Dual Rollen vum Dopamin bei Liewensmëttel a Medikament: De Paradox vum Entloossung (2013)

. Auteur Handschrëft; am PMC 2014 Mee 1.

Verëffentlecht am endgeleformt Form wéi:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

mythologesch

D'Fro ob ob (oder zu deem Grad) d'Ozeanitéit d'Sucht zu Reflexiounsmëttelen reflektéiert, versträift oft zu der Fro, ob d'Iwwerwaachung vun dësen Liewensmëttel déi selwecht laangfristeg Neuroadaptatiounen verursaacht wéi déi spéit Stage vun der Sucht. Of gläich oder vläicht méi grousser Interesse ass d'Fro ob ob normale Gehirnmechanismus d'Akquisitioun an d'Entwécklung vun der Ernährung an der Drogenpräisser vermëttelen. Déi frëndste Beweiser fir dës Fro ass a fréizäitst Studente vun der Gehirnstëmmung belount. Lateral hypothalamesch elektresch Stimulatioun kann verstäerkt ginn an e puer Konditiounen a kann d'Füttern an anerer motivéieren. Dës Stimulatioun vun därselwechter Gehirregregioun sollt ënnerhollen an dréit-induzéieren ass paradox; Firwat sollt eng Déier Aarbecht maache fir e dréiensähnleche Staat wéi Hunger ze induzéieren? Dëst ass bekannt als de "Paradox-Belohnung". D'Insights into the substrates of the drive-reward paradox proposéiert eng Äntwert op déi kontrovers Diskussioun, ob d'Dopaminnesystem - e System "downstream" vun den stimuléierten Fasern vum lateralen Hypothalamus ass méi kritesch involvéiert an "wëllt" oder "gefält" vu verschiddenen Belohnungen, besonnesch d'Liewensmëttel a méi drastesch Medikamenter. Dat selwecht Brauchbuerg mat der Motivatioun implizéiert an an d'Verstäerkung vun der Nahrung an der drastescher Drogen de Argument fir e gemeinsamen Mechanismus, deen zwanghaft iwwerméisseg a compulsive Drogenpräventioun ass.

Schlësselwieder: Eet, Obesitéit, Drogensucht, Sucht, Belounung, Paradox

An de leschte Joren hunn Diskussiounen iwwer Sucht sech op hir Terminstufen fokusséiert, wann d'Wiederhuelung vun engem Medikament am Gehir am Wénkel verännert gouf, déi duerch Zellbiologen, Elektrophysiologen a Neuroimager gemooss gëtt. A fréiere Joere war d'Opmierksamung op d'gewinnende forméiert Auswierkunge vu Suchtfaktoren; Wéi futti hunn drastesch Drogen souwuel de Gehir mechechelmechaner vun der Motivatioun a belount? D'Fro ob ob Objéischt Resultater aus Nuddelenofbau bringt eis zréck op déi fréier Fro iwwer d'Gehir muskmechanescht Verantwortung fir d'Entféierung vun compulsive Forage fir méi addictive Liewensmëttel a Medikamenter, an dat bréngt eis erëm zum Problem vun der Analyse vun de Bäitrag zum Lounsteier Verhalen vun der Motivatioun a Verstäerkung ().

Am groussen Deel ass d'Beweiser déi ee gemeinsamt Basis fir Fettgewässer an Sucht erfëllen ass Beweiser, déi den Dopamin vum Gehirn implizéieren an de Gewunnechteffekt vun Liewensmëttel () an vu Suchtfaktoren (). Obwuel d'Dopamine System duerch Liewensmëttel aktivéiert gëtt () an duerch déi meeschten addictive Drogen (), Debatt bleiwt ob d'Roll vun Dopamine haaptsächlech eng Roll an de verstäerkt Auswierkunge vu Liewensmëttel a Medikamenter oder eng Roll an der Motivatioun fir se ze kréien (-); Am Géigendeel ass dopamin méi essentiell fir de "Léiw" vun enger Belounung oder der "Wëllen" vun der Belounung ()? Eng Linn vu relevante Beweiser déi net wäit an de leschte Jore ugesinn ass Beweis vun engem Phänomen deen dem "Paradox-Belohnung Paradox" bezeechent gëtt. Hei beschreift ech de Paradox a bezuelt d'Beweiser datt d'Dopamine allgemeng Rollen an der zwanghafte Liewensmëttelen a compulsive Drogen hunn, Op der Sich no der Fro vun der vun de Rollenmotivatioun oder Verstäerkung hänkt vun der Dopaminnesystem.

Lateral hypothalamesch elektresch Stimulatioun

An den 1950s gouf de lateral hypothalamus e Vergnügungszentrum vu verschiddenen () an e Hungerzentrum vu Persounen (). Elektresch Stimulatioun vun dëser Regioun gouf belount; Bannendrunn konnt dës Stimulatioun zwangsleefeg Heber drénken bei Reschter u verschidden tausend Äntwerten pro Stonn ginn (). Experienz ze verdéngen esou eng Stëmmung och eng bedingte Motivatioun fir de Heber ze passen, an dës Motivatioun kann ausreichen fir schmerzhafte Fuessshallen ze iwwerwannen (). Dofir war dës Stimulatioun als enkonditiounsgefällege Verstärker gedréckt, "Prägung" vun Äntwerte wéi och Stimulatiounsaarbecht, déi den Reaktiounshema als en konditionnéierte Incentive-Stierm festgeluegt hunn, deen d'Approche an d'Manipulatioun ergräift. Vun der fréierst Studéier huet et geschitt datt de Ratten d'Stimulatioun gefillt hunn an datt et gär hätt se se méi wëllt (); Studien vun der Stimulatioun bei mënschleche Patienten confirméiert datt dës Stimulatioun agréable ().

Stimulatioun vun dëser Regioun konnt och Verhalensmotiv ze motivéieren. Déi fréier Aarbechte vum Hess hat fonnt datt elektresch Gehier an der Stralung zwangsvermëschte gepackt kënne ginn, wéi "bulimia" (). No der Entdeckung vu Gehiringstimulatioun Belounung (), gouf séier festgestallt datt d'Stimulatioun am lateralen Hypothalamus souvill Fütterung wéi och Loun (). Tatsächlech kënne Stimulatioun op Belounungssituatioun villfälteg typesch biologesch primitiv Verhalen uginn, wéi zum Beispill Iessen, Drénken, Reschter a Attacke (). Op vill Manéiere sinn d'Auswierkunge vun der Stimulatioun ähnlech wéi d'Effekter vun den nativen Antrievensstaaten (), an d'Auswierkunge vun der Stimulatioun an der Nahrung vun der Nahrung sinn bekannt (). Dëst war dann de Paradox vum Entréesbilljee (); Firwat soll eng Ratte e Heber drénken fir e Staat wéi Hunger z'informéieren?

Medial Forbrain bündelt Fasern vum Passage

Historesch gesäit d'éischt Fro vum Paradox op d'Fuert ze belounen, ob déi selwescht oder ënnerschiddlech lateral hypothalamesch Substrate an deenen zwee Effekter vun der Stimulatioun involvéiert sinn. Dëst war net eng einfach Méiglechkeet, auszeschléissen, well elektresch Stimulatioun e puer onerlaabt Differenz ënnerschiddlech Neurotransmitter Systeme gëtt. D'effektiv Zone vun der Stimulatioun ass vläicht e Millimeter Duerchmiesser (, ) an an där Zone huet d'Stimulatioun d'Aktivatioun vun alle Faseren déi d'Elektrodentipp ëmgitt. Awer Faarwen vun ënnerschiddlech Gréisst a Myelinatioun hunn aner Excitabilitéitscharakteristiken, an déi Stimulatiounsparameter déi fir déi zwee Verhalen agesat goufen, waren e bëssi verschidde (, ). Si war den Bettkern vum Hypothalamus, deen ursprünglech als haaptsächlech Quell vum Hunger a belount gi war, hunn d'Passagefaser vill ënnerschreft Aktivschwellen als d'Zellkierper, an de Bettkern vum lateralen Hypothalamus duerch iwwerluecht 50 Glasfaser mat dem medialen Forebrain Bundle (, ). Den Urspronk, direktem Target an Neurotransmitter vum direkt activéierten Weeër (oder Weeër) fir d'Gehirnstimulatioun Belounung an d'Stimulatioun-induzéiert Ernährung bleiwen unidentifizéiert, awer d'Fasere vun der Passage sinn kloer implizéiert a verschidde vun hire Charakteristiken definéiert ginn. D'Substrate vun der Toun-ähnlech wéi déi belountend Effekter vun der latereller hypothalamesch Stimulatioun hunn ganz ähnlech Charakteristiken.

Eent vun der Anatomescher Mapping huet festgestallt, datt de lateral hypothalamesche Substrat fir d'Gehirnstimulatioun Belounung an d'Stimulatioun-induzéiert Ernärung ganz ähnlech medial-lateral a dorsal-ventral Grenzen sinn an homogen datt bannenzeg Grenzen sinn (, ). Ausserdeem, wann nëmmen de lateral hypothalamesche Deel vum medialen Forebrainbündel ursprénglech mam Ernährung a Belohnung identifizéiert gouf, d'Stimulatioun vu méi Kaudalaprojeten vum Buedem, an der ventraler Tegmenthalber, kënnen och bénévend belounend sinn (-) an d 'Ernährung (-). Am Grenzgebitt vum Ventral Tegmental passen d'Grenzen vun den effektiven Stimulatiounsplazen eng Grenze vun den Dopaminsellgruppen déi d'mesocorticolimbic a nigrostriatal Dopamine Systeme bilden (). Stimulatioun vun der cerebellar Peduncle (eng méi kudéiert Bréck vum medialen Forebrain Bundle) kann och ënnerstëtzen d'Selbststimulatioun an d'Ernährung (, ). Also wann déi eenzel Substrate dës zwee Verhalen vermëttelen, hunn dës Substrate remarkabel ähnlech anatomesch Trajectorien a vläicht ähnlech Subcomponents.

Obwuel net d'Differenzéierung vum Neurotransmittergehalt z'erméiglechen, sinn psychophysesch Methoden, déi d'Verhalensofwier vun systemateschen Variatiounen vun der Stimulatiounseingung beurteelen, erméiglecht e signifikante Grad vun Differenzéierung tëscht axonalen Charakteristiken. D'Methode si net iwwerall an der Sucht oder vun der Literatur verankert.

Als éischt, "Pair-Puls" Stimulatioun gouf benotzt fir d'refractaire Perioden an d'Direktiounsgeschwindegkeeten vun den "Ersten Stufe" -Faseren (d'Beloun- a feeding-relevante Faserpopulatiounen, déi direkt duerch den ugebrannten Stroum an der Spëtzt vun der Elektrode aktivéiert ginn, ). D'Methode fir Schätzfähegkeet ze schätzen - d'Zäit, déi fir d'neuronal Membran fir d'Wiederaufléisung no der Depolariséierung vun engem Aktionspotential erfëllt gëtt, baséiert op der Methode déi Elektrophysiologe benotzt ginn fir eenzel Neuronen ze studéieren. Obwuel ett e puer Subtleties déi an der Praxis ugesinn ginn, ass d'Methode ganz prinzipiell richteg. Beim Studium Single-Neuronen stimuléiert een einfach den Neuron zweemol a variéiere vum Intervall tëscht der éischter an der zweeter Stëmmung, fir de Minimumintervall ze fannen deen ëmmer nach d'Zelle kënnt op déi zweet Stimulatioun reagéieren. Wann déi zweet Stimulatioun op déi éischt ze séier ass, de Neuron net vun den Effekter vun der éischter Zäit erreecht fir op déi zweet op ze reagéieren. Wann den zweeten Puls net genuch ass, de Neuron huet genuch aus der Ofschoss gewonnen, déi duerch den éischten Puls fir d'Feier am Verglach zum zweete verursaacht gouf. De minimale Interpulséierungsintervall fir d'Äntwert op zwou Impulsen ze kréien, definéiert d'"refractaire Period" vum stimuléierte Axon.

Fir Verhalensreaktiounen op moderne Niveaue vun elektresch Stimulatioun ze kréien, muss méi wéi d'Faser stimuléiert sinn a méi wéi ee Stimulationspuls muss gegeben ginn; Héijer Niveaue vu Stimulatioun ginn uginn, vill Faseren ëm d'Elektrode z'erreechen, an "Zich" vun wiederholten Stimulatiounsimpulsen ginn néideg fir dës méi oft ze aktivéieren. An der Selbststimulatiounstudien sinn d'Stimulatiounszüge vun den 0.5-Sekonne traditionell gegeben; an Stimulatioun-induzéiert Fettstudium Stimulatioun Zauber vun 20 oder 30 Sekonnen ginn uginn. All Puls vun engem Zuch dauert normalerweis nëmmen 0.1 msec: laang genuch fir no bei Neuronen aktiv ze aktivéieren, awer net laang genuch fir hinnen ze restauréieren a fir d'zweet Kéier während dem selwechte Puls ze feieren. D'Pulse ginn normalerweis bei Frequenzen vum 25-100 Hz geéiert, sou datt souguer an enger hallef Stéierungsstatioun Dutzende vu repetéiert Pulse sinn. Een einfache Zuch vun Stimulatiounsimpulsen gëtt diagramméiert Figure 1A.

Figebam. 1 

D'Illustratioun vu Methoden a Daten aus dem refractaire Period Experimenter. A weist d'Distanz vu Pulse bei engem Single-Pulse-Stimulatiounszug mat 9 Impulsen illustréiert. E méi typescht Beispill vu verhalensverhënnerte Stimulatioun géif u 25-Pulse iwwerhuelen ...

Fir d'refraktär Perioden vun den éischte Stufen Neuronen ze bestëmmen, Zich of kombinéiert 'Pulse (Fig. 1B), anstatt Zich ofleenen Impulsen (Figur 1A), gëtt gegeben. Den éischte Puls an all Paar gëtt als "C" oder "Konditionnel" Puls bezeechent; Den zweeten Puls an all Paar gëtt als "T" oder "Test" Puls bezeechent (Abb. 1C). Wann d'C-Impulsen ze séier mat hiren jeweilegen T-Impulsen verfollegt ginn, wäerte d'T-Impulser net effikass sinn, an d'Déieren reagéieren als ob et nëmmen d'C-Impulse kréien. Wann d'Intervall tëscht der C an T-Impulser genuch ausgedréckt ass, gëtt de T-Puls effektiv ginn an d'Déier, méi Beloun kritt, méi kritesch wéi méiglech. Well d'Bevëlkerung vun der éischter Stäerkt Neuron eng Rei vu refraktäre Perioden huet, fänkt d'Verhalen vun der Verhalensregele vu Stimulatioun un, wéi de CT-Intervall an der refraktär Period vun de schnellsten relevante Faseren erreecht a verbessert wéi d'CT-Intervalle erweidert ginn, bis si d'Refraktärsperiod vun der luesste Faseren (Fig. 1D). Dofir ass d'Methode déi Perfektiounsperiodesch Charakteristiken vun der Bevëlkerung oder Populatiounen vun den éischt Stufen Neuronen fir dat betreffend Verhalen.

Wéi vun dësen Methoden ze weisen, sinn déi absolute refraktär Perioden fir d'Fessere mat der lateraler hypothalamescher Gehirvirstimulatioun Beliichtung vu ronn 0.4 bis ëm 1.2 msec (-). D'absolute refraktär Perioden fir Stimulatioun-induzéiert Ernährung sinn och an dësem Beräich (, ). Net nëmmen d'refractaire Periodekäschte fir déi zwee Populatiounen ähnlech; Déi zwee Divisiounen hunn eng ähnlech Anomalie: An all Fall si keng Verhale besser wéi d'Intervalle tëschent 0.6 an 0.7 msec (, ). Dëst schreift datt et zwou Subpopulatiounen vun de Faseren gëtt, déi zu engem bäidroen all Verfaassung: e klenge Ënnerpopulatioun vu ganz schnell Fiber (Feuerbestëmmunge vun 0.4 bis 0.6 msec) an eng grouss Sub-Populatioun vu méi luesen Faseren (refractaire Perioden tëscht 0.7 an 1.2 msec oder vläicht méi laang). Et ass schwéier ze mengen, datt verschidde Populatiounen déi belounend an déi dréiensähnlech Auswierkunge vun der Stimulatioun vermëttelen, wann d'refractaire Periodprofile sou ähnlech sinn, jidderee mat enger Ofstëmmung tëscht 0.6 an 0.7 msec.

Zousätzlech Beweiser fir e gemeinsame Substrat fir d'Fuert an d'Belounung vun den Effekter vun der Stimulatioun ass datt d'Stimulatioun op Sitten an der Géigend vum medialen Forebrain Bundle och d'Füttern (-, , ) a belount (, -). Déi refractaire Period Distributiounen fir Belounung a Stimulatioun-induzéiert Zousatz sinn déi selwecht wéi d'Stresselektroden am ventralen Tegmental oder de lateralen Hypothalamicniveau vum medialen Forebrain Bundle (). Dëst weist drastoen datt d'selwescht zwee Ënnerpopulatiounen vu Fasern vum Passage responsabel sinn fir Verhalen.

Awer wann d'Trajectoire vun de Faseren, déi ee Stimulatiounseffekt vermittelen, deelweis identifizéiert gouf, kënnen d'Leitgeschwindegkeet vun den Éischt Stufen Faseren fir déi zwee Verhalen bestëmmen a verglach (). D'Methode fir d'Schätzgeschwindegkeet ze schätzen ass ähnlech wéi bei der Schätzung vu refraktoresche Perioden, mä an dësem Fall ginn d'C-Impulsen an enger Stimulatiounsplaz entstoen de Faserpaart (z. B. de laterale Hypothalamus) an d'T-Pulse ginn op engem aneren (zB de ventralen Tegmenthalber). Dëst erfëllt d'Stresselektroden, déi ausgeriicht sinn déi selwecht Axonen op zwou Punkten laanscht hirer Längt ze dekoréieren (). Wann e Paar Elektroden fonnt gi fir op d'Belounung optimal iwwer d'Faser ausgeriicht sinn, ginn se och optimal ausgeriicht laanscht d'Faseren fir stimuléiertem Zuch (). Hei, wann gepackt Impulsen gegeben ginn, muss e méi laang Intervall tëscht den C-Impulsen an den T-Impulsen erreecht ginn, ier d'T-Impulser effektiv sinn. Dëst ass, datt, niewent der Zäit fir d'Erhuelung vun der Refrakteritéit, muss d'Zäit d'Leitung vum Aktionskaartpotenzial vun enger Elektrode tip to the other (, ). Duerch Subtrahéieren vun der refraktärer Period (bestëmmt duerch eenzel Elektro-Stimulatioun) aus dem kriteschen CT-Intervall fir Impulsen, déi op déi verschidde Elektroden gefeiert ginn, kënne mir den Ëmfang vun der Direktiounsmoossnamen ofgeschloss ginn an d'Verhältnisser vun der Leitgeschwindegkeet fir d'Bevëlkerung vun der éischter Stufe Faser eroflueden. Ënnersichungen déi dës Methode hunn hunn gewisen datt d'Faseren fir stimuléierter Belounung déi selwescht oder ganz ähnlech Verhandlungsgeschwindegkeet hunn wéi d'Faseren fir stimuléierter Zousatz (). Dofir ass de Paradox fir de Rendement ze léisen net sou einfach opgeléist op der Grondlag vu Grenzen, refractaire Perioden, Renngeschwindegkeet oder Wee vun der Ofdreiwung vun den Substraten fir d'Lounendung an d'Fuereinduingere vun der lateralen hypothalamesche elektresche Stimulatioun; Anescht wéi et schéngt, datt de Mechanismus fir d'Antriebseffekter, déi duerch mediale Forbrain bündelen Stimulatioun ausgeléist gëtt, entweder déi selwecht oder bemierkenswäert ass wéi de Mechanismus fir d'verstäerkt Auswierkunge vun der Stimulatioun.

Pharmakologesch Beweiser schreift och e gemeinsame Substrat fir Gehirnstimulatioun Belounung an Stimulatioun-induzéiert Ernährung; Dës Beweiser suguer datt d'gemeinsame Behaaptung vun Dopamine-Neuronen, Neuronen, déi net d'Perfektiounsperiod an d'Leitgeschwindigkeits-Charakteristiken vun den éischt Stäerffaser vum medialen Forbrainbündel hunn, mä virausweis zweet stage oder drëttstufend Faser stroumab vun de direkt aktivéierten Faseren hunn. Eischtens, Stimulatioun-induzéiert Fëschelen a lateral Hypothalamus Hirn Stimulatioun Belounung ginn all vun Dopamin-Antagonisten gedämpt (-). Ausserdeem gëtt all duerch ventral Tegmental Injektiounen vu Morphin erliichtert (, ) a Mu an Delta opioid agonistesch (, ) déi d'Dopamine System aktivéieren (). Zerwéiert ginn souwuel duerch Delta-9 Tetrahydrocannabinol erfaasst (-). Während Amphetamin ass en analoxgenen Drogen, och et potentiéiert Aspekter vun stimuléierter Zousatz () wéi och Gehirnstimulatioun Belounung (), besonnesch wann et Mikrogen an Nukleus accumbens (, ).

Interaktiounen mam Dopamine System

Wéi funktionnéiere d'éischt Stufen Fasern vun der Gehirer Stëmmung interagéieren mat dem Dopamine System? Eng zweetelektroden Stimulatiounstudie proposéiert datt d'éischt Stäicherfaser käschtend vu irgendwann rostral zum lateralen Hypothalamësche läit, oder iwwer de ventralen Tegmentalgebitt, wou de Dopamine System stong. D'Stimulatioun gëtt nees anhand vun zwou Elektroden ausgeriicht, déi ausschliisslech op derselwecht Faseren beaflosst an ënnerschiddlech Punkten entstane vun hirer Länge beaflossen. An dësem Fall gëtt ee vun den Elektroden als Kathode benotzt (zur Injektioun positiver Kationen) fir d'Axonen lokaliséiert op der Elektrodenspitze z'entdecken an déi aner déi als Anode benotzt ginn (d'Katiounen sammelen) déi selwecht Axonen an engem anere Punkt an hirer Längt hyperpolariséieren. Zënter dem Nerv Impul bezitt d'Bewegung hannert dem Axon vun enger Zone phasic Depolarisatioun, de Impuls fällt net wann et e Zone vun der Hyperpolariséierung komm ass. Wann déi anodal Stimulatioun d'Verhalensofwirkung vun der Kathodestimulatioun blockéiert, heescht dat datt d'Anode tëscht der Kathode an dem Nervendekter steet. Wann d'Kathodestimulatioun an d'Anodalblocke tëschent den zwou Elektrodenplazen ëmgeschriwwe ginn an d'Bestëmmung vun der Konfiguratioun verhalensweis wirksam ass, kënne mir d'Direktioun vun der Erststadion Faseren bestëmmen. Dësen Test weist datt de gréissten Deel vun den stimuléierten Faseren d'Belaaschtung vun der rostral-caudalen Richtung an d'Richtung vum ventralen Tegmental verleeën (). Während d'Urspréngung oder d'Urspréngung vum System weiderbezunn ginn ass, ass eng Hypothese datt d'nidderegst éischtstäerkste Faser am ventralen Tegmentalgebitt ofgeschalt ginn, an op d'dopaminerge Zellen synapéiere (); Eng aner Hypothes ass datt d'éischt Stéck Faseren duerch de ventralen Tegmentalgebitt passéieren an den Tegmentalniwwel vum pedunculopontine bezeechent ginn, deen op d'Dopaminezellen riicht (). Egal wéi, e gudde Beweis vu Beweiser weist datt d'selwescht oder ganz ähnlech Subopatulaire vu medezineschen Forebrain Bundlefasern () droen déi belaaschtend Effekter an och d'Trägeren induktive Effekter vun der latereller hypothalamesch Stimulatioun caudal Richtung Ventral Tegmentalgebitt an datt d'Dopamin-Neurone vum ventralen Tegmentalgebitt eng kritesch Verknëppung am gemeinsamen gemeinsamen Wee fir Stimulatiounseffekter sinn.

Drogen induzéiert Fëschen a belounen

De Paradox fir de Rendement ze lounen ass net eenzegaarteg fir Studien vum Verhalen, déi duerch elektresch Stimulatioun induzéiert gëtt; En anert Beispill befaasst d'Verhalen duerch Mikroinjektiounen vun Drogen induzéiert. Zum Beispill, Ratten hänke Press oder Nues-Kockel fir Mikroinjektioune vu Morphin z'informéieren (, ) oder den endogenen mu opioidem Endomorphin () an den ventralen Tegmentalgebitt; Si léiere och d'selektive Mu a Delta Opioiden DAMGO an DPDPE an dës Gehirregregioun (). D'Mu a Delta Opioiden léinen an hirem Proportionalitéit zum Dopamine-System; mu Opioiden sinn iwwer 100 Mol méi effektiv wéi Delta Opioiden bei der Aktivatioun vum Dopamine System () a wéi se méi wéi 100 Mol méi effektiv wéi belount (). Also hu Mu an Delta Opioiden liewende Handlungen, déi der Aktivatioun (oder méi wahrscheinlech, der Desinhibitioun []) vun den Urformen vum mesocorticolimbic Dopamine System. Direkte Injektiounen vu Opioiden an der ventraler Tegmenthalber stimuléieren d'Füttern an de geschatten Ratten a verbesseren et an hongereg. D'Fütterung gëtt duerch ventral Tegmental Injektiounen vu entweder Morphin induzéiert (-) oder Mu oder Delta Opioiden (, ). Wéi och de Fall mat hiren liewegen Effekter ass de mu opioid DAMGO 100 oder méi oft méi effektiv wéi delta opioid DPDPD beim Fudder fir d'Fütterung (). Sou eng Kéier erëm kënnen d'Belounung an d'Ernährung jeeweils stimuléiert ginn andeems se en gemeinsamen Hirnhëllef manipuléiert hunn, an dësem Fall Drogen, déi vill méi selektiv sinn wéi elektresch Stimulatioun fir d'Aktivatioun vun spezifesche neural Elementer z'entwéckelen.

En anert Beispill ass d'Agonisten fir den Neurotransmitter GABA. Mikroinjektioune vu GABA oder dem GABAA Agonist Muscimol an den Kaudale, awer net de rostralen Deel vun der ventraler Tegmentalgebitt induzéieren Zousatz an Béid Déieren (). Ähnlech Muscimol Injektiounen am Caudal, awer net de rostralen ventralen Tegmentalgebitt sinn belount (). GABAA Antagonisten sinn och beléift (), an verursachen den Nukleus Accumbens Dopaminnewéiungen (); An dësem Fall ass d'effektiv Injektiounsplaz Rustral an net déi caudal Ventral Tegmentalgebitt, wat viru Schluss géint rostral a kaudal GABAergic Systemen. D'Fütterung ass nach net mat GABA-A Antagonisten an dësen Regiounen gepréift.

Endlech systemesch Cannabinoide () an Cannabinoiden an de ventralen Tegmentalgebitt () verstäerken an hirem eegenen Recht an systemesch Cannabinoide potentiellen d'Fütterung duerch indirekte hypothalamesch elektresch Stimulatioun duerchzeféieren (). Eng Kéier fanne mir Injects, déi belounend a motivativ fir d'Ernährung sinn. Elo gëtt d'mesocorticolimbic Dopamine System implizéiert; An dësem Fall sinn d'Cannabinoide effektiv (als Belounung, op d'mannst) am ventralen Tegmentalgebitt, wou se mat Inputen zum Dopamine-System interagéiere a seng Aktivatioun erreechen (, ).

Déi iwwerpréifte Studien implizéieren en absteigend System am medialen Forebrain Bundle am Yin an Yang vun der Motivatioun: d'Motivatioun fir d'Aktioun duerch d'Verspriechen vun enger Belounung virun der Verdeelung ze hunn an d'Verstäerkung vun der neier Reaktioun a Reegele verbuet duerch den rechtzäitegen Erhalt vun Belounung, eemol kritt. Dëse System kämmt kaum vum Hypothalamus vum Dopamineprojet - vermutlech Synapséiere entweder op der oder op Inputë fir et - wat eng grouss Bedeitung spillt (obschonns vläicht net néideg ass (, )), Roll am Ausdrock vun deem Motivatioun () an dës Verstäerkung ().

Eng Hypothes

Wéi kéint d'Dopaminesystem, e System, deen an den Habit bildende Konsequenzen vum Liewensmëttelproblemer konsuméiert implizéiert, och an der Prioritéit motivéiert sinn fir dës Belouner ze kréien? Déi meescht evident Méiglechkeet ass, datt verschidden Dopaminsubsysteme déi verschidde Fonkel ënnermaueren. Dës Subsysteme kënnen ënnerschiddlech Funktiounen ze déngen ginn, zunächst duerch déi nominell Differenzéierung vun nigrostriatal, mesolimbic a mesokortesche Systemer an duerch Subsystemen an deenen. Den nigrostriatal System gëtt traditionell mat der Initiatioun vun der Bewegung ass, während de mesolimbic System méi traditionell mat Beloun ass (, ) an motivativ () Funktioun (awer kucke []). De mesokortesche System ass och a Belounungsfunktiounen involvéiert (-). De Ventromedial (Shell), Ventrolateral (Kär) an dorsalen Striatum-grouss Dopamine-Terminfelder - sinn anescht wéi verschidden Belohnungen an Belaaschtung Prädiktoren (-). Dat ënnerschiddlech Subsysteme kënnen ënnerschiddlech Funktiounen zevill ofgeschloss ginn vun der Tatsaach, datt et zwou Generalkategorien vum Dopaminrezeptor (D1 a D2) an zwou Striatalabschnittsweeër (direkt an indirekt) sinn, déi selektiv ausdrécken. Eng aner interessant Méiglechkeet ass awer, datt déi selwescht Dopamine-Neuronen kënnen ënnerschiddlech de verschiddene Staaten duerch verschidde verschiddene neuronale Signalmuster ze benotzen. Vläicht interessant interessant Ënnerdeelung ass d'Ënnerscheedung vun zwou Aktivitéitsstatus vun Dopamin-Neuronen: e Tonic-Pacemaker-Staat an e Phasic-Bursting-Staat ().

Et ass den phasicer Burstingstatus vun Dopaminn'eeler, déi d'temporär Fidelitéit huet fir d'Ankéngung vu Belohnungen ze rekonstruéieren oder Belaaschtungsprädiktoren ze signaliséieren (). Dopamine Neuronen briechen mat kuerzer Latenz, wann Bëllegen oder Belohnungsprognosen festgestallt ginn. Well Dopaminneuronen reell op d'Belohnung selwer reagéieren, wann se onerwaart sinn, hir Reaktioun op d'Prädiktoren verschéckt wéi d'Prognostizéierung etabléiert ass, ass et heiansdo gewiescht ze belounen a Belohnungsprognosioun als onofhängeg Evenementer ze behandelen (). Eng alternativ Tatsaach ass datt de Prädiktor vun enger Belounung, duerch Pavlovesch Konditioun, zu enger konditionéierter Verstärker gëtt an e konditionnéierte Bestanddeel vun der net rewardéierter Evenement (): Tatsächlech ass et déi éischt Kär vun der Belounung (, ). Et ass d'gewinnende bildende Wierk vu Belounung - egal ob se onbedingte oder bedingte Belohnungen (Belohnungsprädiktoren) - dat erfuerdert eng kuerz Latenz, phasesch, responso-contingent Liwwerung. D'Invalidien, déi direkt no enger Reaktioun geliwwert ginn, sinn méi effektiv wéi d'Belounung souguer eng Sekonn méi spéit; D'Belaaschtung beaflosst hyperbolesch als Funktioun vun der Verzéngung no der Äntwert, déi et verdéngt (). Phasesch Aktivatioun vum Dopamine System ass bekannt duerch zwou excitatoreschen Inputen: Glutamat () an Acetylcholin (). Jiddfer vun dësen bedeelegt sech an de belaaschtende Effekter vum verduerwene Kokain: d'glutamatergesch a cholinergesch Input zum Dopamine-System ginn duerch d'Erwaardung vun der Kokainbelaaschtung ausgeléist, an all dës Inputen fanne fir d'net belountend Effekter vum Kokain selwer (, ).

Engersäits ass et lues Verännerungen am Tonicpedikamenter fir d'Dopamine-Neuronen an d'Verännerunge vun der extrazellulärer Konzentrazuelung vu Dopamin ze begleeden, déi si begleeden, déi méi wahrscheinlech sinn mat Verännerungen vum motivationalen Staat ze verbannen, déi Schwieregkeeten fir Iessen oder Drogen begleeden. Am Géigesaz zu der Verstäerkung sinn d'motivational Zustands net vun der Kuerz Latenz an der Response-contingent Timing. Motivational Staaten kënnen nëmme lues a lues kënne verstäerkt ginn. Dës temporär Charakteristiken sinn am meeschten wahrscheinlech e gerangste Verännerungen vun der Zilsetzung vum Temperament fir d'Dopamine-Neuronen a lues Verännerungen an der extrazellulärer Dopaminsniveau. D'motivational Auswierkungen vun Dopaminsniveau () si vläicht am beschten am illustréierte Retabléirement paradigma vun der Ernährung an der Drogen-Selbstverwaltung (), wou Déieren, déi d'Aussterwenungsausbildung erlieft hunn, duerch mild Footschock Stress, Liewensmëttel oder Drogenprämie provozéiert ginn, oder Nahrungsergänzungs oder Drogensondenséierende Sëcherheeten, fir Liewensmëttel- oder Drogensucht ze erneieren. Jiddf vun dësen Provokatioune-Footshock Stress (), Liewensmëttel () oder Drogen () Urform a Liewensmëttel- () oder Drogen- (, , ) relancéierte Signaturen erhéijen extracellulär Dopaminspiller fir d'Minuten oder d'Zéng Minutten. Also Ännerungen am Temperament vun der dopaminergescher Neuron sinn d'wahrscheinlech Korrelat vun der Motivatioun fir lieweg Äntwerte fir Iessen oder drastesch Drogen ze initiéieren.

Während Erklärungen vum Paradox vun der Autosautoritéit net bestätegt sinn, sinn déi iwwerpréifter Studien staark drun, datt d'Fuerderungs- an Belounungsfunktiounen duerch e gemeinsamen System vu berühmten medialen Forebrain-Faseren vermittelt ginn, déi direkt oder indirekt d'Midbrain-Dopamine-Systeme aktivéieren. Déi einfachst Hypothese sinn datt Dopamine eng allgemeng Erstaunlechfunktioun di néideg ass, déi essentiel ass fir ze fueren an d'Verstäerkung. Dëst ass konsequent mat der Tatsaach, datt extrazellulär Dopamin fir all Verhalen essentiel ass, wéi bestätegt vun der Akzinesie vun Déieren mat enger Dopamine-Verarmung (Dopamine).). D'Responsenunabhängeger Tonikerhéijung an extrazellulären Dopaminsniveau (ass mat der verstäerkter Tonic fir den Dopamine-System verbonne ginn) verursaacht d'Zommen vun der allgemeng Bewegungsautomotoren, vläicht einfach duerch d'Erhéijung vun der Zell vu Romaner a bedingte Reizen, déi de pavlovesche Untersuchungshëllef a geléiert Instrumentalreaktiounen erginn (-). An dëser Sicht vergréissert d'Tonic Dopaminspiegel déi duerch Nahrungsmëttel- oder Drogenpräziichtive stimuléiert ginn, sinn déi häufeg Korrelate vun subjektivem Schwieregkeeten oder "Fillt". D'Response-contingent Erhéijunge vun der momentan Dopaminsniveau déi sech mat phasic fir den Dopamine Systemstempel a Stimulus a Reaktiounsverbänn, vermutlech duerch d'Konsolidéierung vun der nach ëmmer aktiver Spuer, déi de Kuerzepäerdesinn vun dësen Associatiounen mediéiert (, ). Dës Iwwerleeung hält awer datt extrazellulär Dopamine-Fluktuatioune vermëttelt ginn fir d'Antrieb a Verstärkung, datt d'Verstärkungseffekter primär sinn; Et ass just no der Ae vu Liewensmëttel oder e Response Heber ass mat den verstärkt Effekter vun deem Iessen oder engem drasteschen Droge verbonne ginn, datt d'Liewensmëttel oder den Hebräer e motivéierte motivéierte Stierwent gëtt, deen sech dodrunner behaapten an entsteet Approche. D'Argumentatioun ass hei datt d'verstäerkt Auswierkunge vun engem bestëmmte Liewensmëttel oder Drogen ass, deen d'heefegste Verdrécke vun deem Iessen oder Drogen agefouert.

Concluding Bemierkungen

Et ass net nëmmen datt d'Iwwerwaachung vun héich-Energie Liewensmëttel compulsiv a waarmt negativ Konsequenzen ass, déi proposéiert datt d'Iwwerwaachung op d'Eigenschaften vu Sucht erfëllt. Et ass schwéier ze froen, wéi d'natierlech Selektioun zu engem getrennten Mechanismus fir Sucht gefrot gëtt, wann bereetbare Quelle vun de Medikamenter an der Kapazitéit ass fir ze fëmmen oder an enger héich Konzentratioun ze sprangen. Et sinn relativ jonk Événementer an eiser evolutiver Geschicht. D'Forage fir Drogen a Forage fir Liewensmëttel erfuerderen déi selwecht koordinéiert Beweegungen an doduerch hir Mechanismen en gemeinsamen gemeinsamen Wee. Si sinn jeeweils mat subjektivem Schwieregkeete verknäppt an si ginn all an enger momentan Sattheet. Jiddereen beinhalt d'Forebrain-Schaltkreesser, déi wichteg ass fir d'Motivatioun an d'Verstäerkung, d'Instruktioune staark beaflosse fir zwéisen instrumental Gewëssensgewunnechten (, -). Obwuel et eng interessant Interesse ass, wat mir iwwer Adipositas vu Studien iwwer Sucht erfuerschen (), et wäert och interessant sinn ze gesinn wat mir iwwer Sucht erfuerschen vun Studien vun Fettgewässer an Nahrungsaufnahme. Zum Beispill hunn hypothalamesch Orexin / Hypocretin-Neuronen déi Rollen am Füttern () a belount () an et ass bekannt datt d'Gehirnhëllefstelung (), wéi Liewensmëttel Belounung () kann duerch de Peripheral Satism Hormon Leptin moduléiert ginn. Nei Optogenetik () erméiglechen et vill méi selektiv Aktivatioun vun der motivéierender Schaltung wéi d'elektresch Stimulatioun, an et ass hoffen, datt dës Methoden eist Verstoe vu compulsive Medikamenten an zwangsüberschreidendem Oofreeg virstellen an d'Paradox-Belohnung ze léisen.

Arbeschterlidder

Virbereedung vun dësem Manuskript gouf an der Form vu Loun ënnerstëtzt vun der Intramural Research Program, National Insititute on Drug Abuse, National Institutes of Health.

Noten

 

Financial Disclosures

Den Auteur mellt keng biomedizinesch finanziell Interesse oder potenziell Konflikter vu Interesse.

 

 

Verzichterklärung vum Verlag: Dëst ass eng PDF-Datei vun engem net verworfene Manuskript deen fir d'Publikatioun akzeptéiert gouf. Als Service fir eis Cliente këmmeren mir dës fréie Versioun vum Manuskript. De Manuskript wäert d'Kopieveraarbechtung, d'Setzgarantie an d'Iwwerpréiwung vum entstinnende Beweis ënnerwerfen, ier se an der Final citat Form publizéiert gëtt. Maacht weg datt während dem Produktiounsfehler eventuell Décisiounen entdeckt kënne ginn, déi d'Inhalter beaflosse kënnen, an all gesetzlech Verännerungen, déi op d'Zäitschrëft gelidden sinn.

 

Referenze

1. Berridge KC, Robinson TE. Parsing Belounung. Trends Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Neuroleptesch-induzéiert "Anhedonia" bei Ratten: Pimozidblöden belount d'Qualitéit vum Liewensmëttel. Wëssenschaft. 1978; 201: 262-264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. Méi Heber dréit fir Amphetamin nom Pimozid bei Ratten: Auswierkungen op eng Dopaminheorie vun Belounung. Wëssenschaft. 1975; 187: 547-549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Liewens belount a Kokain erhéigen extrazellulär Dopamin am Nukleus accumbens, gemooss vun der Mikrodialysis. Life Sci. 1988; 42: 1705-1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. D'Drogen, déi vu Mënsch ënnerbrach ginn, erhéijen d'synapteschen Dopaminkonzentratioune beim mesolimbesche System vun fräi bewegten Ratten. Proc Natl Acad Sci. 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
6. Wise RA. D'Neurobiologie vu Schwiereg: Auswierkungen fir Verständnis a Behandlung vu Sucht. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118-132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa M. Motivational Meenungsäusserungen fir Verstäerkung: Konsequenze fir d'Verhalensfunktiounen vum Nukleus accumbens dopamine ze verstoen. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
8. Wise RA. Fuert, Ënnerstëtzung an Verstäerkung: d'Vente an d'Konsequenzen vun der Motivatioun. Nebr Symp Motiv. 2004; 50: 159-195. [PubMed]
9. Berridge KC. D'Debatte iwwert d'Roll vun Dopamin am Beraichfall: de Fall fir d'Incentive Liicht. Psychopharmacologie (Berl) 2007; 191: 391-431. [PubMed]
10. Olds J. Pleasure Zentren am Gehir. Sci Amer. 1956; 195: 105-116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Lokaliséierung vun engem "Ernährungszentrum" am Hypothalamus vun der Rass. Proc Soc Exp Biol Med. 1951; 77: 323-324. [PubMed]
12. Olds J. Self-Stimulatioun vum Gehir. Wëssenschaft. 1958; 127: 315-324. [PubMed]
13. Heath RG. Genoss an Gehir Aktivitéit am Mënsch. J Nerv Ment Dis. 1972; 154: 3-18. [PubMed]
14. Hess WR. Déi funktionell Organisatioun vum Diencephalon. New York: Grune & Stratton; 1957.
15. Olds J, Milner. Positiv Verstäerkung déi duerch elektresch Stimulatioun vum Septimalgebitt an aner Regiounen vu Rassehirtschaft produzéiert gëtt. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. Identesch "Ernährung" an "belountend" Systemer am laterelle Hypothalamus vu Rat. Wëssenschaft. 1962; 135: 374-375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. Eng biologesch Theorie vun Verstäerkung. Psychol Rev. 1967; 74: 81-109. [PubMed]
18. Wise RA. Lateral hypothalamesch elektresch Stimulatioun: does it make animals 'hungry'? Brain Res. 1974; 67: 187-209. [PubMed]
19. Tenen SS, Miller NE. Stäerkt vun elektresch Stimulatioun vum Hypothalamus, der Nuddelbedeelegung an der Toleranz vu Chinin an der Liewensmëttel. J Comp Physiol Psychol. 1964; 58: 55-62. [PubMed]
20. Wise RA. Psychomotor stimuléiert Properties vun Suchtfaktoren. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 228-234. [PubMed]
21. Wise RA. Verdeelung vun der aktueller vu monopolar Stimulatioun vum Hypothalamus. Amer J Physiol. 1972; 223: 545-548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Wise RA. Aktuelle Distanzrelatioun fir d'Belounung vun der Gehirerstimulatioun. Behav Brain Res. 1984; 14: 85-89. [PubMed]
23. Huston JP. Bezéiung tëscht motivéiert a belountend Stimulatioun vum Hypothalamus. Physiol Behav. 1971; 6: 711-716. [PubMed]
24. Ball GG. Hypothalamesch Self Stimulatioun an Ernährung: Verschiedene Zäitfunktiounen. Physiol Behav. 1970; 5: 1343-1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. D'medezinesch Forebrainbündel vun der Ratt. I. Allgemeng Aféierung. J Comp Neurol. 1982; 206: 49-81. [PubMed]
26. Veening JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. D'medezinesch Forebrainbündel vun der Ratt. II. Eng autoradiographesch Untersuchung vun der Topographie vum Haaptentwécklung an opsteigend Komponenten. J Comp Neurol. 1982; 206: 82-108. [PubMed]
27. Wise RA. Individuell Ënnerscheeder an Effekter vun hypothalamesche Stimulatioun: d'Roll vun der Stéierungsort. Physiol Behav. 1971; 6: 569-572. [PubMed]
28. Gratton A, Wise RA. Brain Stimulatioun Belounung am lateralen hypothalamesche medialen Forebrain Bundle: Mapping vu Grenzen a Homogenitéit. Brain Res. 1983; 274: 25-30. [PubMed]
29. Routenberg A, Malsbury C. Brainstem Weeër vu Belounung. J Comp Physiol Psychol. 1969; 68: 22-30. [PubMed]
30. Corbett D, Wise RA. Intrakranial Self-Stimulatioun am Zesummenhang mat den opsteigend dopaminerge Systeme vun der Mëttelmier: eng bewegbare Elektroden-Mappingstudie. Brain Res. 1980; 185: 1-15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontine an mesencephalesch Substrate vun der Selbststimulatioun. Brain Res. 1985; 359: 246-259. [PubMed]
32. Waldbëlleg RJ. Attacke, Iessen, Drénken, a Gnawing, elecitéiert duerch elektresch Stimulatioun vu Ratenzemenzphalon a Pons. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 200-212. [PubMed]
33. Gratton A, Wise RA. Vergläicher vun der Konnektivitéit an der Direktiounsgeschwindegkeet fir medial Forembrainbündelfaser, déi Stimulatioun-induzéiert Ernährung a Gehirvir Stimulatioun belounen. Brain Res. 1988; 438: 264-270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Bilaterielle Läsionen vum pedunculopontine Tegmentkierper beaflossen d'Ernährung vun elektresch Stimulatioun vum ventralen Tegmentalgebitt. Acta Neurobiol Exp. 1995; 55: 201-206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, Milner PM. Fuedere Weeër, déi mat cerebellare Self-Stimulatioun an der Ratt ass ass eng Retrograde an anterograde Tracingstudie. Behav Brain Res. 1982; 6: 167-184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. Cerebellar Stimulatioun an der Ratt: Komplex Stimulatioun-gebierteg mëndlech Verhalen a Self-Stimulatioun. Physiol Behav. 1974; 13: 123-127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Absolut refraktär Perioden vu selbststimuléiert Neuronen. Physiol Behav. 1979; 22: 911-919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. Refraktär Perioden vun Neuronen, déi Stimulatioun vermëttelt giess hunn a Gehirn Stimulatioun Belounung: Intervall Skala Mesure a Tester vun engem Modell vun neural Integratioun. Behav Neurosci. 1983; 97: 416-432. [PubMed]
39. Gratton A, Wise RA. Hypothalamesche Belounungsmechanismus: zwee Haaptstäre Faserpopulatiounen mat enger cholinergescher Komponente. Wëssenschaft. 1985; 227: 545-548. [PubMed]
40. Gratton A, Wise RA. Vergläicher vu refraktär Perioden fir medial Forembrain Bundlefaseren, déi Stimulatioun induzéiert Fudder a Gehirer Stimulatioun Belounung: eng psychophysikalesch Studie. Brain Res. 1988; 438: 256-263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Medullär Mechanismen fir Iessen a Verpfleeg an der Katz. Expand Neurol. 1974; 44: 255-265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I., Shizgal P. Absolut an relativ refraktär Perioden vun der Substrathe fir lateral hypothalamesch a ventral Middellenger Selbststimulatioun. Physiol Behav. 1982; 28: 125-132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Verhalend Moossnahmen vun der Direktiounsgeschwindegkeet am Substrat fir d'Belounung vun der medialer Forbrain-Bündel Stimulatioun. Brain Res. 1982; 237: 107-119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. De Substrat fir Gehirnstimulatioun Belohnung an der lateral Preoptik: III. Verbindungen op de lateralen Hypothalamëschegebitt. Behav Neurosci. 2001; 115: 900-909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. Behavioral Methoden fir d'Anatomie vun der Belounung vu Gehirn Stimulatiounspläng z'ënnerstëtzen. J Comp Physiol Psychol. 1980; 94: 227-237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Stierfhëllef vu Gehirn-Stimulatioun-induzéiert Zousatz duerch Dopamine-Rezeptorblockaden. Natur. 1975; 258: 750-751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Effekter vum Pimozid an Naloxon op Latenz fir hypothalamesch induzéiert Liewensmëttel. Brain Res. 1986; 375: 329-337. [PubMed]
48. Franklin KBJ, McCoy SN. Pimoziden-induzéiert Ausstierwen vun der Ratifizéierung: Stimulus Kontroll vun de Reguléierungsmechanismen aus dem Motto Defizit. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 11: 71-75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Neuroleptesch-induzéiert Attenuatioun vu Gehiringstimulatioun Belounung vu Ratten. J Comp Physiol Psychol. 1978; 92: 661-671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Wise RA. Pimozidindustrie Ausdrock vun intracranial Self-Stimulatioun: D'Reaktiounsmuster Regel aus Motor oder Performance Defizit. Brain Res. 1976; 103: 377-380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Verstéiert d'Pimozid de Verstärkungseffekt vun der Gehirerstimulatioun? Pharmacol Biochem Behav. 1982; 17: 769-781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Trennung vu Inhibitioun an stimuléierende Effekter vum Morphin op Selbststimulatiounsprozess duerch intracerabral Mikroinjektiounen. Eur J Pharmacol. 1976; 36: 443-446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Opposite Effekter vum ventralen Tegmental a periaqueductal grau Morphin Injektiounen op Lateral hypothalamesch Stimulatioun induzéiert Fësch. Brain Res. 1986; 399: 24-32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Opioid Rezeptor Subtypen, déi mat ventraler Tegmentanfassung vu lateral hypothalamesche Gehirnstimulationsbeliewen ass. Brain Res. 1987; 423: 34-38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Opioid Rezeptor Subtypen, déi mat ventraler Tegmentalassilitatioun a Periaqueduktalgrong Hemmung vun der Ernährung assoziéiert ginn. Brain Res. 1987; 423: 39-44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Differenziell Engagement vu ventralen Tegmentalmus, Delta an Kappa opioid Rezeptoren bei der Modulatioun vun basal mesolimbic Dopamin-Freisetzung: In-vivo-Mikrodialysestudien. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Milling C, Cohen D, et al. Erweidert der Gehirnstimulationsbeliewe vun D9- Tetrahydrocannabinol. Psychopharmacologie (Berl) 1988; 96: 142-144. [PubMed]
58. Trojniar W, Wise RA. Facilitär Effekter vum Delta 9-Tetrahydrocannabinol op hypothalamesch induzéiert Fësch. Psychopharmacologie (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
59. Wise RA, Bauco P, Carlezon WA, Jr, Trojniar W. Self-Stimulatioun an Drogenmechanismus. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 192-198. [PubMed]
60. Colle LM, Wise RA. Zuelend Facilitairen an hemmende Effekter vum Amphetamin op Stimulatioun induzéiertes Iessen. Brain Res. 1988; 459: 356-360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozid an Amphetamin hunn e puer Effekter op d'Belounungssummatiounsfunktioun. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 73-77. [PubMed]
62. Colle LM, Wise RA. Effekt vum Nukleus accumbens Amphetamin op der lateraler hypothalamescher Gehirinnstimulatioun Belounung. Brain Research. 1988; 459: 361-368. [PubMed]
63. Wise RA, Fotuhi M, Colle LM. Facilitatioun vun der Ernährung duerch Nukleus Accumbens Amphetamin-Injektiounen: Latenz an Schnellmaart. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 769-772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. D'Inhalter déi absteigend Faseren an der Selbststimulatioun vum medialen Forebrain Bundle implizéieren. J Neurosci. 1986; 6: 919-929. [PubMed]
65. Wise RA. Jo, awer! ... eng Äntwert op Arbuthnott. Trends Neurosci. 1980; 3: 200.
66. Yeomans JS. D'Zellen an d'Axonen mediéiert medialen Forebrain bündelen Belounung. In: Hoebel BG, Novin D, Redaktoren. D'neural Basis vu Fütterung a Gnod. Braunschweig, ME: Haer Institut; 1982. pp. 405-417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Eng Porträt vum Substrat fir d'Selbststimulatioun. Psychol Rev. 1981; 88: 228-273. [PubMed]
68. Bozarth MA, Wise RA. Intrakranial Selbstverwaltung vun Morphin an de ventraltegmentalen Deel vu Ratten. Life Sci. 1981; 28: 551-555. [PubMed]
69. Welzl H, Kuhn G, Huston JP. Selbstverwaltung vu kleng Méin vu Morphin duerch Glasmikropipettes an de ventralen Tegmental vun der Rass. Neuropharmacologie. 1989; 28: 1017-1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. D'Belountung an d'Psychomotor-stimulante Effekter vum Endomorphin-1: Anterior-posterior Ënnerscheeder am ventralen Tegmentalgebitt a Mangel vun Effekt am Nukleus accumbens. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Selbstverwaltung vun Morphin, DAMGO, an DPDPE an de ventraltegmentalen Deel vu Ratten. J Neurosci. 1994; 14: 1978-1984. [PubMed]
72. Johnson SW, Nord RA. Opioiden oppen Dopaminnneuronen duerch Hyperpolarisatioun vun lokalen Interneuronen. J Neurosci. 1992; 12: 483-488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Méi séier Nahrungsaufgab nom Opioid microinjektiounen an den Nukleus accumbens a ventral Tegmental vun der Ratt. Brain Res. 1986; 397: 214-224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. D'chronesch systemesch Verwaltung vum Amphetamin erhéicht d'Nahrungsaufnahme op d'Morin, awer net op U50-488H, an de ventraltegmentalen Deel vu Ratten mikroiséiert. Brain Res. 1990; 527: 254-258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. Ventraler Tegmental Injections vu Morphin, awer net U-50,488H verbesseren d'Ernährung an Nahrung déi bëssen ratifizéiert. Brain Res. 1993; 632: 68-73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Ventral Tegmentalgebitt Infusioun vun Substanz P, Neurotensin an Enkephalin: Differenzielle Effekter op Fütterungsverhalen. Neurowissenschaft. 1986; 18: 659-669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. Ventral Tegmental Injektiounen vu selektive μ oder • Opioid verbesseren Fësch fir Liewensmëttelpräisser Ratten. Brain Res. 1995; 673: 304-312. [PubMed]
78. Arnt J, Scheel-Kruger J. GABA am ventralen Tegmental: Differentiale regional Effekter iwwer Locomotion, Agressioun an Nahrungsaufnahme no Mikroinjektioun vu GABA Agonisten an Antagonisten. Life Sci. 1979; 25: 1351-1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Déi regional Ënnerscheeder am ventralen Tegmental fir Muscimol selwer Infusiounen. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 87-92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Selbstbefannen vu GABAA Antagonisten direkt an de ventralen Tegmentalgebitt a benodeeleg Regiounen. Behav Neurosci. 1997; 111: 369-380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. D'GABA (A) -Rezeptorblockade am ventralen Tegmentalgebitt erhéngert extrazellulär Niveauen Dopamin am Nukleus Accumbens vu Ratten. J Neurochem. 1997; 69: 137-143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Selbstverwaltung Verhalen bleift duerch den psychoaktiven Zutaten vun Marihuana an Eichelaffinen. Nat Neurosci. 2000; 3: 1073-1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. D'Belountung an d'Psychomotor-stimulante Effekter vum Endomorphin-1: Anterior-posterior Ënnerscheeder am ventralen Tegmentalgebitt a Mangel vun Effekt am Nukleus accumbens. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
84. Trojniar W, Wise RA. Faciliter Effekter vum D9-Tetrahydrocannabinol op hypothalamesch induzéierter Ernährung. Psychopharmacologie (Berl) 1991; 103: 172-176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Marihuana a Cannabinoid Regulatioun vu Gehirn Belounskreesser. Brit J Pharmacol. 2004; 143: 227-234. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Unabhänglech presynaptesch a postsynaptesch Mechanismen reguléieren Endokannabinoid-Signaliséierung bei verschiddene Synapsen am ventralen Tegmental. J Neurosci. 2004; 24: 11070-11078. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Belounung ouni Dopamine. J Neurosci. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Ënnerscheed datt Dopamine Reglementer, Fleegeverschliewer an / oder Léieren iwwer Belounung regelt. Behav Neurosci. 2005; 119: 5-15. [PubMed]
89. Däitsch DC, Bowden DM. Catecholamine Systemer als neural Substrat fir intracranial Self-Stimulatioun: Een Hypothes. Brain Res. 1974; 73: 381-419. [PubMed]
90. Wise RA. Catecholamin Theorien vun der Belounung: e kriteschen Iwwerpréiwen. Brain Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Vun der Motivatioun un d'Aktioun: funktionell Interface tëscht dem limbesche System an dem Motorsystem. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
92. Weise RA. Rollen fir nigrostriatal – net nëmmen mesocorticolimbic-Dopamin a Belounung a Sucht. Trends Neurosci. 2009; 32: 517-524. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Self-Stimulatioun am Kuertek Cortex Rattus norvegicus. Behav Biol. 1972; 7: 567-572. [PubMed]
94. Goeders NE, Smith JE. Kortikologesch Dopaminergie involvéiert an der Kokainbewäertung. Wëssenschaft. 1983; 221: 773-775. [PubMed]
95. Dir ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Elektresch Stimulatioun vun der Préfrontal-Cortex erhéicht Cholezystokinin, Glutamat an Dopamin-Freisetzung am Nukleus accumbens: eng an vivo Mikrodialyse-Studie an fräi fräi Bewegung ratifizéiert. J Neurosci. 1998; 18: 6492-6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Habit-formende Aktiounen vun Nomifensin am Nukleus accumbens. Psychopharmacologie (Berl) 1995; 122: 194-197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. Differenzial Responsabilitéit vun der Dopamine Iwwerdroung un Nahrungsreizen am Nukleus Accumbens Shell / Corefäegkeeten. Neurowissenschaft. 1999; 89: 637-641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. D'Dissociatioun an enger bedingten Dopamin-Freisetzung am Nukleus accumbens Kern a Shell als Reaktioun op Kokainstatuen an beim Kokain-Sich Verhalen an Ratten. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. D'Dopamine Verëffentlechung am dorsalen Striatum während dem Kokainfuehungsverhalen ënner der Kontroll vun der Drogenassociatioun. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. Bedeelegung vum olfaktoreschen Tuberkel bei Kokain Belounung: intrakranial Selbstverwaltungstudien. J Neurosci. 2003; 23: 9305 – 9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM. Präferenziell Erweiderung vun der Dopamintransmissioun bannent der Nukleus Accumbens Shell duerch Kokain ass eng direkt Erhéijung vun der phasescher Dopamin Verëffentlechungsevenementer. J Neurosci. 2008; 28: 8821 – 8831. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
102. Grace AA. Phasesch versus Tonic Dopamin Verëffentlechung an d'Modulatioun vun der Dopamin SystemResponsabilitéit: Eng Hypothese fir d'Etiologie vu Schizophrenie. Neurowëssenschaft. 1991; 41: 1 – 24. [PubMed]
103. Schultz W. Prädiktiv Belaaschtungssignal vun Dopamin-Neuronen. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
104. Wise RA. Gehir Belounungskreeslaf: Abléck aus onsenséierter Ureiz. Neuron. 2002; 36: 229 – 240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Ausstierwen vu Kokain Selbstverwaltung weist funktionell an zäitlech ënnerscheet dopaminergesch Signaler an den nucleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661 – 669. [PubMed]
106. Wise RA, Kiyatkin EA. Ënnerscheet déi séier Aktiounen vu Kokain. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 479 – 484. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
107. Wolfe JB. Den Effekt vun der verspéitter Belounung op der Léierung an der wäisser Rat. J Comp Psychol. 1934; 17: 1 – 21.
108. Grace AA, Bunney BS. D'Kontroll vu Brennmuster an nigral Dopamin Neuronen: Burning. J Neurosci. 1984; 4: 2877 – 2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Hierarchesch Kontroll vun Dopamin Neuronfuermuster duerch Nikotinic Rezeptoren. Neuron. 2006; 50: 911 – 921. [PubMed]
110. Dir ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Wise RA. Eng Roll fir bedingt ventral tegmental Glutamat Verëffentlechung bei Kokain Sich. J Neurosci. 2007; 27: 10546 – 10555. [PubMed]
111. Dir ZB, Wang B, Zitzman D, Wise RA. Acetylcholin Verëffentlechung am mesocorticolimbic Dopamin System während Kokain Sich: bedingt an onkonditionéiert Bäiträg zur Belounung a Motivatioun. J Neurosci. 2008; 28: 9021 – 9029. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens Amphetamin erhéicht d'konditionéiert Ureiz Salience vun der sucrose Belounung: Verbesserung vun der Belounung "wëllen" ouni verbessert "gär" oder Äntwert Verstäerkung. J Neurosci. 2000; 20: 8122 – 8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. D'Neuropharmakologie vum Réckwee op Liewensmëttel Sich: Methodologie, Haaptfonnt, a Verglach mat Réckfall op Drogen Sich. Prog Neurobiol. 2009; 89: 18 – 45. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
114. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB. Kokain Erfarung etabléiert Kontroll vu Mëttbraine Glutamat an Dopamin duerch Corticotropin-Verëffentlechungsfaktor: eng Roll am Stress-induzéierte Réckfall op Drogen Sich. J Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Oral Sacrose Stimulatioun erhéijen Accumbens Dopamin an der Rass. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31-37. [PubMed]
116. Wise RA, Wang B, Dir ZB. Kokain déngt als periphere interoceptive bedingte Stimulus fir zentral Glutamat an Dopamin Verëffentlechung. PLoS Ee. 2008; 3: e2846. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Erhuelung vun der Funktioun nom Schued vun den zentrale catecholamine enthale Neuronen: E neurochemesche Modell fir de lateralen Hypothalamesche Syndrom. In: Sprague JM, Epstein AN, Redaktoren. Fortschrëtter an der Psychobiologie a Physiologescher Psychologie. New York: Akademesch Press; 1976. pp. 121 – 188.
118. Pierce RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly BA, Bardo MT. Effekt vun der Virebrain-Dopamin-Entlastung op Neiheet-induzéierter Plaz Präferenzverhalen bei Ratten. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 36: 321 – 325. [PubMed]
119. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Regional an temporär Differenzen an Echtzäit Dopamin-Efflux am Kär accumbens wärend frei-Wiel Neiegkeet. Gehir Res. 1997; 776: 61 – 67. [PubMed]
120. Legault M, Wise RA. Neiegkeet-evokéiert Héichten vun nucleus accumbens dopamine: Ofhängegkeet vum Impulsstroum aus dem ventrale Subkriptum a glutamatergesche Neurotransmissioun an der ventrale tegmentaler Regioun. Eur J Neurosci. 2001; 13: 819 – 828. [PubMed]
121. Wäiss NM, Viaud M. Lokaliséiert intracaudat Dopamin D2 Rezeptor Aktivatioun während der Post-Training Period verbessert d'Erënnerung fir visuell oder olfaktoresch bedingt emotional Reaktiounen bei Ratten. Behav Neural Biol. 1991; 55: 255 – 269. [PubMed]
122. Wise RA. Dopamin, Léieren a Motivatioun. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Effekter vun der Verfügbarkeet vu belountende Septal an hypothalamesche Stimulatioun op Bar dréckt fir Iessen ënner Bedingungsbedéngungen. J Comp Physiol Psychol. 1965; 60: 158 – 161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Selbstverwaltung vu psychomotoresche Stimulant Medikamenter: D'Effekter vun onlimitéierten Zougang. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 45 – 51. [PubMed]
125. Bozarth MA, Wise RA. Toxizitéit verbonne mat langfristeg intravenösen Heroin a Kokain Selbstverwaltung an der Rat. J Amer Med Assn. 1985; 254: 81 – 83. [PubMed]
126. Volkow ND, Wise RA. Wéi kënne Medikamenterienten eis hëllefen ob Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. Orexinen an Orexin Rezeptoren: eng Famill vun hypothalameschen Neuropeptiden a G Protein-gekoppelte Rezeptoren déi Fütternverhalen reguléieren. Zell. 1998; 92: 573 – 585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Eng Roll fir lateral hypothalamesch Orexin Neuronen a Lounniewert. Natur. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modulatioun vum Gehir Belounungskreeslaf duerch Leptin. Wëssenschaft. 2000; 287: 125 – 128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulatioun vu Liewensmëttelbelounung duerch Adipositéit Signaler. Physiol Behav. 2007; 91: 473 – 478. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
131. Deisseroth K. Optogenetik a Psychiatrie: Uwendungen, Erausfuerderungen, a Méiglechkeeten. Biol Psychiatrie. 2012; 71: 1030 – 1032. [PubMed]