Zuel vu Dopamine-Typ 2-Rezeptor-Verhältnisser nach bariatric Chirurgie: Virauserfërmegungen (2010)

1. Aféierung

Bariatresch Chirurgie ass déi effektiv Behandlung fir Adipositas. Erfollegräich Gewiichtsverloscht wéinst der Chirurgie resultéiert eng wesentlech Verbesserung vun de Co-Morbiditéiten a fällt d'Mortalitéit (Sjostrom et al., 2007). Dëst ass am Géigesaz zu verfügbare medizineschen Therapien déi limitéiert Effektivitéit hunn (Sjostrom et al., 2004). RYGB ass déi meescht üblech Gewiichtsverloschtverfahren, déi an den USA gemaach goufen (Santry et al., 2005). RYGB Resultat am 60% Verloscht vu iwwerschësseg Gewiicht (Buchwald et al., 2009), an d'Majoritéit vum Gewiichtsverloscht gëtt laang halenSjostrom et al., 2007). Vill vum Erfolleg vum RYGB fillt sech duerch eng séier Reduktioun vun der Nahrungsaufnahme déi laangfristeg bleift ënner preoperativen Niveauen (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. huet gemellt datt bei 6 Woche nom RYGB den Honger erofgeet an d'Sättlechkeet verbessert trotz der weiderer schneller Gewiichtsverloscht (Morinigo et al., 2006). Déi vertikal Hülle gastrectomie (VSG) chirurgesch Prozedur, wat zu Gewiichtsverloscht a reduzéierten Honger a verbesserte Satitude ähnlech zu deem mat RYGB (Karamanakos et al., 2008b), gëtt mat ëmmer méi héije Sätz fir erweidert Adipositas ausgefouert (Iannelli et al., 2008). D'Mechanismen, duerch déi dës Prozeduren den Honger an d'Sättlechkeet verbesseren, sinn haaptsächlech onbekannt.

Dopaminergic Neurotransmissioun spillt eng pivotal Roll bei der Motivatioun vun appetitlëche Behuelen an an de Verstäerkungen vu Liewensmëttel stimuli déi de Wonsch no der Ernärungsfuerderung iessen (Volkow et al., 2008). Dopamin (DA) ënnersträicht d'Motivatioun fir d'Nahrungsaufnahm an Nager Musten déi den DA net synthetiséieren stierwen vun der Hongerung, ausser DA gëtt am dorsal Striatum restauréiert (Szczypka et al., 2001). Wang et al. benotzt PET Imaging mat enger Dopamin Type D₂/ D₃ (DA D2) Rezeptor Radioligand fir d'Disponibilitéit vun DA D2 Rezeptoren an Themen mat extremer Adipositas (BMI> 40 kg / m) ze moossen²). Si hunn d'Reduktioun vun der DA D2 Rezeptor Disponibilitéit am Striatum demonstréiert (Wang et al., 2001a), ähnlech wéi wat se an ville Studien iwwer Drogenofhängegkeet gesinn hunn (Volkow et al., 1999). Verschidde Déiermodeller ënnerstëtzen ofgeholl Striatal DA D2 Rezeptoren an Adipositas (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Reduzéiert striatal DA D2 Rezeptoren bei Adipositas an Sucht gi gefillt fir eng dopaminerg Neurotransmissioun an Sensatioun vu Belounung ze verursaachen, a féieren zum kompenséierende Verhalen vun enger verstäerkter Inhalter vu Liewensmëttel oder Ënnerbewosstsinn.

Mir hunn eis fir d'Hypothese ze testen datt dopaminergesch Neurotransmissioun an de fréie Méint no RYGB a VSG Chirurgie fir d'Behandlung vu Adipositas verbessert, bäidroe fir méi héich Belounungsstimuli a verbessert Iessverhalen. De Mechanismus vum besseren Appetit ze verstoen no erfollegräichen bariatresche Prozeduren ënnerstëtzt schlussendlech de Fortschrëtt bei neie Therapien fir d'Behandlung vu Adipositas.

2. Resultater

Fënnef Weibercher (46 ± 2 Joer) mat Baseline Gewiicht vum 118 ± 6kg a Kierpermass Index (BMI) vun 43 ± 3 kg / m² goufen preoperatively a postoperativ studéiert (Table 1). Table 1 Detailer demographesch a relevant medizinesch Geschicht Daten. An der postoperativen Studie war de mëttlere Gewiichtsverloscht 14 ± 1 kg, oder 12 ± 1% vum initialen Kierpergewiicht, wat zu enger signifikéierter Reduktioun am BMI op 38 ± 3 kg / m² (béid p = 0.043). De Beck Depression Inventory-II (BDI) gouf preoperativ a postoperatively mat mëttlerer Partituren vun 2 ± 1 a 1 ± 1 (p = 0.882) ofgeschloss, respektiv. Virun an no der Chirurgie, Binge-Eat Skala (Sjostrom et al.) Partituren waren 11 ± 3 a 3 ± 2 (p = 0.109), respektiv.

Table 1

Sujet Demographie a Medezinesch Geschicht

Widderholl Moossanalysenanalyse huet keng Haapteffekter vu Lateralitéit (lénks versus riets Säit) oder Chirurgie (pre- vs. postoperativ) duerch Lateralitéit Interaktioun bewisen (all p≥0.152); Dofir goufen Daten vu riets- a lénkssäitege Regioune viru méi Analyse bannent all ROI gemooss. Allgemeng DA D2 Rezeptor Disponibilitéit ass postoperatively fir Eenzelen ofgeholl, wéi gewisen Table 2, a fir d'Grupp, wéi gewisen Table 3An. Et gouf e wesentleche Réckgang am mëttlerem Bindungspotenzial (BP_ND) an der substantia nigra (Figure 1) wann fir multiple Vergläicher korrigéiert goufen, a Reduktiounen ware bedeitend am caudate, Hypothalamus, medialen Thalamus an Amygdalae wann p-Wäerter net fir multiple Vergläicher korrigéiert goufen (Table 3).

Figure 1

Axial [¹⁸F] fallypride parametresch Biller vu BP_ND um Niveau vun der substantia nigra (a) virdrun a (b) 7 Wochen no bariatrescher Chirurgie.

Table 2

Prozent änneren no Regioun oder Interesse fir Eenzelpersoune vu preoperative bis no bariatrescher Chirurgie.

Table 3

Regional Bindungspotenzialer (mëttler ± SEM) preoperativ an no bariatrescher Chirurgie fir de Grupp, de mëttleren Prozent erofgaang no der Chirurgie, a Bedeitungsniveau duerch gepaart T Tester a Wilcoxon ënnerschriwwene Rang Tester an der parenthesis.

Probe goufen gesammelt fir séier Hormone virun all PET Scan. Zwee Fächer, ee bei der Baseline an eng aner postoperativ net séier fir déi ganz 8 Stonnen virum PET Scan. Hormonendaten fir dës 2 Sujete goufen net an d'Analysen abegraff, wat zu enger reduzéierter statistescher Kraaft fir dës Tester resultéiert. Mir hunn et net geschätzt datt de verkierzte séier an dësen 2 Zäiten d'Bildbildungsresultater beaflosst. An den 3 Sujete mat gepaarten Donnéeën, sinn Insulinniveauen erofgaang vun 34 ± 7 microU / ml virun der Chirurgie op 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) no der Chirurgie. Leptinniveauen sinn och erofgaang mat Chirurgie, vu 51 ± 7 ng / ml bis 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Et gouf keng Ännerung am Gesamtghrelin Niveauen (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Diskussioun

D'DA D2 Rezeptor Disponibilitéit ass bei 7 Wochen no bariatrescher Chirurgie a ville Regiounen erofgaang fir Iessverhalen wichteg. Mir interpretéieren de verréngerten DA D2 Rezeptor Disponibilitéit fir erhéicht erhéijen extrazelluläre DA Niveauen, déi mam Radioligand konkurréiere. De Grad vun Ofsenkung vun der DA D2 Rezeptor Disponibilitéit, déi an dëser Etude observéiert gouf, ass vergläichbar mat aner Studien, wou mir pharmakologesch Agenten benotzt hunn fir extrazellulär DA Niveauen ze erhéijen (Riccardi et al., 2006). Wang et al. opgedeckt ginn, datt bei der mënschlecher Adipositas DA D2 Rezeptor Disponibilitéit ofgeholl gëtt (Wang et al., 2001b), wat konsequent mat preklinesche Studien ass, déi niddreg Niveaue vun DA D2 Rezeptoren an Nagermodeller vu Adipositas weisen (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Nager Modeller vu Adipositas hunn och Beweiser fir e reduzéierten DA Verëffentlechung (Thanos et al., 2008), och wann dës Sich net an der mënschlecher Adipositas bestätegt gouf. Déi alternativ Interpretatioun vun eisen Donnéeën ass datt den DA D2 Rezeptorniveauen no der Chirurgie erofgaange ginn, déi erwaart ginn e schiedlechen Effekt op d'appetitiv Verhalen an d'Liewensmëttel an net konsequent mat de klineschen Ännerungen no der Chirurgie ze gesinn. Verbesserungen am appetitleche Verhalen no RYGB a VSG Chirurgie gi besser erkläert duerch Erhéigunge vun den DA Niveauen, déi sech als Ofsenkunge vun der DA Rezeptor Disponibilitéit manifestéiere géifen.

Satiety gëtt nach RYGB a VSG verbessert trotz reduzéierter Iessegréisst (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Eis Daten ënnerstëtzen erhéicht DA Niveauen am Hypothalamus, eng Schlësselregioun an der Reguléierung vum Appetit, deen an dëser Verbesserung no der Chirurgie involvéiert ka sinn. An Nager resultéiert DA Infusioun an dat lateral hypothalamescht Gebitt an eng erofgaang Nahrungsaufgab duerch reduzéiert Iesse Gréisst (Yang et al., 1997) méiglecherweis duerch induzéiere fréiere Sättegkeet. Den Hypothalamus kritt dopaminergesch Input, déi d'Iessenverhalen aus der substantia nigra beaflosst (White, 1986), wat de ROI ass wou mir déi gréissten a statistesch bedeitend Ännerung gesinn hunn. Substantia nigra dopamine neuronal Aktivitéit ass och wesentlech fir d'Belounungsprozesser vum dorsalen Striatum (putamen a caudate) (Nakazato, 2005). Mat Hëllef vu PET Imaging, Small et al. bewisen, datt den Niveau vu Liewensmëttel induzéierten DA Verëffentlechung am Dorsalstreatum positiv mat Selbstberichter iwwer d'Freed vun der Nahrungsaufgab assoziéiert ass (Kleen et al., 2003). Vergréissert Genoss vu Liewensmëttel kann eng Roll spillen wéi d'Patienten direkt an dramatesch Ännerungen an hiren Iessmuster no der Chirurgie maachen.

Mir hunn och Ofsenkunge vun der DA D2 Rezeptor Disponibilitéit an der Amygdala gewisen, eng Gehirregioun déi emotional Wäert op belountend Stimulatioun zouweist, an zesumme mam Stratum an de prefrontale Cortex spillt eng entscheedend Roll bei der Bedingung (Grimm a See, 2000). Den Amygdala a ventralen Stratum, souwéi de medialen Thalamus (a méiglecherweis den substantia nigra), ginn léiwer mat Iesswirkungen agespaart a Liewensmëttelprévisioun am Verglach zum aktuellen Nahrungsempfang (Kleen et al., 2008). D'Observatioun datt d'DA a ville Regioune vum Gehir eropgeet, déi duerch Iesswueren ageschalt sinn an Erwaardung verbesseren eist Verständnis vun wéi eis aktuell Ëmfeld, déi mat exzessive Iesswuere gefüllt ass a Belaaschtungen negativ Iessverhalen bei ville Patienten beaflosst. D'Erhéijung vun den DA Niveauen, déi mir observéiert hunn, reflektéiere méiglecherweis d'Erhéijung vun der Tonic DA Aktivitéit, déi zerwéiert fir d'phasesch DA Erhéigungen ze reduzéieren, verbonne mat der Belaaschtung vun Bedéngungen fir Liewensmëttelkuren, déi zu Liewensmëttelverlaangen resultéieren (Volkow et al., 2002). Zesummegefaasst, erhéijen DA Niveauen an Regiounen involvéiert bei der Nahrungspräventioun kënnen eng Roll bei ofgehollte Kaschtverlaangen no bariatrescher Chirurgie spillen.

Wéi vun anerer gemellt (Faraj et al., 2003), hu mir observéiert datt Insulin a Leptin erofhuelen no bariatrescher Chirurgie. Mir postuléieren datt dës hormonell Verännerungen och zur Verännerung vun der dopaminergescher Signaliséierung no der Chirurgie bäidroe kënnen. A preklinesche Studien erhéicht eng limitéiert Nahrungsaufgab de striatal DA Niveauen a reduzéiert Insulin a Leptin (Thanos et al., 2008), a verbessert Belounungsverhalen. Dopaminergesch Neuronen enthalen Insulin a Leptin (Figlewicz et al., 2003) Rezeptoren, a Behandlung mat Insulin a Leptin verdrängt belount verwandt Verhalen (Figlewicz a Benoit, 2009). Insulin erhéicht d'Aktivitéit vum Dopamintransporter (Figlewicz a Benoit, 2009), dofir solle Staate mat héijen Insulinniveauen (wéi Adipositas) erwaart ginn zu enger erofgaang extrazellularer DA Niveauen aus verstäerkter Dopaminopname an den Terminal. Reduktiounen am Plasma Leptin no bariatrescher Chirurgie kéinten och zur erhéigen DA Niveauen bäigedroen hunn. Iwwergewiicht vun fettegen Nager vun engem héije Fett op eng niddreg Fett Diät reduzéiert de Plasma Leptinniveauen an erhéicht Tyrosinhydroxylase (TH, den Taux limitéierend Enzym an der Dopamin Synthese) mRNA Ausdrock am ventrale tegmental Gebitt an der substantia nigra (Li et al., 2009). Leptin verklengert d'Feier vun dopaminergesche Neuronen (Hommel et al., 2006), e weideren potenziellen Mechanismus ze presentéieren wéi d'Da Niveauen no bariatrescher Chirurgie erhéije kënnen.

Et ass wichteg ze notéieren datt eise Bericht vun der eenzeger anerer Studie berichterstattend DA D2 Rezeptor Disponibilitéit post-RYGB (Steele et al., 2009). Steele et al. bericht iwwer eng net bedeitend Erhéijung vun der DA D2 Rezeptor Disponibilitéit bei 6 Wochen nom RYGB a fënnef Weibchen mat ähnlechen preoperativen BMI a Gewiichtsverloscht. E puer Schlëssel Differenzen sinn tëscht eisem Rapport an hirem präsent. Steele et al. huet den DA D2 radioligand benotzt [¹¹C] Racloprid, wärend mir [¹⁸F] fallypride. D'Benotzung vun de verschiddene Radioligands gëtt net gefillt zu der Diskrepanz an de Resultater bäidroen, well d'Literatur ähnlech Resultater mat [¹¹C] Racloprid (Martinez et al., 2003) an [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) am vergläichbare ROIs. Eise mëttleren Alter vun eisem Kohort ass 14 Joer méi al wéi Steele et al an dëst konnt déi dopaminergesch Äntwert beaflossen. Zënter Östrogen a Progesteron, déi däitlech am Mëttelalter erofgoen, goufen a preklineschen Studien mat DA 2 Rezeptor Ausdrock a Funktioun verbonne ginn et méiglech datt d'Altersdifferenzen zu den Ënnerscheeder an de Befunde tëscht béid Studien bäigedroen hunn (Bazzett a Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Mir mengen datt e méi relevante Ënnerscheed tëscht eisem Kohort an de Steele war datt hir Sujete wesentlech méi héich preoperative BDI Scores haten, déi besonnesch postoperativ erofgaang sinn. Am Géigesaz zu onsen Themen haten niddereg Baseline BDI Scores déi sech net nom Chirurgie geännert hunn. Wärend de mëttlere BDI Scores a Steel et al. waren an der mëller Palette an net konsequent mat enger klinescher Diagnos vun Depressioun, ass et méiglech datt preklinesch Depressioun e Confounder war. Depressioun ass e Staat vun reduzéierter dopaminergescher Neurotransmissioun (Dunlop an Nemeroff, 2007); awer d'Relatioun vum DA D2 Rezeptoren zu Depressioun ass net kloer. Imaging Studien sinn am Konflikt an e puer vum Konflikt kënnt aus de verschiddenen Techniken déi benotzt goufen (D'Haenen H a Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Weider, Reguléierung vun extrazellularen DA Niveauen kënnen an Depressioun geännert ginn (Meyer et al., 2001) a konnt den DA D2 Rezeptor Disponibilitéit beaflossen. Wësse datt Depressioun nach bariatresch Chirurgie verbessere kann (Bocchieri et al., 2002), hu mir Sujete mat iergendeng Bedenken fir souguer preklinesch Krankheet ausgeschloss an déi ganz niddereg Baseline a postoperativ Depressiounszuel an eiser Kohort kritt, Ännerungen an Depressioun sinn net ze empfonnt eis Resultater ze beaflossen.

Béid vun dësen Studien goufen an Probengréisst limitéiert. Mir hu Rekrutéierung fuerderend fonnt wéinst der bariatrescher Chirurgie Bevëlkerung déi héijer Prävalenz vun der metabolescher a psychiatrescher Krankheet an hirer heefeger Notzung vun zentral handele Medikamenter (Sears et al., 2008). Eng aner Begrenzung ass datt mir net extrazellulär DA Niveauen anzeschätzen (Riccardi et al., 2007). Techniken fir extrazellulär DA Niveauen ze schätzen erfuerderen eng erhéicht Stralebelaaschtung a mir hu gewielt eng konservativ Approche mat dëser initialer Studie ze huelen. Mir Bild véier RYGB Patienten an ee VSG Patient Erhéijung heterogeneity. VSG wiisst an der Popularitéit an huet eng ähnlech Verbesserung vum Appetit wéi RYGB; Also mir hu gemengt et wier eng wäertvoll Méiglechkeet fir e Patient ze bilden deen dës Prozedur mécht. Interessant, Verännerunge vun der DA D2 Rezeptor Disponibilitéit waren ähnlech no VSG (Table 2, Thema 3) am Verglach mam RYGB an déi fréi Verännerunge vu gewësse enteroendokrinen Hormonen, déi dopaminergesch Neurotransmissioun beaflossen, waren ähnlech no béide Prozeduren (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Trotzdem sinn déi zwee Prozeduren anescht a berücksichtegen eis kleng Zuelen déi mir eis Resultater als virleefeg behandelen. Zukünfteg Aarbecht mat enger méi grousser Kohort mat weiderem Verglach vu verschiddene bariatresche Prozeduren ass néideg.

Zesummegefaasst, mir weisen datt no bariatrescher Chirurgie DA D2 Rezeptor Disponibilitéit a ville Regiounen vum Gehir erofgeet, déi relevant sinn fir Iessverhalen an interpretéiere dëst als erhéicht DA Niveauen. Vergréissert DA Niveauen géifen e positiven Afloss op d'Belounung erwaart hunn a bäidroe kënnen zu de verbesserte Iessverhalen, déi nom RYGB a VSG Chirurgie optrieden. Vill enteroendokrine Hormone beaflossen dopaminergesch Neurotransmissioun a ginn duerch bariatresch Chirurgie geännert. Zukünfteg Studien si gerechtfäerdegt fir d'Roll vun der dopaminergescher Neurotransmissioun iwwer d'Virdeeler vun der bariatrescher Chirurgie z'ënnersichen an ob d'enteroendokrine Verännerunge vun der Chirurgie wesentlech sinn. Weider Verständnis wéi d'Dopaminergesch Neurotransmissioun no bariatrescher Chirurgie verbessert, wäert d'Entwécklung vu méi effektiv Therapien fir Adipositas léinen.

4. Experimentell Prozeduren

4.2 Chirurgesch Prozedur

All Operatiounen goufen am Vanderbilt University Medical Center gemaach. Am RYGB ass e klenge Magentasche ongeféier 30 ml am Volumen erstallt andeems den Uewer-Magen opgedeelt huet. Den Dënndarm ass dann opgedeelt, an den distale Enn gëtt opgeworf a verbonne mat dem Magesch Sak. De proximalen Enn vum opgedeelten Dënndarm ass distal zréckgezunn, a mécht e Roux Gliedmaach vum 100 – 150 cm, mat der Längt baséiert op dem Kierpermassindex vum Patient (Figure 2a). In VSG gëtt e groussen Deel vum Magen resected, e Mager-Röhre erstallt andeems de Magen laanscht e 34 franséische Dilatator (Figure 2b).

Figure 2

(a) RYGB Prozedur an (b) VSG Prozedur (Reprinted courtesy of Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Imaging Analyse

Déi seriell PET Scans goufe mateneen ageschriwwen an op den dënnen Abschnitt T1-gewiichtene MRI Scans a goufe mat engem géigesäitege Informatioun-starr Kierper Algorithmus co-registréiert (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). D'Biller goufen op déi anterior Kommission-posterior Commissure (ACPC) Linn orientéiert. Déi voll Referenz Regioun Method gouf benotzt fir den regionalen DA D2 Rezeptor BP ze berechnen_ND (Lammertsma et al., 1996) mam Cerebellum als Referenzregioun.

Interessegregiounen, dorënner bilateral Caudat, Putamen, ventral Striatum, Amygdalae, substantia nigra, a medial Thalami goufen op d'MRI Scans vum Gehir ofgrenzt an op déi co-registréiert PET Scans iwwerginn wéi eis Grupp virdru publizéiert huet (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Eis Grupp huet virdru den Hypothalamus an der parametrescher Bildanalyse identifizéiert (Riccardi et al., 2008b). Mir hunn den Hypothalamus ausgewielt als priori Regioun vun Interesse baséiert op senger Wichtegkeet an der Regulatioun vum Appetit (Schwartz et al., 2000). D'Mammelkierper goufen ausgeschloss wéinst hirer limitéierter Roll op Kierpergewiicht (Tonkiss a Rawlins, 1992) besonnesch wann Dir mat aneren hypothalamesche Gebidder vergläicht a fir partiell Voluméierung vu mëttleren Gehirnstrukturen an der Ëmgéigend vun der interpedunkulärer Fossa dorënner der substantia nigra ze vermeiden. Den Hypothalamus gouf ofgeleet op der koronaler Vue vum MRI Scan, déi d'Ventrale Deel vun der drëtter Ventrikel ëmkapselt (Figur 3a an 3b). Déi sagittal Vue gouf benotzt fir anatomesch Grenzen ze etabléieren, ënner anerem de Fliger vun der Lamina Terminalis an der posteriorer Kante vun der anteriorer Fräizäit anteriorer an de Mammärkörper wéi déi hënnescht Grenz. Als posterior Iwwerleeung gouf d'orthogonal Form vum Hypothalamus berécksiichtegt (Langevin an Iversen, 1980).

Figure 3

Ofzeginn vum Hypothalamus. (a) Coronal Vue MRI Bild an (b) Coronal Vue PET Bild.

Dankbarkeet

Ofkierzungen

Noten

Literatur Referenze