Proc Natl Acad Sci USAAn. 2003 Sep 30; 100 (20): 11696 – 11701.
Verëffentlecht online 2003 Sep 15. doi: 10.1073 / pnas.1934666100
PMCID: PMC208820
Neurologie
mythologesch
D'Auswierkunge vun Adrenal-Kortikosteroiden op eng spéider Adrenocorticotropinsekretioun sinn komplex. Ganz akut (innerhalb vu Stonnen), Glukokortikoiden (GCs) inhibitéieren direkt weider Aktivitéit an der Hypothalamo-hypofyse-adrenaler Achs, awer déi chronesch Aktiounen (iwwer Deeg) vun dësen Steroiden am Gehir sinn direkt excitatoresch. Chronesch héich Konzentratioune vu GCen handelen op dräi Weeër déi funktionell kongruent sinn. (i) GCs erhéijen den Ausdrock vun der Kortikotropin-Verëffentlechungsfaktor (CRF) mRNA am zentrale Kär vum Amygdala, e kriteschen Node am emotionalen Gehir. CRF erméiglecht Recrutéierung vun engem chronesche Stress-Äntwert Netzwierk. (ii) GCs erhéijen d'Gesondheet vun agreabelen oder compulsive Aktivitéiten (Eng Sackarose enthalen, Fett, an Drogen, oder d'Raddréier). Dëst motivéiert d'Ernierung vum "Komfort Iessen." (iii) GCs handelen systemesch fir Bauchfett Depoten ze erhéijen. Dëst erlaabt e verstäerkt Signal vun Bauchenergiegeschäfter fir Catecholaminen am Gehirestamm an CRF Ausdrock an hypothalameschen Neuronen ze hemmen, déi Adrenocorticotropin reguléieren. Chronesche Stress, zesumme mat héije GC Konzentratioune reduzéiert normalerweis Kierpergewiichtgewiicht bei Ratten; par contra, bei gestressten oder depriméierte Mënschen chronesche Stress induzéiert entweder eng Erhéijung vum Komfort Iesse a Kierpergewiichtgewiicht oder eng Ofsenkung a Kierpergewiichtverloscht. Komfort Nahrungsintensioun, déi Bauchfettgewiicht produzéiert, reduzéiert CRF mRNA am Hypothalamus vu Ratten. Depresséiert Leit déi overeat hunn cerebrospinal CRF ofgeholl, catecholamine Konzentratioune, an hypothalamo-pituitary-adrenal Aktivitéit. Mir proposéieren datt d'Leit Komfort Iesse iessen an engem Versuch d'Aktivitéit am chronesche Stress-Reaktiounsnetzwierk mat sengem ugrenzenden Angscht ze reduzéieren. Dës Mechanismen, bestëmmt a Ratten, kënnen e puer vun der Epidemie vun der Adipositas an eiser Gesellschaft erklären.
Eist Verständnis vun der Reguléierung vun der Funktioun an der Hypothalamo-hypofyse-adrenal (HPA) Achs huet sech an de leschte Joerzéngten staark verännert. D'Entdeckung vu Funktiounen vun de verdeelten Zellgruppen vun der Kortikotropin-Verëffentlechungsfaktor (CRF) Neuronen, de Motorneuronen fir d'Aktivatioun vum Pituitary an d'Adrenal, souwéi déi enk Zesummenaarbecht tëscht Kalorien, Kierpergewiicht, Energiegeschäfter, an der HPA Achs Geleeëntleche Versiounen an eisem Denken. Den Uschloss ass en neien Aarbechtsmodell, den Output vun deem modifizéiert ass duerch d'Manipulatioun vu kaloreschen Input (Figebam. 1). Déi laangfristeg Konsequenze vu sou Ausgangsmodifikatioun bei chronesche betount Individuen kënnen e schiedlecht Gewiichtsgewënn, Bauchfettgewiicht, Typ II Diabetis, erhéicht kardiovaskulärer Morbiditéit a Mortalitéit enthalen. Mir sinn zu dësem Modell ukomm duerch Interpretatioun vun de Resultater aus Studien iwwer d'Manipulatioun vun der Energiebalanz, zentral CRF, an d'Auswierkunge vun akuten a chronesche Stress a Glucocorticoid (GC) Behandlung an intakt an adrenalectomized Ratten.
GC Effekter op HPA Funktioun: akut a chronesch
Kanonesch GC-Feedbackinhibitioun vun der spéiderer Adrenocorticotropin (ACTH) Sekretioun ass liicht akut demonstréiert, bannent den éischten 18 h nom Stress. Akute Réckkopplungshemmung geschitt am Gehir a Pituitary (Figebam. 1 lénks), méiglecherweis duerch nongenomesche Mechanismen (1). Wéi och ëmmer, ënner engem persistenten Stressor, oder laang no der Verwaltung vun engem eenzege Stressor mat héijer Intensitéit (2), ass et eng markant Diminutioun vun der Effizienz vun der Glukorticoid Feedback Inhibitioun vu stimuléierter, awer net basaler, ACTH Sekretioun (Figebam. 2 a refs. 3 an 4). Nom éischten 24-h Period vum Ufank vun engem chronesche Stressor sinn déi direkt laangfristeg Effekter vu GCs op Gehir fir dat „chronescht Stress-Äntwert-Reseau“ z'erméiglechen an esou eng Villfalt vu Mechanismen ze änneren, verbonne mat der Ëmginn, dorënner Stimuléierung Salzegkeet a seng Begleetpersoun Kompensatiounen. Et sinn déi indirekt Effekter vu chronesch erhéngte GCs (handelen iwwer Signaler vun der Bauchkalorienlagerung) déi den Ausdrock vum chronesche Stress-Reaktiounsnetz inhibitéieren (Figebam. 1 Riets). Sou ginn et dräi Modi vun der GC Handlung déi wichteg si beim Stress: kanonesch, chronesch direkt, a chronesch indirekt. Mir fannen datt dësen neien Aarbechtsmodell Resultater bei Mënschen erkläert déi chronesch gestresst sinn, depriméiert, mat Drogenofhängeger sinn oder Iessstéierunge hunn.
Chronesch Stress rekrutéiert Aktivitéit am Chronesche Stress-Äntwert Netzwierk
Déi minimal (z. B. kuckt ref. 5) Komponente vum chronesche Stress-Äntwert Reseau (Figebam. 3) baséieren op de Verglach vun den Zuelen vun c-Fos immunoreaktiven Zellenzuelen an naiv oder chronesch gestresst Ratten déi ausgesat sinn zu engem neie Stressor gewisen an Figebam. 2An. De Modell besteet och aus enger Erënnerungsfunktioun déi entweder wunnt oder muss duerch d'paraventrikulär Käre (PVN) vun der Thalamus (6-9), well Läsionen oder Manipulatioun vun dëser Struktur d'ACTH Äntwerte beaflossen nëmmen a chronesch gestresste Ratten. D'Rekrutéierung vum Netzwierk kéint duerch d'Aktiounen vun Neuronen an der paraventrikulärer Thalamus ausgeschloss ginn, déi Glutamat secretéiert, wat bekannt ass fir synaptesch Verbindungen ze stäerken (10, 11). Basomedial, basolateral, an zentral Käre vun der Amygdala hunn och c-Fos Zellzuelen an akut ageschränkte Ratten mat engem chronesche kale Stress Hannergrond erhéicht, am Verglach zu akut geréissend naiv Ratten. D'amygdala schéngt e ganz wichtege Bestanddeel vum chronesche Stress-Reaktiounsnetzwierk ze sinn, souwuel wéinst senger wäitgräifender Innervatioun vu kortikale, subkortikalen a Gehirstemstrukturen, a senger wichteger Roll bei der Erënnerungskonsolidéierung (12).
Vun de stressor-ageschlossene amygdalar Neuronen ass et méiglech, Verhalens-, autonomesch, an neuroendokrine Motorausgabe charakteristesch fir chronesche Stress z'erreechen andeems d'CFF administréiert gëtt (13-15). Ausserdeem, Kortikosteron (B) implantéiert iwwer den zentrale Käre vun der Amygdala erhéijen den CRF mRNA Ausdrock an Ängschtlech Verhalen (16) a verstäerkt CRF mRNA am hypothalamesche PVN, andeems d'ACTH a B Äntwerte vun engem akuten Stressor erliichtert (17). Ouni der Tonic Erhéijung vun der Blutzirkulatioun ass den HPA Komponent vum chronesche Stress-Äntwert Reseau net engagéiert (Figebam. 2; a ref. 18). Corticosteroid-induzéiert Erhéigunge vun der amygdalar CRF sinn essentiell fir d'Funktioun vum Netzwierk. Een Deel vun der Erhéijung vun der medialer parvicellulärer PVN (mpPVN) CRF implizéiert méiglecherweis hemmend Inputs (GABA / CRF) an d'Bettkäre vun der stria terminalis (19) déi schéngen eng CRF Aktivitéit an de Bettkäre vun der stria terminalis ze inhibitéieren (20). Aktivéierung vun engem duebelen hemmenden Input an den CRF Neuronen an mpPVN konnt aktivéieren (desinhibit) Verhalens-, autonom- an neuroendokrine Neuronen. c-Fos Zellzuelen goufen an PVN erhéicht a chronesch gestresste Ratten ausgesat zum Romanstress, am Verglach zu naive Kontrollen (6). Aner limbesch Weeër fir mpPVN kéinten och d'CFF Sekretioun bei Ratten ausgesat fir e chronesche Stressor ausgesat (21).
CRF Zellen an der Amygdala verdéngen och monoaminergesch Neuronen am Gehirstem. Am locus coeruleus (LC) erhéicht d'CFF d'Basisfleegraten vun LC Neuronen an der Norepinephrinsekretioun am Viraus (22), méiglecherweis erwächt an Opmierksamkeet. Ausserdeem, erfuerdert d'elektresch Äntwert vum LC op Hypotonie amygdalar CRF Input, a chronesch gestresste Ratten hunn den CRF Ton an der LC erhéicht (23, 24). Aktivitéit vu serotoninergesche Neuronen an der dorsaler Rape ass ähnlech beaflosst vu CRF a Stress (25-27). Béid LC an dorsal Raphe hate méi gréisser c-Fos Äntwerte bei chronesch gestresste Ratten wéi bei naive Ratten, déi mat engem neie akute Réckbehalungsstress geliwwert goufen (6). Och wa systemesch GCs d'Aktivatioun vun LC bei adrenalectomiséierte Ratten hemmen, kann dëst wéinst hirer periphere korrektive Aktiounen sinn an net all direkt Effekter op LC Neuronen.
Systemesch Effekter vun GCs
Wéi Corticosteroiden eropgoen, ginn et staark inverséier Bezéiungen tëscht Steigerungs-Konzentratioun a Kierpergewiicht a kaloresch Effizienz (Figebam. 4 Top). Wéi aus Studie vu Patiente mam Cushing Syndrom bekannt ass, mobiliséiere GC Konzentratioune am Stressberäich Randerscheinung Aminosaier Saieren aus Muskel a Fettsaieren a Glycerol aus Randerscheinung Geschäfter fir Brennstoff fir Glukos Synthese duerch Liewer ze bidden28). Bei Ratten, héich Niveaue vu GCs hämme de Wuestumshormonsekretioun, reduzéieren linearem Wuesstum, a sympathesche neuralen Ausfluss, reduzéiere verschidde Arten vu Fettmobiliséierung (29-31). Figebam. 4 weist d'Resultater vun adrenalectomiséierte Ratten ersat duerch ageklemmt B Konzentratioune fir 5 Deeg an erlaabt Erfolleger ze drénken sucrose ad libitum (32). Et gëtt eng bedeitend Positiv Bezéiung tëscht B an der Sackaros-Ernierung an dem B an dem mesenteresche Fett (Figebam. 4 Lénk Mëtt an Lénks ënnen). Am Géigesaz, weder Chow ofgeroden nach sc wäiss Fett Depot Gewichte goufe vu B betraff (Figebam. 4 Richteg Mëtt an Riets ënnen). Also, passiv erhéijung vun B-Konzentratioune an d'Spannungsbereich bei Ratten verdeelt nei gespäichert Energie Richtung eng intraabdominal Verdeelung (33). Den Insulinresistenz, dee mat héijer B geschitt ass wahrscheinlech eng Konsequenz vun hepateschen, anstatt periphere Otemschwieregkeeten op d'GCs. Allerdings ass d'Stimulatioun vun Insulinsekretioun duerch B wesentlech fir d'Ëmverdeelung vun den Energiespäicher. Beim Fehlen vun Insulin fënnt Verdeelung net ((30). Chronesche Stress reduzéiert normalerweis Chow-Intake bei männlechen Ratten, an ouni Paart-gefütterte Kontrollen, zentral Adipositas ass schwéier ze weisen (34). Wann gepaarzt Kontrollen gi benotzt, hu gestresste Ratten mat héijen endogene GCs méi grouss mesenteresch Fettdepots (35). Also, an der Verontreiung vun engem concurrent Stressor, produzéieren d'GCs zentral Obesitéit mat e puer periphere Offall. Zur selwechter Zäit, ageklemmte Plasma B Konzentratioune vu 12 – 15 μg / dl induzéiere CRF mRNA am Amygdala a inhibitéieren et an der mpPVN (36, 37). Interessant ass datt Ratten mat dëse Konzentratioune vu B net reaktiounsfäeger géint Stressoren, ausser se goufe virdru betount, wat sech mat Erënnerungsfunktioune vun de paraventrikuläre Käre vum Thalamus bezitt (Figebam. 2 a ref. 3). Och de Cushing Syndrom Patienten, déi keng Stressgefiller mellen, weisen och eng ofgeholl Stressreaktiounsfäegkeet.
Sucrose Entzündung an Zentral B bei Adrenalectomiséierte Ratten
No der Adrenalektomie an der Entfernung vu GCs, fänkt d'Nahrungsaufnahm erof, sou wéi den Taux vum Kierpergewiicht gewannen Figebam. 4; refs. 31 an 38). Wéi och ëmmer, wann adrenalectomiséierte Ratten konzentréiert Sackarose (30% Léisung) kritt zousätzlech zu Salz ze drénken, drénken d'Déieren ≈40% sou vill Sackarose wéi schei-adrenalectomized Kontrollen (32), wahrscheinlech als e reduzéierten Ureiz. Iwwerraschend hunn d'adrenalectomiséiert Ratten d'Sackrose drénken, Gewiichtsgewënn restauréiert, Nahrungsaufgab, Fettdepoten, a brong Adiposewebe-Depotgewichte op normal. Entkuppelen Protein Konzentratioune a brong Adiposewebe, eng Mooss fir sympatesch Ausfluss, goufen och op normal reduzéiert, am Verglach mam schei-adrenalektomiséierte Rotten Drénkwaasser (32). D'Analysë vun HPA-relevant Kreesleef vun dëse Ratten hunn gewisen datt d'Sackarosdrénken d'Depressioun vum CRF mRNA Inhalt am Amygdala ëmgedréit huet an CRF mRNA am mpPVN hemmen. Tatsächlech gouf et eng robust inverse Relatioun tëscht dem Betrag vun der Sackarose verbraucht am leschten Dag vum 5-Dag Experiment an CRF mRNA am mpPVN (39). Ausserdeem drénkt d'Sackrose och nach Héichten vun Dopamin-ß-Hydroxylase mRNA an der katecholaminergescher Neuron vun der A2 / C2 am Kär vum Tractus solitarius an an der LC (39). Dës Resultater suggeréiert onweigerlech datt wann d'Energiebilanz duerch fräiwëlleg Ernärung vun angenehmer Kalorien korrigéiert gëtt, metabolesch an neuroendokrine Verlängerunge resultéiert aus der Verontreiung vu B verschwonnen. Dës Interpretatioun gëtt verstäerkt duerch d'Tatsaach datt adrenalectomized Ratten ganz wéineg gläich genéissbar Saccharin drénken an d'Reduktioun vun der amygdalar CRF an der Héicht an der hypothalamescher CRF ausgestallt hunn déi no der Adrenalektomie observéiert ginn (32, 39).
B kann ähnlech wéi Erfolleger an enger Kräizung, oder parallel, Circuit am Gehir handelen. Fir dëst ze testen, infuséiere mir B a Gehir (100 ng / Dag fir 6 Deeg) an adrenalectomiséierte Ratten, déi erlaabt sinn sucrose an / oder Salz ze drénken (40). Ënner Basal Bedéngungen huet déi zentral Steroid Infusioun CRF Peptid an der PVN an der Sekretioun vun ACTH stimuléiert, déi hemmend Effekter vun der sucrose iwwerworf (40). Ausserdeem, wann d'Sakrose-drénken adrenalectomiséierte Ratten intracerebroventrikulär mat B infuséiert goufen a widderholl goufen, erliichtert ACTH Äntwerte op den drëtten Dag vum Réckhalt am Verglach zu Ratten, déi intracerebroventrikulär mat Salz Salz infuséiert goufen (40). Et ass kloer datt B direkt an d'Gehir infuséiert net hemmt, awer méi basal a stressor induzéiert ACTH Sekretioun excitéiert. Dës Befunde stäerken d'Interpretatioun datt GCs chronesch hemmende Feedback vun der Peripherie liwweren, wärend se chronesch excitatory am Gehir sinn.
Beweiser fir peripher energesch Feedback mediéiert vu B hunn eis dozou bruecht seng potenziell Quellen z'ënnersichen. D'Reeexaminatioun vun Donnéeën vun eisen virdru berichten oder net publizéierten Studien huet nach eng Kéier déi ganz staark negativ Relatioun tëscht dem Betrag vun der Sackarose verbraucht an dem CRF mRNA am PVN (Figebam. 5 lénks). D'Daten weisen och eng bedeitend, konsequent negativ Korrelatioun tëscht mesenterescher Fettmasse an CRF mRNA am PVN (Figebam. 5 Riets). All Punkte gewisen an Figebam. 5 sinn aus adrenalectomiséierte Ratten ouni B Ersatz, drénken entweder Sackarose oder Saccharin niewent Salz oder nëmmen Salz. Wéi och ëmmer, an all Studie an deem mir Miessunge vum mesenteresche Fettgewiicht zesumme mat hypothalameschem CRF mRNA hunn, entweder aus adrenalectomiséierten oder aus intaktem Ratten, gëtt et eng konsequent, bedeitend negativ Korrelatioun tëscht mesenterescht Fettgewiicht a CRF Ausdrock an der PVN. Am Géigesaz ass et keng Relatioun tëscht sc Fettgewiicht an CRF mRNA Inhalt am PVN an all Experiment (Donnéeën net gewisen). Dës Resultater proposéiere staark datt mesenteresch (awer net sc) Fettgeschäfter als Signal vun Energiegeschäfter déngen, déi zréckkoum fir CRF Aktivitéit an der HPA Achs ze hemmen.
An hirer Totalitéit hunn dës Studien den neie Modell vu chronesche corticosteroid Effekter virgeschloen Figebam. 1 RietsAn. Am Gehir ernähren chronesch GCs sech vir, déi HPA Achs ze stimuléieren. An der Peripherie stimuléiere GCs d'Akretioun vu mesentereschen Energiestore. Déi zentral Energiegeschäfter (illustréiert vun der mesenterescher WAT-Mass) bidden en aktuell onidentifizéierte Feedbacksignal mam Gehir fir d'Aktivitéit an der HPA Achs ze reduzéieren. Figebam. 6 weist eisen Aarbechtsmodell vum metabolesche Feedback op Gehir. Wéi de Bauchergie generéiert Signal eropgeet, reduzéiert den negativen Input op d'A2 / C2 catecholaminergic Zellen am Kär vum Tractus solitarius d'Synthese vun Enzymen, déi néideg si fir Catecholamine Synthese; ass dëst Resultat och an A6 (LC). De ofgehollte noradrenergesche Signal zum mpPVN (41), of, reduzéiert d'CRF Synthese a Sekretioun. Sou gëtt et e staarken metabolesche Feedback Kontroll vu CRF am PVN. D'inhibitorescht metabolescht Signal vun héijen Bauchenergie Geschäfter schéngt net de CRF mRNA am Amygdala ze beaflossen.
GCs Gesetz iwwer Gehir fir Stimulus Salience ze erhéijen
En anere Schlësseleffekt vu GCs op dem Zentralnervensystem schéngt et ze sinn d'kompulsiv Natur vun e puer Aktivitéiten ze erhéijen. Kloer dat ass wouer fir Medikamenter Verhalen (42, 43), awer et schéngt och richteg fir aner wichteg Aktivitéiten ze sinn. Normal, intakt Ratten benotze fräiwëlleg lafend Rieder konsequent a wäerte Meilen all Nuecht lafen, wärend adrenalektomiséierter Ratten net lafen Rieder benotzen, ausser se ersat duerch Dexamethason (44). Running war an adrenalectomiséierte Ratten zréckgesat par rapport zu der Dosis vun der B-Behandlung, an héich Konzentratioune vum Steroid, deen d'Gehir GC Rezeptoren besetze konnten, waren noutwendeg fir ze lafen fir d'Niveaue ze gesinn, déi an intakt Ratten observéiert goufen (45). Ähnlech drénken intakt Ratten e gudde Deal mat Saccharin, wärend adrenalectomiséiert Ratten drénken ganz wéineg. Béid sinn konsequent an hirer Intake (Figebam. 7 a ref. 38). Och eng Kéier, mat enger Erhéijung vum B Ersatz vun adrenalectomiséierte Ratten, erhéicht d'Sackarinintéierung op eng strikt Dosis-verwandt Manéier, an et erfuerdert héich Konzentratioune vum Steroid fir Drénken an adrenalectomiséierte Ratten ze restauréieren zu deenen, déi an intakt Ratten observéiert ginn (38). Mir hu viru kuerzem eng ähnlech Dosis-verwandt Effekt vu B bei adrenalectomiséierte Ratten fonnt, déi fräiwëlleg entgiess hunn; héich Konzentratioune vum Steroid sinn noutwendeg fir d'Fett iessen ze restauréieren op d'Niveaue observéiert an intakt Ratten (SElF a MFD, net publizéiert Donnéeën). Also, wéi d'Effekter vu B op Sackarose drénken, awer net Chow iessen (Figebam. 4), Stressniveauen vu B erhéijen speziell de Konsum vu wat kann "Komfort Iesse" genannt ginn, dat ass palatable Liewensmëttel, déi sensoresch Qualitéite vun deenen Kalorien uginn.
Wann d'B-relatéiert Äntwert op Saccharin an ADX Ratten iwwerpréift gëtt, ginn béid sc an mesenteresch Fettgewichte erop, awer d'Liewensmëttelhuelung net. Am Géigesaz, wann de Komfort Nahrung nahrhaft ass (sucrose a lard), mesenteresch awer net sc Fett Depots erhéijen am Gewiicht mat ëmmer méi B Konzentratioune (Figebam. 4). Dëse Komfort-Liewensmëttelverbrauch geschitt op Käschte vun der Chow-Intake bei adrenalectomiséierte Ratten infuséiert mat B direkt an eng zerebrale Ventrikel (40). Ähnlech Effekter entstinn an intakt Ratten, déi dem chronesche Stress vun der Keelt ausgesat sinn: méi sucrose gëtt a Kale agebaut, awer manner Chow gëtt giess, virausgesat datt B Konzentratioune am Stressbereich sinn, dat Gehir GC Rezeptoren besetzt (46).
D'Experimenter vun deenen aner bedeiten och datt den zentrale CRF Ausdrock nom Stress ofgeholl gëtt duerch Versuergung vu léiwer Liewensmëttel. Exposéiert mat engem verännerbaren Stressparadigma mat héichenergeschen (héijen sucrose a Fett) Diäter fir 30 Deeg, Ratten resistent géint Diät-induzéiert Adipositas haten CRF mRNA an der PVN erhéicht, wärend Ratten empfindlech fir Diät-induzéiert Adipositas net erhéicht CRF (47). Ausserdeem hunn Ratten dem inescapabele Schwanzschock 24 h virum engem Shuttle-Box-Vermeiden Test méi schlecht gemaach wéi d'Kontrollen. Awer wa se sech konsentréiert Dextrose-Léisungen an der Nuecht nom inaquéierbaren Schock drénken an hir kaloresch Intake a Kierpergewiicht behalen hunn, hunn se ausgefouert wéi d'Kontrollrotter déi nëmmen agestallt goufen (48). Dës immuniséierend Wierkung gouf net observéiert wann net noutdréckend Saccharin Drénken erlaabt war (49, 50).
Zesummegefaasst proposéiere dës Studien staark datt Stressniveauen vu GCs am Gehir handelen fir d'Salience z'erhéijen (51) vun Aktivitéite verbonne mam Sich (z. B. d'Raddréier), organiséieren defensiv Äntwerte, a verännert consummatory Aspekter vun der Nährstoffaarmung (Sackaros a Fett). Ausserdeem weisen se datt héich B Konzentratioune d'Integéiere vu Komfort Iesse induzéieren, wann Ratten gläichzäiteg betount sinn. Also dräi wichteg chronesch Eegeschafte vu GCs sinn d'CFF Aktivitéit am zentrale Käre vun der Amygdala ze erhéijen, Stimulanzewaltung ze erhéijen an Bauchfettgewiicht z'erhéijen, wat dann de metaboleschen hemmende Feedbacksignal op CRF mRNA an der mpPVN erhéicht a HPA Aktivitéit reduzéiert. Evolutioun si grouss Circuitë vum Gehir gewidmet fir um Liewen ze bleiwen a Liewensmëttel a Matmënschen ze fannen. Persistent héich Konzentratioune vu GCs handelen op dräi Weeër déi funktionell kongruent zu zwee vun dësen Enden sinn. Si erreechen weider Reaktiounsfäegkeet am Verhalens-, autonomen, an neuroendokrinen Output vum chronesche Stress-Reaktiounsnetzwierk, wärend se och Ureiz Salizitéit ze stimuléieren e Wee aus dem Problem ze fannen, a weider Aktivitéit an der HPA Achs ze reduzéieren duerch Bauchergiegeschäfter ze erhéijen.
Huet d'Effekter vu chronesche Stress a GCs bei Ratten op d'Mënschheet applizéiert?
Mir gleewen, datt d'Äntwert op dës Fro e berouegend "Jo ass!" Stéierend Iesssyndromen [Bulimia an Nuetsessensyndrom (52)] besteet aus Iwwelzeg Kalorien op bénévolend Moud. Déi mat gestéiert Ernierung, sief et binge oder am meeschten alldeegleche Kalorien an der Nuecht konsuméiere, charakteriséieren sech allgemeng als chronesch gestresst (52, 53) a si fett. D'Liewensmëttel, déi iwwerschwemmt sinn, hunn normalerweis héich Fett a Kuelenhydrater kalorescht Inhalt a kënnen als Komfort Iesse charakteriséiert ginn. GC Konzentratioune bei dëse Patiente si liicht awer net markant erop (54, 55). Am Géigesaz, Patienten mat Anorexia nervosa hu ganz héich Cortisol Konzentratioune a ganz niddregen Insulin Konzentratioune awer nach ëmmer e reduzéierten Verhältnis vu sc zu Bauchfettgeschäfter wéi uginn duerch berechent Tomographie (56, 57). Héich Tariffer vun Depressioun ginn a béid Gruppen fonnt. Et schéngt méiglech datt e groussen Ënnerscheed tëscht gestéierter Iesssyndromen an anorexia nervosa ass datt d'Leit mat der fréierer versichen sech selwer besser ze maachen andeems se hypothalamesch CRF Aktivitéit reduzéieren andeems se hir metabolescht negativ Feedback Signal erhéijen. Wéi och ëmmer, Anorexiker kënnen agespaart sinn fir Modi vun engem Noutfänototyp mat der Erhuelung ze verbannen oder ze entkommen. Et wäert interessant sinn fir d'Mooss ze bestëmmen wéi déi ënnescht GCs bei deenen mat gestéiert Ernärung vs anorexia eng fidderend induzéierter Ennerdréckung vun der HPA Achs reflektéieren. Baséiert op eisem Modell, géif Komfort Iessen iessen erwaart Aktivitéit an der HPA Achs ze reduzéieren.
Den American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual IV list néng Critèren, fënnef dovun mussen erfëllt sinn, fir eng Diagnos vun Depressioun. Vun dësen sinn dräi Sets entgéintgesate Pairen: Gewiichtsgewënn / Gewiichtsverloscht, Hyperphagie / Hypophagie an Hypersomnolenz / Insomnia. Generell ass déi éischt vun all Paar eng Diagnos vun "atypescher Depressioun", wärend déi zweet eng Diagnos vun "melancholescher Depressioun" begleet (58, 59). Bei jonke Fraen hu béid Gruppen nëmme liicht erhéngert kreesfërmeg ACTH a Cortisol Konzentratioune (60). Wéi och ëmmer, an enger eelerer männlecher depriméierter Bevëlkerung an an eeler Männer a Weibchen, ass d'HPA Achs gestéiert, besonnesch bei deenen mat melancholescher Depressioun (61-63). Ausserdeem hu cerebrospinal Flëssegkeet Echantillonen vu Patienten mat atypescher a melancholescher Depressioun uginn datt atypesch Depressiva normal CRF a Catecholamin Konzentratioune hunn, wärend melancholesch Depressiva anormal Héichten a béid hunn (58, 64, 65). Och erëm kann et sinn datt déi, déi Gewiicht gewannen, iessen, a méi schlofen wann se depriméiert sinn [oder Angschtgefiller (59)] probéieren duerch Komfort Iesse besser ze fillen. Et ass provokativ datt eng ongewollt Nebenwirkung vun antidepressiva ass Obesitéit (66).
Och wann déi uewe genannte Beispiller virschloen datt verschidde Leit mat psychiatreschen Diagnos ze vill iwwerstierzen wann se betount sinn, ass et net néideg psychesch Problemer ze hunn fir Komfort Iesse fir Trouscht ze benotzen wann se erof an no bausse fillen. An héich entwéckelte Länner ass dëst e gutt unerkannt an allgemengt Optriede, mat enger resultéierender Epidemie vu Adipositas (67). Et gëtt keen Zweiwel, datt iessen héich Fett a Kuelenhydrater Komfort Liewensmëttel d'Leit opstinn an se kënnen besser fillen an besser funktionnéieren (68). An Leit, besser Gefill ka féieren, wéi bei Ratten, vu Reduktioun vum zentrale CRF Ausdrock an déi resultéierend Dysphorien. Wéi och ëmmer, déi gewéinlech Benotzung vun dëse Liewensmëttel, vläicht duerch anormal erhéicht Konzentratioune vu Cortisol stimuléiert als Konsequenz vun ënnerierdesche Stressoren, féiert zu Bauchfettgewiicht. Leider ass dës speziell Aart vu Adipositas staark mat Typ II Diabetis, Herz-Kreislauf-Krankheet, a Schlaganfall. Kuerzfristeg, oder an Gesellschaften, wou et keen direkten an kontinuéierlechen Zougang zu Komfort Iesse gëtt, ass gelegentlech Erliichterung vu Besuergnëss mat séissen oder fettegen Iessen wahrscheinlech nëtzlech. Gewunnecht Versuch de stress-induzéierten dysphoreschen Effekter vum CRF-Undriff zentrale chronesche Stress-Reaktiounsnetz ze entlaaschten, kann een besser fillen, awer et ass wahrscheinlech schlecht fir laangfristeg Gesondheet.
Arbeschterlidder
Mir soen dem Drs Merci. De Kim P. Norman an de Larry Tecott (Departement Psychiatrie, Universitéit vu Kalifornien, San Francisco) fir hiren Input. Dës Aarbecht gouf deelweis vun National Institutes of Health Grant DK28172 an engem Research Evaluation and Allocation Committee (REAC) Zouschoss vun der University of California, San Francisco ënnerstëtzt. NP gëtt vun National Institutes of Health Grant F32-DA14159 ënnerstëtzt, SElF gëtt vun engem Fellowship vun der Dutch Diabetes Research Foundation ënnerstëtzt, an HH gëtt vun National Institutes of Health Grant F32-DA14143 ënnerstëtzt.
Notes
Ofkierzungen: ACTH, adrenocorticotropin; B, Kortikosteron; CRF, Kortikotropin-fräigeloossende Faktor; GC, Glukokortikoid; HPA, Hypothalamo – Hypofital – Adrenal; LC, locus coeruleus; PVN, paraventrikuläre Käre; mpPVN, medial parvicellular PVN; WAT, wäiss Adiposewebe.
Referenze
;