Agonisten eng allgemeng Erhéijung vun der Beweegung während den ITIs verursaacht. An der Präsenz vun Agonisten ass dës Beweegung op ähnlech héije Niveauen geschitt, egal ob d'Déier duerno geäntwert huet oder net, wat suggeréiert datt d'ITI Beweegung méi sensibel ass fir Dopamin Rezeptor Aktivéierung wéi Cue reagéiert. Zesummegefaasst sinn d'Resultater an der Figur gewisen Figure55 proposéiere datt, iwwer e Mechanismus bannent der NAc, Dopamin Rezeptor Aktivéierung biases Déieren souwuel Richtung méi héich Probabilitéit fir op Hiweiser ze reagéieren a méi héije Tariffer vu spontaner Beweegung, an datt och wann Dopamin béid vun dësen Effekter huet, déi méi héich Äntwert Wahrscheinlechkeet vun Dopamin gedriwwen ass net eng falsch Konsequenz vu méi héije Tariffer vu spontaner Beweegung.

NAc Dopamin ass noutwendeg a genuch fir cued taxic Approche

Cue-elicitéiert Approche ass staark ofhängeg vun der mesolimbescher Dopaminprojektioun vun der VTA op den NAc nëmmen a ganz spezifeschen Ëmstänn: déi, an deenen d'Reaktioun "flexibel Approche" involvéiert (Nicola, 2010) [auch "taxic" genannt (Petrosini et al., 1996) oder "Guidance" (O'keefe an Nadel, 1978) Approche; de Begrëff "Taxesch Approche" gëtt hei benotzt]. Taxesch Approche bezitt sech op d'Lokomotioun déi op e siichtbaren Objet geriicht ass vu Startplazen déi iwwer Approche Occasiounen variéieren. Wichteg ass, taxic Approche erfuerdert d'Gehir fir e Roman Bewegungswee fir all Approche Event ze berechnen [am Géigesaz zu "praxis", "Orientéierung" oder "onflexibel" Approche, déi geschitt wann d'Start- an d'Ennplaze konstant iwwer Approche-Evenementer sinn (O'keefe) an Nadel, 1978; Petrosini et al. 1996; Nicola, 2010)]. Déi heiteg Studie erweidert d'Konklusioun datt NAc Dopamin fir taxesch Approche op véier Weeër erfuerderlech ass. Als éischt, wärend d'Ofhängegkeet vun der taxescher Approche op mesolimbesche Dopamin fir d'éischt mat enger diskriminativer Stimulus (DS) Aufgab etabléiert gouf, déi d'Déier erfuerdert huet fir en Operandum (Hebel oder Nues Poke) ze kommen fir Saccharose Belounung ze kréien, déi an engem Emgéigend Behälter geliwwert gëtt (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi et al. 2008; Nicola, 2010), an der aktueller Aufgab, hunn Déieren einfach un de Belounungsbehälter selwer ze kommen. Wéi an der DS Aufgab, goufen Hiweiser a laangen a variabelen Intervalle presentéiert, wat zu verschiddenen Startplazen beim Start vun der Cue resultéiert wéinst der Beweegung vum Déier iwwer d'Kammer während dem Intertrial Intervall (net gewisen) - Bedéngungen ënner deenen d'Approche Verhalen onbedéngt taxesch ass. Eis Observatioun datt D1 an D2 Dopamin Rezeptor Antagonist Injektioun an den NAc Kär den Undeel vun Zeechen reduzéiert huet, op déi d'Déier geäntwert huet parallel fréier Observatioune mat der DS Aufgab (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi et al. 2008; Nicola, 2010). Ähnlech wéi fréier Erkenntnisser mat enger progressiver Verzögerungsaufgab (Wakabayashi et al., 2004), eis Resultater bestätegen, an enger vill méi einfacher Aufgab, datt d'Inklusioun vun enger explizit operanter Kontingent op enger Plaz, déi sech vun der Belounungsliwwerplaz ënnerscheet, net eng kritesch Aufgab Feature ass, déi d'Taxesch Approche Verhalen ofhängeg vun NAc Dopamin mécht.

Zweetens, wärend fréier Studien a Liewensmëttelbeschränkten Déieren duerchgefouert goufen, weist déi aktuell Aarbecht datt d'taxisesch Approche behënnert gëtt vun der NAc Dopaminantagonistinjektioun och bei Déieren ad libitum Zougang zu Chow. D'Ofhängegkeet vun der taxescher Approche vu mesolimbesche Dopamin ass dofir net eng Funktioun vum Nährstoffdefizit oder dem Hungerzoustand vum Thema. Tatsächlech ënnerstëtzen déi heiteg Resultater eng Roll fir mesolimbesch Dopamin bei der Promotioun vun enger cue-elicitéierter Approche fir héichkalorie Liewensmëttel och an der Verontreiung vun engem homeostatesche Kaloriebedierfnes, ënnerstëtzen d'Hypothese datt dës Circuit zu Iwwereess an Adipositas bäidréit (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Meye an Adan, 2014).

Drëttens, wärend fréier Studien Dopaminantagonisten benotzt hunn fir ze weisen datt NAc Dopamin noutwendeg ass fir eng Taxis Approche, an der aktueller Aarbecht beweise mir datt d'Erhéijung vun der NAc D1 oder D2 Dopamin Rezeptor Aktivatioun duerch Injektioun vun Agonisten vun dësen Rezeptoren genuch ass fir d'Wahrscheinlechkeet ze erhéijen datt eng cue wäert taxic Approche opléisen. Dëst Experiment war an de meeschte fréiere Studien net méiglech, well Nahrungsbeschränkt Ratten op no bei 100% vun Zeechen reagéieren, déi zouverlässeg Nährstoffer viraussoen, an eng Plafong op potenziell agonistesch Effekter imposéieren. Wéi och ëmmer, wann d'Saccharose-Prognose manner zouverlässeg gemaach gouf an enger "probabilistescher Stimulus" (PS) Aufgab, an där de PS 10% Saccharose Belounung op nëmmen 15% vun de Studien virausgesot huet, war d'Äntwert Wahrscheinlechkeet méi niddereg, an d'pharmakologesch Blockade vun der Dopamin-Wiederopnam erhéicht dës Wahrscheinlechkeet (Nicola et al. 2005). An der aktueller Studie goufen Ratten mat Chow gefiddert ad libitum an d'Belounung fir Cue reagéiert war 3% amplaz 10% sucrose. Ënner dëse Konditiounen, och wann d'Zeilen zouverlässeg d'Belounung virausgesot hunn, hunn d'Déieren op eng méi kleng Fraktioun vun Hiweiser geäntwert wéi ënner Liewensmëttelbeschränkten oder 10% Saccharosebedéngungen, eliminéiert de Plafongseffekt an erlaabt eis d'Effekter vun Agonisten op cued taxic Approche ze bewäerten. Konsequent mat de Resultater vun der PS Aufgab, Dopamin Agonist Injektioun am NAc Kär produzéiert eng robust Erhéijung vun der Cue Äntwert. Déi aktuell Resultater etabléieren dofir datt d'NAc Core Dopamin Rezeptor Aktivéierung souwuel noutwendeg a genuch ass fir eng Taxis Approche ze förderen, déi eis viregt Conclusioun ënnerstëtzen datt mesolimbesch Dopamin Deel vum kausale Mechanismus fir taxesch Approche Initiatioun ass (du Hoffmann an Nicola, 2014).

Véiert, eis Observatioun datt D1 an D2 Agonisten ganz ähnlech Effekter hunn, déi de Géigendeel vun den Effekter vun D1 an D2 Antagonisten sinn, huet wichteg Implikatioune fir Conclusiounen iwwer d'Spezifizitéit vun den Effekter vun den Drogen. An de meeschte fréiere Studien hu mikroinjizéierten D1 an D2 Antagonisten ganz ähnlech Verhalen (Hiroi a White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al. 2006; Pezze et al., 2007; Lex und Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Schinn et al., 2010; Haghparast et al. 2012; Steinberg et al. 2014) an elektrophysiologesch (du Hoffmann an Nicola, 2014) Effekter. Well d'Konzentratioun vun injizéierten Antagonisten, déi néideg ass fir Effekter ze beobachten, vill méi héich ass wéi d'Bindungskonstante vun dësen Medikamenter fir hir Zilrezeptoren, stellt d'Ähnlechkeet vun den D1 an D2 Antagonisten Effekter hir Spezifizitéit a Fro: et ass méiglech datt d'Drogen entweder un d'selwecht binden. Dopamin Rezeptor, oder zu enger drëtter Rezeptor Klass déi guer net en Dopamin Rezeptor ass. Am fréiere Fall sollt d'Aktivatioun vun engem vun de Rezeptoren keen Verhalenseffekt produzéieren; am leschte Fall, Aktivéierung vun weder Rezeptor soll e Verhalenseffekt produzéieren. Wéi och ëmmer, mir fanne datt D1 an D2 Agonisten allebéid Verhalenseffekter produzéieren, an datt hir Effekter identesch matenee sinn a präzis vis-à-vis vun deenen vun den Antagonisten. Et wier bemierkenswäert wann 4 verschidden Drogen all um selwechten off-target Rezeptor handelen. Dofir ass de méi wahrscheinlech Szenario datt all d'Drogen spezifesch op hiren Zilrezeptoren handelen.

Effekter vun Dopamin Agonisten sinn net wéinst enger generaliséierter Erhéijung vun der Beweegung

Eng potenziell Komplikatioun mat der Interpretatioun datt d'Dopamin-Agonisten d'Kue reagéieren gefördert hunn ass datt den Effekt kéint wéinst enger generaliséierter Erhéijung vun der Lokomotioun gewiescht sinn, wat zu falsche Behälterentréeën resultéiert, déi geschitt wieren, egal ob e Cue presentéiert gouf oder net. Tatsächlech, an der Kontrollbedingung, Video Tracking Daten, déi während der Sessioun kritt goufen, hunn opgedeckt datt d'Lokomotiounsgeschwindegkeet während dem intertialen Intervall op enger Test-fir-Prouf Basis mat Behälter-Entrée Wahrscheinlechkeet während der spéider Cue Presentatioun korreléiert gouf. Ausserdeem hunn d'Agonisten souwuel d'Bewegung während den Inter-Proufintervallen an d'Cue-Äntwert Wahrscheinlechkeet erhéicht. Ee Wee fir e generaliséierte Motoreffekt auszeschléissen ass en net-belount predictive Stimulus (NS) ze benotzen fir ze weisen datt d'Äntwert op d'NS Presentatioun net vun den Agonisten erhéicht gëtt. Mir hunn net eng NS an eisem Design abegraff. Mir hypothetiséieren datt wa mir dat gemaach hunn, mir eng Erhéijung vun der Beweegung wärend der NS observéiert hätten (wéi während dem Intertrial Intervall geschitt ass) awer net eng Erhéijung vun de Behälterentréeën. Dës Hypothese baséiert op e puer Observatiounen, déi beweisen datt d'erhéijte Entrée Wahrscheinlechkeet no der Cue Presentatioun net e Resultat vun enger verstäerkter generaliséierter Beweegung war. Als éischt gouf d'Erhéijung vun der Beweegung während dem Inter-Trial-Intervall verursaacht vun den Agonisten vun der Erhéijung vun der Cue-Reaktioun entkoppelt, geschitt souguer während Intervalle, déi vun enger Net-Äntwert op den Cue gefollegt goufen (Figure (Figure5E).5E). Zweetens, d'Wahrscheinlechkeet vun engem onbekannte Behälterentrée wärend der ITI gouf net vun den Agonisten erhéicht (Figure (Figure5C) .5C). Schlussendlech, am Verglach mat riichten Entréen, Entréen, déi aus enger generaliséierter Erhéijung vun der Lokomotioun entstinn, géifen erwaart ginn op méi laang latency nom Cue-Start ze kommen, an d'Déier géif erwaart ginn e méi Circuit Wee vu senger Plaz beim Cue-Start an d'Behälter ze verfollegen; awer, d'Agonisten weder erhéicht Cue-Entry latencies (Figure (Figur 5A) 5A) nach reduzéiert Bewegungsweeeffizienz (Figur (Figure5B) .5B). Zesumme beweisen dës Resultater datt d'Erhéijung vun de cued Behälterentréeën, déi vun den Agonisten verursaacht ginn, net wéinst der gläichzäiteg Erhéijung vun der Beweegung ass. Eng méi wahrscheinlech Erklärung ass datt e puer spontan Lokomotorevenementer taxesch Approche fir Objeten an der Chamber waren, an d'Wahrscheinlechkeet vun esou Approche gouf vun den Agonisten erhéicht wéi d'Wahrscheinlechkeet vun der taxescher Approche als Äntwert op eis explizit präsentéiert Hiweiser erhéicht gouf.

Mangel un engem ausgeprägte Ënnerscheed am Äntwert op Hiweiser déi grouss a kleng Belounung viraussoen

En aneren Ënnerscheed tëscht der aktueller Aufgab an eise fréiere Studien mat DS a PS Aufgaben ass datt mir zwee belount-predictive Cues presentéiert hunn, déi grouss a kleng Volumen vun Saccharose virausgesot hunn, anstatt ee belount-predictive Cue an een net-belount-predictive Stimulatioun ( NS). Mir hunn duebel belount-predictive Cues am Task Design abegraff fir ze bewäerten ob Manipulatiounen vun NAc Dopamin Rezeptoren differenziell beaflossen Verhalen ausgeléist duerch Cues prévisibel vu verschiddene Belounungsgréissten. Wéi och ëmmer, mir konnten sou eng Analyse net maachen, well d'Déieren net robust tëscht deenen zwee Hiweiser ënnerscheeden. Wann d'Belounung 10% Saccharose war, waren et keng bedeitend Differenzen am Äntwertverhältnis tëscht grouss a kleng Belounung virsiichteg Hiweiser; a wann d'Belounung 3% Saccharose war, gouf e klengen (~ 20%) Ënnerscheed nëmmen an der éischter Stonn vun der Sessioun observéiert (Figure) (Figure1) .1). Dës Beobachtungen kontrastéieren mam typesche Verhalen an der DS Aufgab mat exakt déiselwecht auditive Reizen, an deenen Déieren op >80% vun DS Presentatiounen an <10% vun NS Presentatiounen reagéieren (Nicola, 2010). Méi kierzlech hu mir fonnt datt an enger Aufgab ähnlech wéi déi heiteg, déiselwecht zwee auditive Reizen benotzt, awer mat engem Cue virauszegesinn vun der Belounungskontingent op Behälterentrée an engem NS, reagéiert op d'NS zimlech héich (> 20%; net gewisen ). Dës héich Äntwert (am Verglach zum nidderegen NS Äntwert Verhältnis an DS Aufgaben mat enger explizit operant Ufuerderung) ass méiglecherweis wéinst engem gewësse Grad vun Generaliséierung tëscht de predictive an net-predictive Hiweiser, souwéi dem Mangel vun enger operant Äntwert Contingenz. D'Feele vu sou enger Kontingent bedeit datt d'Cue Äntwert manner schwéier ass a manner Effort erfuerdert wéi d'Cee reagéiert an der DS Aufgab, potenziell den Ënnerscheed an der NS Äntwert Probabilitéit z'erklären. Wann> 20% Äntwertverhältnisser fir eng NS heefeg sinn, da sollten se nach méi héich sinn, wann de Cue eng kleng Belounung virausgesot, präzis wéi an der aktueller Studie observéiert.

De Réckgang vun der Äntwert mat der Zäit kann en Ausstierwenähnlechen Effekt sinn

Eng markant Feature vum Verhalen dat an eisem observéiert gëtt ad libitum chow-gefüttert Déieren war e Réckgang an der Wahrscheinlechkeet vun der Äntwert vun der Äntwert iwwer déi 2 h Sessioun, wat vill méi ausgeschwat war wann d'Belounung 3% Saccharose war wéi wann et 10% Saccharose war. Ratten, déi gratis Zougang zu Saccharose kréien, weisen en ähnleche Réckgang am Leckquote vum Ufank vun der Sessioun, wat zu Sättigung zouzeschreiwen ass: post-ingestive Nährstofferkennungsmechanismen signaliséieren dem Gehir, wat zu engem reduzéierte Konsum resultéiert (Smith, 2001). Wéi och ëmmer, d'Sättigung ass onwahrscheinlech fir de Réckgang an der Äntwert ze berechnen, déi hei observéiert gëtt, well déi méi grouss Nährstoffaufnahme wann 10% Saccharose d'Belounung wier erwaart e méi schnelle Réckgang an der Äntwert ze produzéieren wéi wann 3% Saccharose geliwwert gouf, awer de Géigendeel ass geschitt. (Figur (Figure1) .1). Eng aner méiglech Erklärung ass datt de Réckgang en Ausstierwenähnlechen Effekt ass, deen duerch d'Liwwerung vu Verstäerker ass, déi net genuch Gréisst sinn fir op d'Zeechen op spéider Studien ze reagéieren. Och wa mir keng direkt Beweiser hunn datt dëst de Fall ass, einfach opzehalen Saccharose ze liwweren resultéiert och zu engem Réckgang an der Äntwert (net gewisen). Och wann dëse richtegen Ausstierweneffekt méi séier ass wéi deen hei observéiert gëtt, wier de méi luesen Zäitverlaf vum Ausstierwen am haitege Fall erwaart ginn, well eng kleng Quantitéit vun Saccharose geliwwert gouf. Ausserdeem, wann eng méi héich Konzentratioun vun Saccharose (10%) geliwwert gouf, gouf bal kee Réckgang observéiert, konsequent mat der Iddi datt 3% Saccharose Verstäerker net genuch waren fir ze reagéieren.

Datt 3% Saccharose manner verstäerkt wéi 10% ass kaum iwwerraschend, well net nëmmen datt 3% Saccharose manner bevorzugt ass wéi Waasser wéi 10% (Sclafani, 1987), awer och datt 10% Saccharose méiglecherweis méi staark post-ingestive Prozesser aktivéieren, déi Nährstoffaufnahme erkennen, wat zur Verstäerkung bäidroe kann och an der Verontreiung vu Geschmaach (de Araujo et al., 2012; Sclafani et Acroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Dës Prozesser förderen Dopamin-Signaliséierung a schéngen tatsächlech verantwortlech ze sinn fir d'Fäegkeet vun nährstoffaarme Saccharose Verstäerker fir progressiv Verhältnisser Task Leeschtung ze erhalen a vill méi wéi séiss net-nährstoffaarme Verstäerker (Beeler et al., 2012). Tatsächlech sinn d'Zeilen, déi vun Saccharose viraussoen, méi Dopamin-Verëffentlechung am NAc entstinn wéi Hiweiser, déi viraussoen vun net-nährstoffaarme Séisser (McCutcheon et al., 2012) an, ënner e puer Bedéngungen, Saccharose selwer entsteet méi Dopamin Verëffentlechung wéi Séisser (Beeler et al., 2012). Dës Resultater suggeréieren datt en ofgeschwächt Dopamin-Signal während 3% Saccharose-Sessiounen (vs. 10%) verantwortlech ass fir den Ausstierwen-ähnlechen Réckgang an der Äntwert wann déi ënnescht Saccharosekonzentratioun benotzt gouf.

Konsequent mat dëser Hypothese, Aktivatioun an Inhibitioun vun Dopamin Rezeptoren interagéiert mam Ausstierwenähnlechen Effekt. D1 oder D2 Dopamin Rezeptor Agonist Injektioun huet souwuel den initialen (éischt Stonn) Taux vun der Äntwert erhéicht an d'Gréisst vum normale Réckgang vun der Äntwert vun der éischter bis zweeter Stonn reduzéiert am Verglach zum Kontrollbedingung (Figuren) 1 D, E), wesentlech den Ausstierwen-ähnlechen Effekt verhënnert. Am Géigesaz, D1 oder D2 Antagonist Injektioun reduzéiert d'Äntwertrate an der éischter Stonn vun der Sessioun op Wäerter, déi net z'ënnerscheeden vun deenen, déi normalerweis an der zweeter Stonn observéiert ginn, wesentlech mimikéieren an / oder d'Ausstierwen beschleunegen. Eng Méiglechkeet ass datt NAc Kär Dopamin Deel vum Verstäerkungsmechanismus ass deen Ausstierwen verhënnert. Dës Iddi ass konsequent mat der proposéierter Roll fir Dopamin als Belounungsprediktiounsfehlersignal, wat als Basis geduecht ass fir geléiert Ännerungen an der neuraler Representatioun vu Wäert virausgesot duerch Reizen (Montague et al., 1996; Schultz et al. 1997;; Schultz, 1998). Et ass och konsequent mat enger Roll fir Dopamin bei der "Reboosting" vun esou Wäertrepresentatioune (Berridge, 2012). Op der anerer Säit, Dopamin-Agonisten géifen erwaart ginn, d'Dopaminrezeptoren konstitutiv ze aktivéieren, an domat sougenannten "Tonic" Dopamin mimikéieren; obwuel d'Agonisten Dopaminrezeptoren aktivéieren an der Zäit wou d'Belounung geliwwert gëtt, wäerten se och d'Rezeptoren zu engem ähnlechen Grad zu all aner Zäit aktivéieren. Et ass schwéier ze Konzeptualiséieren wéi sou e konstante Signal als Prognosfehler interpretéiert ka ginn oder als "Reboosting" Signal dat déngt fir unzeginn datt en diskret Verstäerkungsevenement geschitt ass.

Eng alternativ Hypothese ass datt d'Dopamin-Drogen net mat Verstäerkung gestéiert hunn, awer mat engem neurale Mechanismus deen direkt cued Approche Verhalen aktivéiert. Dës Propositioun gëtt ënnerstëtzt vun eise fréiere Studien, déi weisen datt e groussen Undeel (bal d'Halschent) vun NAc Neuronen duerch Hiweiser an enger DS Aufgab opgereegt sinn (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al. 2013; du Hoffmann und Nicola, 2014; Morrison an Nicola, 2014); Ausserdeem, an enger cued Behälter Approche Aufgab ähnlech wéi déi hei benotzt (dh ouni eng operant Äntwert Contingenz), ass en ähnlechen Undeel vun NAc Neuronen opgereegt (Caref an Nicola, 2014). Mat Video Tracking hu mir festgestallt datt dës Opreegung den Ufank vun der Approche Lokomotioun virausgoen an d'Latenz virauszesoen, bei där et geschitt (McGinty et al., 2013; du Hoffmann und Nicola, 2014; Morrison an Nicola, 2014). Ausserdeem huet d'Injektioun vun Dopaminantagonisten an den NAc d'Gréisst vun dësen Excitatiounen reduzéiert, wärend d'Fähigkeit behënnert huet fir cued Approche ze initiéieren (du Hoffmann an Nicola, 2014). Dës Resultater suggeréieren datt Dopamin direkt déi cue-evokéiert Excitatioune vun NAc Neuronen erliichtert, déi Approche féieren, vläicht andeems se se méi excitabel maachen an Äntwert op glutamatergesch Input (Nicola et al., 2000, 2004; Hoff et al., 2003). Also kann d'Behandlung vun NAc Neuronen mat Dopamin Rezeptor Agonisten d'Wahrscheinlechkeet vum cued Approche Verhalen erhéicht hunn andeems en excitatoreschen neuromodulatoreschen Effekt vun endogenen Dopamin mimikéiert an doduerch d'Gréisst vun cue-evoked Excitatiounen erhéicht huet.

Clusteréiert Äntwertmuster kann wéinst Schwankungen an Tonic Dopaminniveauen sinn

Eng aner Feature vun der Aufgab Leeschtung vun den Déieren ass datt d'Äntwerten an d'Net-Äntwerten op Hiweiser net zoufälleg verdeelt goufen, awer anscheinend a Bursts vu verschiddene konsekutiven Äntwerten oder Net-Äntwerten zesummegefaasst ginn. An der Kontroll (Gefier Injektioun oder keng Sprëtz) Konditiounen, Äntwert Cluster waren méi laang a méi heefeg Richtung Ufank vun der Sëtzung, ëmmer méi kuerz a manner heefeg Richtung Sessioun Enn; an onbedéngt vice-versa fir Net-Äntwert Stärekéip. Dëst Muster suggeréiert datt et zwee Staaten sinn, reaktiounsfäeger an net-reaktiounsfäeger (Figur (Figure 3), 3), déi mat engem Zäitverlaf vu Minutten schwankt, an déi sech vun enger initialer Bias op de reaktiounsfäeger Staat op eng spéider Bias an den net-reaktiounsfäeger Staat veränneren. Dopamin Agonist Injektioun huet de reaktiounsfäeger Staat gefördert andeems d'Wahrscheinlechkeet vum Iwwergang zum net-reaktiounsfäeger Staat reduzéiert gëtt (Verlängerung vun der Äntwertcluster) an d'Erhéijung vun der Wahrscheinlechkeet vum Iwwergank zum reaktiounsfäeger Staat (verkierzt Net-Äntwert Cluster), wärend Antagonisten de Géigendeel Effekt haten. Déi opfällegst Konsequenze vun den agonisteschen Effekter sinn an der zweeter Stonn vun der Sessioun geschitt, wann d'Drogen schéngen déi normal verstäerkte Viraussetzung géint den net-reaktiounsfäeger Staat ze verhënnert hunn: déi zweet Stonn Iwwergangswahrscheinlechkeeten hu weider wéi déi an der éischter Stonn ähnlech wéi Verréckelung fir den net-reaktiounsfäeger Staat ze favoriséieren. Am Géigesaz, hunn d'Antagonisten hir gréissten Effekter an der éischter Stonn, wéi se d'Iwwergangswahrscheinlechkeeten verursaacht hunn fir den net-reaktiounsfäeger Staat ze favoriséieren, ähnlech wéi d'Iwwergangswahrscheinlechkeeten déi normalerweis an der zweeter Stonn geschéien.

D'Effekter vun den Dopamin Agonisten an Antagonisten op Iwwergangswahrscheinlechkeeten sinn konsequent mat der Hypothese datt d'Reaktiounszoustand eng Funktioun vun der Dopamin Rezeptor Besetzung ass. Also, wann d'NAc Dopaminniveauen eng Schwell erreechen an iwwerschreiden, ass d'Déier am reaktiounsfäeger Staat; ënner dëser Schwell ass d'Déier am net-reaktiounsfäeger Zoustand. Dës Hypothese testen géif erfuerderen d'Tonic Dopaminniveauen ze moossen, well Déieren dës oder eng ähnlech Aufgab maachen; d'Hypothese virausgesot datt d'Dopamin-Niveaue méi héich solle wärend Äntwertclustere sinn wéi net-Äntwertcluster. Och wann eist Wëssen virdrun Mikrodialysestudien net iwwerpréift hunn ob Schwankungen am Dopaminniveau mat der lokaler taxescher Approche Wahrscheinlechkeet korreléieren, huet eng fréier Untersuchung festgestallt datt NAc Dopaminniveauen méi héich waren wann Liewensmëttelpellets an Behälter mat 45 s oder 4 min Intervalle gefall sinn (béid Bedéngungen wahrscheinlech Taxesch Approche erfuerderlech fir d'Iessen op all Prozess ze kréien) wéi wann d'Liewensmëttel fräi verfügbar war (eng Situatioun déi de Besoin fir eng Taxis Approche miniméiert) (McCullough a Salamone, 1992). Studien déi variéiert operant Äntwert Taux Ufuerderunge hunn e bësse konfliktend Resultater produzéiert, mat e puer observéiert eng positiv Korrelatioun tëscht Taux vun operant Äntwert an Dopamin Niveau (McCullough et al., 1993; Sokolowski et al. 1998; Cousins ​​et al., 1999) an anerer déi Ausnahmen zu dëser proposéierter Bezéiung fannen (Salamone et al., 1994; Cousins ​​a Salamone, 1996; Ahn an Philips, 2007; Ostlund et al. 2011). Eng potenziell Erklärung fir dës Diskordanz ass datt verschidden operant Aufgaben d'Bedierfnes fir eng taxesch Approche a verschiddene Grad engagéieren (Nicola, 2010); Korrelatioune mam Dopaminniveau kënne méi robust sinn fir Taxis Approche Wahrscheinlechkeet wéi fir operant Äntwertquote.

Eng verwandte Propositioun ass datt d'Tonic Dopaminniveauen net nëmme méi séier Reaktiounsraten féieren (oder vläicht méi grouss Wahrscheinlechkeet vun der taxescher Approche), awer och datt Dopaminniveauen duerch den Taux vun der Verstäerkung festgeluegt ginn (Niv et al., 2005, 2007), eng Iddi déi viru kuerzem experimentell Ënnerstëtzung kritt huet (Hamid et al., 2016). Deementspriechend sollten Dopaminniveauen bei Déieren, déi fir Ernärungsverstäerker schaffen, méi niddereg sinn ad libitum- gefiddert wéi an hongereg Déieren [wéi et tatsächlech de Fall ass (Ostlund et al., 2011)], a méi niddereg wann de Verstärker 3% Saccharose ass wéi wann et en gläichwäerteg Volumen vun 10% Saccharose ass. Déi proposéiert niddereg Dopaminniveauen an 3% Saccharose kéinten zu enger Kettenreaktioun féieren, mat nidderegen Dopamin, déi zu enger gerénger Wahrscheinlechkeet reagéiert op all gegebene Cue; Echec ze reagéieren am Tour féiert d'Verstäerkungsquote an domat den Dopaminniveau nach ëmmer méi niddereg, an dofir gëtt d'Äntwert Wahrscheinlechkeet op der nächster Cue Presentatioun och méi niddereg. D'Resultat wier eng progressiv Reduktioun vun der Äntwertquote ähnlech wéi déi hei observéiert.

Conclusiounen: Cued taxic Approche ass e Modell fir Untersuchung vun der Reguléierung vu mesolimbesche Dopamin duerch Nährstoffzoustand

Déi niddreg Dopamin-ofhängeg Äntwert Wahrscheinlechkeet an ad libitum-gefüttert Déieren, déi hei observéiert ginn, ass konsequent mat ville rezente Studien iwwer Reguléierung vun Dopaminneuronen duerch Messenger, wéi Cholecystokinin, Orexin, Ghrelin, Leptin, Insulin a Glukagonähnlech Peptid 1, déi den Nährstoffstatus vum Kierper signaliséieren iwwer verschidde Mechanismen. Allgemeng erhéijen d'Signaler, déi Nährstoffdefizit berichten, d'Dopamin-neuronal Aktivitéit erhéijen, wärend d'Signaler, déi Sattheet oder Nährstoff-Iwwerreschter berichten, se erofsetzen (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al. 2003; Abizaid et al. 2006; Fulton et al., op. 2006;; Hommel et al., 2006; Narita et al., op. 2006; Kawahara et al., op. 2009; Leinninger et al. 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al. 2010; Perry et al., 2010;; Domingos et al., 2011; España et al., 2011; Skibicka et al. 2011, 2012a,b, 2013;; Davis et al., 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al. 2013; Konen et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al. 2014). Déi exquisite Sensibilitéit vu mesolimbesche Dopamin Signaliséierung zum Nährstoffzoustand ass konsequent mat der Propositioun datt d'Wahrscheinlechkeet vum mesolimbesche Dopamin-ofhängege Verhalen direkt kann änneren als Resultat vum Wäert, relativ zum Nährstoffzoustand, vum Verstärker (Berridge, 2012). Mir beobachten datt niddereg-Wäertverstärker geliwwert fir relativ sat Déieren zu fluktuéierende Äntwertswahrscheinlechkeeten resultéieren, déi op e Gesamtfall vun der Äntwertswahrscheinlechkeet iwwerlagert ginn. Dës Beobachtungen, gekoppelt mat den dramatesche Verännerungen an der Äntwert an Iwwergangswahrscheinlechkeeten, déi duerch Injektioun vun Dopamin Agonisten an Antagonisten an den NAc produzéiert ginn, suggeréieren datt ënner eise Bedéngungen den Dopaminniveau op nidderegen Niveauen duerch Nährstoffsensingmechanismen gehal gëtt. D'Kontroll vun Dopaminniveauen duerch dës an aner Parameteren (wéi déi rezent Verstäerkungsquote) kann Dopaminniveauen produzéieren, déi ronderëm d'Schwell schwankt fir eng Äntwert z'erreechen, a veruersaacht Cue Äntwerten an Net-Äntwerten a Cluster opzekommen. De Verhalensparadigma dee mir hei benotzen - mesolimbesch dopamin-ofhängeg Saccharose-verstäerkt cued taxic Approche an ad libitum-gefüttert Déieren - ass dofir ideal fir weider Untersuchung vun der Reguléierung vun der Dopamindynamik duerch Nährstoffzoustand, Verstäerkungsquote an aner Parameteren, a vum Mechanismus, duerch deen dës Variabelen NAc Dopamin-ofhängeg Verhalen beaflossen.

Konflikt vun der Interessenerklärung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vu Stipendien vum NIH (DA019473, DA038412, DA041725), der Klarman Family Foundation, an NARSAD un SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Ghrelin moduléiert d'Aktivitéit an d'synaptesch Inputorganisatioun vu Midbrain Dopaminneuronen wärend den Appetit fördert. J. Klin. Investéieren. 116, 3229-3239. 10.1172/JCI29867 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
2. Ahn S., Philips AG (2007). Dopamin Efflux am Nukleus accumbens wärend der Sessioun Ausstierwen, Resultat-ofhängeg, a Gewunnecht-baséiert instrumental Äntwert fir Liewensmëttelbelounung. Psychopharmakologie (Berl.) 191, 641–651. 10.1007/s00213-006-0526-9 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolateral Amygdala Neuronen erliichteren d'Belounungssichend Behuelen duerch spannend Nucleus accumbens Neuronen. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M, Alexander E, Roitman MF, et al. . (2012). Geschmaach unkoppelen vun der Ernährung versoen d'Verstäerkungseigenschaften vu Liewensmëttel z'erhalen. EUR. J. Neurosci. 36, 2533-2546. 10.1111/j.1460-9568.2012.08167.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
5. Berridge KC (2012). Vu Prediktiounsfehler bis Incentive Salience: mesolimbesch Berechnung vun der Belounungsmotivatioun. EUR. J. Neurosci. 35, 1124-1143. 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). D'versuche Gehir ësst: Freed a Wonsch Circuiten an Obesitéit an Iessstéierungen. Gehir Res. 1350, 43–64. 10.1016/j.brainres.2010.04.003 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
7. Boulos R, Vikre EK, Oppenheimer S, Chang H, Kanarek RB (2012). ObesiTV: wéi Televisioun d'Adipositas Epidemie beaflosst. Physiol. Behuelen. 107, 146–153. 10.1016/j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Kräiz Ref]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Televisioun Reklammen a Branding. Effekter op Iessverhalen a Liewensmëttelvirléiften bei Kanner. Appetit 62, 236-241. 10.1016/j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Kräiz Ref]
9. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. . (2013). Liewensmëttelbeschränkung erhéicht Glutamat Rezeptor-mediéiert Burstbrennung vun Dopaminneuronen. J. Neurosci. 33, 13861-13872. 10.1523/JNEUROSCI.5099-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Nucleus accumbens opioids fueren bedingt Approche zu héich Kalorie Belounung nëmmen an der Verontreiung vun homeostatic fueren, an Joresversammlung vun der Society for Neuroscience (Washington, DC:).
11. Cone JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelin handelt als Interface tëscht physiologeschen Zoustand a phasescher Dopamin Signaliséierung. J. Neurosci. 34, 4905-4913. 10.1523/JNEUROSCI.4404-13.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
12. Cone JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Ghrelin reguléiert phasesch Dopamin an Nukleus accumbens Signalisatioun, déi duerch Liewensmëttelprädiktiv Reizen ervirgehuewen ass. J. Neurochem. 133, 844-856. 10.1111/jnc.13080 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Beteiligung vu ventrolateralen striatalen Dopamin bei der Bewegungsinitiatioun an der Ausféierung: eng Mikrodialyse a Verhalensuntersuchung. Neuroscience 70, 849-859. 10.1016/0306-4522(95)00407-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
14. Cousins ​​MS, Trevitt J, Atherton A, Salamone JD (1999). Verschidde Verhalensfunktiounen vun Dopamin am Nukleus accumbens a ventrolateralen Striatum: eng Mikrodialyse a Verhalensuntersuchung. Neurowëssenschaften 91, 925-934. 10.1016/S0306-4522(98)00617-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). Leptin reguléiert d'Energiebalance an d'Motivatioun duerch Handlung op ënnerschiddleche neurale Kreesleef. Biol. Psychiatrie 69, 668-674. 10.1016/j.biopsych.2010.08.028 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Zentral Melanocortins moduléieren mesocorticolimbic Aktivitéit a Liewensmëttel sichen Verhalen an der Rat. Physiol. Behuelen. 102, 491-495. 10.1016/j.physbeh.2010.12.017 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
17. de Araujo IE (2016). Circuit Organisatioun vun Zocker Verstäerkung. Physiol. Behuelen. [Epub virum Drock]. 10.1016/j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Kräiz Ref]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). D'Dessert-Dopaminnach am Darm: eng Regulatiounssystem fir d'Kaloriekonzept. Physiol. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptin regelt d'Belounungswert vun Nährstoff. Nat. Neurosci. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
20. du Hoffmann J, Kim JJ, Nicola SM (2011). Eng preiswert fuerbar kanuléiert Mikroelektrode-Array fir gläichzäiteg Eenheetsopnam an Drogeninfusioun am selwechte Gehirnkär vu Behuelen vu Ratten. J. Neurophysiol. 106, 1054-1064. 10.1152/jn.00349.2011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamin stimuléiert d'Sich no Belounung andeems se cue-evoked Exitatioun am Nucleus accumbens fördert. J. Neurosci. 34, 14349–14364. 10.1523/JNEUROSCI.3492-14.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). De glukagonähnleche Peptid 1 Analog Exendin-4 attenuéiert d'Nikotin-induzéiert Lokomotorstimulatioun, accumbal Dopamin Verëffentlechung, bedingte Plaz Präferenz wéi och den Ausdrock vun der Lokomotor Sensibiliséierung bei Mais. PLoS ONE 8:e77284. 10.1371/journal.pone.0077284 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
23. Eiler WJ II, Masters J, Mckay PF, Hardy L, III, Goergen J, Mensah-Zoe B, et al. . (2006). Amphetamin senkt d'Brain Stimulatioun Belounung (BSR) Schwell bei Alkohol-prefering (P) an -nonpreferring (NP) Ratten: Reguléierung duerch D-sub-1 an D-sub-2 Rezeptoren am Nucleus accumbens. Exp. Clin. Psychopharmacol. 14, 361–376. 10.1037/1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Kräiz Ref]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / Orexin A am ventralen Tegmentalgebitt verbessert Dopaminreaktiounen op Kokain a fördert d'Kokain Selbstverwaltung. Psychopharmakologie (Berl.) 214, 415–426. 10.1007/s00213-010-2048-8 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
25. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. . (2006). Leptin Reguléierung vum Mesoaccumbens Dopaminwee. Neuron 51, 811-822. 10.1016/j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Blockade vun D1 / D2 Dopamin Rezeptoren am Nukleus accumbens huet den antinociceptive Effekt vum Cannabinoid Rezeptor Agonist an der basolateraler Amygdala ofgeschwächt. Gehir Res. 1471, 23–32. 10.1016/j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Kräiz Ref]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R, Vander Weele CM, et al. . (2016). Mesolimbesch Dopamin signaliséiert de Wäert vun der Aarbecht. Nat. Neurosci. 19, 117–126. 10.1038/nn.4173 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
28. Helm KA, Rada P, Hoebel BG (2003). Cholecystokinin kombinéiert mat Serotonin am Hypothalamus limitéiert accumbens Dopamin Verëffentlechung wärend Acetylcholin erhéicht: e méigleche Sättungsmechanismus. Gehir Res. 963, 290-297. 10.1016/S0006-8993(02)04051-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
29. Hiroi N., White NM (1991). D'Amphetamin bedingt Plaz Präferenz: Differential Bedeelegung vun Dopamin Rezeptor Ënnertypen an zwee dopaminergesch terminal Gebidder. Gehir Res. 552, 141–152. 10.1016/0006-8993(91)90672-I [PubMed] [Kräiz Ref]
30. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). Leptin Rezeptor Signaliséierung a Midbrain Dopamin Neuronen reguléiert d'Ernährung. Neuron 51, 801-810. 10.1016/j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Kräiz Ref]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I, Bonci A. (2003). Kooperativ Aktivatioun vun Dopamin D1 an D2 Rezeptoren erhéicht d'Spikefeier vun Nucleus accumbens Neuronen iwwer G-Protein βγ Ënnerunitéiten. J. Neurosci. 23, 5079-5087. Online verfügbar op: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA (2010). Ghrelin Rezeptor Antagonismus attenuéiert Kokain- an Amphetamin-induzéiert Lokomotorstimulatioun, accumbal Dopamin Verëffentlechung, a bedingte Plaz Präferenz. Psychopharmakologie (Berl.) 211, 415–422. 10.1007/s00213-010-1907-7 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Peripheral administréiert Ghrelin induzéiert bimodal Effekter op de mesolimbesche Dopaminsystem ofhängeg vu Liewensmëttelverbrauchszoustand. Neuroscience 161, 855-864. 10.1016/j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Kräiz Ref]
34. Kenny PJ (2011). Belounungsmechanismen an der Adipositas: nei Abléck an zukünfteg Richtungen. Neuron 69, 664–679. 10.1016/j.neuron.2011.02.016 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). D'Roll vun de Muskelen accumbens Dopamin D1 an D2 Rezeptoren an instrumental a Pavlovian Paradigme vu bedingte Belounung. Psychopharmacology (Berl.) 152, 67–73. 10.1007/s002130000505 [PubMed] [Kräiz Ref]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Basal a fidderen-evokéiert Dopamin-Verëffentlechung am Rattenkär accumbens gëtt vum Leptin depriméiert. EUR. J. Pharmacol. 482, 185–187. 10.1016/j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Kräiz Ref]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). Den CCK-B Agonist, BC264, erhéicht Dopamin am Nukleus accumbens a erliichtert d'Motivatioun an d'Opmierksamkeet no der intraperitonealer Injektioun bei Ratten. EUR. J. Neurosci. 9, 1804–1814. 10.1111/j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Kräiz Ref]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Intermittéiert Zougank Binge Konsum vu séisser héichfetter Flëssegkeet erfuerdert keng Opioid- oder Dopaminrezeptoren am Nukleus accumbens. Behuelen. Gehir Res. 292, 194–208. 10.1016/j.bbr.2015.06.015 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H, Barrera JG, et al. . (2009). Leptin handelt iwwer Leptin-Rezeptor-ausdréckend lateral hypothalamesch Neuronen fir de mesolimbesche Dopaminsystem ze moduléieren an d'Ernährung z'ënnerdrécken. Zell Metab. 10, 89–98. 10.1016/j.cmet.2009.06.011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Dopamin D1 an D2 Rezeptoren am Nucleus accumbens Kär a Shell vermëttelen Pavlovian-instrumentalen Transfer. Léieren. Mem. 15, 483-491. 10.1101/lm.978708 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
41. Liao RM (2008). Entwécklung vun bedingte Plaz Präferenz induzéiert duerch intra-accumbens Infusioun vun Amphetamin gëtt ofgeschwächt duerch Co-Infusioun vun Dopamin D1 an D2 Rezeptor Antagonisten. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 89, 367–373. 10.1016/j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Kräiz Ref]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). D'Roll vum Nukleus accumbens Dopamin bei der Äntwert op eng kontinuéierlech Verstäerkung operant Zäitplang: eng neurochemesch a Verhalensstudie. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 46, 581–586. 10.1016/0091-3057(93)90547-7 [PubMed] [Kräiz Ref]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). D'Bedeelegung vum Nukleus accumbens Dopamin an der Motoraktivitéit induzéiert duerch periodesch Nahrungspräsentatioun: eng Mikrodialyse a Verhalensstudie. Gehir Res. 592, 29–36. 10.1016/0006-8993(92)91654-W [PubMed] [Kräiz Ref]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sucrose-predictive Cues evokéieren méi phasesch Dopamin Verëffentlechung wéi Saccharin-Predictive Cues. Synapse 66, 346–351. 10.1002/syn.21519 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
45. McGinty VB, Lardeux S, Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Invigoratioun vu Belounungssich duerch Cue an Proximitéit Kodéierung am Nucleus accumbens. Neuron 78, 910-922. 10.1016/j.neuron.2013.04.010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulin am ventrale tegmental Beräich reduzéiert hedonesch Ernierung an ënnerdréckt Dopamin Konzentratioun duerch eng verstäerkte Wiederopnam. EUR. J. Neurosci. 36, 2336–2346. 10.1111/j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Kräiz Ref]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Gefiller iwwer Iessen: de ventralen tegmentale Beräich an der Nahrungsbelounung an emotionalem Iessen. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31–40. 10.1016/j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Kräiz Ref]
48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Amylin moduléiert de mesolimbesche Dopaminsystem fir d'Energiebalance ze kontrolléieren. Neuropsychopharmakologie 40, 372-385. 10.1038/npp.2014.18 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). E Kader fir mesencephalesch Dopaminsystemer baséiert op prévisiven Hebbesch Léieren. J. Neurosci. 16, 1936-1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Neuronen am Nucleus accumbens förderen Selektiounsbias fir méi no Objeten. J. Neurosci. 34, 14147–14162. 10.1523/JNEUROSCI.2197-14.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Direkt Bedeelegung vun orexinergesche Systemer an der Aktivatioun vum mesolimbesche Dopaminwee a verwandte Verhalen induzéiert duerch Morphin. J. Neurosci. 26, 398-405. 10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Kräiz Ref]
52. Nicola SM (2010). Déi flexibel Approche Hypothese: Vereenegung vun Effort an cue-reagéierend Hypothesen fir d'Roll vum Nukleus accumbens Dopamin bei der Aktivatioun vum Belounungssich Verhalen. J. Neurosci. 30, 16585-16600. 10.1523/JNEUROSCI.3958-10.2010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Kontrastverbesserung: e physiologeschen Effekt vum striatal Dopamin? Zell Tissue Res. 318, 93-106. 10.1007/s00441-004-0929-z [PubMed] [Kräiz Ref]
54. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminergesch Modulatioun vun der neuronaler Excitabilitéit am Striatum a Nucleus accumbens. Annu. Rev Neurosci. 23, 185–215. 10.1146/annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Kräiz Ref]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Fields HL (2005). Nucleus accumbens Dopamin Verëffentlechung ass noutwendeg a genuch fir d'Verhalensreaktioun op belount-predictive Cues ze förderen. Neurowëssenschaften 135, 1025-1033. 10.1016/j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Kräiz Ref]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Wéi séier ze schaffen: Äntwert Kraaft, Motivatioun an Tonic Dopamin, an Neural Information Processing Systems 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., Editoren. (Cambridge, MA: MIT Press; ), 1019–1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonic Dopamin: Opportunitéitskäschten an d'Kontroll vun der Äntwert Kraaft. Psychopharmakologie 191, 507-520. 10.1007/s00213-006-0502-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). Den Hippocampus als kognitiv Kaart. Oxford: Clarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Extrazellulär Dopaminniveauen an striatal Ënnerregiounen verfollegen Verännerungen an der Motivatioun an der Äntwertskäschte wärend der instrumentaler Konditioun. J. Neurosci. 31, 200–207. 10.1523/JNEUROSCI.4759-10.2011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Dopamin D1- an D2-ofhängeg Katalepsie an der Rat erfuerdert funktionell NMDA Rezeptoren am Corpus striatum, Nucleus accumbens a substantia nigra pars reticulata. Gehir Res. 777, 51–59. 10.1016/S0006-8993(97)00706-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Lokal Hypocretin-1 moduléiert terminal Dopamin Konzentratioun an der Nukleus accumbens Shell. Front. Behuelen. Neurosci. 6:82. 10.3389/fnbeh.2012.00082 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R, Luderman KD, Yang H, Gnegy ME, et al. . (2010). Leptin fördert Dopamintransporter an Tyrosinhydroxylase Aktivitéit am Nukleus accumbens vu Sprague-Dawley Ratten. J. Neurochem. 114, 666-674. 10.1111/j.1471-4159.2010.06757.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Cerebellar Bäitrag zu raimlecher Eventveraarbechtung: Morris Waasserlabyrint an T-Labyrinth. EUR. J. Neurosci. 8, 1882-1896. 10.1111/j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Kräiz Ref]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Differential Rollen vun Dopamin D1 an D2 Rezeptoren am Nukleus accumbens an Opmierksamkeet Leeschtung op der fënnef-choix Serien Reaktioun Zäit Aufgab. Neuropsychopharmacology 32, 273-283. 10.1038/sj.npp.1301073 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Systemesch Verwaltung vu Ghrelin erhéicht extrazellulär Dopamin an der Schuel awer net d'Kärunterdeelung vum Nukleus accumbens. Neurochem. Int. 54, 89–94. 10.1016/j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Zentral Administratioun vun NPY oder eng NPY-Y5 selektiv agonist Erhéijung an vivo extrazellulär Monoaminniveauen a mesokortikolimbesche projizéierende Gebidder. Neuropharmakologie 60, 328-335. 10.1016/j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Kräiz Ref]
67. R Core Team (2013). R: Eng Sprooch an Ëmwelt fir statistesch Rechenzäit. Fondatioun fir Statistesch Informatik. Online verfügbar op: http://www.R-project.org/ (Zougänglech 2016).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens Dopamin Verëffentlechung erhéicht wärend instrumental Hiewel dréckt fir Iessen awer net gratis Liewensmëttelverbrauch. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 49, 25–31. 10.1016/0091-3057(94)90452-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
69. Schultz W. (1998). Prädiktiv Belaaschtungssignal vun Dopaminsnuronen. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). En neurale Substrat vu Prognose a Belounung. Science 275, 1593-1599. 10.1126/science.275.5306.1593 [PubMed] [Kräiz Ref]
71. Sclafani A. (1987). Kohlenhydratgeschmaach, Appetit an Adipositas: en Iwwerbléck. Neurosci. Biobehav. Op 11, 131-153. 10.1016/S0149-7634(87)80019-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
72. Sclafani A. (2013). Gutt-Gehir Nährstoff Signalisatioun. Appetit vs. Appetit 71, 454-458. 10.1016/j.appet.2012.05.024 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). D'Roll vum Darm Nährstoffsensing bei der Stimulatioun vum Appetit an der Konditioun vun der Nahrungsvirléiften. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 302, R1119–R1133. 10.1152/ajpregu.00038.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Amphetamin Administratioun an de ventralen Striatum erliichtert Verhalensinteraktioun mat onbedingte visuelle Signaler bei Ratten. PLoS ONE 5:e8741. 10.1371/journal.pone.0008741 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
75. Skibicka KP, Hansson C, Alvarez-Crespo M, Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin zielt direkt d'ventrale tegmental Regioun fir d'Liewensmëttelmotivatioun ze erhéijen. Neurowëssenschaften 180, 129-137. 10.1016/j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Kräiz Ref]
76. Skibicka KP, Hansson C, Egecioglu E, Dickson SL (2012a). Roll vu Ghrelin an der Nahrungsbelounung: Impakt vu Ghrelin op Sucrose Selbstverwaltung a mesolimbesch Dopamin an Acetylcholin Rezeptor Genausdrock. Sucht. Biol. 17, 95–107. 10.1111/j.1369-1600.2010.00294.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C, Dickson SL (2012b). Ghrelin interagéiert mat Neuropeptid Y Y1 an Opioid Rezeptoren fir d'Liewensmëttelbelounung ze erhéijen. Endokrinologie 153, 1194–1205. 10.1210/en.2011-1606 [PubMed] [Kräiz Ref]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C, Alvarez-Crespo M, Neuber C, Vogel H, et al. . (2013). Divergente Circuit, déi d'Liewensmëttelbelounung an d'Effekter vun der Ghrelin ënnerleien: Dopaminergesch VTA-accumbens Projektioun vermëttelt den Effekt vum Ghrelin op d'Liewensmëttelbelounung awer net d'Nahrungsaufnahme. Neuropharmakologie 73, 274-283. 10.1016/j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Kräiz Ref]
79. Smith GP (2001). John Davis an d'Bedeitung vum Lecken. Appetit 36, 84–92. 10.1006/app.2000.0371 [PubMed] [Kräiz Ref]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Eng Mikrodialysestudie vum Nukleus accumbens Kär a Shell Dopamin wärend der Operanter Äntwert an der Rat. Neuroscience 86, 1001-1009. 10.1016/S0306-4522(98)00066-9 [PubMed] [Kräiz Ref]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K, Janak PH (2014). Positiv Verstäerkung vermëttelt duerch Midbrain Dopamin Neuronen erfuerdert D1 an D2 Rezeptor Aktivatioun am Nukleus accumbens. PLoS ONE 9:e94771. 10.1371/journal.pone.0094771 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
82. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). De Bäitrag vu Gehirbelounungskreesser zu der Adipositas Epidemie. Neurosci. Biobehav. Rev 37, 2047-2058. 10.1016/j.neubiorev.2012.12.001 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
83. Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004). Dissoziatioun vun der Roll vum Nukleus accumbens Dopamin bei der Äntwert op belount-predictive Cues a waart op Belounung. Behuelen. Gehir Res. 154, 19-30. 10.1016/j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Kräiz Ref]
84. Yun IA, Nicola SM, Fields HL (2004a). Kontrast Effekter vun Dopamin a Glutamat Rezeptor Antagonist Injektioun am Nukleus accumbens suggeréieren en neurale Mechanismus deen cue-evoked goal-directed Verhalen ënnersträicht. EUR. J. Neurosci. 20, 249–263. 10.1111/j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Kräiz Ref]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004b). De ventrale tegmental Gebitt ass erfuerderlech fir d'Verhalens- a Nukleus accumbens neuronal Feierreaktiounen op Ureizstécker. J. Neurosci. 24, 2923-2933. 10.1523/JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Kräiz Ref]