CRF-CRF1 Receptor System an der Zentral- a Basolateral Nuclei vun der Amygdala Verschidde Mediateure Überschwemmlech Eetze vu Pufffroußen (2013)

NeuropsychopharmacologieAn. 2013 Nov; 38 (12): 2456 – 2466.

Online publizéiert 2013 Jul 10. Prepublizéiert online 2013 Jun 10. doi: 10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Attilio Iemolo,¹ Angelo Blasio,¹ Stephen A St Cyr,¹ Fanny Jiang,¹ Kenner C Reis,² Valentina Sabino,¹ an Pietro Cottone^1,^*

mythologesch

Héichhuelbar Iessen an Diät si wichteg bäidréit Faktoren fir d'Entwécklung vu compulsive Iessen bei Iwwergewiicht an Iessstéierungen. Mir hu virdru bewisen datt intermitterende Zougank zu palatable Iesse Resultater am Kortikotropin-befreitende Faktor-1 (CRF₁) Rezeptor antagonist-reversiblen Verhalen, déi exzessiv palatabel Nahrungsaufnahm, Hypophagie vu reegelméissege Chow, an Ängscht-ähnlecht Verhalen. Wéi och ëmmer, d'Gehirngebidder, déi dës Effekter mediéieren, sinn nach net bekannt. Männlech Wistar Ratten goufe entweder fir 7 Deeg / Woch kontinuéierlech fidderenChow / Chow Grupp), oder gefiddert Chow intermittently 5 Deeg / Woch, gefollegt vun enger sucrose, palatable Diät 2 Deeg / Woch (Chow / Palatable gruppéieren). No chronescher Diätwechsel, sinn d'Effekter vu Mikroinfusioun vum CRF₁ Rezeptor-Antagonist R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / Säit) am zentrale Kär vun der Amygdala (CeA), de basolateralen Kär vum Amygdala (BlA), oder de Bettkäre vun der stria terminalis (BNST) goufen op exzessiver Innahm evaluéiert vun der palatable Ernärung, chow Hypophagie, an Ängscht-ähnlecht Verhalen. Weider, war CRF Immunostaining am Gehir vun der Diät zykrottte Ratten bewäert. Intra-CeA R121919 huet béid exzessiv palatable Nahrungsaufgab a angschtgefährt Behuele blockéiert Chow / Palatable rats, ouni Afloss op Chow Hypophagie. Ëmgekéiert reduzéiert intra-BlA R121919 d 'Chow Hypophagie am Chow / Palatable ratten, ouni exzessiv palatable Nahrungsaufgab oder angstgefährlecht Verhalen ze beaflossen. Intra-BNST Behandlung hat keen Effekt. D'Behandlungen hunn d'Behuele vun net geännert Chow / Chow rotten. Immunohistochemie huet eng erhéicht Zuel vu CRF-positiven Zellen an der CeA gewisen - awer net an BlA oder BNST - vun Chow / Palatable ratten, wärend béid Réckzuch an erneierten Zougang zu der palatabler Ernärung, am Verglach mat Kontrollen. Dës Resultater liwweren funktionnele Beweiser datt den CRF – CRF₁ Rezeptor System an CeA a BlA huet eng Differenziell Roll bei der Mediatioun vu béiswëllegen Verhalen, déi aus palatable Diät Cycling resultéieren.

Schlësselwieder: kortikotropin-befreitende Faktor, BNST, Sucht, Angscht, Hypophagie, Rat

dem Wieler

Héichhuelbar Iessen (z. B. Liewensmëttel, déi reich an Zocker an / oder Fette sinn) ginn ugeholl datt si e wichtege Bäitragsfaktor bei der Entstoe vu compulsive Iessen a bestëmmten Formen vu Adipositas an Iessstéierunge sinn (Corwin, 2006; Yach et al, 2006). Vill Analogie existéieren tëscht Drogenofhängeger an exzessiver Innahm vu ganz palatable Liewensmëttel, dorënner Verloscht vun der Kontroll iwwer Drogen / Liewensmëttel, Onméiglechkeet fir d'Benotzung / Iwwermettung opzehalen trotz negativ Konsequenzen, Nout an Dysphorie wann Dir probéiert Drogen / Liewensmëttel ze behalen (Parylak et al, 2011; Volkow an O'Brien, 2007). Dës üblech Symptomer si proposéiert ze entstoen aus Dysfunktioune vun Gehirkreesser, déi sech an der Drogensucht an der compulsiver Iessen iwwerlappelen.

Corticotropin-Fräiloossung Faktor Typ 1 (CRF₁) Rezeptorantagonisten goufen als nei therapeutesch Ziler fir Suchtkrankheeten proposéiert wéinst hirer Fäegkeet d'motivational Effekter vum Réckzuch ze reduzéieren (Logrip et al, 2011). CRF ass e kriteschen Vermëttler vun endokrinen, sympatheschen, a Verhalensreaktiounen op Stress (Bakshi a Kalin, 2000; Vale et al, 1981). CRF am paraventrikuläre Kär vum Hypothalamus kontrolléiert d'hypothalamesch-pituitär-adrenal (HPA) Äntwert op Stress, wärend d'Verhalenseffekter vum CRF sinn HPA onofhängeg a mediéiert duerch extrahypothalamesch Gehirregiounen (Koob an Heinrichs, 1999). Den extrahypothalameschen CRF – CRF₁ receptor System gëtt an Ofhängegkeet vun all bekannte Medikamenter vu Mëssbrauch iwwer Zyklusen vun der Intoxikatioun / Réckzuch rekrutéiert, an dës Hyperaktivéierung gëtt als e gemeinsamt Element ugesinn, an exzessiv Medikamentinname fërdert duerch e negativ verstäerkt Mechanismus (dh kompulsiv Medikamentinname produzéiert duerch d'Ewechhuele vu Réckzuch- induzéiert negativ emotionalen Zoustand; Heilig a Koob, 2007; Koob, 2010; Shalev et al, 2010).

Obwuel Ähnlechkeeten tëscht Drogen vu Mëssbrauch a Liewensmëttel vill studéiert goufen mat Respekt fir hir positiv Verstäerkungseigenschaften (dh. Exzessive Iesswuere produzéiert andeems en agreablen Effekt kritt Avena et al, 2012; Blasio et al, 2013b; Corwin a Grigson, 2009; Cottone et al, 2012; Hagan et al, 2003), d'Hypothes datt exzessiv Nahrungsaufnahme als Form vu "Selbstmedikamenter" resultéiere kann fir den negativen emotionalen Zoustand ze entlaaschten ass verbonne mam Réckzuch aus héich schmaache Liewensmëttel ass relativ ënnersicht (Bale, 2005; Cottone et al, 2009a; Shalev et al, 2010).

Mir hu virdru gewisen datt de Réckzuch vu chroneschen, intermitterende Zougang zu héich palatable Liewensmëttel de Rekrutement vum extrahypothalameschen CRF System an d'Entstoe vu CRF verursaacht₁ receptor-ofhängeg maladaptivt Verhalen, déi exzessiv Nahrungsaufnahme abegraff beim erneierten Zougang zu der héich palatéierbar Ernärung, Hypophagie vun der soss akzeptéierter Chow-Diät, an Ängscht-ähnlecht Verhalen während Enthalung (Cottone et al, 2009a).

Wéi och ëmmer, direkt funktionnele Beweiser betreffend wéi ee Gehirraum verantwortlech ass fir den CRF₁ receptor-ofhängeg Verhalensadaptatiounen, déi duerch palatabel Diät Cycling induzéiert sinn feelt. Dës Studie huet dofir gezielt ob eng sidespezifesch Antagonismus vum CRF ze bestëmmen₁ Rezeptoren bannent den zentrale Käre vun der Amygdala (CeA), de basolateralen Käre vun der Amygdala (BlA) oder dem Bettkäre vun der stria terminalis (BNST) konnt eng exzessiv Innahm vu ganz palatabele Liewensmëttel blockéieren, Réckzuch-induzéierter Hypophagie vun der regulärer chow, an Ängscht-ähnlecht Verhalen. Ausserdeem war dës Studie zielt fir ze bestëmmen ob den Ausdrock vun CRF an CeA, BlA, an BNST an Diätzyklatsratten erhéicht gouf am Verglach mat Kontrollen, Immunohistochemie benotzt. Och wa mir virdru gewisen hunn datt de Réckzuch vu palatabele Liewensmëttel mat engem verstäerkten CRF Ausdrock an CeA assoziéiert, wéi BlA an BNST vum Diätzyklus betraff sinn, ass de Moment onbekannt.

MATERIAL A METHODEN

Themen

Männlech Wistar Ratten (n= 140, vun deenen 33 Rat fir CeA Experimenter, 46 Ratten fir BlA Experimenter, 39 Ratten fir BNST Experimenter, an 22 Ratten fir den Immunohistochemistry Experiment; Zousaz Table 1), weien 180 – 230 g an 41 – 47 Deeg al bei der Arrivée (Charles River, Wilmington, MA, USA), waren eenzel an drahtopgehaangen, Plastikskäfcher (27 × 48 × 20 cm) op enger 12-h Récklicht. Zyklus (Luucht gëtt op 1100 Stonnen), an engem AAALAC-approuvéierte Fiichtegkeet- (60%) a temperaturkontrolléiert (22 ° C) Vivarium. Ratten haten ad libitum Zougang zu Maisbaséierte Chow (Harlan Teklad LM-485 Diät 7012; 65% kcal Kohlenhydrat, 13% Fett, 21% Protein, metaboliséierbar Energie 310 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, IN, USA) a Waasser, wann net anescht uginn An. D'Prozeduren, déi an dëser Etude benotzt goufen, hunn d'National Instituter fir d'Gesondheetsguide fir d'Betreiung an d'Benotzung vun Laboratoire Déieren (NIH Verëffentlechungsnummer 85-23, iwwerschafft 1996) an d'Prinzipien vun Laboratoire Déierenfleeg ugeholl a goufe vun der Boston University Medical Campus Institutional genehmegt Déiereschutz- a Benotzungscomité.

Drogen

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropyl-pyrazolo [2,3-a] pyrimidin-7-Amin, NBI 30775) gouf synthetiséiert wéi beschriwwen an Chen et al (2004). R121919 ass e staarken, net-Peptid, héich Affinitéit CRF₁ Rezeptor Antagonist (K_i= 2 – 5 nM), wat iwwer 1000-fach méi schwaach Aktivitéit am CRF weist₂ receptor, CRF-verbindlecht Protein, oder 70 aner Rezeptor Zorten (Grigoriadis et al, 2000). R121919 war solubiliséiert mat engem 18: 1: 1 Mëschung vu Salz: Ethanol: Cremophor.

Verhalen Tester

Ad libitum palatable Diät Alternatioun Zougang

Den Zougang zum ad libitum palatable Diätwiesselung gouf wéi virdru beschriwwen (Cottone et al, 2008, 2009a, 2009b; Iemolo et al, 2012). Kuerz, no Akklimatioun, goufe Ratten an zwou Gruppen opgedeelt, passend fir Nahrungsaufnahm, Kierpergewiicht, a Führungseffizienz vun de fréieren 3 – 4 Deeg. Ee Grupp gouf duerno ausgeliwwert ad libitum Zougang zu enger Chow Diät (Chow) fir 7 Deeg an der Woch (Chow / Chow, d'Kontrollgrupp vun dëser Studie) wärend eng zweet Grupp mat fräien Zougang zur Chow fir 5 Deeg pro Woch kritt gouf, gefollegt vun 2 Deeg vun ad libitum op eng héich palatabel, schockela-aromatiséiert, héich-sucrose Ernärung (Palatable; Chow / Palatable Grupp). All d'Verhalensprüfunge goufen a Ratten ausgefouert, déi op d'mannst 7 Wochen Diät gefuer sinn. D '' Chow 'Diät war den uewe beschriwwenen Mais-baséiert Chow aus Harlan, wärend déi schmaacht Diät eng ernärungsfäerdeg, Schockelasgeschmaacht, héich-Saccharose (50% kcal), AIN-76A-baséiert Diät war déi am Makronährstoff vergläichbar ass Proportiounen an Energie Dicht zu der Chow Diät (Schockela-aromatiséierter Formel 5TUL: 66.7% kcal Kuelenhydrater, 12.7% Fett, 20.6% Protein, metaboliséierbar Energie 344 kcal / 100 g (Test Diät, Richmond, IN, USA) formuléiert als 45 mg Präzisioun Iesspellets fir seng Preferenz ze erhéijen). Fir Kuerzheet sinn déi éischt 5 Deeg (nëmmen Chow) an déi lescht 2 Deeg (Chow oder schmaacht no der experimenteller Grupp) vun all Woch an all Experimenter als C an P Phasen. Palatabel Diät gouf a GPF20 'J'-Feeder (Ancare, Bellmore, NY, USA) zur Verfügung gestallt. Diäter waren ni gläichzäiteg verfügbar.

Liewensmëttel Intake Experimenter

Ratten goufen mat virgeworfem Iessen an hir Heembarge beim donkelen Zyklus unzefänken. Behandlungen goufe bei Ratten kritt, déi fir op d'mannst 7 Wochen nom Zyklus vun Zougang zu der palatabler Ernärung ginn (C→P Phas), oder op d'Cow Diät (P→C Phas). R121919 gouf microinfizéiert bilateral bannent der CeA, der BlA, oder der BNST (0, 0.5, an 1.5 μg / Säit, 0.5 μl / Säit, 30-min Virbehandlung Zäit) andeems randomiséierter bannent-Sujet Latin Quadrat Designs benotzt goufen.

Liicht – donkel Box Test

Ratten goufen fir 10 min an enger hell – donkler rechteckeger Box (50 × 100 × 35 cm) getest, an där dat aversivt Liichtraum (50 × 70 × 35 cm) vun engem 60 Lux Liicht beliicht gouf. Déi donkel Säit (50 × 30 × 35 cm) haten en oppene Cover an ∼0 Lux Liicht. Déi zwee Kompartimenter goufen mat enger oppener Dier verbonnen, wat et erlaabt huet de Sujete fräi tëscht deenen zwee ze beweegen. Testung huet no op d'mannst 7 Wochen Diätwiesselung stattfonnt, 5 – 9 h nom Wiessel vun der palaterbarer Ernärung an der Chow Diät (P→C Phas); Dësen Zäitpunkt assuréiert den Optriede vu angstgefälschtegt Verhalen induzéiert duerch Réckzuch vu giessbarem Iessen Chow / Palatable rotten (Cottone et al, 2009a, 2009b). Ratten goufen an der roueger, donkeler Asteroom fir op d'mannst 2 h virum Test gehalen. Wäiss Geräisch war uechter Liewensgewunnechten an Tester präsent. Op den Dag vum Test goufe Ratten microinfused bilateral mat R121919 bannent der CeA, der BlA oder dem BNST (0, 0.5, an 1.5 μg / Säit, 0.5 μl / Säit) 30 min ier se an den donkele Fach an der Dierplaz gesat goufen. a Behuelen gouf opgezeechent fir de spéidere Score. Behandlungen goufe mat engem Tëschenzäit-Design uginn. D'Zäit, déi am oppene Raum verbruecht gouf, gouf als en Index vun engem Ängscht-ähnleche Verhalen gemooss. Den Apparat gouf mat Waasser gerascht an no all Betrib getrocknt.

Intrakranial Operatiounen, Mikroinfusiounsprozedur, a Cannula Plazéierung

Intrakranial Operatiounen

Ratten goufen stereotaxesch implantéiert mat bilateralen, intrakranialen Kanäl wéi virdru beschriwwen (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Kuerz, Edelstahl, Guidekanülen (24 Jauge, Plastics One, Roanoke, VA, USA) goufen bilateral 2.0 mm iwwer der CeA, der BlA oder der BNST erofgesat. Véier Edelstahl Bijouterschrauwen goufen um Schädel vun der Rat ronderëm d'Kanoun befestegt. Dental restauréierend gefëllten Harz (Henry Schein, Melville, NY, USA) an Acrylzement goufen ugewand, déi e Sockel bilden, deen d'Kanoun fest verankert huet. D'Kanylkoordinaten aus der Bregma, déi fir d'CeA benotzt goufen, waren: AP +0.2, ML ± 4.2, DV −7 (vum Schädel) mam Schnëttbar gesat 5.0 mm iwwer der interauraler Linn, laut dem Atlas vum Pellegrino (1979). D'Kanulalkoordinater, déi fir d'BlA benotzt goufen, waren: AP −2.64, ML ± 4.8, DV −6.5 (vum Schädel) mat flaache Schädel, geméiss Paxinos a Watson (2007). D'Kannekoordinater déi fir d'BNST benotzt goufen: AP −0.6, ML ± 3.5, DV −4.8 (vum Schädel) mat flaach Schädel a Kippwinkel vun 14 °. E Edelstol Dummy Stylett (Plastics One) huet d'Patenz vun der Kanule behalen. No der Chirurgie hunn d'Rotter eng 7-Dag Erhuelungsperiod erlaabt, wärend se all Dag gehandhabt goufen.

Microinfusion Prozedur

Medikament gouf am Gehir vu Rëss microinfused wéi virdru beschriwwen (Blasio et al, 2013b; Dore et al, 2013). Fir intrakranial Mikroinfusioun gouf den Dummy-Stylett aus der Guidekanyul geläscht, a gouf ersat mat engem 31-Jauge Edelstol Injektor, deen 2 mm iwwer de Tipp vun der Guidekanyul projizéiert; den Injektor gouf via PE 20-Röhre mat enger Hamilton Mikrosyringe (Hamilton, Reno, Nevada) verbonne mat enger Multi-Sprëtz Mikroinfusiounspompel (KD Wëssenschaftlech / Biologesch Instrumenter, Holliston, MA, USA). Mikroinfusiounen goufen am 0.5 μl Volumen geliwwert iwwer 2 min; Injektoren goufen op der Plaz gesat fir 1 zousätzlech Minute fir de Réckflow ze minimiséieren.

Cannula Plazéierung

Cannula Plazéierung gouf um Schluss vun all Testen verifizéiert (kuckt Figure 1). Sujete goufen anästheséiert (Isofluran, 2 – 3% a Sauerstoff) a transkardiell mat Äis-kale 4% paraformaldehyd (PFA) a Waasser (pH 7.4) a microinfused mat Cresyl violett (0.5 μl / Säit). Gehir goufen dann owes an 4% PFA fixéiert an a 30% Succose a PFA equilibréiert. Coronal Sektioune vum 40 μm goufe mat engem Kryostat (Thermo Scientific HM-525) gesammelt an d'Placementer goufen ënner engem Mikroskop verifizéiert. Forty Themen (14 fir CeA, 16 fir BlA, an 10 fir BNST) goufen aus der Analyse ausgeschloss wéinst enger falscher Kanouneplacement. Daten vu falschen Uerderen goufen analyséiert fir d'Site Spezifizitéit vun Effekter ze interpretéieren.

Zeechnung vu koronale Ratten hir Gehirn Scheiwen. Dots representéieren d'Injektiounsplazen am zentrale Kär vun der Amygdal (CeA) (a), basolaterale Kär vun der Amygdal (BlA) (b) a Bettkär vun der Stria Terminalis (BNST) (c) an der Datenanalyse abegraff. ...

CRF Immunohistochemistry

Verhalensprozedur, Perfusiounen, an Immunohistochemie

Rat (n= 22) goufen Diät fir 7 Wochen zyklus gemaach, anästheséiert, an perfuséiert 2 – 4 h nodeems se entweder vun der palatable Diät op d'Cow Diät gewiesselt goufen (P→C Phas) oder aus der Chow Diät bis zu der palitärer Diät (C→P Phas). Ratten goufen anästheséiert an duerno transkardiell perfuséiert mat Salz Salz + 2% (w / v) Natrium Nitrit (pH = 7.4) als éischt, a mat 4% paraformaldehyd Buffer an Borax (pH = 9.5) duerno. Ratten goufen duerno ofgeschaaft an d'Gehirer direkt gesammelt, an ∼20 ml vun 4% PFA geluecht, an an enger 30% Succose an der 4% PFA Léisung bei 4 ° C bis d'Sättigung gespeichert.

Fir CRF Visualiséierung goufen d'Gehirer an 40 μm koronal Sektioune geschnidde mat engem Kryostat an duerno an engem Kryoprotektant bei -20 ° C gelagert. All sechste Sektioun (240 μm auserneen) vum ganzen CeA, BlA a BNST gouf systematesch zoufälleg gewielt a fir Immunozytochemie veraarbecht. Free-schwiewend Sektiounen goufen a Kaliumphosphat-Puffer Salzlage (KPBS) gewäsch. No der éischter Wäschung krut d'Sektiounen Inkubatioun an 0.3% Waasserstoffperoxid KPBS Léisung fir 30 min fir endogen Peroxidasen ze blockéieren. Sektiounen goufen dunn erëm gewäsch an eng blockéierend Léisung (3% normal Geess serum, 0.25% Triton X100, an 0.1% Bovine Serum Albumin) fir 2 Stonnen gesat. Sektiounen goufen dann an primär Antikörper (1: 100 Verdünnung, Anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotechnologie) a blockéierender Léisung transferéiert a fir 72 h bei 4 ° C incubéiert. No enger zousätzlecher Wäschung goufen d'Sektiounen a sekundär Antikörper (1: 1000 Verdünnung, biotinyléiert Anti-Kanéngchen (BA-1000) Vecteure Laboratoiren, Burlingame, Kalifornien) an enger Blockéierungsléisung fir 2 Stonnen bei Raumtemperatur incubéiert. Sektiounen goufen gewäsch an duerno an enger Avidin – Biotin Meerrettich Peroxidase ABC Léisung (Vecteure Laboratoiren) a Spärléisung fir 1 Stonn incubéiert. Sektiounen goufen duerno mat engem Diaminobenzidin-Substrat Kit (Vecteure Laboratoiren) incubéiert no den Instruktioune vum Hersteller an eemol d'Reaktioun komplett Sektiounen goufen an KPBS gespullt, op Rutschen montéiert an iwwer Nuecht erlaabt ze dréchen. Den Dag drop goufen d'Rutschen degradéiert mat gradéierten Alkoholkonzentratiounen a bedeckt mat DPX Mountant (Elektronenmikroskopie Wëssenschaften, Hatfield, PA, USA).

Quantifikatioun vun CRF + Zell Kierper

Quantifizéierung vun CRF + Zell Kierper gouf am Aklang mat der onperspektiver stereologescher Approche gemaach. D'Serie vun de Sektioune gouf fir all staining Charge analyséiert. Sektioune goufen analyséiert mat engem Olympus (Center Valley, PA, USA) BX-51 Mikroskop mat engem Rotiga 2000R Live Videokamera (QImaging, Surrey, BC, Kanada), eng dräifach MAC6000 XYZ motoriséiert Etapp (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, USA), an e perséinleche Computer Workstation. All Zellzuel gouf op kodéierten Rutsche gemaach vun engem Enquêteur blann fir d'Behandlungskonditioune. All Regioun gouf virtuell op dem digitaliséierte Bild vun all zoufälleg gewielte Sektioun skizzéiert mat dem opteschen Fraktiouns-Workflow Modul vu Stereo Investigator Software (MicroBrightField, Williston, VT, USA). All Kontur gouf mat geréng Vergréisserung gezeechent mat Hëllef vun engem Olympus PlanApo N 2X Objektiv mat numerescher Ouverture 0.08 a gezielt mat engem Olympus UPlanFL N 40X Objektiv mat numerescher Ouverture 0.75. De Rasterrahmen an de Zielenrahmen goufen op 275 × 160 μm gesat. Eng Schutzzon vun 2 μm an eng Dissektor Héicht vum 20 μm goufen benotzt. Déi gefruer Rubriken goufe ursprénglech op enger nominaler Dicke vun 40 μm geschnidden. Immunostaining an Montéierung Resultat an verännerter Sektiounsdicke, déi op all Zielenplaz gemooss goufen. Eng Duerchschnëttssektiounsdicke gouf vun der Software ausgerechent a benotzt fir d'Gesamtvolumen vun der Probe Regioun an déi gesamt Zuel vu CRF + Zellen ze schätzen.

Statistesch Analyse

Student ass t-Tester goufen benotzt fir Faktoren mat zwee Niveauen ze analyséieren. ANOVAs goufen ausgefouert fir Faktoren mat méi wéi zwee Niveauen ze analyséieren. Nom bedeitende omnibus Effekt vun ANOVAs (p<0.05), Fisher's LSD hoc Verglach Tester goufen benotzt. Den Dunnett Test gouf benotzt fir ze bestëmmen ob R121919 normaliséiert Intake vu Chow / Palatable rats zu Gefier behandelt Chow / Chow-fed Niveauen. D'Software / Grafik Packagen déi benotzt goufen waren Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Chicago, IL, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, USA), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, USA), a PASW Statistike 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA).

RESULTATER

Effekter vun der Microinfusion vu R121919 an der CeA

Exzessiv ofgeroden vu giessbarem Iessen

Fir erauszefannen ob CRF₁ empfaangen Rezeptoren am CeA mediéieren exzessiver Innahm vu palatableem Iessen bei Diät zykrottte Ratten, mir microinfused Site speziell de selektiv CRF₁ receptor antagonist R121919 an dësem Gehirnregioun a gemoossene Iesseintake am Ufank vum P Phas. Wéi an Figure 2a, d'Intak vu Gefier-behandelten palatablen Diät-Fütterung Chow / Palatable Ratten waren zweemol méi héich wéi déi vun der Chow gefütterter Kontroll Chow / Chow rotten. Antagonismus vum CeA CRF₁ receptors voll blockéiert dës exzessiv Iessen vun palatable Liewensmëttel an Chow / Palatable rotten, ouni datt d'Liewensmëttelung an de Kontrollratten beaflosst (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / Palatable, F (2, 14) = 5.02, p Post hoc Verglach verroden, datt déi héchst Dosis R121919 (1.5 μg / Säit) bedeitend palatable Nahrungsaufgab reduzéiert am Verglach mam Gefier an Chow / Palatable rotten. Intake vun Chow / Palatable Ratten no der Mikroinfusioun vun der 1.5 μg / Säitdosis ënnerscheede sech net vill vun der Intake vu Gefierbehandelt Chow / Chow rotten. Bestätegt d'Spezifizitéit vun den Effekter fir CRF₁ Rezeptoren an der CeA, keen Effekt gouf bei der Nahrungsauféierung vun Sujete mat falscher Plaz Kanéil observéiert (Chow / Palatable, F (2, 2) = 4.32, NS).

Effekter vun der Mikroinfusioun vum selektivem Kortikotropin-befreitende Faktor-1 (CRF₁) Receptorantagonist R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / Säit) am zentrale Kär vun der Amygdala (CeA) op exzessive Ernierung vu giessbarem Iessen, Hypophagie vu reegelméissegen ...

Hypophagie vun der regulärer Chow-Diät

Fir erauszefannen ob CRF₁ empfaangen Rezeptoren an der CeA vermëttelen d'Hypophagie vun der Chow Diät bei Diät Zyklesche Ratten, mir Mikroinfundéiert R121919 an dëst Gehirngebitt a gemooss d'Nahrungsaufgab am Ufank vum C Phas. Wéi an Figure 2ban, der Entféierung vum Gefier behandelt Chow / Palatable Ratten waren ∼1 / 3 vun der Entféierung vum Gefier behandelten Chow / Chow ratten (Hypophagie). R121919 Behandlung beaflosst net d'Hypophagie vum normale Chow an Chow / Palatable rotten (Chow / Palatable, F (2, 12) = 0.14, NS). Bestätegt d'Resultater, déi kritt goufen P Phas, d'R121919 Mikroinfusioun an der CeA huet keng Chow-Intake bei der Kontroll beaflosst Chow / Chow rotten (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

Akut Réckzuch-induzéierter angstgefährlecht Verhalen

Fir erauszefannen ob CeA CRF₁ Rezeptoren vermëttelen den negativen emotionalen Zoustand, deen entzunn gëtt andeems hien déi gëfteg Liewensmëttel a fetteger Ratten zréckzitt, mir microinfused Site speziell R121919 an dëst Gehirnsberäich a gemoosseneen Ähnlech Verhalen mat dem Liicht-donkel Box Test 5 h an de C Phas. Wéi an Figure 2c, Ratten akut aus chronescher, intermittéierenden Zougank zu der héich palatabel Ernärung zréckgezunn weisen eng bedeitend Ofsenkung vun der Zäit am Liichtkompartiment vun der Liicht-donkel Këscht. Mikroinfusioun vu 1.5 μg / Säit vum R121919 an der CeA, déi Dosis déi effektiv exzessiv Ernärung vu giessbarem Iessen reduzéiert, komplett blockéiert Angschtzoustännegt Verhalen andeems d'Zäit am Liichtgebitt vun der Këscht erhéicht gëtt Chow / Palatable ratten, ouni sech op d'Behuele vun Chow / Chow Ratten (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p& Si besteet; Bestätegt d'Spezifizitéit vun den Effekter fir CRF₁ Rezeptoren an der CeA, keen Effekt gouf bei der Nahrungsaufnahme vu Sujete mat falscher Plaz Kanéil observéiert (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS).

Effekter vun der Microinfusion vu R121919 an der BlA

Exzessiv ofgeroden vu giessbarem Iessen

Fir erauszefannen ob BlA CRF₁ Rezeptoren vermëttelen exzessive Ernärung vun palatableem Iessen an Diät zykrottte Ratten, mir microinfused Site speziell R121919 an dëst Gehirnsberäich a gemoossene Iesseintake am Ufank vum P Phas. Am Géigesaz zu deem wat no der Verwaltung vu R1219191 an der CeA observéiert gouf, wéi gewisen Figure 3a bilateral Mikroinfusioun vun der selektiver CRF₁ receptor antagonist an der BlA net beaflosst palatable Liewensmëttel ofgeroden an Chow / Palatable rotten (Chow / Palatable, F (2, 26) = 1.56, NS). Ähnlech regelméisseg Chow Konsum am Chow / Chow Ratten goufen net vun der R121919 Mikroinfusioun beaflosst (Chow / Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

Effekter vun der Mikroinfusioun vum selektivem Kortikotropin-befreitende Faktor-1 (CRF₁) Receptorantagonist R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / Säit) am basolateralen Kär vun der Amygdala (BlA) op exzessive Ernierung vu palatabele Liewensmëttel, Hypophagie vu reegelméissegen ...

Hypophagie vun der regulärer Chow-Diät

Fir erauszefannen ob CRF₁ empfaangen Rezeptoren an der BlA meditéieren d'Hypophagie vum Chow bei zykléierte Ratten, mir micro R121919 an dëst Gehirngebitt gemooss an hunn d'Nahrungsaufgab am Ufank vum gemooss C Phas. Wéi an Figure 3b, eng bedeitend Erhéijung vun der regulärer Chow-Intake gouf no der Mikroinfusioun vum CRF observéiert₁ receptor antagonist an der BlA vun Chow / Palatable rotten (Chow / Palatable, F (2, 26) = 4.46, p& Si besteet; Tatsächlech déi héchst Dosis (0.05 μg) vu R1.5 microinfused an der BlA wärend C Phas wesentlech de Konsum vun der normaler Chow-Diät duerch 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) Prozent erhéicht wann Dir mat Gefierbehandelt vergläicht Chow / Chow rotten. R121919 gedämpft, awer huet net komplett blockéiert, de Réckzuch-induzéierter Hypophagie an der héchster Dosis déi injizéiert gouf. Bestätegt d'Daten, déi kritt goufen P Phas, d'R121919 Mikroinfusioun beaflosst net déi reegelméisseg Chow-Intake Chow / Chow rotten (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). Bestätegt d'Spezifizitéit vun den Effekter fir CRF₁ Rezeptoren an der BlA, keen Effekt gouf bei der Nahrungsaufnahme vu Sujete mat falscher Plaz Kanéil observéiert (Chow / Palatable, F (2, 8) = 0.50, NS).

Akut Réckzuch-induzéierter angstgefährlecht Verhalen

Fir erauszefannen ob BlA CRF₁ Rezeptoren vermëttelen den negativen emotionalen Zoustand, deen duerch akut Réckzuch vun der palatable Iesse bei kreesfërmege Ratten, mir microinfused Site speziell R121919 an dësem Gehirnregioun a gemoossene Besuergnëss-Verhalen 5 h an de C Phas. Wéi an Figure 3c, palatable Liewensmëttel-entzunn Chow / Palatable Ratten hu manner Zäit am Liichtraum am Verglach mam Chow / Chow Ratten (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). R121919, microinfused an der BlA, huet d'Zäit am Liichtgebitt net bedeitend beaflosst (DOSE: F (1, 39) = 0.01, NS).

Effekter vun der Mikroinfusioun vu R121919 an der BNST

Exzessiv ofgeroden vu giessbarem Iessen

Fir erauszefannen ob BNST CRF₁ Rezeptoren vermëttelen exzessive Ernärung vun palatableem Iessen an Diät zykrottte Ratten, R121919 war Site speziell Mikroinfundéiert an dëst Gehirnregioun a Liewensmëttelinntak gouf gemooss am Ufank vum P Phas. Wéi an Figure 4b, bilateral Mikroinfusioun vun der selektiver CRF₁ receptor antagonist an der BNST net beaflosst palatable Liewensmëttel ofgeroden an Chow / Palatable rotten (Chow / Palatable, F (2, 18) = 0.33, NS). Ähnlech regelméisseg Chow Konsum am Chow / Chow Ratten goufen net vun der R121919 Mikroinfusioun beaflosst (Chow / Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

Effekter vun der Mikroinfusioun vum selektivem Kortikotropin-befreitende Faktor-1 (CRF₁) Receptorantagonist R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / Säit) am Bettkäre vun der stria terminalis (BNST) op exzessive Ernärung vun palatableem Iessen, Hypophagie vun ...

Hypophagie vun der regulärer Chow-Diät

Fir erauszefannen ob BNST CRF₁ op Rezeptoren vermëttelen d'Hypophagie vun der Chow Diät bei zykléierte Ratten, mir micro R121919 an dës Gehirregioun infuséiert a gemooss Nahrungsaufgab am Ufank vum C Phas. Wéi an Figure 4a, R121919 Mikroinfusioun huet net eng regulär Chow ofgeholl betraff Chow / Chow rotten (Chow / Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). Ähnlech huet d'R121919 Behandlung net d'Hypophagie vun der regulärer Chow beaflosst Chow / Palatable rotten (Chow / Palatable, F (2, 20) = 0.27, NS).

Akut Réckzuch-induzéierter angstgefährlecht Verhalen

Fir erauszefannen ob BNST CRF₁ Rezeptoren vermëttelen den negativen emotionalen Zoustand, deen duerch akut Réckzuch vun der palatable Iesse bei zyklaten Ratten, mir microinfused Site speziell R121919 an dëst Gehirngebitt gemooss hunn an Ängschtlechkeet Verhalen 5 h nom Wiessel vun P→C Phas. Wéi an Figure 4c, palatable Liewensmëttel-entzunn Chow / Palatable Ratten hu manner Zäit am Liichtraum am Verglach mat Kontroll verbruecht Chow / Chow Ratten (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). R121919, bilateral mikroinfuséiert an der Dosis vun 1.5 μg / Säit an der BNST huet d'Zäit am Liichtgebitt net wesentlech beaflosst (DOSE: F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF Immunohistochemistry

Figure 5 illustréiert representativ Micrographs vu CRF + Zellen an der CeA, BlA, an BNST an Chow / Chow an Chow / Palatable rotten, folgend de ad libitum palatable Ernährungsprozedur. Analyse vun CRF Immunoreaktivitéit vun der CeA huet gewisen datt e wesentlechen Ënnerscheed tëscht Chow / Palatable an Chow / Chow rotten wärend souwuel de C an der P Phas (F (2, 19) = 4.19, p& Si besteet; Keen statistesch signifikante Differenzen tëscht Gruppen goufen an entweder BlA (F (0.05, 2) = 17, NS) oder BNST (F (1.13, 2) = 19, NS) beobachtet.

Representativ Mikrografe vu corticotropin-befreitende Faktor (CRF) Immunoreaktivitéit am zentrale Kär vun der Amygdala (CeA) (a – d), basolateralen Käre vun der Amygdala (BlA) (e – h), a Bettkäre vun der Stria terminalis (BNST) ) (ech – l) ...

Diskussioun

Dës Etude gouf funktionnéiert fir de Gehirn Site funktionnel ze identifizéieren verantwortlech fir den CRF-mediéierten exzessive Intake vun héich palatabele Liewensmëttel bei Ratten ënner Diätwechselregime. Eis Resultater beweisen eng wichteg Roll fir d'CeA bei der Mediatioun vun exzessiverem Iessen vu ganz palatable Liewensmëttel. Ausserdeem beweise mir datt CRF System an der BlA, anescht wéi d'CeA, eng Roll am Devaluatiounsprozess huet, dee geschitt wann downshifting an der Liewensmëttel Belounung Gréisst.

Mir hu virdru gewisen datt widderholl Zyklusen vun Zougang zu an akuter Réckzuch vun enger zocker, héich palatéierter Ernärung féieren zu exzessive Ernärung vu palatabelem Iessen, wéi och zu akuter Réckzuch-ofhängeg Hypophagie vun der regulärer Chow-Diät a Besuergungsähnlech Verhalen (Blasio et al, 2013a; Cottone et al, 2009a, 2009b). Exzessive Iessen, déi hei beobachtet ginn, gëtt hypothetiséiert fir duerch den negativen emotionalen Zoustand ze féieren induzéiert duerch wiederhuelend Episode vun akuter Réckzuch vu ganz palatable Liewensmëttel via en extrahypothalameschen CRF – CRF₁ Rezeptorsystem vermittelten Mechanismus, deen dem "kindling" -ähnleche Prozess ähnlech assBreese et al, 2005; Cottone et al, 2009a; Koob, 2008; Parylak et al, 2011).

D'Resultater vun dëser Studie beweisen dat CRF₁ empfaangen Rezeptoren vun der CeA a BlA ënnerscheede differentiell Fütterungsadaptatiounen an Ängschtlech Verhalen vu chronescher Diät zykrottte Ratten. Administratioun vum selektiv CRF₁ receptor antagonist bannent der CeA blockéiert souwuel exzessiv Iessen a Besuergnëss-Verhalen an Chow / Palatable ratten, ouni Afloss op d'Hypophagie vun der underakzeptéierter, reegelméisseger Ernährung. Interessant ass d'Verwaltung vu R121919 an d'Bla, ofgeschwächt d'Hypophagie vun der manner appetitlecher Chow-Diät (dh. Erhéicht eng regelméisseg Chow-Intake) Chow / Palatable verrotten, ouni exzessiv Iessen oder ängschtlech Verhalen ze beaflossen. Wa microinfused an der BNST, huet R121919 keng vun de verännerleche Verännerlechen gemooss Chow / Palatable Ratten (exzessiv Iessen vun der héich palatéierbar Ernärung, Entree vun der regulärer Chow-Diät an dem akuter Réckzuch-induzéierter Angschtgefäegter Verhalen). Déi observéiert pharmakologesch Effekter ware selektiv fir Chow / Palatable rotten well R121919, microinfused innerhalb der CeA, BlA oder BNST vun Chow / Chow Kontroll Ratten, huet keen Effekt ausgeübt. Dofir den CRF – CRF₁ Rezeptor System vun der CeA a BlA schéngen d'Ënnerhaltsresultater differenziell ze vermëttelen, déi aus chronescher palatablen Diät Cycling kommen. Op der anerer Säit, the CRF – CRF₁ Rezeptor System vun der BNST schéngt net an de Verhalens Adaptatiounen involvéiert ze sinn, déi duerch palatabel Diätwiesselung induzéiert gëtt.

Eis Verhalens- an farmakologesch Befunde goufe vun der Observatioun ënnerstëtzt datt CRF Immunoreaktivitéit bannent der CeA vun Chow / Palatable Ratten goufen däitlech erhéicht am Verglach mat Chow / Chow Kontroll Ratten, beim Réckzuch vun an no engem erneierten Zougang zu der héichhuelbarer Diät (Cottone et al, 2009a). Interessant, kee groussen Ënnerscheed an der CRF Immunoreaktivitéit tëscht Gruppen gouf bannent der BlA oder der BNST observéiert. Déi erhéicht CRF Immunoreaktivitéit observéiert an der CeA vun Chow / Palatable rotten ass konsequent mat eisem fréiere Fonnt datt akut Réckzuch aus der palatable Ernärung ass mat enger erhöhter Verëffentlechung vum CRF an der CeA (Cottone et al, 2009a). Wéi awer, konträr zu deem wat virdru gewisen gouf, den Erneierung vum Zougang zu der palatabel Ernärung huet net e Retour vum CRF Ausdrock an der CeA zu Kontrollniveauen verursaacht. D'Diskrepanz tëscht de Resultater hei an der viregter Observatioun kann mat dem verschiddenen Zäitpunkt vun der Gehnsammlung verbonne sinn, an déi ënnerschiddlech anatomesch Resolutioun vun den Techniken ugeholl fir CRF Ausdrock ze moossen. Trotzdem ass déi observéiert Erhéijung vum CRF Ausdrock an der CeA beim Réckzuch an no engem erneierten Zougang zu der palatabler Ernärung konsequent mat de selektiv Effekter vun der Blockade vu angstgefährlecht Verhalen (wärend dem Réckzuch) an exzessive Iessen (erneierten Zougang) an Chow / Palatable rotten. Déi anscheinend Inkonsistenz tëscht den zwou Studien kann also kollektiv interpretéiert ginn wéi follegt: wärend akuter palatabele Liewensmëttel Réckzuch, erhéijen d'CRF Ausdrock an der CeA vun der Diät zykle Ratten am Verglach mat Kontrollen an et ass verantwortlech fir d'Entstoe vun engem negativen Afloss. De CeA CRF Ausdrock bleift bis an déi éischt Stonnen vun héich palatableem Zougang verännert, wat exzessiv Iessen induzéiert. Nom exzessive palatable Liewensmëttelverbrauch, geet awer d'CFF zréck op d'Kontrollniveauen (Cottone et al, 2009a).

De Verhalens-, pharmakologeschen a molekulare Resultater ënnerstëtzen d'Hypothese datt den CRF-CRF₁ Rezeptor System an der CeA huet eng wichteg Roll bei der Mediatioun vum negativen affektiven Zoustand an der exzessiver Intake vun palatableem Iessen an Diät zykrottte Ratten, ähnlech wéi wat extensiv fir Alkohol- an Drogenofhängegkeet demonstréiert gouf (Koob, 2010). Tatsächlech weisen Ethanol-ofhängeg Ratten eng extrazellulär Verëffentlechung vun CRF an der CeA wärend dem Réckzuch an d'Verwaltung vun engem CRF Rezeptor Antagonist an der CeA ass fäeg, eskaléiert Ethanol Selbstverwaltung während dem Réckzuch ze blockéieren (Funk et al, 2006; Merlo Pich et al, 1995). Analog, opiat-ofhängeg Déieren weisen erhéicht CRF Ausdrock an der CeA wärend Réckzuch (Mee et al, 2003) a Blockade vun CRF Rezeptoren an der CeA, awer net der BNST, reduzéiert de Verhalenszeechen vun de Réckzuch (Heinrichs et al, 1995; McNally an Akil, 2002). Eng Schlësselroll fir CRF – CRF₁ System an der CeA gouf och a Nikotinofhängegkeet demonstréiert. Tatsächlech ass mecamylamin-presipitéiert Nikotin Réckzuch verbonne mat enger Hyperaktivéierung vun der CRF – CRF₁ receptor System an CeA (George et al, 2007), an intra-CeA, awer net intra-BlA, Mikroinfusioun vun engem CRF₁ receptor antagonist verklengert den Nikotin Réckzuch-ofhängeg Erhiewungen am Gehir Belounung Dréimoment (Bruijnzeel et al, 2012). Bei cannabinoid-ofhängegen Ratten ass presipitéiert Réckzuch verbonne mat enger markéierter Héicht an der extrazellularer CRF Konzentratioun an der CeA (Rodriguez de Fonseca et al, 1997). Insgesamt ënnerstëtzt dës Beweiser staark d'Hypothese datt den CRF – CRF₁ receptor System an der CeA ass e Schlësselvermëttler vun akuter Réckzuch-induzéierter negativen Afloss, zesumme mat exzessiver Drogen an Alkoholopnahm während der Ofhängegkeet. Eis Resultater erweidert dëst Wëssen zu exzessive Ernärung vun héichhuelbarem Iessen, wat suggeréiert datt Analog Neuroadaptatiounen geschéien.

D'Resultater vun dëser Studie weisen datt déi palatabel Liewensmëttel Réckzuch-ofhängeg Hypophagie vun der manner appetitlecher Chow Diät gedämpft gëtt vu Mikroinfusioun bannent der BlA vun der selektiver CRF₁ receptor antagonist, wärend exzessive Iessen an Ängscht-ähnlecht Verhalen net vun der intra-BlA Drogenbehandlung beaflosst goufen. D'Differenziell Bedeelegung vun der BlA CRF – CRF₁ receptor System an de Resultater vun Diät-Cycling suggeréiert datt d'Hypophagia vum Chow e Verhalensprozess representéiere kann onofhängeg vum angstgefälschte Verhalen. Ëmgedréit, dës Resultater sinn konsequent mat der Hypothese datt d'BLA sensoresch an Ureiz Aspekter vu motivational gesalent Eventer meditéiert. Tatsächlech existent bedeitend Beweiser datt d'BLA kritesch wichteg ass bei Mediéiere vun Devvaluatiounsprozesser an aversive Äntwerte fir Belounungsreduktioun (dh. Crespi Effekt, successive negativ Kontrast, Belounungsevaluéierung, an sou weider; Hatfield et al, 1996; Salinas et al, 1996; Wellman et al, 2005), an dofir d'Hypophagie entstinn duerch de Wiessel vun der héich palatabel Ernärung an déi manner appetitlech Chow-Diät kann e hedonesche Devaluatiounsprozess duerstellen, anstatt en energien Homeostasis-ofhängeg Mechanismus (dh onofhängeg vun der fréierer Energieverbrauch oder Kierpergewiichtgewënn ; Cottone et al, 2008, 2009b). Blockade vum CRF₁ Rezeptoren innerhalb der BlA sinn also hypothetiséiert fir Chow Hypophagie ze reduzéieren (dat heescht fir Chow-Intake ze erhéijen) andeems en devaluéierungsprozess ofgeschwächt gëtt, deen optriede wann een aus der héichwuelbarer Iesse an de manner appetitleche Chow wiesselt. Relevant fir dëse Kontext ass och déi anscheinend Inkonsistenz tëscht der molekulärer an de Verhalens / pharmakologescher Resultater, déi an der BlA kritt goufen. Och wann den CRF₁ receptor antagonist konnt d'Gréisst vun der Chow Hypophagie reduzéieren wann se an der BlA injizéiert ginn, keng bedeitend Differenzen an CRF Immunoreaktivitéit goufen an dësem Beräich beobachtet wann Dir d'Kontroll an Diät kreesfërmeg Ratten vergläicht. Dës scheinbar Diskrepanz kann erkläert ginn wann ee bedenkt datt BlA-ofhängeg Devaluatiounsprozesser vun alternativen Belounungen physiologesch optrieden an eng wichteg evolutiv Bedeitung bei der Auswiel vu Liewensmëttel hunn, déi deen héchste Belounung / Energiewäert ginn (Murray et al, 2011). Als sou ass et diskutabel datt d'Mediatioun vun dëse Prozesser an der BlA keng Neuroadaptatiounen am CRF System erfuerdert (ähnlech wéi déi, déi an der CeA observéiert goufen). Fir dës Hypothese z'ënnerstëtzen, wärend exzessive Iessen chronesch Diätzyklen erfuerderen fir sech z'entwéckelen, entstinn Hypophagie vun der manner léiwer Alternativ Chow nom ganz éischte Wiessel vun der héich palatable Diät zréck an de normale Chow (Cottone et al, 2008). Zousätzlech ass et wichteg ze ënnersträichen datt, op Basis vun de Resultater kritt duerch d'Injektioun vum CRF1 Rezeptor Antagonist an de BlA a CeA, den CRF₁ receptor-ofhängeg Hypophagie hei beobachtet schéngt e aneren Verhalensprozess ze sinn wéi d'Anedonia, déi an der Medikamentenentéierung gesi ginn. Trotzdem ass e akute Réckzuch vu intermitterende Zougang zu palatableem Iesse bewisen, aner hypohedonesch ähnlech Äntwerte ze induzéieren, wéi eng erhéicht Immobilitéit am Zwangs-Schwammtest an ofgeholl reagéiert an engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung (Cottone et al, 2008; Iemolo et al, 2012).

Et ass bemierkenswäert dat ze ernimmen, awer Chow / Palatable Ratten goufe chronesch Diätzyklus gemaach, d'Verhalens- an Neurochemesch Verännerungen, déi hei gewise ginn, fanne sech wärend enger akuter, anstatt eng chronescher, Réckzuch vun der palatabler Ernärung Dës Aspekt betounen ass besonnesch relevant wéi an der Suchtfuerschung déif Ënnerscheeder am Verhalens-, farmakologeschen an neurochemesche Konsequenzen vun akuter vs laang halen Abstinenz gouf observéiert (Heilig et al, 2010; Koob a Le Moal, 2008). Zukünfteg Studie wäert wäertvoll sinn fir ze bestëmmen wéi laangwiereg Réckzuch d'Resultater vun der Diät Cycling beaflosse kann.

E relevante Diskussiounspunkt ass ob d'exzessiv schmaacht Nahrungsaufnahme Verhalen, dat mir am Kontext vun dësem Déieremodell observéieren, als "compulsive" ka bezeechent ginn. An der präklinescher Suchtfuerschung gouf de Begrëff "compulsive" extensiv benotzt fir exzessiv Medikamentenaufnahme beim Réckzuch ze beschreiwen, wat vun engem negativen affektive Staat ugedriwwe gëtt an erliichtert gëtt beim Erneieren vum Zougang zum Medikament (Ahmed a Koob, 2005; Koob a Le Moal, 2005). Dës Akzeptanz vum Begrëff "compulsive" baséiert op dem konzeptuellen Kader datt compulsive Stéierunge charakteriséiert sinn duerch Angschtzoustänn a Stress ier e compulsivt Verhalen ass, an d'Erliichterung vum Stress duerch Ausféierung vum compulsive Verhalen (Koob, 2009; Koob an Volkow, 2010). Am Kontext vum Déieremodell dat hei benotzt gouf, konnt d'exzessiv Iessverhalen als eng Form vu "compulsive" Behuelen interpretéiert ginn, well de virdru verëffentlecht Beweis datt Ratten mat intermittierendem Zougank zu der schmackhafter Ernärung en negativen emotionalen Zoustand wärend schmackbarem Nahrungsopzuch weisen duerch ängschtähnlech an depressivähnlech Behuelen, déi beim Erneierung vum Zougang erliichtert ginn (Cottone et al, 2009a, 2009b; Iemolo et al, 2012).

Zesummefaassend hunn d'Resultater vun dëser Etude kritesch funktionell Beweiser datt den CRF – CRF₁ Rezeptor System vun der CeA an der BlA huet eng Differenziell Roll bei der Mediatioun vu béiswëllegen Verhalen, resultéierend aus intermittierenden Zougang zu palatable Liewensmëttel. An der CeA, dem CRF – CRF₁ Rezeptor System ass e Schlësselvermëttler vum exzessive Iessen vu schmaache Liewensmëttel an dem Réckzuch-ofhängegem negativen Afloss, wärend et an der BlA et vermëttelt d'Aversiv Äntwerte vun de Sujeten duerch Belounungsreduktioun.

FINANSIEREN AN Entloossung

D'Auteuren deklaréieren net e Konflikt vun Interesse.

Arbeschterlidder

Mir soen Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak fir technesch Assistenz, an Tamara Zeric fir technesch an redaktionnell Hëllef. Mir soen och dem Elena F Crawford Merci fir hëllefräich Virschléi bezunn op d'CRF Immunhistochemie. Dës Publikatioun gouf méiglech gemaach duerch Subventiounsnummeren DA023680, DA030425, MH091945, MH093650, an AA016731, vum Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch (NIDA), dem Nationalen Institut fir Mental Gesondheet (NIMH), an dem Nationalen Institut fir Alkoholmissbrauch an Alkoholismus ( NIAAA), vum Peter Paul Career Development Professorship (PC) a vum Boston University's Undergraduate Research Opportunities Program (UROP). Dës Fuerschung gouf och ënnerstëtzt vun den NIH Intramural Research Programmer vum Nationalen Institut fir Drogenmëssbrauch, an dem Nationalen Institut fir Alkoholmissbrauch an Alkoholismus, NIH, DHHS. Säin Inhalt ass eleng d'Verantwortung vun den Autoren a representéiert net onbedéngt déi offiziell Meenung vun den National Institutes of Health.

Noten

Zousaz Informatioun begleet de Pabeier op der Neuropsychopharmacology Websäit (http://www.nature.com/npp)

Ergänzungsmaterial

Zousaz Informatioun

Klickt hei fir eng extra Date Dossier.^{(129K, pdf)}

Referenze

Ahmed SH, Koob GF. Iwwergang zu Drogenofhängeger: en negativen Verstäerkungsmodell baséiert op enger allostatescher Ofsenkung vun der Belounungsfunktioun. Psychopharmakologie (Berl) 2005; 180: 473 – 490. [PubMed]
Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Déieren Modeller vun Zocker a Fett Bingeing: Relatioun zu Liewensmëttel Sucht a erhéicht Kierpergewiicht. Methoden Mol Biol. 2012; 829: 351 – 365. [PubMed]
Bakshi VP, Kalin NH. Corticotropin-friginn Hormon an Déieren Modeller vun der Angscht: Gene-Ëmfeld Interaktiounen. Biol Psychiatrie. 2000; 48: 1175 – 1198. [PubMed]
Bale TL. Empfindlechkeet fir Stress: Dysreguléierung vun CRF Weeër a Krankheetentwécklung. Horm Behav. 2005; 48: 1 – 10. [PubMed]
Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rice KC. 2013aRimonabant fällt Angschtzoustänn bei Ratten aus palatable Liewensmëttel zréckgezunn: Roll vun den zentrale Amygdala Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.153 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013bOpioid System am mediale prefrontale Cortex mediéiert binge-ähnlech Iessen Addict Bioldoi: 10.1111 / adb.12033 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Konzeptuelle Kader fir d'Etiologie vum Alkoholismus: eng "Kindling" / Stresshypothese. Psychopharmakologie (Berl) 2005; 178: 367-380. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. Blockade vun CRF1 Rezeptoren am zentrale Kär vun der Amygdala attenuéiert d'Dysphorie verbonne mat Nikotin Réckzuch bei Ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 62 – 68. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Chen C, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, et al. Design vum 2,5-dimethyl-3- (6-dimethyl-4-methylpyridin-3-yl) -7-dipropylaminopyrazolo [1,5-a] py Rimidin (NBI 30775 / R121919) a Struktur-Aktivitéitsverhältnisser vun enger Serie vu potenter oder aktive corticotropin-befreitende Faktor Rezeptor Antagonisten. J Med Chem. 2004; 47: 4787 – 4798. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing Ratten: e Modell vun intermitterende exzessive Verhalen. Appetit. 2006; 46: 11 – 15. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Symposium Iwwersiicht — Liewensmëttel Sucht: Fakt oder Fiktioun. J Nutr. 2009; 139: 617 – 619. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. VerfÜgung Mikrostruktur an Diät-induzéierter Adipositas ufälleg géint resistente Ratten: zentral Effekter vum Urocortin 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2: 487 – 504. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. CRF System Recrutement mëttelt donkel Säit zwanghairt iessen. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016-20020. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermittéiert Zougank zu bevorzugten Nahrung reduzéiert d'Verstäerkungseffizienz vun der Chow bei Ratten. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295: R1066 – R1076. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V., Steardo L, Zorrilla EP. Konsumatioun, Angschtzëmmeren an metaboleschen Adaptatiounen a weibleche Ratten mat alternierendem Zougang zu bevorzugte Liewensmëttel. Psychoneuroendocrinology. 2009b; 34: 38-49. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Antagonismus vu Sigma-1 Rezeptoren blockéiert compulsiveähnlech Iessen. Neuropsychopharmakologie. 2012; 37: 2593 – 2604. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Cottone P, Sabino V. 2013CRF mediéiert déi angstgerecht an anti-belounend, awer net déi anorektesch Effekter vum PACAP Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.113 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropin-befreitende Faktor bannent den zentrale Käre vun der Amygdala mediéiert verstäerkte Ethanol Selbstverwaltung bei entzuchten, Ethanol-ofhängeg Ratten. J Neurosci. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 Systemaktivéierung mediéiert Réckzuch-induzéiert Erhéigunge vun der Nikotin Selbstverwaltung bei Nikotin-ofhängeg Ratten. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro Charakteriséierung vum R121919: e Roman net-Peptid-Kortikotropin-fräigeloossende Faktor1 (CRF1) Rezeptor Antagonist fir déi potenziell Behandlung vun Depressioun a Besuergnëss Stéierungen. Gesellschaft fir Neurowëssenschaften. 2000; Abstract 807: 4 – 9.
Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. D'Roll vu giessbarem Iessen an Honger als Ausléiser Faktoren an engem Déiermodell vu Stress induzéier Binge Eating. Int J Eat Unuerdnung. 2003; 34: 183 – 197. [PubMed]
Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. Neurotoxesch Läsionen vu basolateraler, awer net zentral, Amygdala interferéiere mat de Pavliewesch zweeter Uerdnungskonditionéierung a Verstäerkungsdevaluatiounseffekter. J Neurosci. 1996; 16: 5256 – 5265. [PubMed]
Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Akute Réckzuch, ausléisen Abstinenz an negativen Afloss op Alkoholismus: si verbonne sinn. Addict Biol. 2010; 15: 169 – 184. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Eng Schlësselroll fir de Kortikotropin-befreitende Faktor bei der Alkoholabhängegkeet. Trends Neurosci. 2007; 30: 399 – 406. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Ënnerdréckung vun der corticotropin-befreiende Faktor am Amygdala attenuates aversive Konsequenze vu Morphin Réckzuch. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74 – 80. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, et al. De Réckzuch vu chroneschen, intermitterende Zougang zu engem héich palatable Iessen induzéiert depressivähnegt Verhalen bei compulsive Iesswuerzelen. Behav Pharmacol. 2012; 23: 593 – 602. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Koob GF. Eng Roll fir Stresssystem vun Hirnniveau an der Sucht. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Koob GF. Neurobiologesch Substrate fir déi däischter Säit vun der Kompulsivitéit an der Sucht. Neuropharmakologie. 2009; 56 (Suppl 1: 18 – 31. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Koob GF. D'Roll vun CRF a CRF-bezogenen Peptiden an der donkeler Säit vu Sucht. Brain Res. 2010; 1314: 3-14. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Koob GF, Heinrichs SC. Eng Roll fir Kortikotropin Fräiloossung Faktor an Urocortin a Verhalensreaktiounen op Stressoren. Gehir Res. 1999; 848: 141 – 152. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Plastizitéit vu Belounung Neurocircuitie an déi 'däischter Säit' vun der Drogenubannung. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Iwwerpréiwung. Neurobiologesch Mechanismen fir motiverational Prozesser an der Sucht. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3113-3123. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry vun der Sucht. Neuropsychopharmacologie. 2010; 35: 217-238. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. Roll vun der Kortikotropin-fräigeloossende Faktor bei der Drogenofhängeger: Potenzial fir pharmakologesch Interventioun. CNS Drogen. 2011; 25: 271 – 287. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Maj M M, Turchan J, Smialowska M, Przewlocka B. Morphin a Kokain-Afloss op CRF Biosynthese bei der Ratt vum Zentralkierper vun Amygdala. Neuropeptiden. 2003; 37: 105-110. [PubMed]
McNally GP, Akil H. Roll vum corticotropin-friginnende Hormon am Amygdala a Bettkäre vun der stria terminalis am Verhalens-, Schmerz-modulatoreschen an endokrinen Konsequenze vum Opiat Réckzuch. Neurowëssenschaft. 2002; 112: 605 – 617. [PubMed]
Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Erhéigung vun extrazellularer Kortikotropin-fräigeloossende Faktorähnlechen Immunreaktivitéitniveauen an der Amygdala vun erwächtem Ratten beim Restresiounsstress an Ethanol Réckzuch wéi gemooss duerch Mikrodialyse. J Neurosci. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
Murray E, Wise S, Rhodes S. 2011Wat kënne verschidde Gehirer mat Belounung maachen In Gottfried JA (eds) .Neurobiologie vu Sensatioun a Belounung, Kapitel 4 CRC Press: Boca Raton, FL, USA [PubMed]
Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Déi donkel Säit vun der Nuddelenofbau. Physiol Behav. 2011; 104: 149-156. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Paxinos G, Watson C. 2007The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates6th edn.Academic Press
Pellegrino A. E stereotaxeschen Atlas vun der Rat Brain. Plenum: New York; 1979.
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivéierung vum corticotropin-befreitende Faktor am limbesche System während Cannabinoid Réckzuch. Wëssenschaft. 1997; 276: 2050 – 2054. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, e ganz potent Mu opioid Agonist, beaflosst zweemol den Ethanol-Intake bei Sardineschen Alkohol-léiwer Rat. Psychopharmakologie (Berl) 2007; 192: 537 – 546. [PubMed]
Salinas JA, Elterendeel MB, McGaugh JL. Iboteninsäure Läsionen vum amygdala basolateralen Komplex oder zentrale Käre differentiell beaflossen d'Äntwert op Reduktiounen an der Belounung. Gehir Res. 1996; 742: 283 – 293. [PubMed]
Shalev U, Erb S, Shaham Y. d'Roll vun der CRF an aner Neuropeptiden bei stress-induzéierter Wiederbezéiung vun Drogenhëllef. Brain Res. 2010; 1314: 15-28. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Charakteriséierung vun engem 41-Réckgang ovine hypothalamesche Peptid dat d'Secretioun vu Corticotropin a Beta-Endorphin stimuléiert. Wëssenschaft. 1981; 213: 1394 – 1397. [PubMed]
Volkow ND, O'Brien CP. Themen fir DSM-V: sollt Adipositas als Gehirerkrankung abegraff ginn. Am J Psychiatrie. 2007; 164: 708–710. [PubMed]
Wellman LL, Gale K, Malkova L. GABAA-mediéiert Inhibitioun vu basolateralen Amygdala-Blocken belount d'Devaluéierung an Makaken. J Neurosci. 2005; 25: 4577 – 4586. [PubMed]
Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Epidemiologesch a wirtschaftlech Konsequenze vun der globaler Epidemie vun den Obesitéit a vum Diabetis. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]