D'Dopamine D2 Receptoren an der Sucht-ähnlech Belaaschtungsfunktion an de compulsive Ernärung vun den oberen Ratten (2010)

D2 Rezeptor Ännerunge kënne hannert Pornografie Sucht leienKommentéieren: Dës Studie weist datt wann en Déier onbegrenzten Zougang kritt, e staarken natierleche Verstärker (ganz stimuléierend Iessen) kann e Réckgang vun D2 Rezeptoren verursaachen. Dëse Réckgang gouf a bal alle Ratten gesinn, a koum zimlech séier op. Wann "héich schmaacht" Iessen ewechgeholl gouf, hunn d'Ratten refuséiert normale Chow ze iessen. D'Ratten hu weider gebündelt (wa se konnten) trotz Pairing elektresche Schock mam "héich schmaache" Liewensmëttelverbrauch.


Nat Neurosci. 2010 Mee; 13(5): 635-641. Verëffentlecht online 2010 March 28. doi:  10.1038 / nn.2519

mythologesch

Mir hu festgestallt datt d'Entwécklung vun Adipositas war mat der Entstoe vun engem progressiv verschlechtertem Defizit an neuralen Belounungsreaktiounen. Ähnlech Ännerunge vun der Belounungshomeostase induzéiert vu Kokain oder Heroin ginn als kruzial ugesinn fir den Iwwergang vu geleeëntleche bis zur compulsive Medikamenter auszewierken. Deementspriechend hu mir compulsive-ähnlech Ernärungsverhalen bei fettegen awer net dënnem Ratten festgestallt, gemooss wéi palatable Nahrungskonsum dat resistent géint Ënnerbriechung duerch en aversive bedingte Stimulus. Striatal Dopamin D2 Rezeptoren (D2Rs) goufen an fettleiwen Ratten downreguléiert, sou wéi et bei de Mënschen bericht ass, déi mat Drogen Sucht hunn. Ausserdeem beschleunegt lentivirus-mediated knockdown vu striatal D2Rs d'Entwécklung vu Sucht-ähnleche Belounungsdefiziter an dem Ufank vu compulsive-ähnleche Liewensmëttel bei Ratten mat verlängerten Zougang zu palatablen héich-fettege Liewensmëttel. Dës Donnéeën weisen datt d'Iwwerverbrauch vu palatablen Iessen triggerend Sucht-ähnlech neuroadaptive Äntwerte an Gehir Belounungskreesser a féiert d'Entwécklung vu compulsive Iessen. Gemeinsam hedonesch Mechanismen kënnen doduerch Adipositas an Drogenubannung ënnersträichen.

Aféierung

D'Füttern gëtt beaflosst vu Vergnügen a Belounung, an d'Erhale vu Liewensmëttelbelounung kann de Konsum staark motivéieren1, 2. Trotzdem bleiwen déi hedonesch Mechanismen, déi zu Iwwergewiicht bäidroen, schlecht verstanen. Bei hyperphagesche Mënsche mat ugebuerene Leptinmangel, Aktivitéit am dorsalen a ventralen Striatum, wat Kärkomponente vu Gehirbelounungskreesser sinn, klëmmt däitlech als Äntwert op Biller vu Liewensmëttel3, a Leptin-Ersatztherapie schwächt béid striatal Aktivitéit wéi och selbstbericht "gär" vu Liewensmëttel3 . Dëst deit drop hin datt de Striatum wichteg ass an hedoneschen Aspekter vum Fütterungsverhalen. Et gouf viru kuerzem gewisen datt d'Aktivatioun vum Striatum als Reaktioun op héich schmaache Liewensmëttel bei fettleibege Persoune stompeg ass wéi am Verglach mat schlank Kontrollen4. Ausserdeem ass d'Hypofunktioun vum dorsalen Striatum a laangfristeg Gewiicht gewinnt am meeschten ausgesprochen bei Individuen mat der TaqIA Allele vum DRD2 – ANKK1 Gen Locus, wat zu enger reduzéierter striataler D2R Ausdrock resultéiert a gouf gezeechent datt Leit zu Substanz Ofhängegkeetsviraussetzunge virgesi sinn4, 5 Dës an ähnlech Beobachtungen hunn zu der Propositioun gefouert datt Defiziter bei der Belounungsveraarbechtung e wichtege Risikofaktor fir d'Entwécklung vun der Iwwergewiicht kënne sinn, an datt fettleibeg Persounen zwangsleefeg Liewensmëttel konsuméiere kënnen fir d'Belounungsempfindlechkeet ze kompenséieren6. Notamment ass et net kloer, ob Defiziter bei der Belounungsveraarbechtung konstitutiv sinn a virum Iwwergewiicht, oder ob exzessive Konsum vu schmaache Liewensmëttel Belounungsdysfunktioun kann dreiwen an doduerch zur Diätinduzéierter Iwwergewiicht bäidroen.

Eng definéierend Charakteristik vun Iwwergewiicht an fettleche Leit ass datt se weider iwwerschwätzen trotz de bekannten negativen Gesondheets- a Sozial Konsequenzen. Tatsächlech, vill iwwergewiichteg Individuen ausdrécken e Wonsch fir hir Liewensmëttelverbrauch ze limitéieren, awer trotzdem kämpfen hir Intake ze kontrolléieren an ëmmer erëm iwwer hir Energiebedéngungen ze konsuméieren7, 8. D'Entwécklung vum Fütungsverhalen dat onsensibel ass fir negativ Auswierkung ass analog zum compulsive Medikamenter Verhalen, déi bei mënschlechen Drogenofhängeger gesi gëtt, wat ähnlech onmoosseg ass fir negativ Konsequenzen9. Hei hu mir d'Auswierkunge vum erweiderten Zougang zu enger palatabeler Héich-Fett Diät op der Empfindlechkeet vu Gehir Belounungssystemer bei Ratten ënnersicht. Mir hunn och d'Verbindung tëscht Diät-induzéierter Hedonescher Dysregulatioun an der Entstoe vu compulsive Liewensmëttel gesicht. Schlussendlech hu mir d'Roll fir striatal D2Rs an dëse Sucht-ähnlechen Verhalensreaktiounen ënnersicht.

Sucht-ähnlech Belounungsdefiziter bei fettleiwen Ratten

Fir d'Auswierkunge vu limitéiertem oder verlängerten Zougang zu enger schmackhafter Fett-Diät ze testen, hu mir männlech Wistar Ratten (300-350 g) mat enger bipolarer stimuléierender Elektrode an der lateraler Hypothalamus virbereet an se fir 10-14 d an engem diskrete Prozess ausgebilt. aktuell-Schwell Gehir Stimulatioun Belounung (BSR) Prozedur bis stabil Belounungsschwelle gegrënnt goufen4. An der BSR Prozedur reagéiere Ratten kräfteg fir belounend elektresch Selbststimulatioun duerch d'bewunnend stimuléierend Elektrode ze kréien, mat der minimaler Stimulatiounsintensitéit déi d'Selbstimulatiounsverhalen hält als d'Belounungsschwell genannt. Well Belounungsschwelle stabil bleiwen an onverännert iwwer länger Zäiten ënner Basisbedingungen, gëtt dës Prozedur eng sensibel Moossnam vun der Reaktiounsfäegkeet vu Gehirbelounungssystemer. No der Grënnung vu stabile BSR Schwellen (definéiert als <10% Variatioun vu Schwellen iwwer dräi hannereneen Sessiounen), hu mir Ratten zu dräi Gruppen zougewisen, déi keng Differenzen an de mëttlere Kierpergewiichter oder Belounungsgrenzwäerter tëscht Gruppen hunn. Déi dräi Gruppen kruten differenzéierten Zougank zu enger 'Cafeteria-Style' Diät, déi aus schmuelegen energiedichte Liewensmëttel ass, déi einfach verfügbar sinn fir de Mënscheverbrauch (kuck Online Methoden). Ratten haten 10 h (nëmmen Chow Ratten; n = 0), 9 h (limitéiert Zougang Ratten; n = 1), oder 11-18 h (verlängert Zougang Ratten; n = 23) Zougang zu der Diät pro Dag fir 11 Deeg hannereneen. Cafeteria Diäter si bekannt als Diätinduzéierter Iwwergewiicht bei Ratten. All Ratten haten och ad libitum Zougank zum Standard Labor Chow, mat Belounungsschwellen, Gewiichtsgewënn a Kalorienzufuhr iwwerall.

Gewiicht erhéicht däitlech bei Ratten mat verlängerten Zougang zu der Cafeteria-Diät am Verglach zum Chow-only oder Restriktiouns-Zougangsgruppen (Fig. 1a). Gewiicht huet och eng Erhéijung vun den ageschränkteren Zougang Ratten am Verglach zum Chow-nëmme Ratten erhéicht, awer dësen Effekt huet keng statistesch Bedeitung erreecht. D'Entwécklung vun Adipositas bei verlängerten Zougang Ratten war enk verbonne mat engem verschlechtertem Defizit vun der Gehir Belounungsfunktioun, reflektéiert a progressiv erhéicht BSR Schwellen (Fig. 1b). Well keng Differenzen an Äntwerte latencies fir BSR tëscht den dräi Gruppen observéiert goufen (Zousaz Fig. 1), kënnen d'Defiziter am Verhalensleistung dës Observatioun net berechnen. Ähnlech Defiziter an der Gehir Belounungsfunktioun goufen a Ratten mat verlängerten awer net beschränkten Zougang zum intravenösen Kokain oder Heroin Selbstverwaltungen gemellt12, 13, 14. Also, verlängerten Zougang zu palatabele héich-fettege Liewensmëttel kann Sucht-ähnlech Defiziter an der Gehir Belounungsfunktioun induzéieren, als eng wichteg Quell vu Motivatioun betruecht déi Iwwerschoss féieren an zur Entwécklung vun Adipositas bäidroen1, 6.

Figur 1: Gewiichtsgewënn a Belounung vun der Dysfunktioun bei Ratten mat verlängerten Zougang zu enger Kafeteria-Diät.

(a) Moyenne (± sem) Gewiichtsgewënn bei Chow-nëmmen, limitéierten Zougrëff an erweiderten Zougrëffsratten (Zougang × Dag Interaktioun: F39,702 = 7.9, P <0.0001; * P <0.05 am Verglach mat der Chow-eenzeg Grupp, Post hoc Test). (b) Mëttler (± Sem) Prozentsaz Ännerung vun der Basis Belounungsgrenzwäerter (Zougang × Zäit Interaktioun: F78,1092 = 1.7, P <0.0005; * P <0.05 am Verglach mat der chow-eenzeg Grupp, Post hoc Test).

Wa mir d'Detektiounsverhalen am Detail ënnersicht hunn (Fig. 2), hu mir festgestallt, datt eng total deeglech kaloresch Innahm ähnlech war tëscht Chow-nëmmen a beschränkt Zougang-Ratten (Fig. 2a, d). Am Géigesaz, war total kaloresch Entree bei Ratten mat erweiderten Zougang bal zweemol dee vun der Restriktiouns-Zougank an nëmme Chow-Ratten (Fig. 2a, d). Och wann d'Ratzen mat limitéierten Zougang an nëmme Chow nëmmen ongeféier d'selwecht deeglech kaloresch Inhalter hunn (Fig. 2a, d), kréien Restriktiouns-Zougang Ratten nëmmen ~ 33% vun hiren alldeegleche Kalorien aus Chow kritt (Fig. 2b, d), wat beweist datt si hunn binge-ähnlech Ernärungsverhalen entwéckelt a ~ 66% vun hirer deeglecher kalorescher Innahm wärend hirer 1 h Zougang Sessioun op d'Kafeteria-Diät15 (Fig. 2d) verbraucht. Verlängert-Zougang Ratten kritt nëmmen eng kleng Ëmwandlung (~ 5%) vun hirer Gesamtkalorescher Innahm vu Chow (Fig. 2b); si hunn d'Kafeteria-Diät bal ausschliesslech verbraucht (Fig. 2d). D'Verréckelung vun der Diätpräferenz an den ageschränktem a verlängerten Zougangsgruppen war och an enger markéierter Erhéijung vun der Fettgehalt reflektéiert am Verglach mat nëmme Chow-Rotten (Fig. 2c an Zousaz Fig. 2). Konsequent mat fréiere Berichter16, war eng Tendenz fir de Konsum vun der Cafeteria Diät mat der Zäit erof an de verlängerten Zougang Rotten ze reduzéieren. Dëst kann d'Entwécklung vun der Toleranz géint d'Gnéckbarkeet vun de Liewensmëttelen reflektéieren, déi als Deel vun der Cafeteria Diät mat der Zäit geliwwert goufen. Trotzdem blouf d'Präferenz fir d'Kafeteria-Diät versus Standard Chow konsequent héich bei dëse Ratten (Zousaz Fig. 3). Dës Donnéeën weisen datt verlängert awer net beschränkt Zougang zu enger palatabeler Héich-Fett Diät induzéiert Sucht-ähnlech Belounungsdefiziter, Iwwerschoss a Verloscht vun der homeostatescher Energiebalance. Am Géigesaz, beschränkt Zougang zu palatableem Iessen binge-ähnlech Konsummuster, awer stéiert net déi homeostatesch Energiebilanz a Gehir Belounungsfunktioun. Wéi och ëmmer, et ass méiglech datt de limitéierten Zougang zu der Cafeteria-Diät fir méi wéi 40 opfolgend Deeg bedeitend Gewiicht gewannen an Stéierung vun der Gehir Belounungsfunktioun induzéiert.

Figur 2: Muster vum Konsum bei Ratten mat verlängerten Zougang zu enger Cafeteria-Diät.

(a) Mëttler (± sem) deeglech kaloresch Intake bei chow-eenzeger, limitéierter Zougank an erweiderten Zougrëffsratten (Zougang: F1,324 = 100.6, P <0.0001; Zäit: F18,324 = 7.8, P <0.0001; Zougang × Zäit Interaktioun: F18,324 = 4.6, P <0.0001; * P <0.05 am Verglach mat der chow eenzeg Grupp, Post hoc Test). (b) Mëttler deeglech kaloresch Intake (± sem) vu Chow (Zougang: F2,504 = 349.1, P <0.0001; Zäit: F18,504 = 5.9, P <0.0001; Zougang × Zäit Interaktioun: F36,504 = 3.52, P <0.0001; * P <0.05 am Verglach mam Chow-eenzeg Grupp, Post hoc Test). (c) Mëttler deeglech kaloresch Intake (± sem) vu Fett (Zougang: F2,486 = 118.7, P <0.0001; Zäit: F18,486 = 8.8, P <0.0001; Zougang × Zäit Interaktioun: F36,486 = 6.2, P <0.0001; * P <0.05 am Verglach mam Chow-eenzeg Grupp, Post hoc Test). (d) Verglach vu mëttlerer (± sem) Gesamtkaloresch Intake, a Kalorien, déi ausschliisslech vu Chow verbraucht ginn, während der gesamter 40 Deeg Periode vum Zougang (Zougang: F2,54 = 25.0, P <0.0001; Kaloriequell: F2,54 = 1235.2, P <0.0001; Zougang × Kalorie Quell Interaktioun: F2,54 = 485.7, P <0.0001; *** P <0.001 am Verglach mat Gesamtkalorien an der chow-eenzeger Grupp, ### P <0.001 am Verglach mat Total Kalorien an der déiselwecht Grupp vu Ratten, post hoc Test).

No 40 d ware Ratten net méi zougelooss Zougang zu der schmackhafter Ernärung awer hunn weiderhinn ad libitum Zougang zum Standard Labor Chow. Mir hunn d'Belounungsschwellen an de Chow Konsum deeglech wärend dëser forcéierter 'Abstinenz' Period bewäert. D'Héicht vun de Belounungsschwelle bestoe fir op d'mannst 2 Wochen an de verlängerten Zougrëffsratten, wa se net méi Zougang zu der schmackhafter Diät haten (Fig. 3a). Dëst kontrastéiert mat de relativ transienten (~ 48 h) Defiziter an der Belounungsfunktioun, déi bei Ratten bericht goufen, déi Abstinenz vun der selbstverwaltter Kokain13 hunn. Et war och eng däitlech Ofsenkung vun der kalorescher Intake (Fig. 3b) an enger gradueller Ofsenkung vum Kierpergewiicht (Fig. 3c) bei verlängerten Zougrëffsratten, an a mannerem Mooss a beschränkten Zougangsratten, wärend dëser Abstinenzperiod, konsequent mat vireg Berichter11, 15. No 14 d Abstinenz goufen Ratten ëmbruecht an Elektrodenplacementer goufen duerch cresyl violette Flecken bestëmmt (Fig. 3d).

Figur 3: Persistent Belounungsdysfunktioun an Hypophagie während Abstinenz bei Ratten mat verlängerten Zougang zu enger Cafeteria-Diät.

(a) Moyenne Prozentsaz Ännerung vun der Basisloun Belounungsschwellen (± sem) wärend der Abstinenz vun enger schmackhafter héichfetter Diät (Zougang: F2,112 = 3.7, P <0.05; Zäit: F4,112 = 2.3, P> 0.05; * P & Si besteet; 0.05 am Verglach mat der eenzeger Grupp, Post hoc Test). (b) Mëttel Kalorienzufuhr (± Sem) um leschten Dag vum Zougang zu der Fett Diät (Baseline) a wärend der 14 d Abstinenz wann nëmmen Standard Chow verfügbar war (Zougang: F2,168 = 41.7, P <0.0001 ; Zäit: F6,168 = 65.6, P <0.0001; Zougang × Zäit Interaktioun: F12,168 = 38.3, P <0.0001; * P <0.05 am Verglach mat der chow-eenzeg Grupp, Post hoc Test). (c) Ännerung am mëttleren Kierpergewiicht (± sem) am Verglach mam Kierpergewiicht um leschten Dag vum Zougang zu der Fettreiche Diät (Baseline) a während der 14 d Abstinenz wann nëmmen Standard Chow verfügbar war (Zougang: F1,126 = 37.2, P <0.0001; Zäit: F7,126 = 3.1, P <0.01; Zougang × Zäit Interaktioun: F7,126 = 40.9, P <0.0001; * P <0.05 am Verglach mat der chow-eenzeger Grupp, Post hoc Test). (d) Histologesch Rekonstruktioun vun der Plaz vu BSR stimuléierend Elektroden am lateralen Hypothalamus vu Chow-nëmmen (Dreieck), beschränkt Zougang (Quadrater) an erweiderten Zougang (Krees) Ratten.

Striatal D2Rs bei fettleiblechen Ratten: Roll bei Belounungsdefiziter

Mir hunn d'nächst d'Hypothese getest datt d'Iwwerverbrauch vun enger schmackhafter Cafeteria Diät d'stratal D2R Dicht reduzéiere kéint, an zu der Entwécklung vu Suchtähnleche Belounungsempfindlechkeet bäidréit. Eng nei Kohort vu Chow-nëmmen, limitéierten Zougang an erweiderten Zougangsratten huet Zougang zu der Cafeteria Diät erlaabt bis et eng statistesch signifikant Erhéijung vum Kierpergewiicht an de verlängerten Zougangsratten am Verglach zu der Chow-eenzeg Grupp (P <0.05 ; Fig. 4a). Striatal Ausdrock vun der berichtend staark glykosyléierter (~ 70 kDa) Membran-gebonne Form vun der D2R war méi niddereg an de verlängerten Zougrëffsratten wéi an de limitéierten Zougang oder Chow-eenzeg Ratten (Fig. 4b; kuck Online Methoden). Wéi mir d'Ratten an all Zougangsgrupp an zwou Ënnergruppen op Basis vun enger medianer Spaltung vu Kierpergewiichter (liicht oder schwéier) gedeelt hunn, hu mir eng kloer invers Relatioun tëscht Kierpergewiicht a striatal D2R Ausdrock fonnt (Fig. 4a, c). Mir hunn keng statistesch signifikant Verloschter am Ausdrock vun der onglycosyléierter Reife (~ 39 kDa) an Zwëschenzäit glycosiléiert zytoplasmatesch (~ 51 kDa) Forme vun der D2R (Ergänzend Fig. 4) 17 festgestallt, wat beweist datt striatal D2R Ausdrock an ausgedehnter Ratten wahrscheinlech ass geregelt duerch Post-Transkriptiounsmechanismen.

Figur 4: Gewiichtsgewënn ass ëmgekéiert mat striatal D2R Niveauen.

(a) Nëmme Chow, limitéiert Zougang an erweidert Zougankratten goufen an zwou Gruppen ënnerdeelt pro Zougangszoustand baséiert op enger medianer Spaltung vu Kierpergewiichter: Liicht (L) oder schwéier (H). (b) De ganze striatal Komplex gouf aus alle Ratten an D2R Niveauen an all Grupp gesammelt duerch Western Blotting gesammelt. D'Membran-assoziéiert D2R Band war op 70 kDa geléist, an d'FAQ-Luede Kontroll ass ënnendrënner ugewisen (β-actin, 43 kDa). Volllängt Immunoblots ginn an Ergänzend Figure 12. (c) Relativ Mounts vun D2R am Striatum vun nëmmen chow, limitéierten Zougang an erweiderten Zougangsratten goufen duerch Densitometrie (F2,6 = 5.2, P <0.05, Haapt Effekt vum Zougang; * P <0.05 a ** P <0.01 am Verglach mat der chow-only-L Grupp).

Als nächst, fir d'funktionell Relevanz vun Diät-induzéierter Reduktiounen an der striatal D2R zu Gehir Belounungsfunktioun ze testen, hu mir e lentivirale Vecteur entworf a validéiert fir e kuerzen Haarnadelpunkt RNA (shRNA) ze liwweren fir D2R (Lenti-D2Rsh; Fig.) Auszeschléissen. 5 an Zousaz Fig. 5). D'Belounungsschwellen hunn ugefaang an Ratten eropzesetzen, déi mat Lenti-D2Rsh behandelt goufen, bal direkt nodeems se erweiderten Zougang zu der Cafeteria-Diät erlaabt goufen, wärend d'Belounungsdränskelen onverännert bleiwen bei verlängerten Zougang-Ratten, déi mat engem eidelen Lentivirus-Vector (Lenti-Kontroll) iwwer déi relativ kuerz Period vum Zougank zu der Cafeteria-Diät (14 d; Fig. 6a). Äntwert latencies ware a béid Gruppe vu Ratten onverännert, wat weist datt dësen Effekt net sekundär war fir Defiziter an der Aufgabeplangung (Zousaz Fig. 6). D'Belounungsdrossel waren och onverännert bei Ratten, déi mat Lenti-D2Rsh oder Lenti-Kontroll behandelt goufen, déi Zougang zu Chow nëmmen iwwer déiselwecht Period haten (Fig. 6b).

Grenzwäerter goufe konstant erhéicht während enger extra 15 d Abstinenz wann all Ratten nëmmen Zougang zu Standard Chow haten (Zousaz Fig. 7). Knockdown vun striatal D2R huet doduercher Schwachstabilitéit fir Diät-induzéiert Belounungshypofunktioun erhéicht awer huet d'Grondaktivitéit vu Gehir Belounungssystemer net geännert.

Figur 5: Lentivirus-mediated knockdown vum striatal D2R Ausdrock.

(a) Grafesch Representatioun vun de striatal Gebidder an deenen de Lenti-D2Rsh iwwerexpresséiert gouf. Gréng Kreeser an der lénker striataler Hemisphär representéieren d'Plaze wou viral Infusiounen geziilt goufen. Gréng Flecken an der richteger striataler Hemisphär ass eng representativ Immunochemie Fleckung fir gréng Leuchtstoffprotein (GFP) aus dem Gehir vun enger Lenti-D2Rsh Rat. (b) Vertrieder immunoblot vun der ofgeholl D2R Ausdrock am Striatum vu Lenti-D2Rsh Ratten. Volllängt Immunoblots ginn an Ergänzend Figure 13. (c) Relativ Mounts vun D2R am Striatum vu Lenti-Kontroll a Lenti-D2Rsh Ratten, quantifizéiert duerch Densitometrie (* P <0.05 am Verglach mat der Lenti-Kontrollgruppe, post hoc Test ). (d) Infektioun vu Glialzellen am Striatum duerch de Lenti-D2Rsh Vecteur gouf net detektéiert. Gréng Flecken ass GFP vum Virus; rout ass den Astrocyte Marker Glial fibrillary acidic Protein (GFAP); Zellkäre gi vun DAPI-Faarwen a blo beliicht. Wäiss Pfeile weisen e lokaliséierte Beräich vu Gliose un, deen nëmmen um Site vun der Virusinjektioun am Striatum fonnt gëtt an net an de ronderëm Gewëss, an déi de Virus sech diffuséiert huet. Och an dësem Beräich si keng vun den Astrozyten GFP-positiv. Déi giel Pfeile am vergréisserte Bild markéieren déi typesch GFP-negativ Astrozyten déi entdeckt goufen. (e) Héich Niveaue vun der neuronaler Infektioun am Striatum duerch de Lenti-D2Rsh Vektor. Gréng Flecken ass GFP vum Virus; rout ass den neuronalen Nuklearmarker NeuN; Zellkäre gi vun DAPI-Faarwen a blo beliicht. Déi giel Pfeile am vergréisserte Bild markéieren GFP-positiv an NeuN-positiv Neuronen am Striatum. (f) E méi héijer Vergréisserungsbild vun engem viral infizéierten (GFP-positiven) Neuron am Striatum vu Lenti-D2Rsh Ratten, déi d'typesch morphologesch Feature vu mëttel spiny Neuronen weist.

Figur 6: Knockdown vun der striatal D2R erhéicht d'Veelheet fir d'Dysfunktioun bei Ratten ze belounen mat verlängerten Zougang zu enger Cafeteria-Diät.

(a) Duerchschnëttlech (± sem) Prozentsaz Ännerung vun der Basis Belounungsschwell an der Lenti-Kontroll a Lenti-D2Rsh Ratten, déi den Zougang zu der Cafeteria Diät fir 14 hannereneen Deeg verlängert hunn (Virus: F1,156 = 5.9, P <0.05; Zäit: F13,156 = 2.2, P <0.05; Virus × Zäit Interaktioun: F13,156 = 2.2, P <0.05; # P <0.05, Interaktiounseffekt). (b) Duerchschnëttlech (± sem) Prozentsaz Ännerung vun der Baseline Belounungsschwell an der Lenti-Kontroll a Lenti-D2Rsh Ratten déi nëmmen Chow-Zougang haten. (c) Mëttel (± sem) kaloresch Intake vu Ratten wärend 14 d vun Chow nëmmen oder verlängerten Zougang (Zougang: F2,28 = 135.6, *** P <0.0001). (d) Moyenne (± sem) Gewiichtsgewënn wärend 14 d Chow nëmmen oder verlängerten Zougang (Zougang: F2,28 = 96.4, P <0.0001; *** P <0.001, Haapteffekt vum Zougang).

Mir hu fonnt datt kaloresch Intake (Fig. 6c) a Gewiichtsgewënn (Fig. 6d) ähnlech waren an de Lenti-D2Rsh an entspriechend Lenti-Kontrollgruppen ënner Chow-nëmmen oder verlängerten Zougangskonditiounen (Zousaz Figuren. 8 an 9). Sou huet de striatal D2R Knockdown weder Präferenz fir d'Kafeteria-Diät nach eng total kaloresch Intake geännert, wann déi gëfteg Iesse fräi fir Konsum verfügbar war.

Compulsiv Iessen bei fettleiwen Ratten: Roll fir striatal D2R

Mir hunn d'nächst d'Hypothese getest datt zwangsähnlech Iesse bei Ratten entstoe kéint mat ausgedehnten Zougang zu der Cafeteria Diät an datt Defiziter bei striataler D2R Signaléierung zu dësem Effekt bäidroe kënnen. Eng nei Kohort vun nëmmen Chow, limitéierten Zougang an erweiderten Zougrëff huet Zougang zu der Cafeteria Diät fir> 40 d erlaabt bis statistesch signifikant Gewiichterhéijungen an de verlängerte Ratten opgetruede sinn (P <0.05 am Verglach mat nëmmen Chow Ratten; Daten net gewisen). All dräi Gruppen vu Ratten goufen dunn nëmmen 30 min Zougang pro Dag zu der Cafeteria Diät fir 5-7 d an enger operanter Kammer erlaabt, bis eng stabil Intake erreecht gouf (definéiert als <10% Variatioun am alldeeglechen Intake). D'Halschent vun de Ratten an all Zougangszoustand goufen duerno e Liicht ausgesat (bedingt Reiz) gepaart mat Liwwerung vu Foussschocken (bestrooft Grupp), wärend déi reschtlech Ratten an all Grupp dem Cue Liicht ausgesat waren an der Verontreiung vu Fouss Schock (ongestrooft Grupp ). Um Testdag hu mir d'Effekter vun der Cue Liichtbeliichtung eleng op schmaache Nahrungskonsum ënnersicht (Fig. 7; kuckt Online Methoden). Mir hu festgestallt datt mëttler Kalorienzufuhr wärend den 30-Min Baseline Sessions méi héich war an de Chow-eenzeg a beschränkt Zougangsratten wéi an de verlängerten Zougangsratten (Fig. 7a, b). Dëst deit drop hin datt d'Chow-eenzeg a limitéiert Zougrëffsratten sech op de schmaache Liewensmëttel wärend den intermittierenden 30-min Zougangssessiounen gebingelt hunn, reflektéiert an der Tatsaach datt dës Ratten ~ 40-50% vun hirer deeglecher kalorescher Intake verbraucht hunn, typesch ~ 100 kCal, wärend dëse Sessiounen (Fig. 7a, b). Am Géigesaz dozou, erweidert Zougank Ratten schéngen resistent géint dëst bingeähnlecht Ernärungsverhalen z'entwéckelen, vläicht well hir Geschicht vu bal onbegrenzten Zougank zum schmaache Liewensmëttel fir> 40 hannereneen Deeg etabléiert Muster fir ze iessen déi relativ onflexibel waren ze änneren. Um Testdag hu mir keng statistesch signifikant Auswierkunge vum Cue Liicht Widderhuelung op den Nahrungskonsum an den ongestrooft Ratten vun den nëmmen chow, limitéierten Zougang oder verlängerten Zougangsgruppe beobachtet am Verglach mat der Intake während der Baseline Period (Fig. 7a). D'Cue Luucht eleng hat dofir keng motivéierend Erfolleg. Bei bestrooft Ratten huet d'Schockpaart Cue Liicht bedeitend palatabel Nahrungsaufnahme bei de Chow-eenzeg a beschränkt Zougangsratten erofgeholl. Wéi och ëmmer, d'Cue Luucht huet keen Effekt op schmaache Nahrungsaufnahme an de verlängerten Zougrëffsratten, wat weist datt hire Konsum onempfindlech war fir aversiv Ëmweltschëlter déi Adversitéit virausgesot hunn. Baseline Energieintake an de verlängerten Zougrëffsratten war méi niddereg wéi déi an den anere Gruppen. Wéi och ëmmer, well d'Chow-Intake wärend ähnlechen Zäitperioden wäit méi niddereg war (Fig. 7d), ass et onwahrscheinlech datt dëst e "Buedemeffekt" duerstellt deen eis Erkenntnisser verwiesselt. Zesumme ënnerstëtzen eis Daten d'Iddi datt zwangsähnlech Iessverhalen an erweiderten Zougrëffsratten entstoe kënnen op eng Manéier analog zu der compulsive Kokainzeechnung bei Ratten mat enger Geschicht vum erweiderten Zougang zum Medikament18.

Figur 7: Compulsiv-ähnlech z'äntwerten fir giessbar Liewensmëttel.

(a) Mëttel (± sem) schmaache Ernärungskonsum an ongestrooft Ratten wärend den 30-min Baseline Sessions an um Testdag wann Ratten un engem neutralen bedingte Reiz ausgesat waren, dee virdrun net mat schiedleche Foussschock gepaart gouf (Zougang: F2,20 = 5.2, P <0.05; #P <0.05 am Verglach mat nëmmen Chow Ratten). (b) Mëttel (± sem) schmaache Ernärungskonsum a bestrooft Ratten wärend den 30-min Baseline Sessions an um Testdag wa Ratten engem bedingte Reiz ausgesat waren, dee virdru mat schiedleche Foussschock gepaart gouf (Zougang: F2,21 = 3.9 , P <0.05; Cue: F1,21 = 8.6, P <0.01; Zougang × Cue Interaktioun: F2,21 = 4.7, P <0.05; * P <0.05 am Verglach mat der Intake wärend der Baseline Sessioun, # P <0.05 am Verglach mat Chow-nëmme Ratten). (c) Mëttler (± sem) schmaache Diätverbrauch wärend den 30-Min Baseline Sessions an um Testdag a Lenti-Kontroll a Lenti-D2Rsh Ratten, déi virdru just Chow oder verlängerten Zougang zu enger Cafeteria Diät haten (Cue: F1,26, 29.7 = 0.0001, P <0.05; * P <0.01, ** P <30 am Verglach mat der Intake während de Baseline Sessions, Post hoc Test). (d) Mëttel (± sem) Chow Konsum während den 2-min Baseline Sessions an um Testdag a Lenti-Kontroll a Lenti-D1,26Rsh Ratten, déi virdru just Chow oder verlängerten Zougang zu enger Cafeteria Diät haten (Cue: F44.9 = 0.0001, P <0.05; * P <0.01, ** P <XNUMX am Verglach mat der Intake während de Baseline Sessions, Post hoc Test).

Schlussendlech hu mir d'Effekter vum bestroofspaarte bedingte Reiz op der Nahrungsaufnahme an der Lenti-Kontroll a Lenti-D2Rsh Ratten iwwerpréift, déi virdru just Zougang zu Chow haten oder erweiderten Zougang zu der Cafeteria Diät (Ratten aus Fig. 6). Mir hu festgestallt datt baseline schmaache Nahrungsaufnahme wärend den 30-min Baseline Sessions ähnlech héich war (~ 40 kCal) an alle véier Gruppen (Fig. 7c). Zousätzlech war den totalen deegleche Chow Konsum (am Heem Käfeg) ähnlech tëscht all véier Gruppen vu Ratten wärend de Konditiounssitzungen an um Testdag (Ergänzend Fig. 10). De 14 d vum fréieren Zougang zu der Cafeteria Diät war dofir net genuch fir bingeähnlecht Iessverhalen op eng Manéier ze blockéieren wéi déi bei Ratten ze gesinn déi> 40 d verlängerten Zougang zu der Cafeteria Diät haten (Fig. 7a, b). Den aversive Kéi Liichtstimulus huet schmackhaft Nahrungsaufnahme bei Lenti-Kontroll a Lenti-D2Rsh Ratten ënnerbrach, déi virdru just Chow-Zougang haten (Fig. 7c). Ähnlech huet den aversive bedingte Reiz geschmackvoll Nahrungsaufnahme an de Lenti-Kontrollratten gestéiert, déi virdru 14 d verlängerten Zougang zu der Cafeteria Diät haten. Am Géigesaz dozou hat den aversive bedingte Reiz keen Impakt op de schmackhafte Liewensmëttelverbrauch an de Lenti-D2Rsh Ratten, déi virdru 14 d verlängerten Zougang zu der Cafeteria Diät haten (Fig. 7c). BSR Schwellen bloufen an dëse Ratten däitlech erhéicht wann se 48 h no der Testsession opgeholl goufen, wärend d'Schwelle stabil an onverännert bliwwen an den aneren dräi Gruppen vu Ratten

(Zousaz Fig. 11). Fir ze verifizéieren datt d'Resistenz géint bedingt stimulus-induzéierter Ënnerdréckung vu palatabele Nahrungsaufnahm an der Lenti-D2Rsh Verlängerte-Zougang-Ratten net sekundär zu Behënnerunge bei klassesche Konditiounsprozesser getest goufen, hunn mir d'Effekter vum aversive bedingte Reiz op Konsum vu manner palatable Standard Chow testen all véier Gruppe vu Ratten. Am Géigesaz zum binge-ähnleche Konsum vu palatableem Iessen hu mir fonnt datt all véier Gruppe vu Ratten kleng Chow verbraucht hunn (~ 2 kCal) wärend der 30 min Baseline Sessiounen (Fig. 7d) an datt Chow-Intake an alle véier Gruppen gestéiert gouf eng ähnlech Magnitude bei der Belaaschtung vum aversive bedingte Stimulus (Fig. 7d). Dës Donnéeën beweisen datt d'Approche vu striatal D2Rs d'Entstoe vu compulsive-ähnlecher Ernärung vu giessbarem Iesse markant beschleunegt, awer nëmmen an Ratten mat enger Geschicht vum verlängerten Zougang. Ausserdeem, well compulsive Iessen nëmmen an Lenti-D2Rsh Ratten festgestallt gouf, déi BSR Schwellen haten, huet Diät-induzéiert Belounungshypofunktioun eng noutwendeg antecedent fir d'Entstoe vu compulsive Liewensmëttel gesicht.

Diskussioun

Einfachheet vum Zougang zu palatablen héich-fettege Liewensmëttel gëllt als e wichtegen Ëmfeld Risikofaktor fir Adipositas19. Mir hu fonnt datt de verlängerten Zougang zu enger héich palatéierter Cafeteria-Stil Diät zu Iwwerschoss an Gewiichtsgewënn gekoppelt huet mat progressiv Héicht BSR Schwellen bei Ratten. Dësen Effekt op BSR Schwellen kann erkläert ginn duerch graduell erofgaang Reaktiounsfäegkeet vu Gehir Belounungskreesser, eng Interpretatioun konsequent mat der Tatsaach datt d'Liewensmëttelbeschränkung an d'Gewiichtsverloscht erhéijen kënnen20, wärend d'akute Iwwerfeedung transient kann erofgoen21, äntweren op BSR bei Ratten. Dëse Fonnt stellt eng Ausdehnung vun der Aarbecht duer, déi weist datt akut Iwwerfeeding vu Ratten duerch eng intragastresch Fütterröhre21, a Magerdistenz oder intravenöser Glukagon-Infusioun, déi postprandial Satitude nidderléisst 22, 23, 24, reduzéiert d'Äntwerten fir belountend lateral hypothalamesch BSR a erhéicht aversionsähnlech Äntwerte op Stimulatioun25. Virdrun Aarbecht huet och gewisen datt d'Ratten ëmmer erëm duerch intragastresch Réier erofdrécken, bis hiert Gewiicht eropgaang ass ~ 200 g ähnlech Verréngerungssätz fir BSR z'äntwerten, en Effekt dat bestoe bleift bis Kierpergewiicht normaliséiert23. Wéi an dëse Befunde bei Ratten, huet d'Kazen z'äntweren fir lateral hypothalamesch BSR vun der fréierer Fütung op d'Sättiung inhibéiert26, wat weist datt d'Interaktiounen tëscht Gehir Belounungsfunktioun an de metaboleschen Zoustand konservéiert sinn an dofir och bei Mënschen optriede kënnen. Einfachheet vun der Zouganzheet an der doduercher Iwwereessung vu Cafeteria-Stil Diäten am Mënsch gëtt als e wichtegen Ëmweltbäitrager fir déi aktuell Adipositas Epidemie an de westlechen Gesellschaften betruecht19. Eis Donnéeën weisen datt d'Belounungshypofunktioun bei Ratten entstinn déi volitiv Iwwerschätzen vun enger palatabler Kafeteria-Diät ähnlech wéi déi vun de Mënschen verbraucht ginn an datt dësen Effekt progressiv méi schlecht gëtt, wa se méi Gewiicht gewannen. Notamment, all Ratten mat Belounungsdrossel Héichten ≥20% haten BSR Elektroden bannent ~ 500 μm vun der fornix dorsolaterally. D'Empfindlechkeet vu belounungsrelatéierten Neuronen an dësem Beräich gëtt erhéicht duerch d'Liewensmëttelbeschränkung op eng Manéier déi sensibel ass mam Fett-ofgeleetent Hormon Leptin, an dës Gehirregioun gëtt als e wichtege Substrat fir Liewensmëttelbelounung27 ugesinn. D'Gehirekreeslaf, déi d'Nahrungsheedonik reguléieren, ginn dofir hemmt duerch Astelle Signaler, déi d'Sättlechkeet viraussoen, konsequent mat kierzlech mënschlecht Imaging Studien, déi weisen datt d'Gast distention28 an den Darm-ofgeleet postprandial Faktor Peptid YY3-36 (PYY) 29 moduléieren d'Aktivitéit vu Regiounen vum Gehir bedeelegt un der Belounungsveraarbechtung. Zousätzlech sinn Belounungssystemer och vun exzessive Gewiichtsgewënn hemmt. Rezent Berichter weisen datt zirkuléierend Leptin, e Schlësselreegler vun der Energiebalance, an d'Gehirngewebe kënne penetréieren an d'Aktivitéit vu Belounungskreesser inhibit3, 27, 30, 31.

Belounungsdefiziter bei Iwwergewiicht Ratten kënne counteradaptive Verloschter an der Basislinnempfindlechkeet vu Gehirbelounungskreesser reflektéieren fir hir Iwwerstimulatioun duerch schmackhaft Iessen ze widderstoen. Esou diätinduzéiert Belounungshypofunktioun kann zu der Entwécklung vun Adipositas bäidroen andeems d'Motivatioun héich belounend "obesogen" Diäter verbraucht gëtt fir dësen Zoustand vun der negativer Belounung ze vermeiden oder ze linderen6, 32. Dëst kéint d'Hypophagie ausmaachen, déi mir am verlängerten Zougang beobachtet hunn Ratten an a mannerem Grad a beschränkten Zougrëffsratten wann dat schmaacht Iessen zréckgezunn gouf an nëmmen de manner schmaache Chow verfügbar war. Sou en Szenario ass och konsequent mat Daten aus mënschleche Gehirvirstellungsstudien, an deenen eng stompeg Aktivatioun vum Striatum als Reaktioun op héich schmaache Liewensmëttel, besonnesch bei Persounen mat genetesche Polymorphismen, déi geduecht hunn, striatal D2R Ausdrock ze reduzéieren, ass verbonne mat laangfristegem Gewiicht 4. Et war onkloer ob sou eng Belounungsempfindlechkeet bei fettleibege Persounen manifestéiert ass virun der Entwécklung vun Adipositas an eleng bezunn op genetesch Faktoren ("Belounungsmangelsyndrom") oder ob Iwwerméissegkeet eng Stéierung bei der Belounungsveraarbechtung verursaache kann. Eis Daten beweisen datt den erweiderten Zougank zu schmackhaften héichenergiege Liewensmëttel an der uschléissender Iwwerméissegkeet Blunt d'Sensibilitéit belount a kann dofir e wichtegen hedonesche Mechanismus duerstellen, deen d'Entwécklung vun der Iwwergewiicht fördert. Ähnlech Belounungsdysfunktioun wéi déi hei bei fettleibege Ratten bericht gëtt och bei Ratten detektéiert mat enger Geschicht vum verlängerten Zougang zu intravenöser Kokain oder Heroin Selbstverwaltung, awer net an deene mat enger Geschicht vu limitéierten Zougang12, 13, 14. Ausserdeem, den Iwwergank vun Casual zu Compulsive Drogen Sich gouf proposéiert fir aus engem Versuch de persistenten Zoustand vun der reduzéierter Belounung ze induzéieren duerch dës Medikamenter induzéiert Belounungsdysfunktion12, 32, 33. Also, eis Donnéeë weisen datt Iwwergewiicht an Drogenabhängegkeet ënnerläit hedonesche Mechanismen deelen kënnen.

D'Underreguléierung vum striatal D2R Ausdrock ass eng bemierkenswäert neuroadaptive Äntwert op d'Iwwerverbrauch vu palatabele Liewensmëttel. Tatsächlech sinn Reduktiounen an der striatal D2R Dicht an Iwwergewiicht Individuen gesinn4, 34 a NagerXXUMUM, 35. Ëmgekéiert hunn eenzel Leit mat anorexia nervosa de striatal D36R2 erhéicht, a Gewiichtsverloscht bei fettleefegen Individuen no bariatrescher (gastric Bypass) Chirurgie ass mat der erhiewter striatal D37R Dicht2 assoziéiert. De Genpolymorphismus, deen als den TaqIA A28 Allele bezeechent gëtt, resultéiert an ofgeholl Striatal D1R Dicht, an Individuen, déi dës Allel ophalen, sinn an iwwergewiichteg Populatiounen iwwerschriwwen2. Den TaqIA Allel erhéigt och Schwachstabilitéit fir Alkohol, Opioid a psychomotoresch Stimulanz Sucht4. Reduktiounen an der striatal D38R Dicht, déi entweder duerch konstitutive genetesch Faktoren optrieden oder als Konsequenz vun der Iwwewiirzung kënnen dofir zu den neurobiologeschen Mechanismen vun der Adipositas bäidroen. Mir hu fonnt datt striatal Niveaue vun der 2 kDa D70R Isoform, geduecht fir d'Membran-assoziéiert D2R ze reflektéieren, inversely zu Kierpergewiicht bei Ratten aus der Chow-nëmmen, beschränkt Zougang a verlängerten Zougang Gruppen (Fig. 2) waren. Knockdown vum striatal D4R Ausdrock, am meeschte prominent am dorsolaterale Striatum (Fig. 2), verursaacht BSR Schwellen ass bal direkt eropgaang no der Belaaschtung vun der Cafeteria Diät. Ofsenkungen am striatal D5R Ausdrock hunn also séier d'Entstoe vu Belounungshypofunktioun bei Ratten beschleunegt mat verlängerten Zougang zu héich palatabele Liewensmëttel, eng Sich konsequent mat mënschleche Gehirerbildungsdaten, déi uginn datt Defiziter an der striatal D2R Dicht bäidroe fir hypofunction zu fettegen Individuen ze belounen2.

Dräi Feature vun de Lenti-D2Rsh Ratten sinn och bemierkenswert. Als éischt, obwuel striatal D2R Knockdown kombinéiert mat verlängerten Zougang zu der palatabel Ernärung zu enger Erhéijung vun der BSR Schwellelängt, waren et keng Differenzen an der kalorescher Innahm oder der Gewiichtsgewënn an dëse Ratten am Verglach mat Kontroll Ratten. Dëst kéint dat Fakt reflektéieren datt Ratten nëmmen 14 d Zougang zu der Cafeteria-Diät haten; méi laang Zougangszäite kéinten zu méi héije Gewiichtgewënn iwwer Zäit resultéieren, ähnlech zu der méi héijer Empfindlechkeet fir Gewiichtsgewënn bei Mënsche mat Defiziter an der striatal D2R Signaliséierung4. Wéi och ëmmer, de Virdeel fir den Zougang zu der Cafeteria Diät op nëmmen 14 d ze limitéieren ass datt d'Rockdown Ratten mat erweiderten Zougang waren déi eenzeg Grupp déi erhéngte BSR Schwellen huet gewisen, an dëst erlaabt eis d'potenziell Roll vun der Belounungshypofunktioun an der Entwécklung vu kompulsiver ze bewäerten iessen (kuckt hei drënner). Zweet, BSR Schwellen sinn stabil an onverännert bliwwen an de Knockdown Ratten, déi nëmmen Zougang zu Chow haten. Dëst weist datt reduzéiert striatal D2R Ausdrock eleng net genuch war fir Belounungshyposensitivitéit ze induzéieren; amplaz, et schéngt mat Iwwerkonsumption vu palatable Liewensmëttel ze interagéieren fir d'Entstoe vun dësem Zoustand vun reduzéierter Belounungsempfindlechkeet ze beschleunegen. Aner adaptiven Äntwerte a Gehir Belounungskreesser kënnen dofir Belounungshyposensitivitéit bei Ratten ausléisen mat verlängerten Zougang zu der Cafeteria-Diät. Mat dësem vergiessen, bemierken mer datt d'D2R Agonist Bromokriptin reduzéiert zirkuléierend Niveaue vu Leptin39, an Leptin hemmt op d'mannst zum Deel fidderen andeems d'striatal Regiounen hemmt, déi hedonesch Äntwerten op d'Liewensmëttel kontrolléieren3, 30, 31. Also ass et méiglech datt d'Reguléierung vun der striatal D2R an Äntwert op d'Luuchtgewiicht eropgeet leptin Signalisatioun an doduerch d'inhibitoresch Effekter vun dëser Adipokine op Gehir Belounungssystemer erhéijen. Schlussendlech bemierke mer datt mir eis Lentivirusvektoren vis-à-vis vum dorsolaterale Striatum gezielt hunn. Dëst war haaptsächlech aus technesche Grënn, well lateral Plazverbrauch vu Kanäl fir Virusliwwerung an de Striatum huet et eis och erméiglecht déi enthale hypothalamesch Stimulatiounselektrode fir BSR Schwellbestëmmung z'erreechen. Also ass et méiglech datt d'Zilsetzung vun D2Rs fir Knockdown an anere Gebidder vum Striatum, besonnesch d'dorsomedial a ventral Gebidder (nucleus accumbens core and shell), BSR Schwellelänge erhéijen och an der Verontreiung vun der palatable Ernärung.

Den dorsolaterale Striatum ass staark an der Reiz-Äntwert Gewunnechtstyp Léieren agebonne ginn, wéi reflektéiert an der Entwécklung vum Verbrauchsverhalen dat onempfindlech ass fir devaluéieren duerch virdru fidderen zu Sättigung oder duerch Kopplung mat schiedleche Reizen40. Duerch gezielt haaptsächlech op den dorsolaterale Striatum, hu mir vläicht Populatioune vun D2Rs erofgestouss, déi d'Schwachstelle vun der Rat fir d'Entwécklung vum zwangsähnlecht Iessen reguléieren. Geméiss enger Roll fir striatal D2Rs am compulsive Verhalen ass d'TaQIA Allele vum mënschlechen DRD2 – ANKK1 Gen Locus - wat zu enger gerénger striatal D2R Densitéit5 resultéiert, stumpf striatal Aktivatioun als Äntwert op schmackhaft Iessen4 an erhieft Schwachstelle fir Iwwergewiicht4 - ass och verbonne mat Defiziter beim Léiere fir Aktiounen mat negativen Konsequenzen ze vermeiden41. Verloscht vun hemmender Kontroll iwwer Verhalen dat en negativt Resultat kann hunn ass eng charakteristesch Feature vu béiden Iwwergewiicht an Drogenofhängegkeet, an deenen d'Vollendungsverhalen trotz negativen sozialen, gesondheetlechen oder finanzielle Konsequenzen bestoen. Kokain-huelen Verhalen bei Ratten mat enger Geschicht vun extensiver Medikamentenaufnahme kann onflexibel a resistent géint Stéierunge ginn duerch en aversive bedingte Reiz, deen en negativt Resultat viraussetzt (Foussschock) 18. Ähnlech wéi d'Mais, déi virdru Zougang zu enger schmackhafter Fett-Diät haten, verbrénge méi Zäit an engem aversiven Ëmfeld (hell beliicht) fir dat schmaacht Iessen ze kréien wéi Mais déi keng Erfahrung mat der Diät haten42. Mir hu festgestallt datt schmaache Nahrungsverbrauch bei Ratten mat erweiderten Zougang zu der Cafeteria Diät ähnlech onempfindlech war fir en aversive bedingte Reiz. Konsequent mat enger Roll fir striatal D2Rs an dësem Effekt, gouf zwangsähnlecht Iessen an de striatal D2R Knockdown Ratten fonnt, déi virdru 14 d verlängerten Zougang zu der Cafeteria Diät haten awer net an de Kontrollgruppen. Aus enger Neurocircuitry Perspektiv, erweiderten Zougang zu schmackhaftem Iessen kéint Plastizitéit a corticostriatal Weeër ausléisen, wouduerch Déieren méi vulnérabel fir d'Entwécklung vu compulsive-ähnleche Behuelen, mat Defiziter an der striataler D2R Signaléierung, déi dëse Prozess verbesseren. Tatsächlech reduzéiert striatal D2R Dicht bei fettleibege Persounen ass mat reduzéierter Stoffwechsel a prefrontal an orbitofrontal kortikale Gebidder korreléiert43 déi eng hemmend Kontroll iwwer Verhalen ausüben44.

Notamment gouf compulsive-ähnlech Konsum vu palatableem Iessen nëmmen an der knockdown Ratten festgestallt, déi virdru den Zougang zu der Cafeteria-Diät verlängert hunn, net bei Kontroll-Ratten, déi den Zougang zu der Cafeteria-Diät fir d'selwescht Zäitperiod verlängert hunn, an och net an knockdown Ratten déi haten chow-nëmmen Zougang. Den Haaptunterschied tëscht de Knockdown-Ratten mat viru verlängerten Zougank an an déi aner Gruppen waren hir persistent erhéicht BSR Schwellen. Dëst kann allgemeng neurobiologesch Originen vun der Belounungshypofunktioun an der Entstoe vu compulsiveähnlecher Ernierung reflektéieren, déi zäitlech zoufälleg awer onofhängeg Phenomener sinn. Alternativ kann diät-induzéiert Belounungshypofunktioun als Substrat fir negativ Verstäerkung déngen, déi d'Entwécklung vu compulsive-ähnlech Ernärung erliichtert14, 32, 33. Wat och ëmmer d'Ënnergrondmechanismen, eis Resultater weisen datt Sucht-ähnlech kompulsiv fir palatabel Iessen z'äntwerten kann an fettleiwen Ratten opkommen, a weisen datt d'Defiziter an der striatal D2R Signaliséierung d'Verwäertung fir d'Entwécklung vun dësem Verhalen erhéijen.

Zesummefaassend hu mir fonnt datt Iwwerstimulatioun vu Gehir Belounungssystemer duerch exzessive Konsum vu palatabelem, energiedichten Nahrung e staarken Zoustand vun der Belounungshyposensitivitéit an der Entwécklung vu compulsive-ähnlecher Ernierung induzéiert. Dës maladaptive Verhalensreaktiounen bei fettleefegen Ratten entstinn méiglecherweis aus Diät-induzéierter Defiziter bei striatal D2R Signalisatioun. Overconsumption vun Drogen vu Mëssbrauch ähnlech verklengert striatal D2R Dicht, induzéiert e staarken Zoustand vun der Belounungshypofunktioun an ausléist d'Entstoe vu compulsive-ähnlechen Drogenofhängeger Behuelen. Eis Befunde ënnerstëtzen dofir déi virdrun Aarbecht4, 19, 42, 45, 46, 47 fir ze weisen datt Adipositas an Drogenofhängeger aus ähnlechen neuroadaptiven Äntwerte a Gehir Belounungskreesser kënnen entstoen.

Methoden

Rat.

Männlech Wistar Ratten, déi 300 – 350 g weien, am Ufank vun den Experimenter goufe vum Charles River kritt. Bei der Arrivée goufen Ratten eenzel op konstant Temperatur op engem 12-h Liicht-donkel Zyklus gehandelt (Luuchten op der 2200 h). Ratten goufen ad libitum Zougang zu Standard Labor Chow a Waasser erlaabt fir d'Dauer vum Experiment. All Prozedure goufen vum Institutional Déierenfleeg- a Benotzungscomité vu Scripps Florida genehmegt, a Rat goufen am Aklang mat de Richtlinne vun de National Instituter fir Gesondheet betreffend d'Prinzipien vun Déiereschutz behandelt.

Chirurgesch Prozeduren.

Ratten, déi mat BSR-Stimuléierende Elektroden virbereet goufen, goufe fir d'éischt duerch Inhalatioun vu 1 – 3% Isofluran am Sauerstoff anästheséiert an an engem stereotaxesche Frame (Kopf) positionéiert. Bipolar BSR Elektroden (11 mm laang) goufen an d'posterior lateral Hypothalamus implantéiert (anteroposterior, −0.5 mm vu bregma; mediolateral, ± 1.7 mm vun der Mëttlinn; dorsoventral, 8.3 mm vun dura; incisor Bar war op 5 mm iwwer der interaural Linn ugepasst) ) 47. Ratten, déi Virusinjektiounen kruten, goufen och mat bilaterale Guide Kanäl (23 Jauge, 14 mm laang) virbereet iwwer dem Striatum (anteroposterior, 2.8 mm vu Bregma; mediolateral, ± 3.1 mm vun der Mëttlinn; dorsoventral, XXUMX mm vun der Dura) 2.4 a gefëllt mat 48-mm Styletten. Véier Edelstahl-Schädel-Schrauwen an Zänn Acryl hunn d'Elektroden an Kanäl op der Plaz gehalen. D'chirurgesch Wonn gouf mat topeschen Antibiotike eemol all 14 h fir 12 d no der Operatioun behandelt. Ratten goufen erlaabt 5 – 7 d vun der Chirurgie ze erhuelen a goufen duerno an der BSR Schwell Prozedur trainéiert.

BSR Prozedur.

Ratten goufen trainéiert fir op BSR Stimulatioun ze reagéieren no enger diskret-versucher aktueller Schwell Prozedur ähnlech wéi déi soss beschriwwen10, 14. Kuerz gesot, goufen BSR Stroumniveauen an ofwiesselnd erofgaang an opsteigend Serie an 5-μA Schrëtt variéiert. An all Testsessioun goufen véier alternéierend ofgaang / opsteigend Serie presentéiert. D'Strofel fir all Serie gouf als Mëttelpunkt tëscht zwee konsekutive Stroumintensitéiten definéiert, fir déi Ratten op d'mannst dräi vun de fënnef Studien geäntwert hunn, an zwou konsekutiv Stroumintensitéiten fir déi Ratten net an dräi oder méi vun de fënnef Studien geäntwert hunn. De Gesamtgrenz vun der Sessioun war als Mëttel vun de Schwellen fir déi véier eenzel Serie definéiert. All Testsessioun war ongeféier 30 min an der Dauer. Stabile BSR Schwellen goufen als ≤10% Variatioun an de Schwellelänge iwwer 5 opfolgend Deeg definéiert, normalerweis nom 10 – 14 d Training. D'Äntwert latency fir all Test Sessioun war definéiert als déi mëttel Äntwert latency vun allen Studien wärend eng positiv Äntwert geschitt ass.

Viral Verpackung a Liwwerung.

Kuerz hairpin RNS gouf geliwwert a konstitutiv ausgedréckt mat dem pRNAT-U6.2 / Lenti Vektorsystem (GenScript). Virale Partikele goufen nom Hiersteller Protokoll virbereet. Kuerz, goufen HEK 293FT Zellen mat Vecteure transfizéiert mat der shRNA Insert (5'-GGATCCCGCGCAGCAGTCGAGCTTTCTTCAAGAGAGAAAGCTCGACTGCTGCGCTTTTTTTCCAACTCGAG-3 ') oder den eidelen Vecteur, plus ViraPower Packaging Mix (h .rogen) Supernatant gouf duerno gesammelt a konzentréiert duerch Ultracentrifugatioun (72g, Beckman Coulter SW 24 TI Rotor., 76,755 min, 32 ° C) a virale Titer gouf vun der Fluoreszenz-aktivéierter Zellsortéierung festgeluecht no den Instruktioune vum Hersteller. Virus gouf aliquotéiert an a liicht geschützte Këschte bei -90 ° C bis benotzt.

Ratten mat stabilen BSR Schwellelänge kruten bilateral viral Injektiounen op dräi Site am Striatum vun all Gehirerhallefkugel (2 μl pro Injektioun, 1 μl min − 1, 1 min tëscht Injektiounen, insgesamt sechs Injektiounen pro Rat). Ratten goufen op d'mannst 2 – 3 d Erhuelung vun intrastriatal Injektiounen erlaabt ier BSR Schwellwert Bewäertung zréckgeet. Deeglech BSR Schwellebewäertung weider fir 33 d no Virusinjektiounen fir maximal striatal D2R knockdown ze garantéieren war erreecht ier d'Ratten Zougang zu der Cafeteria Diät erlaben. Et waren keng Differenzen an BSR Schwellelänzen tëscht de Lenti-Kontroll- a Lenti-D2Rsh Ratten während dësen 33 d (Donnéeën net gewisen).

Immunoblotting.

Ratten goufen ongeféier 1 h no hirem reegelméissegen Zäitplang fir d'Kafeteria-Diät ëmbruecht, a Gehir goufen séier ewechgeholl. Gehir Sektioune vu ~ 1 – 2 mm Déck goufe mat engem koronale Gehirematrix (1-mm Slice-Intervall; Plastik One) op engem Äisbléck virbereet a Stoffer aus Dorsalstreatum (bregma: ~ 2.2 bis −0.26 mm) geholl. Striatal Tissue Stämme goufe séier gesammelt, agefruer an op -80 ° C gespeichert bis se gebraucht goufen. Eenzel Proben goufen op Äis verdünnen an d'selwecht Quantitéite vun der streataler Tissue goufen op der Basis vun enger Gewiichtsofhängeg Spalt vun Zouganksgruppen (7 – 10 Ratten pro Pool) verschwonnen. Tissue gouf resuspendéiert an 500 μl Äis-kal RIPA Puffer (Thermo Wëssenschaftlech) mat Natriumorthovanadat, Phosphatase Cocktail Inhibitoren 1 an 2 (Sigma-Aldrich), Leupeptin a Pepstatin virun Homogeniséierung. Tissue-Lysate goufe fir 10 min am Probe-Puffer gekacht an op 4% –20% oder 10% Tris-Glycin SDS Gels (Invitrogen) gelueden. Protein gouf op Nitrocellulosemembranen transferéiert, fir 1 h bei ~ 23 – 25 ° C (5% net-fett trocken Mëllech an 0.2% Tween-20 an PBS, pH 7.4) blockéiert an an der Nuecht an 4 ° C an primär Antikörper incubéiert. Déi folgend primär Antikörper goufen a Blockléisung verdünnt: D2R Maus Monoklonal (Santa Cruz, 1: 100) oder β-Aktin Maus Monoklonal (Santa Cruz, 1: 200). Chemilumineszent ECL Reagens gouf no Inkubatioun mat Meerrettich-Peroxidase-konjugéiert sekundär Antikörper (Amersham, 1: 2,000) derbäi. Déi reife Membranassoziéiert Form vun D2DR (~ 70 kDa) 17, 49 gouf zu enger Protein-Lading Kontroll (β-Aktin; 43 kDa) normaliséiert an duerch Densitometrie mat NIH Image J Software quantifizéiert.

Immunochemesch Analyse.

Ratten goufen an PBS (pH 4) anästhesiséiert an transkardiell perfused mat 7.6% paraformaldehyd. Gehir goufen ewechgeholl, postfixéiert iwwer Nuecht a gelagert an sucrose (30% Léisung an PBS, pH 7.4) fir op d'mannst 72 h. Frozen Tissuussektiounen (30 μm Dicke) goufen aus engem Mikrotom gesammelt a blockéiert (3% BSA, 5% normal Geesserum an 0.3% Triton X-100 a PBS) fir 1 h bei ~ 23 – 25 ° C. Déi folgend primär Antikörper goufen zu der Blockléisung bäigefüügt an an der Nuecht op 4 ° C incubéiert: Poulet polyclonal zu GFP (Abcam, 1: 1,000); Kanéngchen monoklonal op GFAP (Millipore, 1: 1,000); Maus monoklonal op NeuN (Millipore, 1: 1,000). Sektioune goufe mat fluoreszenten-dye-konjugéierte sekundären Antikörper op ~ 23 – 25 ° C incubéiert: Anti-Poulet-488-nm Dye (Jackson ImmunoResearch, 1: 1,000), Anti-Kanéngchen-594-nm Dye (Invitrogen, 1: 1,000 ), an Anti-Maus – 594-nm Faarf (Invitrogen, 1: 1000). Sektioune goufe mat Vectashield Montagemedie mat DAPI (Vector Labs) montéiert an ofgedeckt. Biller goufe mat Hëllef vun engem Olympus BX61 Fluoreszenzmikroskop (× 2 Objektiv) oder engem Olympus konfokale Mikroskop (× 10 an × 100 Ziler) geholl.

Fütterungsprozedur.

Ratten goufen individuell op Pabeierschwäin ageriicht (alpha Pads; Shepherd Special Papers) fir ze vermeiden datt d'Liewensmëttel mat lockere Bettgezei Materialien gesammelt ginn. D'Kafeteria-Diät huet aus Speck, Wipp, Kéiskuch, Pound Kuch, Frosting a Schockela bestanen, déi eenzel gewäsch goufen ier se zur Rat kritt. D'Kafeteria Diät Liewensmëttelartikele goufen a klenge Metallbehälter geliwwert. All Liewensmëttelen, inklusiv Standardlaboratoire chow, goufen erëm ofgewien mat der Fäerdegstellung. Kaloresch Entlaaschtung aus de verschiddene Makronährstoffer gouf berechent mat der Ernärungsinformatioun vum Hiersteller.

Cue-induzéiert Ënnerdréckung vum Fütungsverhalen.

Fütterungsprozeduren stattfonnt an schallgeschwächten Operantkummeren identesch an Dimensiounen wéi déi, déi an de BSR Experimenter benotzt goufen. Ratten goufen an eng Operatiounskammer gesat an haten Zougang zu der Cafeteria Diät oder Chow fir 30 min. D'Iessprodukter goufen a klenge Metallbehälter geliwwert. All Nahrungsartikele goufe gewiecht virun an no Füttern Sessions, déi während der normaler Ernärungsperiod vun de Ratten ausgefouert goufen. De Chow Konsum gouf vum Konsum vu 45-mg Chow Pellets beurteelt identesch a Zesummesetzung mam Chow, deen an de Ratten Heem Käfeg geliwwert gouf. Ratten goufen dunn 30 min Zougang pro Dag zu der Cafeteria Diät erlaabt, bis eng stabil Intake erreecht gouf (definéiert als <10% Variatioun am alldeeglechen Intake), wat 5-7 d erfuerdert. No der Stabiliséierung vun der schmueleger Nahrungsaufnahme wärend dëser Baseline Period goufen Ratten an all Zougangszoustand un zwou Gruppen zougewisen: bestrooft (déi, déi e Fouss Schock kréien) an ongestrooft (kee Fouss Schock). Ratten goufen dunn op véier Deeg op véier Deeg an der selwechter Operéierkammer ausgesat, an där se virdru Zougang zum schmaache Liewensmëttel haten. Wärend den 30-min Konditiounssitzungen gouf e Kue Liicht (bedingt Reiz) fir 10 min aktivéiert, fir 10 min ausgeschalt, an duerno fir 10 min erëm ageschalt. Bestrooft Ratten kruten de Fouss Schock nëmme wärend der Presentatioun vum Cue Liicht (0.5 mA fir 1.0 s; 10 Stimulatioune mat ~ 1-min Intervalle). Déi ongestrooft Ratten goufen mat der Cue Liicht op déiselwecht Manéier presentéiert, awer ouni d'Liwwerung vum Fouss Schock. Um Testdag, den Dag no der leschter Konditiounssessioun, kruten d'Ratten an de bestrooft Gruppen intermittierend Foussschock (fënnef Stimulatiounen am Ganzen) gepaart mat Aktivatioun vun der Cue Luucht fir 5 min. Déi ongestrooft Ratten goufen erëm an der Luucht ausgesat beim Fehlen vum Fouss Schock. No der 5-Min Strofperiod goufen all Ratten Zougang zum schmaache Liewensmëttel fir eng 30-Minute Sessioun mam bedingte Reiz intermitterend aktivéiert (10 min Luucht un, 10 Min Cue Luucht aus, 10 Min Cue Liicht un).

Statistesch Analysen.

Baseline Belounungsschwellen goufen als Duerchschnëttsdrosselwäert fir den 5 d definéiert virum Zougang zu der Cafeteria-Diät fir all Thema. D'Belounungsschwell ass ausgedréckt ginn als de Prozentsaz Ännerung vum Baseline Schwellwert. Donnéeën iwwer Prozentsaz vun der Baseline Belounungsdréier Wäerter, Gewiichtsgewënn, kaloresche Verbrauch, a kaloresche Konsum vu Fett goufen duerch zwee-Faktor, widderholl Moossanalyse Varianz analyséiert, mat Zougang (nëmme Chow, beschränkt Zougang oder verlängerten Zougang), Kaloriequell ( Standard Chow oder Cafeteria Diät), Virus (Lenti-Kontroll oder Lenti-D2Rsh) a Cue (gepaart oder onparéiert mat Strof) als Tëschen-Sujet Faktoren an Zäit als bannent-Themefaktor. Wann passend, Haapteffekter an der Varianzeanalyse goufen weider vun Bonferroni Post hoc Tester analyséiert. All statistesch Analysë goufen mat GraphPad Prism Software gemaach.

Referenze

Referenze

1. Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. De Besoin fidderen: homeostatesch an hedonic Kontroll vum Iessen. Neuron. 2002;36: 199-211. [PubMed]
2. Zheng H, Berthoud HR. Iessen fir Freed oder Kalorien. Curr Opin Pharmacol. 2007;7: 607-612. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
3. Farooqi IS, et al. Leptin reguléiert striatal Regiounen a mënschlecht Iessverhalen. Wëssenschaft. 2007;317: 1355. [PubMed]
4. Stéck
E, Spoor S, Bohon C, Klenge DM. Relatioun tëscht Adipositas a Blunted
striatal Äntwert op Liewensmëttel gëtt moderéiert vum TaqIA A1 Allele. Wëssenschaft. 2008;322: 449-452. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
5. Adel EP. Sucht a säi Belounungsprozess duerch Polymorphismen vum D2 Dopamin Rezeptor Gen: eng Iwwerpréiwung. Eur Psychiatry. 2000;15: 79-89. [PubMed]
6. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. D'Roll vun Dopamin bei der Motivatioun fir Liewensmëttel bei de Mënschen: Implikatioune fir Adipositas. Expert Opin Ther Ziler. 2002;6: 601-609. [PubMed]
7. Stand
ML, Wilkenfeld RL, Pagnini DL, Booth SL, King LA. Perceptiounen vun
Jugendlecher iwwer Iwwergewiicht an Iwwergewiicht: d'Gewiicht vun der Meenung Studie. J Paediatr Kanner Gesondheet. 2008;44: 248-252. [PubMed]
8. Puhl
RM, Moss-Racusin CA, Schwartz MB, Brownell KD. Gewiicht stigmatiséieren
a Bias Reduktioun: Perspektive vun Iwwergewiicht an fettleibegen Erwuessenen. Zu Lëtzebuerg Gesondheet - Res Res. 2008;23: 347-358. [PubMed]
9. American Medical Association. Diagnostesch an statistesch Handbuch vu mentalen Stierwen. Véiert Editioun (DSM-IV) 1994.
10. Markou
A, Koob GF. Konstrukt d'Validitéit vun enger Selbstimuléierungs-Schwell
Paradigma: Effekter vu Belounung a Leeschtungsmanipulatiounen. Physiol Behav. 1992;51: 111-119. [PubMed]
11. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Persistent Obesitéit bei Ratten no enger Period vum Konsum vun enger gemëschter, héijer Energie Diät. J Physiol. 1980;298: 415-427. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
12. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologesch Beweiser fir hedonesch Allostase verbonne mat eskalerend Kokainverbrauch. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
13. Markou A, Koob GF. Postcokain Anhedonia. En Déiermodell vu Kokainentzuch. Neuropsychopharmacologie. 1991;4: 17-26. [PubMed]
14. Kenny
PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Konditioune Réckzuch
dréit Heroin Konsum a reduzéiert d'Belounungsempfindlechkeet. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
15. Kotteng
P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opioid-ofhängeg Viraussiicht
negativ Kontrast a binge-ähnlech Ernierung bei Ratten mat limitéierten Zougang zu
héich bevorzugt Iesse. Neuropsychopharmacologie. 2008;33: 524-535. [PubMed]
16. Lado
Ech, et al. Effekter vun der Cafeteria Diät Ernierung op Beta3-Adrenoceptor
Ausdrock a lipolytesch Aktivitéit a wäiss Adiposewebe vu männlechen a
weiblech Ratten. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24: 1396-1404. [PubMed]
17. Fëschbrennen
CS, Elazar Z, Fuchs S. Differenziell Glykosyléierung an Intrazellular
Handel fir de laangen a kuerzen Isoformen vum D2 Dopamin Rezeptor.
J Biol Chem. 1995;270: 29819-29824. [PubMed]
18. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Medikament Sich gëtt kompulsiv no längerer Kokain Selbstverwaltung. Wëssenschaft. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
19. Volkow ND, Wise RA. Wéi kann Drogenofhängeger hëllefen eis Obesitéit ze verstoen? Nat Neurosci. 2005;8: 555-560. [PubMed]
20. Blundell
JE, Herberg LJ. Relative Effekter vum Ernärungsdefizit an Entzuch
Period op Taux vun elektrescher Selbstimulatioun vu lateralen Hypothalamus. Natur. 1968;219: 627-628. [PubMed]
21. Hoebel BG, Teitelbaum P. Hypothalamesch Kontroll vu Füttern a Selbstimulatioun. Wëssenschaft. 1962;135: 375-377. [PubMed]
22. Mount G, Hoebel BG. Lateral hypothalamesch Selbstimulatioun: Selwerbestëmmt Schwellel erhéicht duerch Nahrungsaufnahm. Psychon Science. 1967;9: 265-266.
23. Hoebel BG. Ernierung a Selbststimulatioun. Ann NY Acad Sci. 1969;157: 758-778. [PubMed]
24. Hoebel BG, Balagura S. Selwerstimulatioun vum lateralen Hypothalamus geännert duerch Insulin a Glukagon. Physiol Behav. 1967;2: 337-340.
25. Hoebel BG, Thompson RD. Aversioun zur lateraler hypothalamescher Stimulatioun verursaacht duerch intragastresch Ernierung oder Adipositas. J Comp Physiol Psychol. 1969;68: 536-543. [PubMed]
26. Wilkinson HA, Peele TL. Verännerung vun der intrakranialer Self-Stimulatioun duerch Hunger Sattheet. Am J Physiol. 1962;203: 537-540. [PubMed]
27. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modulatioun vum Gehir Belounungskreeslaf duerch Leptin. Wëssenschaft. 2000;287: 125-128. [PubMed]
28. Wang GJ, et al. Gastric Distention aktivéiert Satiety Circuit am mënschleche Gehir. Neuroimage. 2008;39: 1824-1831. [PubMed]
29. Batterham RL, et al. PYY Modulatioun vu kortikalen an hypothalamesche Gehirregiounen virauszesetzt d'Verhalen vu Behuelen bei Mënschen. Natur. 2007;450: 106-109. [PubMed]
30. Hommel JD, et al. Leptin Rezeptor Signaliséierung an Midbrain Dopamin Neuronen reguléiert Ernierung. Neuron. 2006;51: 801-810. [PubMed]
31. Fulton S, et al. Leptin Reguléierung vun der Mesoaccumbens Dopaminwee. Neuron. 2006;51: 811-822. [PubMed]
32. Kenny PJ. Gehir Belounungssystemer a compulsive Drogenverbrauch. Trends Pharmacol Sci. 2007;28: 135-141. [PubMed]
33. Wang GJ, et al. Gehir Dopamin a Adipositas. Lancet. 2001;357: 354-357. [PubMed]
34. Huang
XF, et al. Dopamine Transporter an D2 Rezeptor Bindungsdichten an
Musse ufälleg oder resistent géint chronesch héich Fett Diätindus induzéiert Adipositas. Behav Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
35. Thanos
PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Liewensmëttel Restriktioun
däitlech erhéicht den Dopamin D2 Rezeptor (D2R) an engem Ratmodell vu Adipositas
wéi mat in-vivo muPET Imaging ([11C] Racloprid) an In-Vitro bewäert
([3H] spiperone) Autoradiographie. Synapse. 2008;62: 50-61. [PubMed]
36. Frankr
GK, et al. Vergréissert Dopamin D2 / D3 Rezeptor Bindung no der Genesung
vun der Anorexia nervosa gemooss duerch Positron Emissiounstomographie a
[11c] Racloprid. Biol Psychiatry. 2005;58: 908-912. [PubMed]
37. Neville
MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identifikatioun an characterization vun
ANKK1: e Roman Kinase-Gen, deen enk mat DRD2 op Chromosome Band verbonne war
11q23.1. Hum Mutat. 2004;23: 540-545. [PubMed]
38. Mastronardi CA, Yu WH, Srivastava VK, Dees WL, McCann SM. Lipopolysaccharid-induzéiert Leptin Verëffentlechung gëtt neural kontrolléiert. Proc Natl Acad Sci US 2001;98: 14720-14725. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
39. Jin
HH, Knowlton BJ, Balleine BW. Inaktivéierung vun dorsolaterale Streatum
verbessert Empfindlechkeet fir Verännerungen vun der Handlung-Resultat Contingency an
instrumental Konditioun. Behav Brain Res. 2006;166: 189-196. [PubMed]
40. Klein TA, et al. Genetesch determinéiert Differenzen am Léieren vu Feeler. Wëssenschaft. 2007;318: 1642-1645. [PubMed]
41. Teegarden SL, Bale TL. Ofsenkungen an der Diätpräferenz produzéieren erhéicht Emotionalitéit a Risiko fir Diät Réckfall. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
42. Volkow
ND, et al. Niddereg dopamin striatal D2 Rezeptoren si verbonne mat
prefrontale Metabolismus bei fettleche Sujete: méiglech Faktoren. Neuroimage. 2008;42: 1537-1543. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
43. Clarke HF, Dalley JW, Crofts HS, Robbins TW, Roberts AC. Kognitiv Onflexibilitéit nom prefrontale Serotonin-Ausarmung. Wëssenschaft. 2004;304: 878-880. [PubMed]
44 Haferwierk
NM, Rada P, Hoebel BG. Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- a
neurochemesch Effekter vun intermitteréierter, exzessiver Zockergehalt. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
45. Volkow ND, O'Brien CP. Probleemer fir DSM-V: soll Adipositas als Gehirerkrankheeten enthale sinn? Am J Psychiatry. 2007;164: 708-710. [PubMed]
46. ​​Cottone P, et al. Recrutéierung vum CRF System vermittelt donkel Säit vum compulsive Iessen. Proc Natl Acad Sci US 2009;106: 20016-20020. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
47. Pellegrino LJ, Pellegrino AS, Cushman AJ. E Stereotaxic Atlas vun der Rat Brain. New York: Plenum Press; 1979.
48. David C, Fishburn CS, Monsma FJ, Jr, Sibley DR, Fuchs S. Synthese a Veraarbechtung vun D2 Dopamin Rezeptoren. Biochemie. 1993;32: 8179-8183. [PubMed]

Korrespondenz zu:

· Paul J Kenny ([Email geschützt])