Naloxon attenuéiert Inkubation vu Saccharose an de Ratten (2007)

. Auteur Handschrëft; am PMC 2010 Jun 5.

Verëffentlecht am endgeleformt Form wéi:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

mythologesch

Rationale

Cue-induced crave virgesinn Drogen zréck a trëtt bäidroen fir Iess Stéierungen. Opiate Antagonisten sinn bewisen, datt se effektiv wierken fir d'Verréngung vun Drogen a Liewensmëttel ze reduzéieren. Den Craving, wéi et definéiert gëtt fir en Reiz ze reagéieren, deen virdrun mat enger Beloun ass ass, erhöht oder enkubéiert, iwwer Zwangseinstinenz an engem Tiermodell vu Réckfall.

Ziler

Dëse Pabeziel probéiert d'Ennerscheedung vum Opiate-Antagonist, Naloxon, op der Inkubatioun vu Saccharosegepei ze bestëmmen.

Methoden

106 männleche Long-Evans-Rettungshebel gedréckt fir 10% Sucrose Léisung 2 h / Dag fir 10 Deeg. An entweder Dag 1 oder 30 vun erzwongener Abstinenz, hunn d'Ratten am Ausstierwen fir 6 h an d'Reaktioun gefeelt an duerno goufen entweder Saline oder Naloxon (0.001, 0.01, 0.1, 1 oder 10 mg / kg) injizéiert. D'Ratten hunn dann fir 1 h fir d'Presentatioun vun engem Ton an + Luucht gebraucht, déi virdrun scho mat all Saccharose Liwwerung bei der Selbstverwaltung trainéiert huet.

Resultater

D'Ratten hunn méi am Ausstierwen an der folgender Salzsonn am Dag 30 vs Dag 1 (en Inkubatioun vu Schroe). Ausnahm fir e Trend fir e Verloscht vun der Reaktioun vu 10 mg / kg am Dag 1, Naloxon war haaptsächlech effektiv am Dag 30. Am Dag 30, Naloxon reduzéiert definitiv op all Dosen, ausser fir 0.1 mg / kg.

Conclusiounen

D'Zäit-onofhängeg Erhéijung vun der Empfindlechkeet fir engem opiate Antagonist ass konsequent mat zeitabhängigen Verännerungen am Opiater-System no gezwongener Abstinenz vun Saccharose. Dës Ännerungen kënnen deelweis d'Inkubatioun vu Saccharosegepe gestuerwen. Zousätzlech konnten dës Erkenntnisser benotzt ginn fir d'Naloxone als Antikréift a laangwiereg Abstinenz ze ënnerstëtzen.

Schlësselwieder: Sucht, Ernährung, Naltrexon, Onsëcherheet, Opiate, Verstäerkung, Relaps

Aféierung

Sucht fir Drogen a Suchtfarkten verbonne mat Liewensmëttel si scho wäit (; ; ). Obesitéit, a ville Fäll ass e Resultat vun iwwerdaucht, eng besonnesch grouss Krankenkees an der Krankenkeesheet wéi d'Tariffer vun den USA hunn an der Vergaangenheet vun der 20 (CDC) verdoppelt. Fir dës Suchtfaktor Problemer ze léisen, ass et dofir wichteg, Prozesse ze verstoen, déi zu eesäiteg Drogen an Nahrungsaufnahme bäidroen.

Liewensmëttel an Drogenprobleemer sinn duerch eng ähnlech neuresch Cirque (). Obwuel d'langfristeg Konsequenzen vun Drogenmiessbibliote wahrscheinlech verschidden vun onbestëmmten Liewensgewunnechten an der helleger Struktur vun de Gehir ofstëmmen (), neuresch Adaptatiounen, déi d'Belaaschtung vu Belounter vu verschiddene Klassen (zB Liewensmëttel géint Medikamenter) vermëttelen, wahrscheinlech ähnlech sinn (). Dës Adaptatiounen, an d'Verhalensverännerungen (Léieren) si korrekt sinn, ginn dacks mat Tiermodeller vu Suchtverhalen ().

Cue-induzéierter Récksäit fir d'Belaaschtung ze léinen ass e Modell deen den Insider an der Neurobiologie vun der Drogenhënn geléiert huet () an déi lescht Zäiten an d'Liewensmëttelhëllef (, ; ). An dësem Déiermodell reechen d'Ratten fir d'Präsentatioun vun engem Reiz (Ton + Liicht), déi virdru mat der Selbstverwaltung vun enger Beloun ass. D'Gréisst vum Respekt gëtt als eegestänneg Belaaschtungsgesetz geholl an di als "Maacht" bezeechent. Mat dësem Modell hu mir an aner Leit identifizéiert an ze charakteriséieren vun enger zeitabhängig Erhéijung fir Drogen a Liewensmëttel ze ginn während der Abstinenz vun der Selbstverwaltung (; fir Kritiken). Niewent der Entdeckung datt d'"Inkubation" vu Hiert fir Saccharose resistent géint Manipulatioun déi et reduzéiere soll (zB Séissung mat Sucrose; ), mir hunn fonnt datt Ratten manner sensibel géint d'Reaktioun potenziéiert Effekter vum Kokain am 1 Mount zwéi Abstinenz vs 1 Dag (). Dëst Resultat proposéiert ze laang abhängig Verännerungen vun der Sensibilitéit vu Gehirn Belounungssystemer an huet eis gehollef fir ze kucken, wéi sou Senderer Systemer duerch d'Inkubatioun vu Saccharosegehalt beaflosst ginn oder dozou bäidroen kënnen.

D'Opiate sinn e Kandidatestatus. Opiate Antagonisten (normalerweis Naloxon oder Naltrexon) sinn fonnt ginn, fir Liewensmëttel ze sichen an Nahrungsaufnahme vun Nahrungsbikareren a / oder besse Mënsch (; ). Si reduzéiere och Verliewert fir Zigaretten an Alkohol (; ). An Studien mat Ratten huet d'Naltrexon d'Reaktioun vun Kokain cues (), Alkohol no Alkoholgefaangenexpositioun () a reagéiert op d'Präsenz vun engem Alkohol-gepairt Diskriminat Stimulus (). Ausserdeem, bei Kokain ausgebilter Ratten, datt den Heroin méi spéit méi spéit an der Abstinenz vrun der Erweiderung vum Kokain géint säi Verhalen war - eng Kriisempfindlechkeet, datt d'DA oder opiate System (oder zwee) iwwer d'Inkubatioun vu Schwiereg geännert huet. D'Verëffentlechung vum Nukleus accumbens (NAcc) gëtt duerch Mikroinjektioun vun engem opiate Agonist / Antagonist an de ventralen Tegmentalgebitt (VTA; ; ) an endogene Opiate vermëttelen d'Ernährung an de Ratten () mat der Motivatioun fir Liewensmëttel z'evitéieren (). Dofir, wéi mir e Effekt vun der erzwungener Abstinenz op DA-Sensitivitéit bezuelt hunn fir op eng sucrose gekoppelt Stellung ze observéieren (), hu mir hypothetiséiert, datt mir och e zeitabhängig Auswierkunge vun enger Manipulatioun hunn, fir op den Opiate-System op enger Reaktioun vun engem sucrose gekoppelt Stéck ze beaflossen.

An der aktueller Etude hu mir d'Effekter vum opiate Antagonist Naloxon iwwer d'Inkubatioun vu Saccharosegees behalen. Als Auswierkunge vun Opiate-Antagonismus op bedingter Belohnung, léiwer eleng d'Inkubatioun vun der Belounung behalen, hunn nach net extensiv charakteriséiert, hunn mir eng breet Dosis-Distanz fir eis Studie ausgewielt. Virege Fuerscher (; ; ; ; ; ; ; ) hu verhalensverhalen negativ Effekter vum Naloxon an dem ähnlechen Naltrexon am ultralow (bis op 1 pg / kg), ganz niddreg (30 ng / kg), a moderéiert (1-5 mg / kg) zu relativ héich Dosisbereedung (up bis 20 mg / kg). Mir wäerten Dosen am Submoderat zu enger grousser Palette wéi Dosen an de ganz nidderegen / ultralowesche Spektrum ka mat hiren netklassesche (net-Receptor-blocking) Mechanismen antagoniséieren ().

Material a Methoden

Déieren

D'Themae sinn 106 männlech Long-Evans-Ratten (350-450 g), déi an der Western Washington University Psychology Department Vivarium verbannt ginn. Déi Ratten wieren all Méindes, Mëttwochs an Freides fir d'Dauer vum Experiment gewonnen. D'Ratten goufen op Mazuri Rodent Pellets gepflegt, a Waasser gouf ad libitum ewech geholl, ausser datt et an allgemeng Démarche festgehalen gouf. D'Pellets an d'Waasser goufen och ad libitum an der Selbstverwaltungskammer gebraucht, ausser et wéi allgemeng Prozeduren. All d'Ratten blouwen eenzel am Vivarium gehuewen, ausser während deeglech Trainings- oder Testersitzungen, wann se an d'Selbstverwaltungskammer gebracht goufen. D'Ratten goufen op en ëmgekéierte 12: 12 h hell-donkel Zyklus mat Luchten aus der 7 AM gehat. All Prozeduren, déi op de Ratten duerchgefouert goufen, hunn d'NIH Richtlinnen fir Déierendéngscht an déi vum Western Washington University Animal Care and Use Committee genehmigt.

Apparat

D'Selbstverwaltungskameraen, déi vun engem Med Associates (Georgia, VT) -System kontrolléiert ginn, haten zwee Hebelen, awer nëmmen een Hiewel (en aktive Retraffes Heber) huet d'Infusionspumpe aktivéiert. Presse vum aneren Heber (en onaktiven, stationären Heber) goufen och opgeholl. D'10% Sucrose Léisung gouf an e flëssege Fallstéck opgebraucht fir mëndlech Verbrauch (Med Associates). D'Kammeren haten véier Infraroten Emitter an Detektoren (Med Associates) ausgeriicht an engem Tic-Tac-Zeechen- Muster (Stirnballe pro 10.5 cm vu Wand; Seitentrahamen all 6 cm aus der Mauer) iwwer d'Selbstverwaltungskammer, all 4.5 cm den Edelstahl Stack. D'Emitter / Detektoren goufen an d'Plexiglas vun der Dier oder der Réckmauer oder op Plexiglas-Inserten an de Wännmauer befestegt. D'Trägere goufen opgesat fir d'Zuel vu komplette Bremsen ze zielen. D'Bewegungsaktivitéitssystem gouf integréiert mat dem Datensammele System Med Associates.

Allgemeng Démarche

D'Ratten goufen aus Waasser an hiren Heemechtskäfeg 17 h virun der éischter Trainingssitzung entzunn. Waasser war ufanks net an de Selbstverwaltungskammeren verfügbar, awer zréck an d'Selbstverwaltungskummeren, wéi Ratten geléiert hunn zuverlässeg op Saccharose z'äntwerten (> 20 Saccharose Liwwerungen / Dag), oder no 3 Deeg Selbstverwaltung Training fir Ratten ware lues ze léieren fir op Saccharose ze drécken. Waasser gouf no 48 Stonne vun Entzuch an Heemkäfeger zréckginn. D'Experiment enthält dräi Phasen: Training, Enthalung an Tester. Wéi an der Aféierung beschriwwen, an der Testphase z'äntwerten (Widderhuelungsbedingungen) gëtt als Index vu Verlaangen geholl. Hiewelpresse beim Test goufen ni mat Saccharose verstäerkt. Training an Tester hunn um 8:30 Auer ugefaang

Training Phase

D'Ratte goufen trainéiert fir d'Suckrose selwer ze ginn (0.2 ml) an e flëssegt Trommelfäss geliwwert. Training gouf an 10 deeglech 2-h Sessions ënner enger kontinuéierter Bewäertungsplangéiert agefouert (all Hebelpresser verstärkt) mat enger 40-Tailout no all verdéngter Belounung. Leverpresser goufen während Timeouts gezielt, awer ouni Konsequenz. All Sessioun ugefaang mat der Insertion vum aktiven Hebel an der Beleidegung vun engem roude Foyer fir déi ganz Sëtz. Een 5-Ton (2,900 Hz, 20 dB virun der Hannergrond) + Liicht (7.5 W wei hell Luucht ob de aktiven Hebel) diskret gemittlech verbonne Begleet begleet all Belounung Liwwerung. Um Enn vun all Sessioun war de Stuelsiicht ausgeschalt an de aktive Heber zréckgezunn. Et gouf keng Limite fir d'Zuel vun de Bedenken, déi verdéngert hunn.

Forced-Abstinenz Phase

Am Ende vun der Trainingsphase ratifizéiert Ratten (n= 8-11 Ratten / Grupp) goufen zoufälleg zu enger vun den erzwongenen Abstinenzperioden (1 oder 30 Deeg) zugewielt. Trainingsverhale (Saccharoseaake, aktiver an inaktiver Heber déi reagéiert hunn) goufen tëschent Gruppen erfaasst, fir datt Gruppen sichen net ënner anerem ënnerschiddlech bei der Ausbildung ënnerschiddlech sinn. D'Ratte liewen am Vivarium fir d'Dauer vun erzwongener Abstinenz. Saline gouf nomëttes vun den 2 Deeg veruerteelt, bis d'Tester d'Injektiounen ugeklot hunn.

Testphase: Ausstierwen

Am Test gi sämtlech Ratten 6, 1-h Extinktiounen, déi vu 5 ofgetrennt sinn, bis se e Ausléiserkriterium vun manner wéi 15-Äntwerten / 1 h op den virdrun aktive Heber erreecht hunn. Den Toun + Luucht diskret wier net während dësen Sessiounen. All 1-h Sessioun ugefaang mat der Aféierung vun den aktiven Hebel an der Beleidegung vun der Faulight. Um Enn vun all Sessioun war d'Hausdicht ewechgeholl an de aktive Heber zréckgezunn. Zwee Ratten kruten eng zousätzlech 1-h-Sektiounsstatioun fir de 15-Responses / 1-h Critère ze erreechen.

Testphase: Äntwert fir den Ausgab

Dës Sessioun huet 5 min no der lescht 1-h Ausléiser Sessioun ugefaang. Intraperitoneal Injektioun vu Salz oder Naloxon (0.001, 0.01, 0.1, 1 oder 10 mg / kg) ass direkt viru dëser Sëtzung geschitt. De Test fir cue-induced Saccharose Cravings bestoung aus enger 1-h Sessioun, wou d'Äntwerten op den virdrun aktive Hebdo un d'Presentatioun vum Ton an + Liichtknäpp op enger kontinuéierlech Bewäertungsplang mat engem 40-

Testphase: Locomotor Aktivitéit

D'Locomotor Aktivitéit ass während der Testphase gesammelt.

Daten Analysen

Training Phase

D'Daily Sacrose Präsentatiounen (Infusiounen), d'aktive Hebelreaktiounen an d'Inaktive Hebelreaktiounen goufen duerch getrennte repetitive Mesuren analyséiert (ANOVAen) mat der Zäit (Deeg 1-10 vum Training) an den zousätzlechen Gruppéierungsfaktoren vum Dag (1 oder 30) an Dosis (Saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1 oder 10 mg / kg Naloxon) fir ze bestätegen, datt d'Ratten an ënnerschiddlechen Zäitpunkten an verschidden Zocker dacks Naloxon getäuscht ginn.

Testphase

D'Donnéeën vun den Ausléiserungen (Ausschafung reagéieren) an Tester fir cue-induced Sucrose (Reflexioun fir Cue) goufen separat fir ganz onreinforstungsfäheg Äntwerten op den virdrun aktive Hebel an Äntwerten op den inaktiven Hebel analyséiert. Dës Donnéeën goufen analyséiert mat der ANOVA mat den Faktiounsgrupp Faktoren vum Dag (1 oder 30) an Dosis (Salz, 0.001, 0.01, 0.1, 1 oder 10 mg / kg Naloxon). Eng folgend RM ANOVA gouf iwwer Extinktioun an aktivem Hebel gefuerdert, fir ze bestätegen, datt Gruppen, déi mat Salz oder Naloxon getest gi sinn, net ënnerschiddlech waren, virun der Drogenmanipulatioun. An dëser ANOVA ass Zäit d'6, 1 h Auslagerungssitzungen. Total Locomotor zielt aus Ausfall respektiv reagéiert an op Respekt fir Cue Sessions goufen och analyséiert mat getrennten ANOVAs mat de Faktore vu Day and Dose. Paired-Proben t Tester goufen tëscht aktiven Hebel gemaach an der sechst Stonn vum Ausstierwen an der Responsioun vun der Cue-Sessioun fir d'saline behandelte Gruppen z'entdecken fir ze kontrolléieren datt d'Wiederverletzungsprozedur eng robuste Cue-induced Reaktioun op zwéi Zwillinger Zäitpunkten huet. Eng Onofhängegprobleemer t De Test war mat aktiven Hebel gemaach an der Äntwert op d'Respekt fir Cue Session tëscht der saline behandelt Dag 1 Grupp an der saline behandelt Dag 30 Grupp fir eng Inkubatioun vu Saccharosegefrot ze kontrolléieren.

All statisteschen Vergläicher goufe mat SPSS-Versioun 12.0 gemaach. Post hoc Verglach mat der ANOVA gouf mat dem LSD-Test gemaach. D'Gruppendonnéeë si bedeitend mam ± SEM am Text an Zuelen.

Resultater

Training Phase

Déi fënnef Rateklächer, déi keng konsequent Selbstverwaltung veräusserte waren (Duerchschnëtt Infusiounen iwwer Training waren méi grouss wéi 2 Standardabweichungen ënner dem Mëttler) goufen aus der Studie agefouert. Vun deenen, déi d'Selbstverwaltung iwwerholl hunn (N= 106), d'Zuel vu Saccharose-Leeschtungen erhéicht iwwer déi zéng alldeeglech Trainingssitzungen [Effekt vun Zäit, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Zousätzlech huet d'Äntwert op den aktiven Hebel am Laaf vum Training erhéicht [Effekt vun der Zäit, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] beim Äntwert op den inaktiven Hiewel erofgaang [Effekt vun der Zäit, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] wat staark Diskriminatioun tëscht Hiewelen ugeet. Ratten hunn am Duerchschnëtt 167 ± 11.4 Mol op der aktiver Hiewel an 3.4 ± 0.5 Mol op den inaktiven Hiewel um leschten Dag vum Training gedréckt. Et waren keng bedeitend Haapteffekter oder Interaktiounen vum Dag oder Dosis fir eng vun de Moossnamen, déi uginn datt all Gruppen gläichwäerteg ware virun aktuellen Manipulatioune vum Dag an Dosis fir ze testen.

Testphase: Ausstierwen

D'Ratten getest fir d'Ausstierwen am Dag 30 vun der erzwongener Abstinenz respondéiert méi iwwer den aktiven Hebel wéi d'Rassestäre getest am Dag 1 [Effekt vum Dag, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], beweist eng Inkubatioun vu Saccharose Verlaangen. Aktiv Hiewel deen am Dag 1 reagéiert huet am Duerchschnëtt 63.3 ± 5.2 Äntwerten iwwer 6 h am Verglach zu 135 ± 8.9 Äntwerten iwwer 6 h am Dag 30. Wéi an de Materialien a Methoden uginn, eng spéider RM ANOVA vum Heber reagéiert iwwer d'6 h vum Extinction reagéiert ( 6, 1-h Sessiounen) bestätegt eng zeitabhängeg Erhéijung vun der Gesamtreaktioun mat engem Haapteffekt vum Dag, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 an e bedeitenden Dag no Zäit Interaktioun, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Dës Interaktioun mat engem wesentlechen Haapteffekt vun der Zäit, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 bestätegt e wesentlechen Ofbau vun der Äntwert iwwer de 6 h vum Ausstierwen z'äntwerten. Et waren keng bedeitend Effekter vun der Dosis, nach eng bedeitend Interaktioun ausser den Dag vun der Zäit Interaktioun, wat uginn datt Gruppen um Dag 1 oder Dag 30 duerno mat Salzlage oder Naloxon injizéiert waren statistesch ähnlech virun der Drogenmanipulatioun. Op béiden Deeg war den Zäitlaf vum 6-h Ausstierwen z'äntwerten eng dramatesch Ofsenkung vum Taux vun der Äntwert mat der Äntwert an der Stonn 1 (36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9 Äntwerte, Dag 1 géint den Dag 30) vill méi grouss wéi an der Stonn 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 Äntwerten, Dag 1 géint Dag 30).

Inaktive Hebdo ass op den Dag 30 och mat engem Duerchschnëtt vu 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 Response iwwer 6 h, Deeg 1 a 30 respektéiert, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Et waren och méi Photostrahlpausen beim Ausstierwen reagéiert Tester um Dag 30 vs Dag 1 mat engem Duerchschnëtt vun 3,154.4 ± 113.1 géint 3,932.8 ± 111.4 Fotobeam brécht iwwer 6 h, Deeg 1 an 30, respektiv, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Et waren keng bedeitend Effekter vun DOSE a keng bedeitend Interaktiounen fir entweder inaktiven Hiewel z'äntwerten oder Bewegungsverhalen (p Wäerter reest vu 0.2 op 0.8) weider demonstrieren datt d'Behandlungsgruppen net éierens virum Salzlinn oder Naloxoninjektioun ënnerscheeden.

Testphase: Äntwert fir den Ausgab

Fir déi saline-behandelt Gruppen, de aktiven Heber an der Reegele fir d'Cue-Sessioun géint d'sechst Stonn vun der Ausstierwen op zwou Deeg 1 an 30 vun der erzwongener Abstinenz. De t Wäerter sinn t (10) = - 2.6, p& Si besteet; 0.05 fir Dag 1 an t (6) = -5.8, p& Si besteet; 0.001 fir Dag 30 (Daten net gewisen). Dofir hunn d'Ratten an der Salzléisung zouverlässeg geäntwert fir déi sucrose-gepaart Cue. ANOVA vum aktiven Hiewel reagéiert wärend der Äntwert op Cue Sessions e wichtegen Effekt vum Dag opgedeckt F (1, 94) = 86.1, p<0.001, Dosis, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, an een Dag vun der Dosis Interaktioun, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Dëst, gekoppelt mat Identifikatioun vun engem wesentlechen Ënnerscheed tëscht Salzwaasser Dag 1 vs Salzwaasser Dag 30 reagéiert, t (16) = - 6.1, p<0.001, an Inspektioun vun den Donnéeën (Figebam. 1) huet eng Inkubatioun vu Schwieregkeete fir den Sucrose gepaart. Wéi an den Materialien a Methoden, dat eenzegt t Test gouf gemaach als Manipulatiounsproblem ze verifizéieren datt dës Inkubatioun vu Schwieregkeete bei saline-behandelt Ratten beobachtet gouf. Et war néideg fir d'Effekter vun der Inkubation ze fuere fir d'Effekter vum Naloxon zu all Zäit ze kucken. Mir hunn dat mat zwee Methoden. Eischtens hu mer einfach Daten iwwer Deeg 1 an 30 unabhängig iwwerpréift. D'ANOVA vum aktiven Hebel, deen am Dag 1 antwort huet, huet keen Haaptinform vu Naloxon, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Allerdéngs war e Verglach tëscht der Salzlinn an der 10 mg / kg Grupp e Trend géint Naloxon ugeruff ginn (p= 0.06). D'ANOVA vum aktiven Hebel, déi am Dag 30 enthale gouf, huet e wesentlechen Effekt vum Naloxon entdeckt, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Wichteg Post hoc Differenzen ginn uginn op Figebam. 1. Zweetens, fir de Versuch, d'Effizienz vun Naloxon am Dag 1 vs Dag 30 explizit ze vergläichen, hu mer d'Inkubatiounseffekter ofgeschnidden andeems d'Donnéeën zu Prozent vun der duerchschnëttlecher Saline entféieren (Dag 1 als Prozentsatz vum Dag 1 Salz a Dag 30 als Reaktioun e Prozent vun Dag 30 Salz). D'ANOVA ass dunn mat dësen transforméierte Donnéeën duerch d'Faktioun vum Dag (1 oder 30) an Dosis (0.001, 0.01, 0.1, 1 oder 10 mg / kg Naloxon). D'ANOVA huet e wesentlechen Effekt vum Dag, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, Dosis, F (4, 78) = 2.6, p& Si besteet; 0.05, an eng bal bedeitend Dag vun Dosis Interaktioun, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Wéi et en Design gemaach gouf, huet dës Approche net esou vill statistesch Méigléch gemaach, wéi de Verhale vun engem Drogen betrëfft Verhalen op eegene Basisobjekter ze vergläichen. Et stellt awer e statisteschen Wee fir d'Drogeneffekter an Gruppen ze vergläichen déi scho wéinst de Effekter vun enger anerer Variatioun scho ënnerscheeden. Wéi uginn Figebam. 2Naloxon wier méi effektiv am Dag 30 vs Dag 1 bei den 2 deegste Dosen gepréift (0.001 a 0.01 mg / kg). Figure 2 Präsenz Prozentsatz vun der Saline dat vun 100 subtrahéiert ass fir d'Effizienz vun Naloxon bei der attenuéierender Responsabilitéit ze vermëttelen fir den aktuellen Kuer aktive Heber ze reagéieren (100% wier e ganz eliminéiert Reaktioun).

Figebam. 1 

Effet vum Naloxon op Respondéiert fir den Sucrose-paarte Kies am Dag 1 vs Dag 30. Méng ± SEMs ginn uginn fir den aktiven Hebel ze reagéieren. Asterisk weist e signifikanten Ënnerscheed vum Dag 1 (nëmmen fir Salzlinn gitt ze weisen fir d'Inkubatioun ze markéieren ...
Figebam. 2 

D'Effektivitéit vum Naloxon op Respondéiert fir den Sucrose-paarte Cue am Dag 1 vs Dag 30. Means ± SEMs ginn fir 100 uginn minus Prozent vun der Saline reagéiert (Prozentsatz vun Salin berechent fir all Grupp als Reaktioun op d'Regulatiounspensioun duerch Salzléisung opreegend ...

Inaktiven Hebel, dee reagéiert gouf, war méi am Dag 30 vs Dag 1, F (1, 94) = 8.8, p0.01, awer et war keen Effekt vun der Dosis, an et war keng bedeitend Interaktioun. D '"Inkubatioun" vun inaktiven Hiewel reagéiert war eigentlech zimlech kleng, mat engem Duerchschnëtt vun 0.8 ± 0.4 Äntwerten am Dag 1 an 2.4 ± 0.4 Äntwerten am Dag 30.

D'Lokomotiv Aktivitéit während der Äntwert fir den Ausgab, wéi mat den inaktiven Hebdoën reagéiert, war am Dag 30 vs Dag 1 méi héich, F (1, 94) = 4.4, p& Si besteet; 0.05. Och war et keen Effekt vun DOSE an et war keng bedeitend Interaktioun. Bewegungsaktivitéit huet am Duerchschnëtt 516 ± 53.3 Fotostralbriechungen um Dag 1 géint 672 ± 52.5 Fotostralbriechungen um Dag 30.

Diskussioun

Déi aktuell Unhand studéiert d'Effizienz vum Opiate-Antagonist, Naloxon, op ondéideger Reaktioun vun engem Sucrose-paarte Cue an engem fréieren a spéider Zäitpunkt an zwousst Abstinenz. Naloxone gouf fonnt, datt se bal ausschliesslech am 1 Mount vs 1 Dag vun erzwongen Abstinenz reagéiert (Figebam. 1). Zousätzlech gouf eng Dosis-Effekt Relatioun am Dag 30 beobachtet, wou Naloxon attenuéiert huet bei relativ nidderegen Dosen (0.001 a 0.01 mg / kg) an méi héicht Dosen (1 a 10 mg / kg), awer net bei enger Zwëschendosis (0.1 mg /kg; Figebam. 1). Dës Resultater ënnerstëtzen eis Hypothesen, datt Naloxon effektiv wierksam ass fir d'Reduktioun vun enger Liewensmëttelpaart ze reagéieren. Dëst weider féiert eis datt d'Zäit ufalen Ännerungen an e puer Aspekter vum Opiate-System iwwer e puer Wochen vun der erzwungener Abstinenz vun der Sucrose-Selbstverwaltung besteet, déi d'Inkubatioun vun de Saccharosegehalt parallelen. Allgemeng, well d'Ratten méi am Sënn vun niddreg Dosen Naloxon am Dag 30 (Figebam. 2), schliisslech schliisslech datt e puer Aspekt vum Opiate-System ëmmer méi sensibel géint den 1-Monat vun der erzwongener Abstinenz vun der Sucrose-Selbstverwaltung gëtt.

D'Verloschter vum Crauwelt duerch Naloxon an dësem Rassmodell vu Réckfall parallelen beschriwwen Environnement Auswierkungen vun Naloxon bei der Expositionatioun vun Zigarette, Alkohol an Nahrungsergäng vum Mënsch (; ; ; ). Eigentlech gëtt d'Déiermodell validéiert. Allerdéngs ass eng rezent Studie vum Effekt vun enger eenzeger Dosis vun Naltrexon op d'Beuerteelung vun enger diskriminativer Stimulatioun, déi virdru mat der Zoustëmmung vu Sucrose ze reagéieren, huet keen Effekt vun Naltrexon op konditiounséierend Äntwert fonnt (). Dës Inconsistenz ass méiglecherweis duerch verschidde methodesch Problemer. Als éischt weideren de Réckwee op Grond vun enger bedingungsloser Presentatioun vun e diskrete Cue, dee fréier mat Sucrose gepackt ass, während d'Auswierkunge vun engem diskriminativen Reiz evaluéiert. D'Veraarbechtung vun dësen ënnerschiddlech Zorten vu Stäre scheint verschidde neural Substrate ze erfëllen (; ). Zweetens, hu mer déi zouverléisseg Effekter vum Naloxon am Dag 30 vun erzwongener Abstinenz gehuewen Tester gi gefrot nodeems mer nach ongeféier 15 Deeg vun der Ausstierwen hunn. Et gëtt och d'Iwwerleeung vun Ënnerscheeder an der Effektivitéit, fir d'Diskrepanz tëscht Naloxon an Naltrexon ze erklären; Dëst ass awer onwahrscheinlech net wéi d'Naltrexon-Dosis (2.5 mg / kg) ähnlech wéi eis méi héich Dosen. Aner wéi déi méi laang Halschent vum Naltrexon, Dosen vum Naloxon an Naltrexon sinn verännerbar mateneen ().

Mir gleewen net datt d'Effekter vum Naloxon an der aktueller Studie wéinst Verhale vun der Verhalensfuerderung duerch gravéierend Symptomer ofgehal ginn. Eis Ratten hunn keng evakuiv somatesch Zeechen vun Opiat-Ofhängegkeet entweder virun oder no bei der Naloxon-Verwaltung. Obwuel si net systematesch evaluéiert gi sinn, hu mer net klassesch Opiater ofwaarden (Piloerection, Diarrho, Zähler, oder aner Tremor / Schüchter) entweder während der Zwangseinstëmmung oder op Test Deeg. Zousätzlech huet d'Gewiicht vum Kierper méi wéi erzwongen d'Abstinenz erhéijen an d'Bewegungsaktivitéit vum Locomotor net vun Naloxon betrëfft (Daten net gezeechent). Soumatomatesch Zeechen vu Naloxon-Ausfäll vu Prouf ginn no engem Regime vun der Glukoseeessung beschriwwen (). Dëst Regime (12 h 25% Glucose am Chow an ofwiesselnd mat 12 héi geleet gëtt fir all Dag fir 8 Deeg ze knacken) ënnerscheeden ofwiesslecher Differenz vun der aktueller Studie, sou wéi d'Zuel vun Zocker a Liewensmëtteldeprivatiounsbedingungen (eis Ratten hu manner Zocker a keng Niessen entfouert). Zousätzlech, benotzt eng Dosis vu Naloxon dupes sou grouss, 20 mg / kg, wéi eis héich Dosis.

Eng Begrenzung vun der aktueller Studie fir Dolmetesch ze laangfréieren Effekter vum Naloxon ass déi relativ geréng reagéiert fir den Sucrose-gepaarten Zuel am Dag 1. Obwuel dëst den Inkubation vum Verléieren Effekt beim Verglach mat dem Dag 30 hänkt, léisst et op d'Méiglechkeet dat allgemeng Mangel vun Effekt op Naloxon am Dag 1 reagéiert gouf wéinst enger Ofhängegkeet vun der Naloxon Effizienz vum Taux vum Respekt an / oder e "Stack Effekt ". Déi zwou Alternativ Hypothesen erënneren eis d'Viraussetzung fir eis Interpretatioun vun der Effizienz vun Naloxon an der aktueller Studie ze léinen; Allerdings sti Studien iwwer Quote Ofhängegkeet d'Generaliséierung ënnerstëtzen, datt méi niddereg Zënsen vun der Responso tatsächlech méi susceptibel sinn op Stéierungen (; ). Zousätzlech, wann net statistesch signifikativ, war et e Trend fir déi héich Dosis vum Naloxon, fir d'Reaktioun vum Dag 1 op Respekt ze reduzéieren (p= 0.06, 10 mg / kg vs Saline, allgemeng ANOVA ns; gesinn Figebam. 1). Dëst weist e Manktem un e Floss Effekt.

D'Dosiseffekterkurve fir den Naloxon op Respondéiere fir Stéck am Dag 30 war e Besonderes. D'Tatsaach, datt de Medikament effektiv bei ganz niddreg Dosen a méi héich Dosen, awer net an enger Mëttesdosis, kënnen ënnerschiddlech Mechanismen fir eng Diffusioun vun der Sucrose-paarte Kies bezeechnen.

E Mechanismus fir de biphasesche Effekt kéint d'regionale Effizienz vum Antagonist iwwer d'Dosen, déi mir gepréift hunn, regional sinn. Zum Beispill, et ginn méi opiate Rezeptoren am NAcc géint de VTA (; ) a Mikroinjektiounsstudien déi opiate Agonisten leeden (; ) an NAcc an VTA hunn Site-spezifesch Opiat-Rezeptor-Subtype a generelle Dosis-Effekterivéit ënnerscheeden. Et kéint méi niddreg Dosen vun Naloxon sinn méi effektiv an engem vun dësen Regiounen, während op héicht Dosen zwou Regiounen betrëfft. D'Mëtt Dosis kéint e "Ungleichgewicht" produzéieren an der totaler Inhibitioun vum DA System, deen dës Gehirerregioun ubitt. Esou kann dëst eng Erhéijung vun der Variabilitéit vun der motivéierter Reaktioun produzéieren. Dëst war wat mir beobachteten no der 0.1 mg / kg Dosis. D'Inspektioun vu Responso Donna huet ugeholl, vun de zéng Ratten an der Grupp, dräi Ratten an der 0.1 mg / kg Grupp hunn 70 oder méi Response (70, 70, 72) gemaach, während dräi Ratten manner wéi 25-Responses (15, 18, 24) . D'Rescht Ratten an dëser Grupp hunn d'29-41-Zäitegegäng (29, 32, 38, 41) an der Vergaangenheet geännert, an d'Salzlinn war 46.4. Sou wéi allgemeng de Trend aus der Inspektioun vu Daten aus eenzel Ratten war eng Reduktioun vun der Reaktioun vs Saline no 0.1 mg / Kg, während e puer Ratten eigentlech eng Potenziéit reagéieren.

Schlussendlech, obwuel d'Naloxon zimlech selektiv gedämpt ginn onbedéngt entschloss ginn am Dag 30, ass et net de Dag 30 zréckgaang mam Dag 1 Niveauen (Figebam. 1). Duerfir hu mir vläicht nëmmen eng deelweiser Dämpfung vu wat déi allgemeng Neuroadaptatiounen observéiert haten, ënner der Inkubatioun vu Saccharosegees. Aner Sendersystemer wéi Modulatoren vun der Inkubatioun vu Verléiere sinn Kandidaten fir weider Studie. Glutamate ass eng wahrscheinlech Wiel wéi hunn et haaptsächlech fonnt datt d'Inhibitioun vun der Glutamate Freilassung mam Glutamate Autorezeptor agonist LY379268 atuituéiert d'Inkubatioun vu Saccharosegehen wann se systemesch oder an den Zentralkierper vun der Amygdal geregelt ginn (). GABA ass en anere méiglech Zil wéi VTA GABA Neuronen wahrscheinlech hemolimbësch DA Neuronen hemmen (; ); Dofir sinn GABA Receptoren e Zil, fir motivéiert Verhalen ze beweegen. Endlech ass DA selwer e gudden Kandidat, virun allem eisen eegene Beobachtung vun enger zeitabhängig Verloscht vun den Auswirkungen vun Kokain-potenzéierten Reaktioun fir e sucrose gekoppelt Cue ().

Conclusiounen

Well Naloxon am meeschte effektiv spéider an zwousst Abstinenz wier, kann et e wënschenswäert Potenzial Behandlungsoptioun fir d'Reduktioun vun Liewensbedürfnisser sinn. Zum Beispill, iwwer 90% vun Diätstoffer net erfannen, fir Gewiicht reduzéieren Ziler (). Déi aktuell Resultater ergänzen och klinesch Studien andeems Naloxon an Naltrexon fir den Récksiicht zu Liewensmëttel behalen an Bulimien, Alkoholpräis a Zigarettenrauch fëmmen (; ; ; ). Dës Entdeckungen ënnerstëtzen eng allgemeng Roll vun dem Opiate-System am Réckwee, dorënner Hiren Verhalen, déi mat verschiddene Belounklassen opgefouert sinn.

Arbeschterlidder

Dës Recherche gouf ënnerstëtzt vun NIDA / NIH-Subventioun DA016285-01 a en Ënnerpréziséierte Minoritéite-Studenten-Ergänzungspräis (DA016285-01-S2).

Referenze

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiologie vum Récksäit zu Heroin an Kokain: e Update a klinesch Implikatiounen. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Auswirkungen vun Naltrexon op Kokain- a Sucrose-Sich Verhalen an der Reaktioun op d'assoziéiert Reiz vu Ratten. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (an der Press) [PubMed]
  • Zentren fir Droit Kontroll a Präventioun (CDC) Iwwergewicht an Adipositas: Trends. 2007. Februar, Abrëll Abrëll 18, 2007, vu Centres for Disease Control and Prevention: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Effekt vun der selektiver Blockade vu mu (1) oder Delta Opioid Rezeptoren op d'Wiederbezuelung vun Alkoholproblemer vun Drogen assoziéiert Stimuli an Ratten. Neuropsychopharmacologie. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • De Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Iwwer Zucker ofsaachen Alter ass verbindlech mat Dopamin an Mu-Opioid Rezeptoren am Gehir. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. D 'Beweis datt intermittéiert, exzessiv Zockerlaangkonscht eng endogen Opioidabhängung verursaacht. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Oppositiv Effekter vun der Amphetamin-Selbstverueraarbechterfahrung op dendritesche Spinn an der medial a orbitalpréfrontal cortex. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Naltrexon Antagonismus vum Morphin Antinociception bei Sucrose- a Chow-Fed Ratten. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Differenziell Engagement vu ventralen Tegmentalmus, Delta an Kappa opioid Rezeptoren bei der Modulatioun vun basal mesolimbic Dopamin-Freisetzung: In-vivo-Mikrodialysestudien. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxon, en opiater Blocker, reduzéiert den Konsum vu séiss Fettgefässer an fettleibëger a liichtbiller weibchen Béngerecker. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. Naltrexon huet e akutem Zigarettentempfer gedauert. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Glas MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Den Effekt vum Naloxon op Liewensmotivéiert an der obwuel Zucker Ratt. Psychopharmacologie (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Effekter Kokain an D-Amphetamin op Verhalen ënner verschiddene Pläng vun der Présentatioun vun der Nahrung an den Kaugeraffen. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubatioun vu Saccharosehéijeten: Auswierkungen vun reduzéierter Ausbildung a Saccharose virum Laden. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Zäitofhängeg Dissociatioun vun Kokain-Dosis-Reaktiounseffecten op Saccharosegehalt a Locomotion. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Dreijärege Succès vun de Participanten an engem Gewerbeverloschtprogramm. Kanns de se halen? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus a Kontext an der klassescher Conditioun. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. E Primer vun der Drogenakzept: e präzise, ​​net-technesche Guide fir d'Aktiounen, Utilisatiounen a Nebenwirkungen vu psychoaktiven Drogen. 9. Worth Publishers; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultra-Dosis-Naltrexon reduzéiert d'Lounentwäertegen vun Oxycodon a Réckfällegungsfeindlechkeet an Ratten. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Cocaine, dee sech op erweidert Rettungsperioden a Ratschläge sucht: Zäitofhängeg Erhéijunge vun der Reaktioun vun Heroin-Priméierung iwwer déi éischt 3 Méint. Psychopharmacologie (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Enkubatioun vu Kokain Erlaabnis nom Récktrëtt: en Iwwerbléck vu vulkanesch Daten. Neuropharmacologie. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Effeten vum opioideschen Antagonist Naltrexon op d'Ernährung vun DAMGO am ventralen Tegmentalgebitt an am Nukleus Accumbens Shell-Bereich an der Rass. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Autoradiographesch Differenzéierung vu Mu, Delta a Kappa opioid Rezeptoren an der Rett fir Forelle an Midbrain. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Binge iesse Stëmmung: Äntwert op Naltrexon. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Quantitative Autoradiographie vun Mu-Opioid Rezeptoren am ZNS Alkohol-naiv Alkohol-preferéieren P a -nonpreferring NP Ratten. Alkohol. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. D'Fuerschung féiert un d'Verstoe a d'Behandlung vu Sucht. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra-Dosis-Naltrexon dréit d'Belounung vun opiater an opferent Auswierkungen vun opiate withdrawal vu ratten. Psychopharmacologie (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexon verleet de Léiw an d'Alkohol Selbstverwaltung an Alkohol-abhängige Sujet'en an aktivéiert d'Hypothalamo-Hypothéik-Adrenokortik Achs. Psychopharmacologie (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Differenziell Ënnerstëtzung vun Amygdala a Hippocampus opgesat a kontextuell Angscht Konditioun. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Zäit-, Zäitplang a verstäerkt-abhängig Auswirkungen vun Pimozid an Amphetamin. Psychopharmacologie (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue-induzéierter Verhalensaktioun: e Romanmodell vun Alkoholgedichten? Psychopharmacologie (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Paradoxeeffizienz vum Opioidantagonist naltrexon op Morphinalgesia, Toleranz a Beliichtung an Ratten. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogen opioid Peptide a Reguléierung vun Drénken an Ernährung. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • De Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie vum Réckwee zu Heroin a Kokain un: Iwwerpréiwung. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue-elicitéiert Fleeg fir Liewensmëttel: e frëschen Approche zur Studie vu Bongeness. Appetit. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. D'Oppositioun vun tonotesch aktiven endogenen Opioid-Systeme moduléieren den mesolimbesche dopaminergesche Wee. Proc. Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Pole GC, Lu L. Systemic an Zentralm amygdala Injektiounen vum mGluR (2 / 3) agonist LY379268 verminderen d'Inkubatioun vun der Saccharose an de Ratten. Behav Brain Res. 2007 (Mai 1, Epub virum Drock) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Wéi kënne Medikamenterienten eis hëllefen ob Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Opiate agonistesch Mikroiniseren an den Nukleus accumbens verbesseren Sucrose an de Ratten. Psychopharmacologie (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]