Defizite vu mesolimbeschen Dopaminneurotransmission bei Rass-Diabetes-Fettleibigkeit (2009)

Kommentarer: Studie weist datt d'Iwwerhuelung vu "Cafeteria Iessen" zu Iwwergewiicht zu Verloschter vun Dopaminspiegel a stompter Dopamin Äntwert op normal Ratten Chow féiert. Wéi och ëmmer, d'Ratten hunn nach ëmmer d'Belounungsreaktioun op de Cafeteria Iessen. Eng vu ville Studien déi Gehirnännerunge weisen ähnlech wéi déi mat Drogen. Iwwer Konsum vun iwwernormale Versioune vun natierleche Beloununge kann zu Sucht féieren.

Neurologie. 2009 Apr 10; 159 (4): 1193-9. Doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.007. Epub 2009 Feb 11.

BM Geiger,a M. Haburcak,a NM Avena,b,c MC Moyer,c BG Hoebel,c an EN Pothosa,*

Den Editeur seng lescht geännert Versioun vun dësem Artikel ass verfügbar Neurologie

Kuckt aner Artikelen an PMC dat ze verëffentlechen den publizéierten Artikel.

Géi op:

mythologesch

D'Erhéijung vun der kalorescher Ernährung an der Diabetis ass vun zentralen Mechanismen gefouert ginn, déi d'Belounungssucht behënneren. De mesolimbesche Dopamine System, an den Nukleus accumbens besonnesch, baséiert op der Nahrung an der Drogensbezuelung. Mir hunn opgefuerdert, ob Rass-Diabetes-Fettleibigkeit mat Verännerungen vun der dopaminergescher Neurotransmissioun an där Regioun verbonne gëtt. Sprague-Dawley Ratten goufen op eng Kaffiszorten-Ernährung plazéiert fir Adipositas oder e Laboratoire Ernährung ze induzéieren fir normal Gewiicht ze pflegen. Extracellulär Dopaminsniveauen goufen gemooss an vivo Mikrodialyse. Elektresch ausgeruff Dopamin Fräiloossung gouf ex vivo a koronal Scheiwen vum Kär accumbens an dem dorsalen Striatum gemooss mat Echtzäit Kuelestofffaser amperometry. Iwwer 15 Wochen goufen Cafeteria-Diät gefütterte Ratten fettleibeg (> 20% Erhéijung vum Kierpergewiicht) an hunn méi niddreg extrazellular Accumbens Dopaminspiegel ausgestallt wéi normal Gewiichtratten (0.007 ± 0.001 vs. 0.023 ± 0.002 pmol / Probe; P& Si besteet; D'Dopamine Verëffentlechung am Nukleus accumbens vun fettleibege Ratten gouf vun enger Cafeteria-Diät Erausfuerderung stimuléiert, awer et blouf net reagéiert op e Labo Chow Miel. Administratioun vun d-amphetamine (1.5 mg / kg IP) huet och eng attenuéiert Dopaminspär an der oberste Ratifizéierung opgedeelt. Experimente fir elektresch evokuéiert Dopaminsignal ex vivo an Nukleus Accumbens Schecken ze weisen e vill méi schwaach Reaktioun vun obwuel Déieren (12 vs. 25 × 106 Dopamin-Molekelen pro Stimulatioun, P& Si besteet; D'Resultater weisen datt Defiziter an der mesolimbescher Dopamin Neurotransmissioun mat der Diätfettgewiicht verbonne sinn. Depresséiert Dopamin Fräiloossung kann fettleibeg Déieren dozou féiere kompenséieren andeems se schmackhaft "Komfort" Iessen iessen, e Reiz, deen Dopamin fräigelooss huet, wann de Labor Chow ausgefall ass.

Schlësselwieder: Nukleus accumbens, striatum, Ernährung, Kierpergewicht, Amphetamin, Hyperphagie

Déi séier Steigerung vun diabetesche Fëschgesellschaft an industrialiséierten Gesellschaften weist datt net-homoostatesche Signalweeër, déi fir chronesch positive Energieverbrauch zegutt kënne verantwortlech sinn. Eng entscheedend Fro ass et, firwat Laboiren an d'Mënschen weiderhin Energie-reichen, schmaachener Iessen ufänken, fir datt se fettleibeg sinn. Vun enger evolutiver Perspektiv ass et ze erwaarten datt de Gehirn e System entwéckelt huet fir op natierlechen Belohnungen ze reagéieren, wéi zum Beispill Liewensmëttel. Dës zentrale Mechanismen ginn duerch verschidden Arten konservéiert fir Iwwerliewenssëcherung ze garantéieren (Kelley a Berridge, 2002) a kéint d'Schaltungsrhythmus interagéieren an moduléieren déi d'Gewiicht vum Kierper regelt. Duerfir ass d'Disponibilitéit vu belästegend schmaachener Liewensmëttelen zu enger erhéiter Kalorie betrëfft a Gewiicht gewiescht datt Homöostasisgetrieben Mechanismen, déi haaptsächlech am Hypothalamus kommen, net iwwerwannen. Dës Méiglechkeet ka sech zumindest deelweis erklären, datt d'Epidemie Proportiounen vun Diabetes-Fettleibigkeit sinn.

Prominent ënner neural Systemer sinn d'mesolimbësch Dopamine vu Weeër, wou d'Action vum Dopamin, besonnesch an den Nukleus Accumbens Terminals, bekannt ass, fir Verstärkungsmechanismen z'ermëttelen. D'Aktivatioun vun dësem System beinhalt d'Héicht vun Dopaminsniveau a Verännerungen am Dopamine-Verkéier no nach natierlecht Lounend Verhalen wéi Füttern (Hernandez an Hoebel, 1988; Radhakishun et al., 1988). Zousätzlech ass d'Dopamine am Nukleus accumbens (an dem benodeel dorsalen Striatum) bekannt, mat der Expositioun vun der Liewensmëttelen assoziéierte Stimuli an der Motivitéit am Zesummenhang mat der Nahrung vu Liewensmëttel (Mogenson a Wu, 1982; Bradberry et al., 1991; Salamone et al., 1991). Et ass dofir, vernifizlech ze erwaarden, datt diätzt Adipositas mat der mesolimbëscher Dopamine verëffentlecht Kapazitéit vu bénévolen héigen Energien iessen kann.

An dëser Uni studéiert, ob chronesch Belaaschtung (15 Wochen) vu Ratten zu enger héijer Energie, schmuelbarer Cafeterien Ernährung verursaachen Ännerungen am Nukleus accumbens Dopamin. Dës héich schaumlëch Diät ass erfollegräich bei der Induktion vun Diabetes bei der Ratifizéierung ze sinn an ass am relevant fir d'Entwécklung vu mënschlechen Obesitéit (Sclafani a Springer, 1976). Ausserdeem huet d'Cafeteria-Ernährung eis tëschent Fettzorten a Kuelenhydrater ze ënnerscheeden an ob dës Präferenzen d'mesolimbësch Dopamine-Verëffentlechung beaflosst hunn. Mir hunn fonnt, datt Sprague-Dawley Ratten d'Majoritéit vun der alldeeglecher Kalorie betrëfft vun vu kohärenter Kohlehydratquellen a entstaaftent Diät-induzéiertes Obesitéit (DIO). Ausserdem weisen si depressiv basal Dopamin-Freisetzung am Nukleus accumbens an eng attenuéiert Dopamin-Reaktioun op e Standard-Chow Mehl oder systemesch Verwaltung vun d-amphetamin.

EXPERIMENTAL PROCEDURES

Déieren

Weiblech Albino Sprague-Dawley Rutten (Taconesch, Hudson, NY, USA) sinn mat engem Kierpergewicht vun 300 g mat all Alter vu 3 Méint ugespaant. Weiblech Déieren sinn ausgewielt ginn, well am Géigesaz zu männleche Ratten d'Kierpergewicht vum Laboratoire Chow Femellen ass relativ stabil mat der Zäit. D'Diere goufen individuell am selwechte Zëmmer ënner engem 12-h ëmgedréckt / donkel Zyklus gehal (Luucht am: 6 PM, léisst Off: 6 am). Ënner dëse Konditiounen hu mer keen Impakt vun der eeschter Zyklusphas op mesolimbesche Dopaminefree (Geiger et al., 2008). All Déieren goufen anhand vun de verëffentlecht Reglementer vun den US National Institutes of Health (NIH) an der Institutionell Animal Care and Use Committee (IACUC) vun der Tufts University an dem Tufts Medical Center benotzt. All Effortë goufen gemaach fir d'Zuel vun Déieren ze limitéieren, fir d'Déieren a Leedungen ze minimiséieren.

Cafeteria Diätkompositioun

D'Diere sinn opgedeelt an der DETArumm vun der Kaffeterie (och als Diabetes-fette Gruppe bezeechent) an dem Laboratoire Chow-Grupp (normal Gewiicht-Grupp). All Gruppen goufe gezeechent ad libitum. D'Cafeteria-Diät huet héich Fett Komponenten wéi Crisco (33% Geméis Verkafung, 67% Purina Puder), Salami, Cheddar Kéis an Erdnussbutter; a High-Carbohydrat Komponenten wéi Séissekonstruktioun Mëllech (Magnolie Marke gemëscht mam Waasser, 1: 1), Schockela Chip Cookies, Mëllech Schockela, Bananen, Marsmillen an eng 32% Sucrose Léisung. Dës héich schéklech Ernährung ass ze efficace ze weisen datt d'Diabetis an der Ratifizéierung induzéiert gëtt an d'Entwécklung vu mënschlechen Obesitéit mimikéiert (Sclafani a Springer, 1976). Jidderee vun de Komponenten war allzäit zevill an huet véier Mol pro Woch geännert. D'Cafeteria DIO Grupp, nieft dem schmueler Iess ass och gegeben ad libitum Zougang zu Purina Laboratorium Chow. D'Diagnosestëmmung ze identifizéieren, ass d'Zuel vun den eenzelnen vun den Bestanddeeler vun der Kaffersaart Diät iwwer zwou 48-h Perioden an der elften Woch vun der Ernährung gemooss. Kierperwaasser waren eemol d'Woch opgeholl ginn.

Stereotaxesch OP

Stereotaxesch Chirurgie gouf während der Woch 7 vun der Studie (n= 24-Cafeteria Dio Ratten, n= 32 Laborkinnekläppchen). D'Déiere goufen mat Ketamine (60 mg / kg IP) an Xylazin (10 mg / kg IP) zur Implantatioun vu bilateralen 10 mm, 21-Messgeriicht Edelstahl-Mikrodialysis-Kanalisatiounskannulas, déi an der hinterer Nukleus Accumbens Shell-Region gezielt ginn, anästhetiséiert. Déi stereotaxesch Koordinate waren 10 mm anterior am Interaural Null, 1.2 mm spéider op de Middagittal Sinus a 4 mm ventral mat der Uewerfläch Uewerfläch. D'Sonden Dialysefaser vergréissert eng aner 4 mm ventral fir d'Zilsäit ze kréien (Paxinos a Watson, 2007). No der Operatioun goufen all Déieren op hir Käfere zréckgezunn a weider op hirem Ernährungsregimen fortgesat.

Mikrodialysis a High-Performance Liquid Chromatographie mat elektrochemeschen Erkennung (HPLC-EC) Prozedur

Microdialysis gouf während der Woch 14 vun der Studie gemaach fir adequat Erhuelung vu Chirurgie z'erméiglechen. Fir all Microdialyseessessioun Diere goufen individuell an de Mikrodialysis Käfere plazéiert an d'Sonden goufen an d'Mikrodialysis Kanülen 12-15 h platzéiert, ier déi éischt Probe gesammelt gouf. De Site vun der Implantatioun (lénks am richtegen Eck) war ausgefall. Mikrodialysesonde goufen aus dem konzentresche Typ lokaliséiert a hunn e 10% Recoverie vun Neurochemie a kënschtlech Tester wéi virdrun et (Hernandez et al., 1986). D'Sonden goufen duerch eng Rénger Léisung perfekt (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 1.4 mM Na2HPO4, 0.3 mM NaN2PO4) mat enger Rate vu 1 ° μl / min. D'Dialysat gouf bei 40 μl Fläsch gesammelt, déi 5 μl Konservéierungs (0.1 M HCl an 100 ° μM EDTA) hunn fir d'Oxidatioun vun Monoaminen ze luesen. Sammele vun Proben hunn ugefaang an der Mëtt vum donkelen Zyklus, an all Nahrung huet 3 h virum Rauchfang fir all Déieren entfouert. Proben goufen an 30-min Intervalle fir Leas mindestens 2 h vun der Baseline gesammelt, an duerno eng systemesch Injektioun vun d-amphetamine (1.5 mg / kg IP; Sigma, St. Louis, MO, USA). Aus all Probe ass 25 μl Dialysat an eng amperometresch Antec HPLC-EC (GBC, Inc., Boston, MA, USA) mat engem 10 cm Rainin Späicher an e Phosphate mobil Phase Puffer injizéiert ginn, wat Dopamine trennt a entdeckt a D'Dopamine Metabolite Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) an Homovanillinsäure (HVA). Déi entstinn Spitzen goufen dann gemooss a gemaach. D'Plazéierung vun der Mikrodialyse-Sonde an der Zilsplaz ass am Ende vum Experiment bestätegt duerch histologesch Untersuchung vum Sondastrott, no der Fixatioun vum Gehirn mat Paraformaldehyde.

Fir Déieren déi mat engem 30-min Laborkierch Chow oder Kaffi-Diät-Mielfuerderung stattfannen d-amphetamine, all Gruppen hu vun der Mikrodialyseexperimentatioun un 12 h nogefrot fir eng adequat Motivatioun ze iessen.

Gréisst Elektrophysiologie

Rat-Gehirer gi séier an eis kalt Oxygen-kierperlech zerebrospinesche Flëss (aCSF) op enger Leica VT1000S Vibratom (Leica Microsystems, Wetzlar, Däitschland) plazéiert an ofgeschnidden an 300 μm Koronal Scheiwen. D'Scheiwenbad enthielt aCSF (124 mM NaCl, 2.0 mM KCl, 1.25 mM KH2PO4, 2.0 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 11 mM Glucose, pH = 7.3). No 1 h an aCSF-Scheicher goufen an d'Aufzeichnungskammer mat Perfusioun vu sauerstoffgeheine aCSF übertragen an 1 ml / min bei 37 ° C festgeluecht. D'Carbonfaserelektroden, 5 μm Duerchmiesser, mat enger frësch geschniddener Uewerfläch goufen an den Nukleus Accumbens Shell oder dorsal Striatum ~ 50 μm an d'Scheibe plazéiert, mat der Referenzelektrode (Ag / AgCl-Draad), déi an den aCSF-Bänk agebaut an de Spannungsset + 700 mV (Axopatch 200 B, Axon Instruments Inc., Union City, CA, USA). De bipolare, verdrësselten Draach, stimuléierend Elektrode (Draaddiameter 0.005 zu: MS 303 / 3, Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) gouf innerhalb 100-200 μm vun der Carbonfaser-Elektrode plazéiert. E konstante monophasesche Stroum vun 2 ms bei + 500 μA gouf vun engem Isoflex Stimulusisolator (AMPI, Inc., Jerusalem, Israel) geliwwert, deen duerch e stännegen Stimulator ausgeléist gouf (Modell S88, Grass Technologies, West Warwick, RI, USA) . D'Reaktioun vun der amperometrescher Elektrode (Ännerung am Biergleit) gouf vun der Superscope Software iwwerwälteg an quantifizéiert (GW Instruments, Inc., Somerville, MA, USA). D'Elektroden si virun an duerno nom Gebrauch mat subtrahéiertem Voltammogramm kalibréiert (5 Wellen applizéiert a gemittlech, 300 V / s, -400 bis + 1000 mV, am Medium a Medium mat 10 μM Dopamin). Amperometresch Späicher goufen identifizéiert wéi aner Evenementer wéi 3.5 × de rms Geräischer vun der Basis. D'Eventbreedung ass d'Dauer tëscht (a) de Baseline vun der maximaler Versteigerung vun der Basis bis op den éischte Punkt, deen d'Ofschiefung überschritt an (b) den éischten Datenpunkt no der maximaler Amplitude, déi e Wäert vun ≤0 pA huet. Déi maximal Amplitude (imax) vun der Manifestatioun war den héichste Wäert an der Manifestatioun. Fir d'Gesamtzuel vun Molekülen (N) verëffentlecht, de Gesamtbezuelen vum Event tëscht de Baseline interceptéiert gouf festgeluecht an d'Zuel vun Molekelen, déi duerch d'Relatioun geschat ginn N= Q /nF, wou Q d'Bezéiung ass, n d'Zuel vun Elektronen pro Molekül, an F ass de Faradays Konstante (96,485 C pro equivalent). D'Estimatioun baséiert op enger Hypothese vun zwou Elektronen, déi pro oxidéiert Molekül Dopamin (Ciolkowski et al., 1994).

Tissue Mikrophoren

Cafeteria DIO oder Laboratoir Chow-Papten (n= 11 / Grupp) euthaniséiert wéi an der aler Experiment an den Duerchmiesser vum dorsalen Striatum an den Nukleus accumbens aus 1 μm Hirnschnëtt. D'Schlagzäiten hu sech dann op 300 mM KCl Léisung fir 40 min beliicht fir Dopamine Release z'erreechen. Extracellulär Dopaminsniveauen goufen dann gemooss mat der beschriwwener HPLC-Methode.

Datenanalyse

Zwee-Wee-ANOVA (Grupp × Zäit) mat repetitiv Moossnamen an der Fisher Post hoc Analyse, wéi et geheescht gouf, benotzt fir d'Analyse vun den Mikrodialyse-Daten. One-way ANOVA gouf fir all aner Tester benotzt. Fir de Scheffexperimente goufen d'Resultater vu fënnef verschiddene Stimulatiounen op derselwe Scheck gemooss wéi pro Scheff virun der ANOVA gemaach. Resultater ginn ausdrécklech gemengt = Standardfehler vun der mëttlerer (SEM).

RESULTATER

Diabetes hunn eng staark Preferenz fir héich schmuelvolle Liewensmëttel

D'Cafeteria DIO-Ratten hunn eng staark Preferenz fir séiss Mëllech (74.4 ± 6.4 g; 241 ± 21 kcal) an der 32% Sucrose-Léisung (31.4 ± 4.1 g; 40 ± 5 kcal)Fig. 1A, B, F(9,127) = 116.9854, P<0.01). Zousätzlech hunn dës Déieren däitlech manner giess vum Purina Chow (5.66 ± 1.02 g) am Verglach zum Labor Chow gefidderten Déieren (54.7 ± 2.3 g; F(1,27) = 419.681, P<0.01). No 14 Wochen op der Cafeteria Diät hunn d'Ratten 53.7% vun hirem éischte Kierpergewiicht zu engem Schlussgewiicht vun 444.9 ± 19.0 g gewonnen. No der selwechter Period erreecht Ratten am Labor Chow e Schlussgewiicht vun 344.0 ± 10.8 (Figur 2A).

Figebam. 1 

Cafeteria Diätbestëmmung Präventiounen an obben Rotschléi. Den Duerchschnëttverbrauch vun der Kafferkreesser Diätbestanddeeler vun Gramm (A) a kcal (B) iwwert zwou 48-h Perioden während der Woch 11 vun Diätregimen weist e Präis fir séiss Mëllech a Saccharose Léisung (bedeit ± SEM; ...
Figebam. 2 

Basal, Amphetamin- a Labo-Chow-Mielfëscheregéiert Kärel Accumbens Dopaminsniveau ginn an diabetesche Fanger ratifizéiert. (A) Kiercasegewicht vun der Kaffeterie DIO-Ratten während enger 14-Wochenperiod war vill méi wéi de Laboratoire Chow gefeelt ...

Diabetiker hunn déiselwecht Basal Dopamine a reduzéiert Amphetamine-stimuléierte Dopamine-Verëffentlechung

Um Weekend 14 vun der Studie, Däischterkierper DIO-Ratten hunn eidel Ënnerzellulär Dopaminspiegel am Nukleus Accumbens, am Verglach mam Laboratoire Chow-Feeder Ratten (0.007 ± 0.001 pmols / 25 μL Probe; Fig. 2B, F(1,19) = 11.205; P<0.01), wéi gemooss vun an vivo Mikrodialysais. Baselineniveau vun den Dopamine-Metaboliten, DOPAC an HVA, goufen och fest fonnt an der DETArence de cafeteria DIO. D'DOPAC-Niveauen an de Kaffeteria DIO-Ratten waren 3.13 ± 0.42 vs. 8.53 ± 0.56 pmol an de Laboratoire Chow-Papten (F(1,10) = 14.727, P<0.01). HVA Niveauen waren 1.0 ± 0.28 vs. 4.28 ± 0.33 pmol respektiv (F(1,20) = 6.931, P& Si besteet; No der Grënnung vun enger stänneger Baseline vun Dopamin, kruten d'Ratten eng 0.05 mg / kg IP Injektioun vun Amphetamin. D'total Verëffentlechung vu stimuléierte Dopaminspiegel war manner an der Cafeteria DIO Ratten am Verglach mat Labo Chow-gefidderten Déieren (Fig. 2B, F(9,162) = 2.659, P

Diätowéisse Ratten verëffentlechen Dopamin am Nukleus accumbens beim Iessen ganz schaumlëch Iessen, net klenger Laborkäscht

Fig. 2D datt d'Niveauen extrazellulär Dopaminn an der Kaffeterie DIO-Ratten net erreechbar erreechbar a Reaktioun op e Iessen vum Labor Chou. Déieren hunn am Duerchschnëtt 1.3 ± 0.4 g vu Chow iwwer 30 min. Allerdéngs wann e Ënnergrond vun dësen Déieren (n= 8) gouf dann d'Kafferkaffer fir 30 min gefeelt, Dopamin huet 19.3% vun 0.027 ± 0.003 op 0.033 ± 0.004 pmols / 25 μL Probe vergréissert (F(11,187) = 8.757, P& Si besteet; D'DOPAC Niveauen erhéijen och ëm 0.05% ± 17.13%. Am Géigesaz dozou goufen d'Dopaminsniveauen am Labor chow-gefidderten Déieren ëm 6.14% ± 51.10% eropgaang (F(7,119) = 3.902, P<0.05) 1 h nom Chow Miel (Déieren hunn am Duerchschnëtt 5.7 ± 0.8 g giess, däitlech méi wéi d'DIO Déieren; F(1,33) = 26.459, P<0.01). Wéi och ëmmer, mir erwaarden net datt déi niddereg Nahrungsaufnahme vun den DIO Déieren déi direkt Ursaach fir de Manktem un Dopamin Fräiloossung an dësen Déieren ass zënter Nahrungsaufnahme sou niddereg wéi 0.6 g gouf gemellt fir Dopamin Fräiloossung am Nukleus accumbens vu Ratten ze stimuléieren (Martel a Fantino, 1996). Ausserdeem hunn aner Studien weisen datt d'Differenzen an der Quantitéit vum Dopamin ze verëffentlechen net direkt korreléiert ginn fir d'Quantitéit vun Iesswueren, mä kann och vu aner Stiler wéi dem Séisserungsgrad vun den Déieren, der Gaassemiwwelbarkeet a Neiheeten vun der Nahrung beaflosst ginn (Hoebel et al., 2007). Eng Kaffersaart Diät gouf net als Erausfuerderung fir Laborkäscht gedréckt, well et erwuewelt gouf Neiegkeetseffekter ze induzéieren déi Vergleichen mat der DETAINT-Déiere vun der Kaffeterie verwiesselen.

Elektro-stimuléiert Dopamin-Verëffentlechung gëtt an akuter Coronal Hirnschnëtt vu diabetesche Fanger geschwächt Ratten

Figur 3A weist Representanten amperometresch Spuren aus dem Nukleus Accumbens Shell Scheiwen vun normalen vs. diätetescher Fettleibchen (n= 30-Stimulatiounen an 7 Scheiwen vs. 24-Stimulatiounen an fënnef Scheiwen. Cafeteria DIO-Ratten haten eng elektresch evoluéiert Dopamine-Freesetzung als Labour-Chow-Papten (12 × 106± 4 × 106 vs. 25 × 106± 6 × 106 Molekülle Fig. 3B, F(1,52) = 2.1428, P& Si besteet; Dësen Ënnerscheed an der ervirgeruffer Dopamin Fräiloossung reflektéiert béid eng Ofsenkung vun der Eventamplitude (0.05 ± 5.16 pA a Cafeteria DIO Ratten vs. 1.10 ± 7.06 pA a Labo chow-gefidderte Ratten; Abb. 3C, F(1,52) = 2.4472, P<0.05) a Breet (2.45 ± 0.73 s an der Cafeteria DIO Ratten vs. 4.43 ± 0.70 s am Labor chow-gefidderte Ratten, Fig. 3D, F(1,52) = 3.851, P

Figebam. 3 

Evokater Dopaminnus vum Nukleus accumbens am Gehirneschnëtt (A) Représentative Spure vun engem akuten Coronal-Nukleus accumbens Scheiwen vun chow-fed Déieren (Top; n= 30-Stimulatiounen an sieben Scheiwen) a Kaffeteria DIO Déieren (ënnen; n= 24 Stimulatiounen ...

Figebam. 4 weist datt déi selweng Trends an d'dorsal Striatal Scheiwen vun der Diabetes fette Ratten present waren. Représentant Spure vum Laboratoire chow ()n= 31-Stimulatiounen an sieben Scheiwen) an der Kafferkommissioun DIO (n= 15 Stimulatiounen an 4 Scheiwen) Gruppen ginn agefouert Figur 4A. D'elektresch evokuéiert Dopaminniséierung vum Striatum war 0.8 × 106± 0.1 × 106 An der Kafferkommissioun DIO-Ratten vs. 44 × 106± 11 × 106 Molekülle (Fig. 4B, F(1,45) = 6.0546, P<0.01) am Labo mat chow gefidderten Déieren. Erëm reflektéiert dëst eng Ofsenkung vun der béid Event Amplitude (2.77 ± 0.42 vs. 9.20 ± 1.88 PA; F(1,45) = 7.8468, P<0.01) a Breet (0.22 ± 0.03 vs. 5.90 ± 0.98 s; F(1,45) = 17.2823, P<= 0.01) an der Cafeteria DIO Grupp (Figur 4C, 4D).

Figebam. 4 

Evokater Dopaminnus aus dem dorsalen Striatum an de Gehireschnäppchen. (A) Représentant Spure vun akuter Koronal dorsal Striatum Scheiwen vun chow-fed Déieren (Top; n= 31-Stimulatiounen an sieben Scheiwen) a Kaffeteria DIO Déieren (ënnen; n= 15-Stimulatiounen ...

Potassium-stimuléiert Dopamin-Freisetzung am Gewebe-Mikrounchsen gëtt reduzéiert am Nukleus accumbens and striatum vun diätetesch Atomenergie

Extracelluläre Dopaminsniveauen no KCl-Stimulatioun ginn vun HPLC-EC gemooss an ginn agefouert Figebam. 5. Extracellulär Dopaminsniveau waren 0.16 ± 0.08 pmol / Probe an den Accumbens Mikrounchsen vun adjoint Déieren (n= 10 Mikrounchsen) verglach mat 0.65 ± 0.23 pmol / Probe an den Mikrounchsen vun de Kontrolltierm (n= 11 Mikrounchsen; Figur 5A; F(1,19) = 4.1911, P<0.01). Extracellular Dopaminniveauen waren 5.9 ± 1.7 pmol / Probe an de striatal Mikropunchen aus fettleibeg (n= 8 Mikrounchsen) Ratten an 11.3 ± 1.9 pmol / Probe am selwechte Site vum Kontroll (n= 11 Mikrounchsen) Ratten (Fig. 5B; F(1,17) = 7.5064, P

Figebam. 5 

Extracellulär Dopaminspiegel aus Kalium-stimuléierte Gewiermoprofen. Betrag vun Dopamine vum (A) Kärel accumbens (n= 11 Mikrounchsen aus all Grupp) a (B) dorsal Striatum (n= 8 Mikrounchsen aus Fettgewierer an n= 11 Mikrounchsen aus Kontrollen) ...

Diskussioun

An dëser Studie hunn Ratten Iwwergeweechen vun enger Kaffersaart Ernärung mat enger Präferenz fir High-Carbohydrat Nahrung. Bei hirem Iwwergewicht hunn se e bësalem extrazellulär Dopamins baséiert, wéi och Chow-stimuléiert oder amphetamin-stimuléiert Dopamin an den Nukleus accumbens. An Studien, déi Drogen vu Mëssbrauch kënne benotzen, schaffe Déieren fir Dopaminsniveau am Nukleus accumbens above a certain level (Wise et al., 1995a,b; Ranaldi et al., 1999). An der haiteger Untersuchung ass d'abgewuessene "Substanz" e schmackhafte Liewensmëttel, sou datt de nidderegen extrazellulären Dopamin am Accumbens zu enger verstäerktener Konsum vu schaumlëche Liewensmëttel féiert.

Obese-Ratten hunn och attenuéiert Niveauen vun elektresch stimuléiert Dopamin an Hirnschnëtt a Potassium-stimuléiert stimuléiert Dopamin an Tissue-Mikrounchsen aus dem Nukleus accumbens a dorsal striatum. Een zentrale presynaptesche Defizit an Dopamineexozytosis ass dofir an der Diabetis evident, well d'Depressioun vun evokater Dopamine-Freisetzung ass dobäi an vivo, an akuter Striatal a Accumbal Hirnschnëtt a Gewier Mikrounchsen vun diastüeren Obben Déieren. Mir hunn e ähnlechen Effekt an engem geneteschen Modell vun der Adipositas-Prädisposition gesinn. An dësem Modell ginn d'mRNA an d'Protein Expression vun Regulatoren vun Dopaminsynthese an Exozytose inklusive Tyrosinhydroxylase an den neuronalen Vesiculäre Monoamintransporter (VMAT2) am ventralen Tegmentalgebitt (VTA) Dopaminn'rons vu obosiivt Geeschter (Geiger et al., 2008). Eng aner potenziell Site vun der pre-synaptescher Ännerung ass d'Plasma-Membran Dopamine-Réckschlagtransporter, DAT. D'Scheckelektrophysiologiestudien erméiglecht eis Ënnerscheeder tëscht Dopamine-Verdeelung a Verweigerung vu Kinetik ze ënnerscheeden. Den Ënnerscheed an der Spikeplang proposéiert prinzipiell datt diastüeren obese Tiere kënnen net nëmme manner evoluéierter Verëffentlechung mee och Verännerungen am Widerhuelung opgrond vu Differenze vun den aktive DAT Transporterplazen op der Plasmafilm. Am Zucker Fett (fa / fa) Ratten, erhéicht d'mRNA Niveauen vum DAT Transporter goufen an der VTA (Figlewicz et al., 1998). D'Méiglechkeet vu erhiefte Dopaminspillung ass kompatibel mat dem verréngert evoked Dopaminsignal bei DIO Ratten an der aktueller Studie.

Mir sollten hei feststellen datt d'Dopaminneserdampfsampe vun Amphetamin net an den fettleibelen Déieren (an der Prozentsaatz Ännerung vun der Ausgangsbasis) geschwächt ass, an et kann "konspiréieren" zesumme mat de méi dopamine absolute Niveauen fir d'Motivatioun vun den adulten Déieren z'entwéckelen, fir Dopamine ze stimuléieren. Amphetamine ass eng schwaarz Basis, déi Dopamine aus den Vesikeln an de Zytosol verdrängt a féiert op extrazellulär Dopamine duerch Reverse Transport (Sulzer a Rayport, 1990). Am Fall vu schaarfen Defizite an Dopamine vesiculäre Pools, wéi zum Beispill am Fall vun engem Vesiculare Transporter VMAT2 defizient Mais, gëtt d'Injektioun vu Amphetamin virgestallt an nei Dopaminsynthese am Cytosol (Fon et al., 1997). En Amphetamine induzéiert transiente Zyposol Dopamine erhéigen d'Erhéijung vun der Prozentsaache Changement vun Accumbens Dopamin an den obwuel Déieren, déi an normale Gewiicht beobachtet ginn, erklären a kënnen dozou bäidroen datt d'Susceptibilitéit fir Dopamin ze stimuléieren an déi ënnescht absolutt extrazellulär Dopaminsniveau am Accumbens.

Wat wären déi Mechanismen déi wahrscheinlech Mediatioun vum presynaptesche Dopaminkredit an den adipenderen Déieren vermëttelen an hiren Diätvirbereedungen z'entwéckelen? D'Verbindung tëscht Ernährung an Nukleus accumbens dopamine gëtt kloer an der stompferer Reaktioun vun der Ernährung obwuel Déieren, zum Chow, awer net op eng schéklech Ernährung. Eis Erkenntnisser ergänzen déi lescht Aarbecht, déi weisen datt den Dopamine-D1-Typ Rezeptor (D1) Rezeptoragonist d'Präferenz vu Ratten fir héich schmuelvolle Liewensmëttel erhéijen (Cooper an Al-Naser, 2006). Ausserdeem gëtt den Nukleus accumbens Dopamin an de Ratten trainéiert fir op Saccharose (Avena et al., 2008), an ënnerstëtzt d'Zuelung vun den Zentraldopaminen an der Preferenz fir schmueleg Nahrung déi reich an Kohlenhydraten ubitt. Mir hunn den Zentraldopamine Defizit bewisen, deen an der aktueller Studie a méigleche Modeller vun der Adipositas bekannt ass, an och de ob / ob Leptin fehlt Maus an d'Inzidenz-Adipositas-Ronn (Fulton et al., 2006; Geiger et al., 2008). Dofir ass ee méiglecht Signal, dee schmueler Iessbrauch a Accumbens-Dopamin-Freisetzung verbënnt, Leptin. Bei Mënschen mat engem angeborene Leptin-Mangel, Ersatz vu Leptin reduzéiert hir Hyperphagie a verännert d'Aktivatioun vun hirem ventralen Striatum op d'Visualiséierung vu schmaache Fruucht (Farooqi et al., 2007). An de Ratten huet et och fonnt datt Lektin d'Selbstverwaltung vun Saccharose verringert (Figlewicz et al., 2006, 2007). Aner orexigene Inputen wéi Ghrelin an Orexin goufen och ugewise gesinn datt se an der Aktivatioun vum Midbrain-Dopamine-System involvéiert sinn (Rada et al., 1998; Helm et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Narita et al., 2006). Et wier interessant fierwat ze kontrolléieren ob d'Ernährung vun den Objeten an engem normale Laboratoire Chou op chroneschen Grondlagen hir Präferenz fir schmaarbare Liewensmëttel behalen an d'assoziéiert Accumbens-Dopamin-Reaktioun op onofhängeg vun de erwuessene Verännerungen am Leptin, Ghrelin oder Orexin an aner Signaler Wat d'Appetit reglementéiert ass.

Konklusioun

Schlussendlech sinn d'Ergebnisser vun dëser Studie, datt d'mesolimbësch Dopaminsystem eng kritesch Roll bei der Präferenz fir energiespuegende Diamante, Hyperfaktie an déi entstiende Diabetes-Fettleibigkeit spillt. Den Nukleus accumbens a dorsal striatum dopaminergic neurotransmission sinn depressiv an diabetesche Fangerzappen. D'Déiere kënnen d'Dopaminsniveau zeitweilend zoustëmmen andeems se sech schmaachtbar, héijen Energien iessen. Dës Resultater weisen datt de selektive Targeting vu presynaptesche Reguléierer vum mesolimbesche Dopamine-System e verspriechend Approche fir d'Behandlung vun diabetesch Obesitéit.

Arbeschterlidder

Dës Aarbecht gouf vu DK065872 (ENP), F31 DA023760 (BMG, ENP) ënnerstëtzt, e Smith Family Foundation Award of Excellence am Biomedical Research (ENP) an den P30 NS047243 (Tufts Center for Neuroscience Research).

Ofkierzungen

  • aCSF
  • kënschtlech Cerebrospinal Flëss
  • Dat
  • Dopaminplasma Membrantransporter
  • Dio
  • Diabetes-induzéiertes Obesitéit
  • DOPAC
  • Dihydroxyphenylessigsäure
  • HPLC-EC
  • High-Performance Liquid Chromatographie mat elektrochemeschen Erkennung
  • HVA
  • Homovanillinsäure
  • VMAT2
  • Neuronal Vesiculär Monoamintransporter
  • VTA
  • ventral Tegmenthalber

Referenze

  1. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin moduléiert d'Aktivitéit an synaptesch Input Organisatioun vun Midbrain Dopamin Neuronen beim Färmeger Appetit. J Clin Invest. 2006; 116: 3229-3239. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  2. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- a Neurochemieeffekter vun intermittierend, exzessiver Zockerlaangst. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  3. Bradberry CW, Gruen RJ, Berridge CW, Roth RH. Individuell Ënnerscheeder am Verhalensmaart: Korrelatiounen duerch den Nukleus accumbens Dopamin, dee vu Microdialyse gemooss gëtt. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39: 877-882. [PubMed]
  4. Ciolkowski EL, Maness KM, Cahill PS, Wightman RM, Evans DH, Fosset B, Amatore C. Disproportionatioun bei der Elektrooxidatioun vun Katecholaminen bei Kuelewaasser Mikroelektroden. Anal Chem. 1994; 66: 3611-3617.
  5. Cooper SJ, Al-Naser HA. Dopaminergesch Kontroll vun der Ernährungswahl: contrastesch Effekter vum SKF 38,393 a Chinspol op héich Schiedlechkeet vun der Nahrung vun der Rass. Neuropharmacologie. 2006; 50: 953-963. [PubMed]
  6. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin regelt Striatalregiounen a Mënscherechtsverhalen. Wëssenschaft. 2007; 317: 1355. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  7. Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Intraventrikulär Insulin a Leptin reduzéieren d'Sucrose d'Selbstverwaltung an de Ratten. Physiol Behav. 2006; 89: 611-616. [PubMed]
  8. D'Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, d'Sipols AJ. Modulatioun vun Liewensmëttel Belounung vun Adipositas Signaler. Physiol Behav. 2007; 91: 473-478. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  9. D'Figelwicz DP, Patterson TA, Johnson LB, Zavosh A, Israel PA, Szot P. D'Dopamine-Transporter mRNA ass am ZNS vum Zuckerfett (fa / fa) Ratten erhéicht ginn. Brain Res Bull. 1998; 46: 199-202. [PubMed]
  10. Fon EA, Pothos EN, Sonn BC, Killeen N, Sulzer D, Edwards RH. Vesikular Transport regéiert d'Monoamin-Lagerung a Fräiloossung awer net essentiell fir d'Amphetamin-Aktioun. Neuron. 1997; 19: 1271-1283. [PubMed]
  11. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptin Regulatioun vun der Mesoaccumbens Dopamine Bunn. Neuron. 2006; 51: 811-822. [PubMed]
  12. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, Pothos EN. D'Beweegung fir de defekt Mesolimbësch Dopamine Exozytose an der Adipositas-Ratifizéierung. FASEB J. 2008; 22: 2740-2746. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  13. Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Cholecystokinin kombinéiert mat Serotonin an der Hypothalamuslimit Accumbens Dopamin Freisetzung beim Erhéijung vun Acetylcholin: e méigleche Satismungsmechanismus. Brain Res. 2003; 963: 290-297. [PubMed]
  14. Hernandez L, Hoebel BG. D'Fütterung an d'hypothalamesch Stimulatioun erhéichen den Dopamine-Wuerm am Accumbens. Physiol Behav. 1988; 44: 599-606. [PubMed]
  15. Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. Eng kleng entfernbar Microdialyse-Sonde. Life Sci. 1986; 39: 2629-2637. [PubMed]
  16. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens Dopamin-Acetylcholin-Gleichgewicht bei der Approche an der Vermeidung. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617-627. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  17. Kelley AE, Berridge KC. D'Neurologie vun natierlechen Bedenken: Relevanz fir Suchtproblemer. J Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  18. Martel P, Fantino M. Influenz vun der Quantitéit vun Iesswueren, déi op mesolimbësch Dopaminergie systematesch Aktivitéit erfëllt ginn: eng Mikrodialysisstudie. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 55: 297-302. [PubMed]
  19. Mogenson GJ, Wu M. Neuropharmakologesch a elektrophysiologesch Beweiser, déi den mesolimbesche Dopaminsystem implizéieren an d'Reaktioun vun der Fütterung duerch elektresch Stimulatioun vum medialen Forebrainbündel gepackt. Brain Res. 1982; 253: 243-251. [PubMed]
  20. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Direkte involvement vun orexinergesche Systemer bei der Aktivatioun vun mesolimbesche Dopamine a vergläichte Verhalen induzéiert vum Morphin. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
  21. Paxinos G, Watson C. De Rath vu Gehalts an stereotaxesche Koordinaten. Amsterdam: Akademesch Press; 2007.
  22. Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Galanin am Hypothalamus erhéicht Dopamin a verletze d'Acetylcholin-Freesetzung am Nukleus accumbens: e méigleche Mechanismus fir hypothalamesch Initiatioun vun Ernährungsverhalen. Brain Res. 1998; 798: 1-6. [PubMed]
  23. Radhakishun FS, van-Ree JM, Westerink BH. Déi geplangte Liewensmëttel erhéijen d'Dopaminnemaufuegungen am Nukleus Accumbens vun Liewensmëttel-depriméiert Ratten, wéi et mam on-line Hirndialysitéit beurteelt. Neurosci Lett. 1988; 85: 351-356. [PubMed]
  24. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamine Schwankungen am Nukleus accumbens während Ënnerhalt, Ausstierwen a Wiederbezéiung vun intravenöser D-Amphetamin-Selbstverueregung. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  25. Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol a Kerne Accumbens Dopamine Verarmung dréien d'Drécke drénken fir Liewensmëttel, awer erhéije gratis Liewensmëttelverbrauch an enger neier Nobelpräis. Psychopharmacologie. 1991; 104: 515-521. [PubMed]
  26. Sclafani A, Springer D. Diabetes Fettleibigkeit an erwuessene Ratten: Ähnlechkeet zu hypothalamesche a mënschlechen Obesitéitsyndrom. Physiol Behav. 1976; 17: 461-471. [PubMed]
  27. Sulzer D, Rayport S. Amphetamin an aner Psychostimulanten reduzéieren de pH-Gradienten an der Mëttelmierch Dopaminergie Neuron a Chromaffingranuléierungsmechanismen: e Mechanismus vu Betreiung. Neuron. 1990; 5: 797-808. [PubMed]
  28. Wise RA, Leone P, Rivest R, Leeb K. Héichten vum Nukleus accumbens Dopamin a DOPAC-Niveau bei intravenösen Heroin Selbstverwaltung. Synapse. 1995a; 21: 140-148. [PubMed]
  29. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB., Jr Schwankungen am Nukleus Accumbens Dopamin Konzentraktioun bei intravenöser Kokain-Selbstverwaltung bei Ratten. Psychopharmacologie (Berl) 1995b; 120: 10-20. [PubMed]