"Junk-Food" iessen produzéiert séier a laang halen Erhéijung vun NAc CP-AMPA Rezeptoren; Implikatioune fir Enhanced Cue-Induced Motivatioun a Liewensmëttel Sucht (2016)

Neuropsychopharmacologie. 2016 7. Jul. doi: 10.1038/npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobel CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

mythologesch

Dréngend ze iessen ginn beaflosst vun Reizen an der Ëmwelt, déi mat Iessen assoziéiert sinn (Nahrungsstécker). Obese Leit si méi empfindlech op Iesswueren, mellen méi staark Verlaangen a konsuméiere méi grouss Portiounen no der Iessstécker Belaaschtung. Den Nukleus accumbens (NAc) vermëttelt Cue ausgeléist motivational Äntwerten, an Aktivatiounen am NAc ausgeléist duerch Nahrungsstécker si méi staark bei Leit déi ufälleg fir Adipositas sinn. Dëst huet zu der Iddi gefouert datt Ännerungen an der NAc Funktioun ähnlech wéi déi ënnerierdesch Drogenofhängeger zu Adipositas bäidroe kënnen, besonnesch bei Adipositas-empfindlechen Individuen.

Motivational Äntwerte ginn deelweis duerch NAc AMPA Rezeptor (AMPAR) Iwwerdroung vermëttelt a rezent Aarbecht weist datt cue-ausgeléist Motivatioun an Obesitéit-empfindleche Ratten verbessert gëtt nom 'Junk-Food' Diätkonsum. Dofir hu mir festgestallt ob NAc AMPAR Ausdrock a Funktioun erhéicht gëtt duerch 'Junk-Food' Diätverbrauch an Adipositas-empfindleche vs-resistente Populatiounen, déi souwuel outbred a selektiv geziicht Modeller vu Empfindlechkeet benotzen. Zousätzlech gouf Kokain-induzéiert Lokomotoraktivitéit als allgemeng "ausliesen" vun der mesolimbescher Funktioun nom "Junk-Food" Konsum benotzt. Mir hunn eng sensibiliséiert Lokomotorreaktioun op Kokain bei Ratten fonnt, déi Gewiicht op enger 'Junk-Food' Diät gewonnen hunn, konsequent mat méi grousser Reaktiounsfäegkeet vu mesolimbesche Circuiten an Adipositas-empfindleche Gruppen.

Zousätzlech huet d'Iessen 'Junk-Food' erhéicht NAc Kalzium-permeable-AMPAR (CP-AMPAR) Funktioun nëmmen an Adipositas-empfindleche Ratten. Dës Erhéijung ass séier geschitt, huet sech fir Woche bestoe nodeems de "Junk-Food" Konsum opgehalen huet, a virun der Entwécklung vun Adipositas.

Dës Donnéeë ginn ugesinn am Liicht vun enger verstäerkter cue-ausgeléist Motivatioun a striatal Funktioun bei Adipositas-empfindleche Ratten an d'Roll vun NAc CP-AMPARs bei der verstäerkter Motivatioun an der Sucht.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Aféierung

Och wann d'Drang fir ze iessen duerch Honger, Sattheet an Energiebedarf geregelt gëtt, sinn se och staark beaflosst vun Reizen an der Ëmwelt, déi mat Iessen verbonne sinn (Nahrungsstécker). Zum Beispill, bei net-afetter Leit, d'Belaaschtung vu Liewensmëttelstécker erhéicht d'Liewensmëttelverlaangen an d'Quantitéit u Liewensmëttel verbraucht (Fedoroff et al, 1997; Soussignan et al, 2012). Obese Leit si méi empfindlech op dës motivational Eegeschafte vu Liewensmëttelstécker, mellen méi staark cue-ausgeléist Nahrungsverlaangen a konsuméiere méi grouss Portiounen no der Iesswuerbelaaschtung (Rogers & Hill, 1989; Yokum et al, 2011). Dës Verhalensähnlechkeeten tëscht Liewensmëttel- an Drogen-induzéiert Verlaangen hunn zum Konzept gefouert datt 'Liewensmëttel Sucht' induzéiert duerch de Konsum vu Liewensmëttel héich an Zocker a Fett zu der Adipositas Epidemie bäidroe kann (Carr et al, 2011; Epstein a Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers & Hill, 1989; Volkow et al, 2013).

Beweiser haaptsächlech vu mënschleche Studien suggeréieren datt cue-ausléist Nahrungsverlaangen bei fettleibeg Individuen Ännerungen an der Funktioun vum Nukleus accumbens (NAc) involvéiert, eng Regioun déi laang bekannt ass fir d'Motivatioun fir Liewensmëttel an Drogenbelounungen ze vermëttelen, awer dat ass ëmmer méi an Adipositas implizéiert. . Zum Beispill, mënschlech fMRI Studien weisen datt Aktivéierungen am NAc ausgeléist duerch Liewensmëttelstécker méi staark sinn bei fettleibeg Leit (Stice et al, 2012; Volkow et al, 2013; Klein, 2009). Zousätzlech, verstäerkte Reaktiounsfäegkeet am NAc op Nahrungsstécker virausgesot zukünfteg Gewiichtsgewënn a Schwieregkeete beim Gewiichtsverloscht bei Mënschen (Demos et al, 2012; Murdaugh et al, 2012). Bei Ratten, produzéiert Diät-induzéiert Adipositas verstäerkte motivational Äntwerte op Liewensmëttelstécker, besonnesch bei Adipositas-empfindleche Populatiounen (Brong et al, 2015; Robinson et al, 2015). Zesummen suggeréieren dës Donnéeën datt de Konsum vu fettegen, zockerhaltege Liewensmëttel Neuroadaptatiounen an der NAc Funktioun produzéieren déi motivational Prozesser kënne verbesseren.

Bei Ratten a Mënschen kann d'Sensibilitéit fir Adipositas eng wichteg Roll spillen an den Effekter vu schmackhaften, kalorienräichen "Junk-foods" op neural Funktioun a Verhalen (ALBUQUERQUE et al, 2015; Violonist et al, 2008; Robinson et al, 2015; Stice & Dagher, 2010). Och wann et schwéier ass d'Roll vun der Empfindlechkeet bei de Mënschen unzegoen, hunn Studien bei Ratten gewisen datt Diät-induzéiert Verännerungen an mesolimbesche Systemer a Motivatioun méi ausgeschwat sinn an Adipositas-empfindlechen. vs -resistent Ratten (Violonist et al, 2008; Vollbrecht et al, 2016; Robinson et al, 2015; Valenza et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Also rezent Donnéeën suggeréieren datt de Konsum vu "Junk-foods" verschidde neural Verännerungen an ufälleg produzéiere kann vs resistente Populatiounen.

AMPA-Typ Glutamat Rezeptoren (AMPARs) liwweren d'Haaptquell vun der Erregung vum NAc, an d'Fäegkeet vu Liewensmëttelzeechen fir d'Nahrungssich ausléisen hänkt deelweis op d'Aktivatioun vun AMPARs am NAc Kär of.Di Ciano et al, 2001). Ausserdeem, Konsum vun Zocker, fetteg Liewensmëttel an Adipositas kann excitatoresch Iwwerdroung am NAc änneren (Tukey et al, 2013; Brong et al, 2015). Zousätzlech, rezent Aarbecht vun eisem Laboratoire an anerer huet gewisen datt cue-ausgeléist Motivatioun an Obesitéit-anfälleg Populatiounen verbessert gëtt (Robinson et al, 2015; Brong et al, 2015). D'Zil vun der aktueller Studie war ze bestëmmen wéi Junk-Foodverbrauch bei Adipositas-empfindlechen a -resistente Ratten den AMPAR Ausdrock an d'Transmissioun am NAc Kär beaflosst, well NAc AMPARs mediéiert cue-ausléist Drogen-Sich, awer net an Diät-induzéiert ënnersicht goufen. Obesitéit Modeller. Zousätzlech gouf Kokain-induzéiert Lokomotoraktivitéit als allgemeng "ausliesen" vun der mesolimbescher Funktioun benotzt, well verstäerkte Reaktiounsfäegkeet vu mesolimbesche Circuiten de motivationalen Impakt vu Liewensmëttelstécker erhéicht (Wyvell a Berridge, 2000, 2001).

Zwee komplementär Nagermodeller goufen benotzt fir d'Roll vun der Empfindlechkeet an 'Junk-Food'-induzéiert Verännerungen an NAc AMPARs ze bestëmmen. Als éischt goufen ausgebilte Sprague-Dawley Ratten, déi 'Junk-Food' kruten, als 'Gainers' an 'Non-Gainers' identifizéiert (wéi an Robinson et al, 2015), no deem Verhalens- an neural Differenzen gemooss goufen. Obwuel informativ ass, erfuerdert dëse Modell d'Induktioun vu Gewiichtsgewënn an Diätmanipulatioun fir ufälleg Populatiounen z'identifizéieren. Also hu mir och d'Effekter vum Junk-Food bei Ratten iwwerpréift, selektiv fir hir Propensitéit oder Resistenz géint Diät-induzéiert Adipositas (Levin et al, 1997; Vollbrecht et al, 2015, 2016).

Top of page

Material a Methoden

Themen

Ratten goufen op engem ëmgedréint Liicht-donkel Zäitplang (12/12) mat fräiem Zougang zu Iessen a Waasser uechter gehal a waren am Alter vun 60-70 Deeg am Ufank vum Experiment. Männlech Sprague-Dawley Ratten goufen aus Harlan kaaft. Obesitéit-ufälleg a -resistent Ratten goufen doheem geziicht. Dës Linnen goufen ursprénglech etabléiert vun Levin et al (1997); Ziichter goufen aus Taconic kaaft. D'Inklusioun vun outbred Ratten erméiglecht Vergläicher mat der méi breeder existéierender Literatur, wärend selektiv geziicht Ratten et eis erlaben Ännerungen duerch Adipositas z'ënnerscheeden vs Diät Manipulatioun. Gewiicht gouf 1-2 Mol pro Woch gemooss. All Prozedure goufen vum UM Comité fir d'Benotzung an d'Betreiung vun Déieren guttgeheescht.

Junk-Food Diät an Identifikatioun vun Obesitéit-empfindlechen a resistente Outbred Ratten

De 'Junk-Food' ass e Mash aus: Ruffles Original Kartoffelchips (40 g), Chips Ahoy Original Schockela Chip Cookien (130 g), Jif glat Erdnussbotter (130 g), Nesquik Puder Schockela Aroma (130 g), Pudder Labo Diät 5001 (200 g; % Kalorien: 19.6 % Fett, 14 % Protein, 58 % Kuelenhydrater; 4.5 kcal/g) a Waasser (180 ml) kombinéiert an engem Liewensmëttelprozessor. Diät Zesummesetzung baséiert op fréiere Studien, déi Ënnerpopulatiounen feststellenLevin et al, 1997; Robinson et al, 2015). K-Bedeit Clustering baséiert op Gewiichtsgewënn no 1 Mount Junk-Food gouf benotzt fir Obesitéit-empfindlech (Junk-Food-Gainer) an Obesitéit-resistent (Junk-Food-Non-Gainer) Gruppen ze identifizéieren. Dës statistesch Method bitt eng onparteiesch Trennung déi eenheetlech iwwer Studien applizéiert ka ginn (MacQueen, 1967). Zousätzlech hu mir festgestallt datt dëst en optimalen Zäitpunkt ass fir zouverlässeg Ënnerpopulatiounen z'identifizéieren (Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016; net publizéiert Observatioune).

Kokain-induzéiert Beweegung

D'Lokomotoraktivitéit gouf an de Chambers gemooss (41cm × 25.4cm × 20.3 cm) mat Fotozellstrahlen ausgestatt. Ratten goufen an de Chambers fir eng 40 min Gewunnechtsperiod plazéiert ier se eng Injektioun vu Salins (1 ml / kg, ip) kritt hunn, gefollegt 1 h méi spéit vu Kokain (15 mg / kg, ip). Dës Dosis gouf gewielt baséiert op fréiere Dosis-Äntwert Studien (Oginsky et al, 2016; Ferrario et al, 2005).

Surface vs Intrazellulär Protein Ausdrock

Tissue vum NAc (Kär / Schuel) an dorsalen medialen Striatum (DMS) goufen gesammelt a veraarbecht mat etabléierten BS3 crosslinking Approche (Boudreau et al, 2012) déi d'Detektioun vun der Zellfläch erméiglecht vs intracellular Protein Ausdrock. DMS Echantillon goufen abegraff fir ze bestëmmen ob Differenzen selektiv fir den NAc waren. Fir all Rat gouf Tissu isoléiert, gehackt (McIllwain Chopper; 400 μm Scheiwen; St Louis, MO), an inkubéiert an aCSF mat 2 mM BS3 (30 min, 4 °C). Crosslinking gouf mat Glycin ofgeschloss (100 mM; 10 min), Scheiwen goufen am Lysisbuffer homogeniséiert (400 μl; an mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 Phenylmethylsulfonylfluorid, 20 NaF, 1 Protease: Inhibitor Cocktail Set I (Calbiochem, San Diego, CA), an 100% Nonidet P-0.1 [v /v]; pH 40), a bei -7.4 °C gespäichert. Protein Konzentratioun gouf duerch BCA Assay bestëmmt. Kuckt Boudreau et al (2012) fir voll methodologesch Detailer.

BS3 vernetzt Echantillon goufen am Laemmli Probebehandlungsbuffer mat 5% β-Mercaptoethanol (70 ° C, 10 min), gelueden (20 μg Protein) erhëtzt an op 4-15% Bis-Tris Gradientgelen ënner reduzéierende Bedéngungen elektrophoreséiert. Proteinen goufen op PVDF Membranen transferéiert (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Membrane goufen gespullt, blockéiert (1 h, RT, 5% (w/v) mat netfetter trockenem Mëllech an TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, v/v)), an iwwer Nuecht inkubéiert (4 °C) ) mat primäre Antikörper (1: 1000 an TBS) géint GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) oder GluA2 (NeuroMab, UCDavis/NIH: 75-002). Membranen goufen an TBS-T gewäsch, inkubéiert mat HRP-konjugéierten Secondaire (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 h, RT), gewascht, an an de Chemilumineszenz-detektéierende Substrat (GE Healthcare, Piscataway, NJ) ënnerdaach. Biller goufen op Film kaaft, a Ponceau S (Sigma-Aldrich) gouf benotzt fir Gesamtprotein ze bestëmmen. Bands vun Interessi goufen mat Image J (NIH) quantifizéiert.

Elektrophysiologie

Den BS3 Crosslinking Prozedur uewen beschriwwen liwwert Informatioun iwwer Uewerflächenausdrock (synaptesch an extra synaptesch) vun eenzelne AMPAR Ënnerunitéiten, wärend elektrophysiologesch Donnéeën Informatioun iwwer funktionell synaptesch AMPARs (Tetramer) ubidden. Ganzzelle Patch-Clamp Opzeechnunge vu mëttleren spiny Neuronen (MSNs) am NAc Kär goufen no Junk-Food Belaaschtung an outbred a selektiv geziicht Ratten duerchgefouert. Virun der Scheiwenvirbereedung goufen d'Ratten mat Chlorhydrat (400 mg / kg, ip) anästhetiséiert, d'Gehirer goufen séier ewechgeholl an an äiskale Sauerstoff gesat (95% O)2-5% CO2) aCSF enthält (an mM): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 Glukose, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-Ascorbinsäure, 0.5 CaCl2, 3 MgCl2an 305 mOsm, pH 7.4. Coronal Scheiwen (300 μm) déi den NAc enthalen goufen mat engem vibratoresche Mikrotom gemaach (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA) an erlaabt an oxygenéierten aCSF (40 min) ze raschten. Fir d'Opnam aCSF (2 ml / min), CaCl2 gouf op 2.5 mM a MgCl erhéicht2 gouf op 1 mM reduzéiert. Patch Pipette goufen aus 1.5 mm Borosilikatglas Kapillaren (WPI, Sarasota, FL; 3-7 MΩ Resistenz) gezunn a mat enger Léisung gefüllt mat (an mM): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl2,5 na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3, an 285 mOsm. Opzeechnunge goufen a Präsenz vu Picrotoxin (50 μM) gemaach. Evokéiert EPSCs (eEPSCs) goufen duerch lokal Stimulatioun ausgeléist (0.05-0.30 mA Quadratimpulser, 0.3 ms, all 20 s geliwwert) mat enger bipolarer Elektrode déi ~ 300 μm lateral op opgeholl Neuronen plazéiert ass. De Minimum Betrag u Stroum néideg fir eng synaptesch Äntwert mat <15% Variabilitéit an der Amplitude z'erreechen gouf benotzt. Wann> 0.30 mA néideg war, gouf den Neuron verworf. AMPAR-mediéiert eEPSCs goufen op -70 mV virun an no der Uwendung vum CP-AMPAR selektiven Antagonist naspm (200 μM; wéi an Conrad et al, 2008; Ferrario et al, 2011).

 

Statistiken

Zwee-tailed t-Tester, eent-Manéier oder zwee-Manéier widderholl Moossnamen ANOVAs, Sidak d' Post-hoc Multiple Vergläicher Tester, a geplangte Vergläicher tëscht Adipositas-empfindlechen a -resistente Gruppen goufen benotzt (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Top of page  

Resultater

Experiment 1

Sprague Dawley Ratten kruten Junk-Food mat enger Approche déi zu Adipositas an e puer Ratten (Junk-Food Gainers) féiert, awer net anerer (Junk-Food Non-Gainers; Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Mir hunn dunn d'Äntwert op eng eenzeg Kokaininjektioun gemooss (eng allgemeng Liesung vun der mesolimbescher Funktioun), Uewerfläch vs intrazellulär Ausdrock vun AMPAR Ënnerunitéiten, an AMPAR-mediéiert Iwwerdroung am NAc Kär mat ganz Zell Patch Clamping Approche an dësen zwou Populatiounen.

 
Méi Kokain-induzéiert Beweegung bei Junk-Food-Gainers

 

Wéi erwaart, wann se Junk-Food kritt hunn, hunn e puer Ratten e wesentleche Betrag u Gewiicht gewonnen (Junk-Food-Gainers, N=6) während anerer net (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; Figure 1a; zwee-Wee RM ANOVA: Haapteffekt vun der Grupp: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; Grupp × Zäit Interaktioun: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Dës Ratten haten Zougang zu Junk-Food fir 5 Méint am Ganzen fir maximal Trennung tëscht Gruppen z'erméiglechen. Si goufen dunn op Standard Laboratoire Chow zréckgezunn (Lab Diät 5001: 4 kcal/g; 4.5% Fett, 23% Protein, 48.7% Kuelenhydrater; Prozentsaz vum Kaloriegehalt) fir eng 2 Wochen Junk-Food Entzuch Period fir Differenzen ze evaluéieren déi no bestoe bleiwen Junk-Food Entfernung. Nächst Ratten kruten eng eenzeg Kokaininjektioun an d'Lokomotoraktivitéit gouf iwwerwaacht; Den Zweck vun dësem war eng allgemeng Liesung vun der mesolimbescher Funktioun ze kréien. D'Äntwert op Kokain war méi grouss bei Junk-Food-Gainers vs Junk-Food-Non-Gainers (Figure 1b; zwee-Wee RM ANOVA: Grupp × Zäit Interaktioun: F(21,168)= 2.31, p=0.0018; Dem Sidak säin Test, *p<0.05). Zousätzlech, wärend Junk-Food-Gainers eng wesentlech méi staark Lokomotorreaktioun op Kokain gewisen hunn wéi Salins (Zwee-Wee RM ANOVA, Zäit × Injektiounsinteraktioun: F(6,30)= 2.39, p<0.05), Junk-Food-Non-Gainers net. D'Bewegung wärend der Gewunnecht an no der Salins huet sech net tëscht de Gruppen ënnerscheet (Figure 1b inset), konsequent mat fréiere Berichter (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015).

 
Figure 1.

Figure 1 - Leider kënne mir net zougänglech Alternativ Texter fir dës. Wann Dir Hëllef braucht fir dëse Bild ze kontaktéieren, da kontaktéiert Iech weg help@nature.com oder den Auteur

GluA1, awer net GluA2, Uewerflächenausdrock ass méi grouss bei Junk-Food-Gainers wéi Net-Gainers. (a) Junk-food produzéiert e wesentleche Gewiichtsgewënn an enger Ënnergrupp vu ufälleg Ratten. (b) Junk-Food iessen gefollegt vu Junk-Food Entzuch ass mat enger sensibiliséierter Äntwert op Kokain bei Junk-Food-Gainers (JF-G) am Verglach mat Junk-Food-Non-Gainers (JF-N) assoziéiert. Inset weist d'Bewegung wärend der Gewunnecht an no der Salzinjektioun. (c) Representative Blot vum GluA1 Ausdrock a vernetzten NAc Proben. (d, e) GluA1, awer net GluA2, Uewerflächenausdrock ass méi grouss bei Junk-Food-Gainers am Verglach mat Junk-Food-Non-Gainers no Junk-Food Entzuch, wat d'Präsenz vu CP-AMPARs suggeréiert. All Daten ginn als mëttler ± SEM gewisen; *p

Komplett Figur an Legend (132K)Luet Power Point Rutsch erof (365 KB)

 

 

GluA1, awer net GluA2, NAc Uewerfläch Ausdrock ass méi grouss bei Junk-Food-Gainers

 

Als nächst hu mir Uewerfläch an intrazellulär Proteinausdrock vun AMPAR Ënnerunitéiten an Junk-Food-Gainers an Junk-Food-Non-Gainers iwwerpréift. D'Majoritéit vun AMPARs am NAc sinn GluA1 / GluA2 enthalen, mat e puer GluA2 / 3 AMPARs, an eng kleng Zuel vu GluA2-fehlend, CP-AMPARs (~ 10%; Reimers et al, 2011; Scheier et al, 2014). Also hu mir eis op GluA1 a GluA2 Ausdrockniveauen fokusséiert, well dëst eng gutt Indikatioun fir Ännerungen an dësen verschiddenen AMPAR Populatiounen gëtt. D'Heefegkeet vun Uewerfläch an intrazellulär GluA1 a GluA2 Protein gouf 1 Woch nom Test fir Kokain-induzéiert Lokomotoraktivitéit gemooss (Bild 1c–e). Virdrun Studien hunn festgestallt datt eng eenzeg Kokaininjektioun AMPARs zu dëser Zäit net verännert (Boudreau a Wolf, 2005; Ferrario et al, 2010; Kourrich et al, 2007), wat eis erlaabt AMPAR Differenzen ze interpretéieren wéi se mat der Diät verbonne sinn (kuckt och hei ënnen). NAc Uewerfläch Ausdrock vu GluA1 war méi grouss bei Junk-Food-Gainers vs Junk-Food-Non-Gainers (Figure 1d; t8= 2.7, p= 0.03). Am Géigesaz, huet den NAc GluA2 Ausdrock net tëscht Gruppen ënnerscheet (Figure 1e). Ausserdeem war GluA1 a GluA2 Ausdrock an der DMS vun deene selwechte Ratten ähnlech tëscht Gruppen (Daten net gewisen), wat suggeréiert datt Ännerungen am AMPAR Ausdrock selektiv an der NAc optrieden. Eng Erhéijung vum NAc GluA1 Uewerflächenausdrock an der Verontreiung vu Verännerungen an der Uewerfläch GluA2 suggeréiert d'Präsenz vu CP-AMPARs (GluA1 / 1- oder GluA1 / 3-enthale Rezeptoren). Wéi och ëmmer, dëst muss mat elektrophysiologesche Methoden bestätegt ginn. Mir hunn dofir ganz Zell Patch Clamp Opzeechnunge gemaach no Junk-Food Belaaschtung fir ze bestëmmen ob et eng Erhéijung vum Bäitrag vun CP-AMPARs zu synaptescher Iwwerdroung am NAc vun Junk-Food-Gainers ass.

 
CP-AMPAR-mediéiert Iwwerdroung gëtt an Junk-Food-Gainers erhéicht

 

Fir elektrophysiologesch Experimenter gouf eng separat Kohort vu Ratten fir 3 Méint Junk-Food gegeben an Opzeechnunge goufen no 3 Wochen Junk-Food Entzuch gemaach. Dës Prozedur gouf gewielt fir d'Iwwerbezuelung an de Käfeg ze minimiséieren wéinst Gewiichtsgewënn, a fir relativ laang dauerhaft Effekter vu Junk-Food z'ënnersichen. An dëser Kohort waren all Junk-Food Ratten 'Gainers', déi nach méi Gewiicht gewannen wéi Junk-Food-Gainers bannent Kohort 1 (3 Méint Gewënn: Kohort 1, 106.2±9.7 g; Kohort 2, ~132±5.4 g) . Dofir goufen Vergläicher tëscht dem Chow (N= 5 Zellen, 3 Ratten) a Junk-Food-Gainer Gruppen (N= 10 Zellen, 7 Ratten). Fir de Bäitrag vun CP-AMPARs zu der total AMPAR-mediéierter synaptescher Iwwerdroung ze bewäerten, hu mir de selektiven CP-AMPAR Antagonist naspm (200 μM) benotzt. Naspm produzéiert eng kleng Reduktioun vun der eEPSC Amplitude an de Chow-fed Kontrollen (Figure 2a; Zwee-Wee ANOVA: Haapteffekt vun Naspm, F(1,13)= 19.14, p=0.0008), konsequent mat fréiere Berichter datt CP-AMPARs 5-10% vun der basal AMPAR-mediéierter eEPSC bäidroen (zB, Scheier et al, 2014). Wéi och ëmmer, an der Junk-Food-Grupp huet Naspm eng wesentlech méi grouss Reduktioun produzéiert (Figure 2b; t13= 1.8; p= 0.046). Dës Donnéeë weisen datt CP-AMPARs an Junk-Food-Gainers erhéicht ginn am Verglach mat Chow-fed Ratten. Ausserdeem, well d'Kohort, déi fir Elektrophysiologie benotzt gouf, kee Kokain kritt huet, suggeréieren dës Donnéeë staark datt d'biochemesch Verännerungen am viregten Experiment d'Effekter vum Junk-Food reflektéiert hunn, net déi eenzeg Kokainbelaaschtung.

 
Figure 2.

Figure 2 - Leider kënne mir net zougänglech Alternativ Texter fir dës. Wann Dir Hëllef braucht fir dëse Bild ze kontaktéieren, da kontaktéiert Iech weg help@nature.com oder den Auteur

De Bäitrag vun CP-AMPARs ass méi grouss am Junk-Food-Gainer vs chow gefüttert Ratten no Junk-Food Entzuch. (a) Normaliséierter Amplitude virun (BL) an no der Badapplikatioun vum CP-AMPAR Antagonist naspm (200 μM). Inset weist Beispill eEPSCs virun (schwaarz) an no naspm (rout). (b) D'Reduktioun duerch naspm ass méi grouss am Junk-Food-Gainer vs chow-gefüttert Ratten. (c) Location vun ganz Zell Opzeechnunge fir all Experimenter. De schaarf Gebitt weist d'allgemeng Lag vun Opzeechnungen, déi am NAc Kär gemaach goufen. Opzeechnunge gefall ongeféier tëscht 2.04 an 1.56 mm vun Bregma; Figur ugepasst aus Paxinos a Watson (2007). All Daten ugewisen als Moyenne ± SEM; *p<0.05. Eng voll Faarf Versioun vun dëser Figur ass sinn op der Neuropsychopharmacologie journal online.

Komplett Figur an Legend (81K)Luet Power Point Rutsch erof (267 KB)

 

 

Experiment 2

Date uewendriwwer vun outbred Ratten sinn konsequent mat der Iddi datt Junk-Food preferentiell CP-AMPARs bei Adipositas-empfindleche Ratten erhéicht. Wéi och ëmmer, dësen Ënnerscheed kéint wéinst der Entwécklung vun Adipositas sinn oder op existéierend Differenzen an ufälleg Ratten. Fir dës Méiglechkeeten unzegoen, hu mir ähnlech biochemesch an elektrophysiologesch Studien a selektiv gefeelt Obesitéit-ufälleg a -resistente Ratten mat an ouni Junk-Food Belaaschtung gemaach. Well mir wëssen priori wéi eng Ratten ufälleg sinn fir Adipositas, kënne mir dëse Modell benotze fir existéierend Differenzen ze differenzéieren vs Verännerungen induzéiert duerch Junk-Food.

 
Basal GluA1 Niveauen sinn ähnlech, awer Junk-Food erhéicht GluA1 Ausdrock bei Obesitéit-ufälleg Ratten

 

Als éischt hu mir den NAc AMPAR Ausdrock an Obesitéit-ufälleg a -resistente Ratten ënnersicht, déi Chow oder Junk-Food kritt hunn. NAc Tissue gouf gesammelt a vernetzt no 1 Mount Junk-Food gefollegt vun 1 Mount Junk-Food Entzuch. Eng méi kuerz Junk-Food Belaaschtung gouf hei benotzt fir d'Machbarkeet vun Experimenter ze erhéijen, well selektiv gefeelt Adipositas-ufälleg Ratten tendéieren méi séier Gewiicht ze gewannen wéi d'outbred Populatioun. GluA1 Ausdrock war ähnlech an Obesitéit-ufälleg a -resistente Ratten, déi Chow kritt hunn (Figure 3, staark Baren; N= 6/Grupp), suggeréiert datt d'Basisniveau vun GluA1-haltege AMPARs ähnlech sinn an ufälleg Ratten. Dëst ass konsequent mat fréiere elektrophysiologeschen Resultater, déi weisen datt basal AMPAR-mediéiert Iwwerdroung ähnlech ass an dëse Ratten (Oginsky et al, 2016). An de Junk-Food gefütterte Gruppen ass d'Heefegkeet vun Uewerfläch bis intrazellulär (S/I) GluA1 Ausdrock erhéicht an Obesitéit-ufälleg, awer net Obesitéit-resistent, Ratten am Verglach mat Chow-fed Kontrollen (Figure 3a: One-way ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p=0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N=5, ODER-JF N= 6). Dës Erhéijung vum S/I war wéinst liicht Erhéijunge vum GluA1 Uewerflächenausdrock (Figure 3b) a liicht Reduktiounen am intrazelluläre GluA1 (Figure 3c). Erëm, goufen keng Differenzen am GluA2 Ausdrock fonnt (Donnéeën net gewisen). D'Resultater hei sinn konsequent mat biochemesche Resultater uewendriwwer bei outbred Ratten a weisen datt Differenzen am AMPAR Ausdrock an Obesitéit-ufälleg Ratten d'Resultat vu Junk-Food sinn an net wéinst basalen Differenzen tëscht Obesitéit-ufälleg a -resistente Gruppen.

 
Figure 3.

Figure 3 - Leider kënne mir net zougänglech Alternativ Texter fir dës. Wann Dir Hëllef braucht fir dëse Bild ze kontaktéieren, da kontaktéiert Iech weg help@nature.com oder den Auteur

De relativen Heefegkeet vun NAc GluA1 Uewerfläch vs intrazellulär (S/I) Proteinausdrock gëtt verbessert nom Junk-Food Konsum an Entzuch nëmmen an Obesitéit-ufälleg Ratten. Dëst war wéinst Verréckelung vun souwuel Uewerfläch an intracellular Protein Ausdrock. (a) Uewerfläch bis intrazellulär Verhältnis, (b) Uewerfläch an (c) intrazellulär Ausdrock vum GluA1 Protein an Obesitéit-resistent (OR) an Obesitéit-ufälleg (OP) Ratten, déi Chow oder Junk-Food kritt hunn. All Daten ugewisen als Moyenne ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

Komplett Figur an Legend (82K)Luet Power Point Rutsch erof (278 KB)

 

 

Junk-Food erhéicht NAc CP-AMPAR-mediéiert Iwwerdroung bei Adipositas-ufälleg Ratten an der Verontreiung vu Differenzen am Gewiicht oder Junk-Food Konsum

 

Als nächst hu mir festgestallt ob Junk-Food Konsum an der Verontreiung vu Gewiichtsgewënn genuch ass fir NAc AMPARs ze verbesseren. Eng getrennte Kohort vu selektiv gezuchte Ratten goufe Chow oder Junk-Food fir 9-10 Deeg gegeben (fir d'Entwécklung vun Adipositas ze minimiséieren) gefollegt vun 2 Wochen Junk-Food Entzuch a Messung vun der CP-AMPAR-mediéierter Iwwerdroung wéi uewen beschriwwen. Naspm reduzéiert d'AMPAR-mediéiert eEPSC Amplitude an alle Gruppen (Figure 4a; Zwee-Wee RM ANOVA: Haapteffekt vun naspm: F(1,20)= 22.5, p=0.0001; Grupp × Drogeninteraktioun: F(3,20)= 4.29, p=0.02; OP-JF und OR-JF: N= 7 Zellen, 5 Ratten; OP-Chow: N= 4 Zellen, 3 Ratten; ODER-Chow N= 5 Zellen, 3 Ratten). Wéi och ëmmer, den Effekt vun Naspm war wesentlech méi grouss bei Adipositas-ufälleg Ratten, déi Junk-Food kritt hunn am Verglach mat all anere Gruppen (Figure 4b: zwee-Wee RM ANOVA, Grupp × Zäit Interaktioun: F(18,114)= 2.87, p=0.0003; *p<0.05 OP-JF vs all aner Gruppen; Figure 4c: One-way ANOVA, F(3,20)= 9.53, p=0.0004; OP-JF vs OR-JF und OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Zousätzlech war den Effekt vun naspm ähnlech an den OP-Chow, OR-Chow, an OR-JF Gruppen a war vergläichbar mat deem, deen an outbred Ratten (uewen) gesi gouf a virdru gemellt basal CP-AMPAR Transmissioun (Conrad et al, 2008; Scheier et al, 2014). Ausserdeem, Gewiichtsgewënn, Gewiicht um Opnamdag, an d'Quantitéit u Junk-Food verbraucht war ähnlech tëscht Obesitéit-ufälleg a -resistente Gruppen (Figur 4d an e). Also weisen dës Donnéeën datt de Konsum vu Junk-Food preferentiell CP-AMPARs bei Adipositas-ufälleg Ratten erhéicht virum Ufank vum Differenzielle Gewiichtsgewënn.

Figure 4.

Figure 4 - Leider kënne mir net zougänglech Alternativ Texter fir dës. Wann Dir Hëllef braucht fir dëse Bild ze kontaktéieren, da kontaktéiert Iech weg help@nature.com oder den Auteur

Just 10 Deeg Junk-Food gefollegt vun 2 Wochen Junk-Food Entzuch ass genuch fir CP-AMPAR Upregulatioun an Obesitéit-ufälleg awer net Obesitéit-resistente Ratten ze induzéieren. Dës Erhéijung ass geschitt an der Verontreiung vun Differenzen an der Nahrungsaufnahme a Gewiichtsgewënn. (a) Normaliséierter Amplitude virun an no naspm (200 μM). Inset: Beispill vun eEPSCs vu Junk-Food gefiddert Ratten virun (schwaarz) an no naspm (rout). (b) Zäitverlaf vun eEPSC virun an no der naspm Applikatioun. (c) D'Reduktioun duerch Naspm gëtt erhéicht no Junk-Food bei Adipositas-ufälleg awer net Adipositas-resistente Ratten. (d) Gewiichtsgewënn ass ähnlech tëscht Gruppen. (e) Junk-Food Konsum ass ähnlech tëscht Gruppen. All Daten ugewisen als Moyenne ± SEM. *p& Si besteet; ***p<0.001 OP-JF vs all aner Gruppen. Eng voll Faarf Versioun vun dëser Figur ass sinn op der Neuropsychopharmacologie journal online.

Komplett Figur an Legend (158K)Luet Power Point Rutsch erof (416 KB)

 

 

Eng Méiglechkeet ass datt Junk-Food CP-AMPAR Upregulatioun an Obesitéit-resistente Ratten produzéiert, awer datt dësen Effekt no 2 Wochen Junk-Food Entzuch ofhëlt. Fir dëst unzegoen, goufen Opzeechnunge gemaach no 1 Dag Junk-Food Entzuch an enger anerer Kohort vun Obesitéit-ufälleg a -resistente Ratten, déi déiselwecht Junk-Food Belaaschtung kritt hunn (9-10 Deeg; ODER-JF: N= 7 Zellen, 4 Ratten; OP-JF: N= 6 Zellen, 3 Ratten). Erëm hu mir fonnt datt den Effekt vun naspm vill méi grouss war an der OP-JF Grupp (Figure 5a; zwee-Wee RM ANOVA: Haapteffekt vun naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; Grupp × naspm Interaktioun: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Figure 5b: Haapteffekt vun naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; Grupp × naspm Interaktioun: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, Post-Test *p<0.05; Figure 5c: ongepaart t-test: p= 0.001). Zousätzlech war d'Gréisst vum naspm Effekt an der ODER-JF Grupp vergläichbar mat Chow Kontrollen. Zesummen weisen dës Donnéeën datt Junk-Food induzéiert Erhéijunge vun CP-AMPARs fehlen an Obesitéit-resistente Ratten no béid fréi a spéider Entzuchsperioden. Ausserdeem waren d'Gewiichtsgewënn an d'Nahrungsaufnahme erëm ähnlech bei Adipositas-ufälleg a -resistente Ratten (Figur 5d an e). Also Junk-Food-induzéiert Erhéijunge vun CP-AMPARs bei Adipositas-ufälleg Ratten sinn net wéinst Gewiichtsgewënn oder Differenzen an der Quantitéit u Junk-Food verbraucht. Schlussendlech goufen keng Differenzen an der Baseline eEPSC Amplitude iwwer all de studéierte Gruppen fonnt (Figure 5f One-Way ANOVA Baseline Amplituden: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Also Differenzen an der Naspm-Sensibilitéit uewendriwwer sinn net wéinst Differenzen an der Baseline Äntwert. Raw Amplituden virun an no naspm fir all Daten ginn an Figure 5f.

Figure 5.

Figure 5 - Leider kënne mir net zougänglech Alternativ Texter fir dës. Wann Dir Hëllef braucht fir dëse Bild ze kontaktéieren, da kontaktéiert Iech weg help@nature.com oder den Auteur

Junk-Food-induzéiert Erhéijunge vun CP-AMPARs sinn präsent no just 1 Dag vu Junk-Food Entzuch bei Adipositas-ufälleg awer net Adipositas-resistente Ratten. (a) Normaliséierter Amplitude virun (Baseline) an no Naspm (200 μM). Inset: Beispill eEPSCs vu Junk-Food gefiddert Ratten virun (schwaarz) an no naspm (rout). (b) Zäit Kurs virun an no naspm Applikatioun. (c) D'Reduktioun duerch Naspm ass méi grouss bei Adipositas ufälleg vs Obesitéit-resistente Ratten, déi Junk-Food ginn. (d) Gewiichtsgewënn ass ähnlech tëscht Gruppen. (e) Junk-Food Konsum ass ähnlech tëscht Gruppen. All Donnéeën ginn als Moyenne ± SEM gewisen. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Zesummefaassung vun eenzelne eEPSC Amplituden iwwer all Studien (BL = Baseline, N = + naspm; oppe Symboler = Chow Gruppen, zoue Symboler = Junk-Food Gruppen, Dräieck = outbred Ratten, Kreeser = Obesitéit-resistent Ratten, a Quadraten = Obesitéit-ufälleg Ratten). Eng voll Faarf Versioun vun dëser Figur ass sinn op der Neuropsychopharmacologie journal online.

Komplett Figur an Legend (175K)Luet Power Point Rutsch erof (444 KB) 

Diskussioun

Verstäerkte Cue-ausgeléist Drang fir ze iessen an Ännerungen an der mesolimbescher Funktioun ginn ugeholl fir zu mënschlecher Adipositas bäizedroen. Hei hu mir fonnt datt allgemeng Reaktiounsfäegkeet vu mesolimbesche Circuiten bei Ratten verbessert gëtt, déi ufälleg sinn fir Diät-induzéiert Adipositas. Zousätzlech huet Junk-Food erhéicht d'NAc CP-AMPAR Funktioun bei Adipositas-empfindleche Ratten. Dës Erhéijung war präsent no 1, 14 oder 21 Deeg Junk-Food Entzuch, suggeréiert datt CP-AMPAR Upregulatioun séier geschitt a bestoe laang nodeems de Junk-Food Konsum ophält. Weider huet d'Dauer vun der Junk-Food Belaaschtung net der Gréisst vun de CP-AMPAR Erhéijunge bei Adipositas-empfindleche Ratten entsprécht. Schlussendlech ass dës Upregulatioun méi liicht bei Obesitéit-empfindleche Ratten geschitt a virun der Entwécklung vun Adipositas.

Méi grouss Responsabilitéit vu mesolimbesche Systemer bei Adipositas-empfindleche Ratten

No Junk-Food-Entzuch, Kokain-induzéiert Beweegung war méi grouss bei Junk-Food-Gainers wéi Net-Gainers, dh Junk-Food-Gainers ware sensibiliséiert am Verglach mat Net-Gainers. Lokomotor Sensibiliséierung ass indikativ fir Ännerungen an der Funktioun vu mesolimbesche Circuiten, déi d'Motivatioun fir d'Liewensmëttel an d'Drogebelounungen verbesseren (Robinson a Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf & Ferrario, 2010). Also ass déi sensibiliséiert Äntwert, déi hei fonnt gëtt, konsequent mat verstäerkter mesolimbescher Funktioun a verstäerkter motivationaler Äntwerte, déi virdru bei Obesitéit-empfindleche Ratten gemellt goufen (Robinson et al, 2015; Brong et al, 2015). Wichteg sinn Differenzen an der Kokain-induzéierter Beweegung net wahrscheinlech wéinst Differenzen an den erreechte Kokainniveauen. Besonnesch, mat der selwechter Dosis wéi an der aktueller Studie, hu mir gewisen datt d'Konzentratioun vu Kokain am Striatum ähnlech ass tëscht Adipositas-ufälleg a -resistente Ratten onofhängeg vu Gewiichtsënnerscheeder (Vollbrecht et al, 2016) an datt fettleibeg vs net-obese outbred Ratten, déi wesentlech am Gewiicht ënnerscheeden, weisen déiselwecht Lokomotorreaktioun op Kokain virum Junk-Food Entzuch (Oginsky et al, 2016).

Sensibiliséierung bei Junk-Food-Gainers ka wéinst ënnerschiddlechen Effekter vu Junk-Food op mesolimbesche Systemer bei Adipositas-empfindleche Ratten sinn oder kann existéierend Differenzen reflektéieren. Konsequent mat existéierende Differenzen, selektiv gefeelt Obesitéit-ufälleg Ratten si méi empfindlech op d'Lokomotor-aktivéierend Effekter vu Kokain wéi Obesitéit-resistente Ratten virun all Diätmanipulatioun (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016). Zousätzlech, wann se getest ginn no Junk-Food-Beliichtung awer ouni Junk-Food-Entzuch, Amphetamin- a Kokain-induzéiert Beweegung sinn ähnlech tëscht Junk-Food-Gainers a Junk-Food-Non-Gainers awer verstäerkt am Verglach mat Chow-fed Kontrollen (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015). Zesummen suggeréieren dës Donnéeën datt mesolimbesch Systemer an Adipositas-empfindleche Ratten sensibiliséiert ginn ier Diätmanipulatioun an datt Junk-Foodverbrauch Neuroadaptatiounen induzéiert déi d'Reaktivitéit an de mesolimbesche Systemer weider verbesseren kënnen (kuckt Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016 fir weider Diskussioun).

Junk-Food erhöht selektiv NAc CP-AMPAR-Mediéiert Iwwerdroung bei Obesitéit-Prone Ratten

Wann Differenzen an Uewerfläch vs intrazellulär Ausdrock vun NAc AMPAR Ënnerunitéiten goufen iwwerpréift, mir hunn Erhéijunge vu GluA1 fonnt, awer net GluA2, Uewerflächenausdrock bei Adipositas-empfindleche Ratten. Dëst Muster gouf an outbred Ratten fonnt, déi als Junk-Food-Gainers identifizéiert goufen an a selektiv geziichten Obesitéit-ufälleg Ratten, déi gratis Zougang zu Junk-Food kréien. Wichteg ass, biochemesch an elektrophysiologesch Donnéeën vu Kontrollen weisen datt Basalniveauen vum AMPAR Ausdrock a Funktioun ähnlech sinn a selektiv gefeelt Obesitéit-ufälleg a -resistente Gruppen, konsequent mat fréieren elektrophysiologeschen Donnéeën (Oginsky et al, 2016). Also Differenzen am AMPAR Ënnerunitéit Ausdrock si méiglecherweis wéinst der Diätmanipulatioun an net op basal Differenzen tëscht Adipositas-empfindlechen a -resistente Gruppen (kuckt och hei ënnen).

Wéi uewen erwähnt, sinn d'Majoritéit vun NAc AMPARs GluA1/GluA2 oder GluA2/GluA3 enthalen, mat GluA2-fehlende CP-AMPARs déi nëmmen ~10% vun AMPARs ausmaachen (Reimers et al, 2011; Scheier et al, 2014;; kuck och Wolf and Tseng, 2012 fir eng Iwwerpréiwung). Also, eng Erhéijung vum GluA1 Uewerfläch Ausdrock ouni Verännerungen am GluA2 Ausdrock nom Junk-Food Konsum an ufälleg Ratten proposéiert eng Diät-induzéiert Erhéijung vun CP-AMPARs. Fir direkt CP-AMPAR-mediéiert Iwwerdroung ze moossen, hu mir ganz Zell Patch Clamping Approche am NAc Kär benotzt a gemooss Differenzen an der Empfindlechkeet fir de selektiven CP-AMPAR Antagonist, naspm, an de Junk-Food a Chow-Fed Gruppen. Mir hunn erausfonnt datt Junk-Foodverbrauch d'Sensibilitéit fir Naspm bei Adipositas-empfindlechen, awer net Adipositas-resistente Ratten erhéicht huet. Spezifesch hunn CP-AMPARs zu ~ 10% vun der Stroum bei Junk-Food-Non-Gainers bäigedroen an a Chow-fed Adipositas-ufälleg a -resistente Ratten, konsequent mat fréiere Berichter, awer war wesentlech upreguléiert an Junk-Food-Gainers a Adipositas-ufälleg Ratten, déi u Junk-Food ausgesat sinn. Interessanterweis gouf eng ähnlech Magnitude vun der CP-AMPAR Upregulatioun fonnt onofhängeg vun der Dauer vun der Belaaschtung (3 Méint, 1 Mount oder 10 Deeg). Ausserdeem war dës Erhéijung präsent no 1, 14 oder 21 Deeg Junk-Food Entzuch, suggeréiert datt CP-AMPAR Upregulatioun séier geschitt a bestoe laang nodeems de Junk-Food Konsum ophält.

Mir hunn duerno festgestallt ob Gewiichtsgewënn oder Junk-Food iessen selwer fir dës laang dauerhaft Erhéijung vun CP-AMPARs verantwortlech war. Dëst Experiment erfuerdert d'Benotzung vu selektiv geziichte Ratten, well Diät-induzéiert Gewiichtsgewënn gëtt benotzt fir ufälleg ausgebilte Ratten z'identifizéieren. Obesitéit-ufälleg a -resistent Ratten kruten Junk-Food fir just 9-10 Deeg ier Opzeechnunge gemaach goufen. Dëst huet ähnlech Gewiichtsgewënn a Junk-Food-Intake a béide Gruppen produzéiert. Wéi och ëmmer, CP-AMPAR-mediéiert Iwwerdroung gouf nach ëmmer wesentlech erhéicht nëmmen an Obesitéit-ufälleg Ratten. Also Junk-Food méi liicht erhéicht CP-AMPAR-mediéiert Iwwerdroung bei Adipositas-ufälleg Ratten. Zousätzlech ass d'Tatsaach, datt dës Erhéijung virun der Entwécklung vun Adipositas virgeet, suggeréiert datt dës neural Ännerung spéider Verhalensdifferenzen dréit (kuckt och hei ënnen). Natierlech ass dat net d'Méiglechkeet ausgeschloss datt zousätzlech Plastizitéit d'Entwécklung vun Adipositas begleeden kann.

Och wa wéineg Studien d'Roll vun der Empfindlechkeet ënnersicht hunn, huet eng Studie mat enger 'Inkubatioun' vum cue-induzéierte Sucrose 'Verlaangen' Modell eng Reduktioun vum NAc AMPA / NMDA Verhältnis 21 Deeg no der leschter Sucrose Selbstverwaltungssitzung fonnt (Counotte et al, 2014). Am Géigesaz, huet eng separat Studie gewisen datt de Saccharosekonsum direkt produzéiert (bannent 24 Stonnen) awer bescheidener Erhéijung vun CP-AMPARs an der NAc (Tukey et al, 2013). Och wa verschidde prozedural Differenzen méiglecherweis bäidroen, ass een bemierkenswäerten Ënnerscheed dat Counotte et al (2014) Sagittal Sektiounen benotzt an deenen PFC Inputen zum NAc haaptsächlech stimuléiert goufen, wärend déi aktuell Studie an déi vun Tukey et al (2013) benotzt coronal Scheiwen an deenen eng Mëschung vun glutamatergic Input stimuléiert goufen. Dëst erhéicht d'interessant Méiglechkeet datt d'CP-AMPAR Upregulatioun limitéiert ka sinn op verschidde glutamatergesch Inputen op den NAc (kuckt och Lee et al, 2013; Ma et al, 2014). Dëst soll an zukünfteg Studien ugeschwat ginn.

De Mechanismus (en), déi laang dauerhaft Erhéijunge vun NAc CP-AMPARs induzéieren, si schlecht verstanen. Wéi och ëmmer, mir hu viru kuerzem fonnt datt d'intrinsesch Excitabilitéit vun MSNs am NAc Kär an der Adipositas-ufälleg verbessert gëtt vs - resistente Ratten (Oginsky et al, 2016). Dëst kann d'Schwell fir Plastizitéitsinduktioun bei Obesitéit-ufälleg Individuen senken. Zum Beispill, Aktivatioun vun D1-Dopamin Rezeptoren verbessert AMPAR Uewerfläch Ausdrock (Wolf et al, 2003) a schmackhafte Liewensmëttel erhéijen NAc Dopaminniveauen. Also, Junk-Food-induzéiert Héichten am Dopamin kënnen zur CP-AMPAR Upregulatioun bäidroen, obwuel et nach ëmmer onkloer ass wat eng selektiv laangfristeg Verbesserung vum CP- regéiert. vs net-CP-AMPARs.

Zu eisem Wëssen hu keng Studien Ännerungen an AMPARs an der NAc Shell ënnersicht no Diätmanipulatiounen vergläichbar mat deenen, déi hei benotzt ginn. Wéi och ëmmer, eng Studie huet festgestallt datt eng héich-Fett Diät net dendritesch Wirbelsäule Dicht an der NAc Shell verännert (Dingess et al, 2016). De Kär an d'Schuel hunn ënnerschiddlech Rollen am Nahrungssich vs iessen a kritt verschidde glutamatergesch Inputen (Sesack a Gnod, 2010). Also d'Méiglechkeet, datt d'Effekter an dësen Ënnerregiounen ënnerscheeden, soll an Zukunft ënnersicht ginn.

Wat ass déi funktionell Bedeitung vun der CP-AMPAR Upregulatioun?

Zousätzlech fir déi spéider Plastizitéit ze beaflossen (Cull-Candy et al, 2006), AMPARs vermëttelen cue-ausléist Liewensmëttel-Sich Verhalen (Di Ciano et al, 2001) an CP-AMPARs am NAc Kär vermëttelen verstäerkte Cue-ausgeléist Kokain-Sich an der Inkubatioun vum 'Verlaangen' Modell (Wolf and Tseng, 2012; Wolf, 2016). Mir hu viru kuerzem festgestallt datt Obesitéit-empfindlech Ratten eng verstäerkte Approche weisen, méi Erhuelung vun der Nahrungssich (PIT) a méi konditionéiert Verstäerkung als Äntwert op e Liewensmëttelstéck nom Junk-Food Konsum (Robinson et al, 2015; an net publizéiert Observatiounen). Dës Verhalen ginn deelweis duerch glutamatergesch Iwwerdroung am NAc vermëttelt. Also spekuléiere mir datt d'Erhéijung vun den NAc CP-AMPARs induzéiert duerch de Konsum vun zockerlechen, fettegen Iesswueren zu enger verstäerkter Cue-ausgeléist Liewensmëttelsich bei Adipositas-empfindleche Populatiounen bäidroe kënnen. Natierlech muss dës Hypothese direkt getest ginn, awer et ass konsequent mat der Roll vun CP-AMPARs bei cue-ausgeléiste Kokain-Sich.

Et ginn e puer bemierkenswäert Differenzen tëscht Liewensmëttel- a Kokain-induzéierter Upregulatioun vu CP-AMPARs. Kokain-induzéiert Erhéijunge vun NAc Kär CP-AMPARs erfuerderen eng länger Belaaschtung fir intravenös Kokain an op d'mannst 3 Woche Réckzuch (Wolf and Tseng, 2012). Am Géigesaz, ass d'Erhéijung, déi hei fonnt gouf, geschitt no just 1 Dag Junk-Food-Entzuch an nëmmen 9-10 Deeg Junk-Food-Beliichtung. D'Kapazitéit vu Junk-Food fir direkt a laang dauerhaft Verännerungen an CP-AMPARs ze produzéieren ass e bëssen iwwerraschend, well widderholl IP Kokain oder Amphetamin oder limitéierten Zougang zu Kokain Selbstverwaltung net CP-AMPARs erhéijen (Nelson et al, 2009; Wolf and Tseng, 2012). Ausserdeem ass d'Gréisst vun Junk-Food-induzéiert Erhéijunge vun CP-AMPARs vergläichbar mat Erhéijunge fonnt no längerer Kokain Selbstverwaltung a Réckzuch, déi verstäerkt Cue-ausgeléist Kokain-Sich vermëttelen (~ 40% hei an ~ 30% nom Kokain-Entzéiung) . Och wann direkt Vergläicher mat Kokain schwéier ze maachen ass, schéngt et datt Junk-Food méi liicht CP-AMPAR Upreguléierung induzéieren wéi Kokain an / oder dës Erhéijung iwwer verschidde Mechanismen produzéiere kann.

Ass AMPAR Upregulatioun Zesummenhang mat verstäerkter Kokain-induzéierter Lokomotioun bei Adipositas-susceptible Ratten?

Och wann méi Kokain-induzéiert Beweegung bei Adipositas-empfindleche Ratten konsequent mat verstäerkter mesolimbescher Funktioun ass, ass et onwahrscheinlech datt dëst wéinst Ännerungen am AMPAR Ausdrock oder Funktioun ass. Als éischt gëtt d'Sensibilitéit fir d'Kokain-induzéiert Beweegung an selektiv gefeelt Obesitéit-ufälleg Ratten verbessert, wann AMPAR Ausdrock a Funktioun net tëscht dëse Gruppen ënnerscheeden (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016; aktuell Resultater). Zousätzlech hu fréier Studien gewisen datt Lokomotor Sensibiliséierung induzéiert duerch widderholl Kokaininjektioun Erhéijunge vum AMPAR Ausdrock a Funktioun produzéiert awer datt dës Ännerung net direkt den Ausdrock vun der Lokomotor Sensibiliséierung vermëttelt (Ferrario et al, 2010). Éischter, Erfahrung-induzéiert Erhéijunge vum NAc AMPAR Ausdrock a Funktioun si méi enk mat enger verstäerkter Incentive Motivatioun verbonnen (Wang et al, 2013; Ferrario et al, 2010; Wolf & Ferrario, 2010).

Summary an Future Directions

Mir weisen datt Junk-Food iessen méi einfach den NAc CP-AMPAR Ausdrock a Funktioun an Obesitéit-empfindleche Ratten erhéicht. Mir spekuléieren datt d'CP-AMPAR Upregulatioun zu virdru observéierte Erhéijunge vun der cue-ausgeléiste Motivatioun bei Adipositas-empfindlechen an fettleibege Populatiounen bäidréit (z. Robinson et al, 2015), obwuel direkt Tester dovun an Zukunft solle gemaach ginn. Mat der lafender Diskussioun iwwer de Bäitrag vun 'Liewensmëttel Sucht' zu Adipositas (Brong et al, 2015; Carr et al, 2011; Epstein a Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow et al, 2013), wäert et wichteg sinn ze bestëmmen a wéi engem Ausmooss dës Liewensmëttel-induzéiert Verännerungen an der striataler Funktioun Deel vun normalen adaptive Prozesser kënne sinn vs maladaptiv, 'süchteg-ähnlech' Verhalen.

Top of page

Finanzéierung an Offenbarung

Kokain gouf vum NIDA Drogenversuergungsprogramm geliwwert. Dës Aarbecht war vun NIDDK R01DK106188 zu CRF ënnerstëtzt; MFO gouf vun NIDA T32DA007268 ënnerstëtzt. Fuerschung Ënnerstëtzung fir PBG gouf vum Michigan Diabetes Research Center (NIH Grant P30 DK020572) an dem Michigan Nutrition and Obesity Research Center (P30 DK089503) geliwwert. D'Auteuren erklären keen Interessekonflikt.

Top of page

Referenze

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Aktuell Iwwerpréiwung vun der Genetik vu mënschlecher Adipositas: vu molekulare Mechanismen zu enger evolutiver Perspektiv. Mol Genet Genomics 290: 1190-1221. | Manifestatioun |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). E Protein Cross-linking Assay fir d'Messung vun Zelloberflächeausdrock vu Glutamat Rezeptor Ënnerunitéiten am Nager Gehir no an vivo Behandlungen. Curr Protoc Neurosci Kapitel 5: Eenheet 5.30.1-5.30.19.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Verhale Sensibiliséierung fir Kokain ass verbonne mat erhéijen AMPA Rezeptor Uewerfläch Ausdrock am Kär accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ. et al (2015). Suchtähnlech synaptesch Behënnerungen an Diät-induzéierter Adipositas. Biol Psychiatrie (e-Pub virum Drock).
  5. Carr KA, Daniel TO, Lin H, Epstein LH (2011). Verstäerkung Pathologie an Adipositas. Curr Drogenmëssbrauch Rev 4: 190-196. | Manifestatioun | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y. et al (2008). Bildung vun accumbens GluR2-fehlend AMPA Rezeptoren vermëttelt Inkubatioun vu Kokain Verlaangen. Natur 454: 118-121. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Zäit-ofhängeg Ofsenkungen am Nukleus accumbens AMPA / NMDA Verhältnis an Inkubatioun vun Saccharose Verlaangen bei adolescenten an erwuessene Ratten. Psychopharmakologie 231: 1675–1684. | Manifestatioun | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). Reguléierung vu Ca2 + -permeabel AMPA Rezeptoren: synaptesch Plastizitéit an doriwwer eraus. Curr Opin Neurobiol 16: 288-297. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Individuell Differenzen an der Nukleus accumbens Aktivitéit fir Iessen a sexuell Biller virauszesoen Gewiichtsgewënn a sexuellt Verhalen. J Neurosci 32: 5549-5552. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, Cardinal RN, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Differenziell Bedeelegung vun NMDA, AMPA / Kainat, an Dopamin Rezeptoren am Nukleus accumbens Kär an der Acquisitioun an der Leeschtung vum pavlovesche Approche Verhalen. J Neurosci 21: 9471-9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). D'Belaaschtung vun enger Diät mat héijer Fett attenuéiert dendritesch Wirbelsäule Dicht an der medialer prefrontaler Cortex. Brain Struct Funct (E-Pub virum Drock).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Kéisekuch giess Ratten an d'Fro vun der Liewensmëttel Sucht. Nat Neurosci 13: 529-531. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Den Effet vun der Pre-Expositioun vu Liewensmëttelstécker op d'Iessverhalen vun behënnert an onbestëmmten Iessen. Appetit 28: 33-47. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Neural a Verhalensplastizitéit ass verbonne mat dem Iwwergank vu kontrolléierter bis eskaléierter Kokainverbrauch. Biol Psychiatrie 58: 751-759. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). D'Roll vun der Glutamat Rezeptor Ëmverdeelung bei der Lokomotor Sensibiliséierung fir Kokain. Neuropsychopharmacology 35: 818-833. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ. et al (2011). Ännerungen an AMPA Rezeptor Ënnerunitéiten an TARPs am Ratten Nukleus accumbens am Zesummenhang mat der Bildung vu Ca (2) (+) -permeabel AMPA Rezeptoren wärend der Inkubatioun vu Kokain Verlaangen. Neuropharmacology 61: 1141-1151. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG. et al (2008). Beweiser fir defekt mesolimbesch Dopamin Exozytose bei Adipositas-ufälleg Ratten. FASEB J 22: 2740–2746. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Gemeinsam cellulär a molekulare Mechanismen bei Adipositas an Drogenofhängeger. Nat Rev Neurosci 12: 638–651. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokain Experienz kontrolléiert bidirektional synaptesch Plastizitéit am Nukleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M et al (2013). Reifung vu stille Synapsen an der Amygdala-accumbens Projektioun dréit zur Inkubatioun vu Kokain Verlaangen bäi. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Selektiv Zucht fir Diät-induzéiert Adipositas a Resistenz bei Sprague-Dawley Ratten. Am J Physiol 273(2 Pt 2): R725–R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R et al (2014). Bidirektional Modulatioun vun der Inkubatioun vu Kokain Verlaangen duerch roueg Synapse-baséiert Remodeling vum prefrontalen Cortex op Accumbens Projektiounen. Neuron 83: 1453-1467. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. E puer Methoden fir Klassifikatioun an Analyse vu Multivariate Observatiounen. Proceedings vum 5. Berkeley Symposium iwwer Mathematesch Statistik a Probabilitéit. University of California Press: Berkeley, CA, 1966, S. 281–297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3rd, Weller RE (2012). fMRI Reaktiounsfäegkeet op héich-Kalorie Liewensmëttel Biller virausgesot kuerz- a laangfristeg Resultat an engem Gewiicht-Verloscht Programm. Neuroimage 59: 2709-2721. | Manifestatioun | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Verhale Sensibiliséierung fir Amphetamin ass net begleet vu Verännerungen am Glutamat Rezeptor Uewerfläch Ausdrock am Ratten Nucleus accumbens. J Neurochem 109: 35-51. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Erweidert Kokain-induzéiert Lokomotor Sensibiliséierung an intrinsesch Excitabilitéit vun NAc mëttlere spiny Neuronen bei Erwuessenen awer net an adolescent Ratten empfindlech fir Diät-induzéiert Adipositas. Psychopharmakologie 233: 773-784. | Manifestatioun | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJ The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6. Edn. Akademesch Press: Burlington, MA, USA, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Quantitativ Analyse vun der AMPA Rezeptor Ënnerunitéit Zesummesetzung an Sucht-verbonne Gehirregiounen. Brain Res 1367: 223-233. | Manifestatioun | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ. et al (2015). Individuell Differenzen an cue-induzéierter Motivatioun a striatal Systemer bei Ratten ufälleg fir Diät-induzéiert Adipositas. Neuropsychopharmacology 40: 2113-2123. | Manifestatioun | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Iwwerpréiwung. D'Incentive Sensibiliséierungstheorie vun der Sucht: e puer aktuell Themen. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137–3146. | Manifestatioun |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Ënnerbriechung vun der Diätbeschränkung no bloer Belaaschtung vu Liewensmëttelreizungen: Interrelatioune tëscht Behënnerung, Honger, Salivatioun a Liewensmëttelaufnahme. Addict Behav 14: 387-397. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). E Proteinsynthese-ofhängege Mechanismus ënnerstëtzt d'Kalziumpermeabel AMPA Rezeptor Iwwerdroung an Nukleus accumbens Synapsen wärend der Réckzuch vu Kokain Selbstverwaltung. J Neurosci 34: 3095-3100. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-Basal Ganglia Belounungsnetz: Microcircuitry. Neuropsychopharmacology 35: 27-47. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
  34. Kleng DM (2009). Individuell Differenzen an der Neurophysiologie vun der Belounung an der Adipositas Epidemie. Int J Obesitéit 33: S44–S48. | Manifestatioun |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Orofacial Reaktioun op d'Siicht a Geroch vu Liewensmëttelreizungen. Beweiser fir antizipativ Gefällegkeet am Zesummenhang mat Liewensmëttelbelounungszeechen bei Iwwergewiicht Kanner. Appetit 58: 508-516. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Genetesch Variatioun an dopaminergesch Belounung bei Mënschen. Forum Nutr 63: 176-185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). De Bäitrag vu Gehirbelounungskreesser zu der Adipositas Epidemie. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047-2058. | Manifestatioun | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S. et al (2013). Sucrose-Intake induzéiert séier AMPA-Rezeptorhandel. J Neurosci 33: 6123-6132. | Manifestatioun | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Diät-induzéiert Adipositas an Diät-resistente Ratten: Differenzen an de belountend an anorektesch Effekter vum D-Amphetamin. Psychopharmakologie 232: 3215-3226. | Manifestatioun | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Sensibiliséierung vu Midbrain Dopamin Neuron Reaktivitéit an d'Selbstverwaltung vu psychomotorstimulant Drogen. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Obesitéit a Sucht: neurobiologesch Iwwerlappungen. Obes Rev 14:2–18. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Pre-existéierend Differenzen an Diät-induzéiert Verännerungen an striatal Dopaminsystemer vun Adipositas-ufälleg Ratten. Obesitéit 24: 670-677. | Manifestatioun | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Pre-existéierend Differenzen an der Motivatioun fir Iessen a Sensibilitéit fir Kokain-induzéiert Beweegung bei Adipositas-ufälleg Ratten. Physiol Behav 152 (Pt A): 151-160. | Manifestatioun | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z et al (2013). Kalirin-7 vermëttelt Kokain-induzéiert AMPA Rezeptor a Wirbelsäule Plastizitéit, wat Ureiz Sensibiliséierung erméiglecht. J Neurosci 33: 11012-11022. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  45. Wolf ME (2016). Synaptesch Mechanismen ënnersträichen persistent Kokain Verlaangen. Nat Rev Neurosci 17: 351-365. | Manifestatioun | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA Rezeptor Plastizitéit am Nukleus accumbens no widderholl Expositioun fir Kokain. Neurosci Biobehav Rev 35: 185-211. | Manifestatioun | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Mechanismen, duerch déi Dopaminrezeptoren d'synaptesch Plastizitéit beaflosse kënnen. Ann NY Acad Sci 1003: 241–249. | Manifestatioun | PubMed | CAS |
  48. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalziumpermeabel AMPA Rezeptoren am VTA an Nukleus accumbens no Kokainbelaaschtung: wéini, wéi a firwat? Front Mol Neurosci 5: 72. | Manifestatioun | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Intra-accumbens Amphetamin erhéicht d'bedingte Incentive Salience vun der Saccharose Belounung: Verbesserung vun der Belounung "Wëllen" ouni verstäerkte "Like" oder Äntwertverstäerkung. J Neurosci 20: 8122-8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Incentive Sensibiliséierung duerch fréier Amphetamin Belaaschtung: erhéicht Cue-ausgeléist 'Wëllen' fir Sucrose Belounung. J Neurosci 21: 7831-7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Opgepasst Viraussetzung fir Nahrungsbilder verbonne mat erhéitem Gewiicht an zukünfteg Gewiichtsgewënn: eng fMRI Studie. Obesitéit (Sëlwer Fréijoer) 19: 1775-1783. | Manifestatioun | PubMed |