LINK FULL STUDIEN
mythologesch
Iwwerschësseg Zockerverbrauch gouf gewisen direkt zum Gewiichtsgewënn bäizedroen, sou datt et zu der wuessender weltwäiter Adipositas Epidemie bäidréit. Interessanterweis ass de verstäerkten Zockerverbrauch gezeechent datt d'Dopaminniveauen am Nukleus accumbens (NAc) ëmmer erëm erhéijen, am mesolimbesche Belounungswee vum Gehir ähnlech wéi vill Drogen vu Mëssbrauch.. Mir berichten datt Varenicline, e FDA-approuvéierten nikotineschen Acetylcholin Rezeptor (nAChR) partiellen Agonist deen Dopamin am mesolimbesche Belounungswee vum Gehir moduléiert, de Saccharosekonsum wesentlech reduzéiert, besonnesch an engem laangfristeg Konsumparadigma. Ähnlech Resultater goufen mat anere nAChR Medikamenter observéiert, nämlech Mecamylamin a Cytisin. Ausserdeem weisen mir datt de laangfristeg Saccharoseverbrauch α4β2 * erhéicht an α6β2 * nAChRs am Nucleus accumbens erofgeet, eng Schlëssel Gehirregioun verbonne mat Belounung. Zesummegefaasst suggeréieren eis Resultater datt nAChR Medikamenter wéi Varenicline eng nei Behandlungsstrategie duerstellen fir den Zockerverbrauch ze reduzéieren.
Zitat: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Neuronal Nikotinesch Acetylcholin Rezeptor Modulatoren reduzéieren Zockerzufuhr. PLoS EEN 11 (3): e0150270. doi:10.1371/journal.pone.0150270
Editeur: James Edgar McCutcheon, Universitéit vu Leicester, VÉIER KÉIER
Received: September 30, 2015; Akzeptéiert: Februar 11, 2016; Verëffentlecht: Mäerz 30, 2016
Copyright: © 2016 Schiff et al. Dëst ass en Open Access Artikel verdeelt ënner de Bedéngungen vun der Creative Commons Attribution License, wat en uneegente Gebrauch, Verdeelung a Reproduktioun an iergendeng Medium erbréngt, wann de ursprénglechen Auteur a Quell wäert uginn.
Daten Disponibilitéit: Date sinn verfügbar vum Online Datebank www.figshare.com mat Begleeder DOI: 10.6084/m9.figshare.2068161.
Finanzéierung: Dës Studien goufen duerch déi folgend finanzéiert: 1. Australian Research Council - Grant ID FT1110884 (zu SEB), www.arc.gov.au; 2. National Health & Medical Research Council - Grant ID 1049427 (zu SEB), www.nhmrc.gov.au; an 3. National Institut fir Gesondheet - Bewëllegung ID NS59910 (zu MQ), www.nih.gov.
Interessante Concerten: D'Autoren hu deklaréiert datt keng konkret Interessen existéieren.
1. Aféierung
Exzessiv Zockerverbrauch ass implizéiert als ee vun de wesentlechen an ënnerierdesche Bestanddeeler vun der aktueller Adipositas Epidemie, déi elo e weltwäit Phänomen ass.1, 2]. Tatsächlech, Binge Saccharose Drénken ass gewisen datt d'Dopaminniveauen am Nucleus accumbens (NAc) ëmmer erëm erhéijen [3-6], e Schlëssel Feature vun Drogen vu Mëssbrauch [7-14]. Ausserdeem verursaacht chronesch intermittéierend Zockeropnahm eng Erhéijung vum Ausdrock vun Dopamin D1 Rezeptoren am NAc, Ofsenkung vum Ausdrock vun D2 Rezeptoren am NAc a Striatum [15-17] an och eng Erhéijung vum Dopamin D3 Rezeptor mRNA am NAc an dem caudate-putamen. Ähnlech Ännerungen ginn als Äntwert op Kokain a Morphin bemierkt [18-24].
Ausserdeem, eng Ofsenkung vun Enkephalin mRNA Niveauen am NAc [25] gouf nom intermittierenden Zockerkonsum observéiert [17], mat ähnlechen Observatiounen als Äntwert op widderholl Morphininjektiounen [22, 23] oder bei Kokain-ofhängege Mënscherechter [26]. Schlussendlech, während dem Réckzuch vun der chronescher Saccharosebelaaschtung, weisen Ratten en Ongläichgewiicht an Dopamin an Acetylcholin, dh Dopaminniveauen erofgoen wärend d'Acetylcholinniveauen eropgoen.27], ähnlech wéi Ännerungen observéiert mat verschiddenen Drogen vu Mëssbrauch, dorënner Morphin, Nikotin an Alkohol [28-30]. Dëst füügt Impuls fir de limbesche System als méiglecht therapeutescht Zil z'ënnersichen fir den Zockerverbrauch ze reduzéieren.
De limbesche System ass eng vernetzt Sammlung vu Gehirstrukturen, dorënner den NAc an de ventralen tegmentale Beräich (VTA), déi emotional Staaten codéieren wéi d'Erwaardung vu Belounung a Motivatioun.31]. Am Zesummenhang mam Zockerverbrauch ass de mesolimbesche System gewisen eng iwwerdriwwen Incentive Salience Äntwert op Hiweiser fir Saccharose ze weisen.32-34]. Tatsächlech hunn Déierenstudien gewisen datt laangfristeg Konsum vu schmackhaftem Iessen Verännerungen an de Gehirbelounungsweeër verursaache kann, suggeréiert vun engem Ungleichgewicht an der normaler Belounungsveraarbechtung Homeostasis [35, 36].
Um molekulare Niveau bindt Acetylcholin (ACh) aus den cholinergesche Interneuronen vum NAc un neuronal nikotinesch Acetylcholin Rezeptoren (nAChR), a moduléiert d'Verëffentlechung vun Dopamin (DA) a verstäerkt Verhalen [37]. Interessanterweis ass Saccharose gewisen, och wann indirekt, d'Verëffentlechung vum DA am NAc iwwer nAChRs beaflosst [38], suggeréiert datt d'nAChRs e verspriechend Zil fir Pharmakotherapie sinn.
Wärend vill nAChR Ënnertypen am limbesche System identifizéiert goufen, dorënner den NAc, ass d'Identifikatioun vun den nAChR Ënnertypen (en) involvéiert an der Vermëttlung an Erhalen vun Saccharosekonsum net bekannt. Varenicline, e partiellen Agonist bei α4β2*, α6β2*, an α3β2*-nAChRs (* bezeechent d'Präsenz vun anere méiglechen Ënnerunitéiten am Rezeptorkomplex) an e vollen Agonist bei α7 an α3β4* Ënnertypen [39, 40] reduzéiert Nikotin Verlaangen an Entzugssymptomer [41] wéi och bei der Reduzéierung vum Alkoholkonsum [42]. Varenicline weist d'Effizienz fir Fëmmen opzehalen duerch éischtens, moderéiert d'DA Verëffentlechung am NAc ze verbesseren an zweetens, d'Nikotin-induzéiert DA Verëffentlechung ze attenuéieren andeems d'nAChR Bindungsplaz kompetitiv blockéiert [43, 44]. Mat der Bedeelegung vun Acetylcholin am Appetit, wäert et interessant sinn d'Effizienz vun Varenicline ze testen fir d'Saccharoseverbrauch ze reduzéieren.
2. Material a Methoden
2.1 Drogen
5% (w /v) sucrose an 0.2% (w /v) saccharin Léisungen (Sigma, ST. Louis, USA) sech am RO-Klasse Waasser virbereet. Varenicline (6,7,8,9-tetrahydro-6,10-methano-6H Pyrazin [2,3-h][3]benzazepintartrat), mecamylamin (N,2,3,3-Tetramethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-aminehydrochlorid), an (-)-Cytisin ((1)R,5S)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-8H-pyrido[1,2-a[1,5] diazocin-8-one) goufen aus Tocris (Bristol, UK) kaaft.
2.2 Déieren a Wunnengen
Fënnef-Woch-al männlech Wistar Ratten (183g ± 14g) (ARC, WA, Australien), goufen individuell an gelëfter duebel Niveau Plexiglas Käfeg ënnerbruecht. D'Ratten goufen 5 Deeg virum Start vun den Experimenter un déi individuell Wunnengsbedéngungen, Handhabung a Reverse-Light Zyklus acclimatiséiert. All Ratten goufen an engem klimatesch kontrolléierten 12-h ëmgedréint Liicht / Donkel Zyklus (Luuchten aus um 9 Auer) Raum mat onlimitéierten Zougang zu Iessen (Standard Ratchow) a Waasser gehal. Déi experimentell Prozeduren hunn den ARRIVE Richtlinnen gefollegt a goufe vun den Ethikkomiteen vun der Queensland University of Technology Animal Ethics Committee an der University of Queensland Animal Ethics Committee guttgeheescht, am Aklang mat der europäescher Gesetzgebung (European Communities Council Directive vum 24. November 1986, 86/ 609/EEG).
2.3 Intermittéierend-Zougang zwee-Flasche Choix drénken Paradigma
Den intermittierenden Zougang 5% Saccharose Zwee-Flasche Choix Drénkparadigma gouf adaptéiert vun [45]. All Flëssegkeete goufen an 300-ml graduéierter Plastiksfläschen mat Edelstahl-Drénkspäicher presentéiert, déi duerch zwee Grommets virun der Käfeg agefouert goufen no dem Ufank vum donkelen Liichtzyklus. Zwou Fläschen goufen gläichzäiteg presentéiert: eng Fläsch mat Waasser; déi zweet Fläsch mat 5% (w/v) Saccharose. D'Placement vun der 5% (w/v) Saccharosefläsch gouf ofwiesselnd mat all Belaaschtung fir d'Kontroll fir Säit Virléiften. D'Flasche goufen 30 min, 2 h, a 24 h no der präsentéierter Flëssegkeet gewien, a Miessunge goufen op déi nootste 0.1gram geholl. D'Gewiicht vun all Rat gouf och gemooss fir d'Gramm vun der Saccharosezufuhr pro Kilogramm Kierpergewiicht ze berechnen. Um Méindeg nom Enn vun der Wunneng Acclimatization Period, Ratten (183 ± 14 g, n = 10-12) krut Zougang zu enger Fläsch 5% (w / v) Saccharose an eng Fläsch Waasser. No 24 Stonnen gouf d'Saccharosefläsch duerch eng zweet Waasserfläsch ersat, déi fir déi nächst 24 Stonnen verfügbar war. Dëst Muster gouf Mëttwochs a Freides widderholl; All aner Deeg haten d'Ratten onlimitéiert Zougang zu Waasser. D'Drogenverwaltung huet ugefaang nodeems d'Ratten stabile Baseline Drénkniveauen (20 ± 5 g / kg) vun der 5% (w/v) Saccharose-Léisung behalen hunn fir (a) kuerzfristeg Belaaschtung [~ 4 Wochen (13 Drénksessiounen)]; an, (b) laangfristeg Belaaschtung [~ 12 Wochen (37 Drénksessiounen)]. D'Duerchschnëttsgewiicht am Ufank vum Drogentest war 373 ± 26g fir kuerzfristeg, a 550 ± 48g fir laangfristeg. D'nAChR Agonisten, Antagonisten a Gefier goufen verwalt wéi beschriwwen.
Fir de fräiwëllegen Baseline Saccharoseverbrauch bei Déieren ze vergläichen mat dem intermittierenden Zougangsprotokoll versus de kontinuéierlechen Zougangsprotokoll, gouf eng separat Grupp (n = 10) vu 5-Wochen al Wistar Ratten op engem kontinuéierlechen Zougang 5% Saccharose Protokoll fir 4 gehal. Wochen. Dës Ratten kruten Zougang zu enger Fläsch 5% Saccharose an enger Fläsch Waasser 24 Stonnen den Dag, siwen Deeg an der Woch fir d'Dauer vum Experiment. Sucrose a Waasserfläschen goufen all Dag gewien (total 56 Sessiounen mat de Fläschen gewien) fir d'Saccharosezufuhr a Präferenz ze berechnen. Déieregewiicht goufen och op dësen Deeg opgeholl. D'Placement vun der Saccharosefläsch gouf all Dag ofwiesselnd fir d'Säitvirléiften ze kontrolléieren.
Ausserdeem, fir den Effet vu Varenicline op de Konsum vun engem net-kaloresche Séisser ze bestëmmen, Saccharin 0.2% (w/v), gouf zu enger getrennter Grupp vu Ratten (n = 10) presentéiert wéi de intermittéierten Zougangsprotokoll hei beschriwwen. 4 Woche vum Ufank vum Saccharinkonsum, Ratten goufen Varenicline mat engem laténgesche Quadrat bei Dosen verwalt wéi beschriwwen. Schlussendlech gouf eng separat Grupp vu Ratten um Saccharose intermittierend Zougangsprotokoll, déi fir Autoradiographie bezeechent goufen, duerch Decapitatioun ëmbruecht an d'Gehirer séier ewechgeholl, gefruer an Isopentan op dréchenem Äis a bei -80 ° C gelagert. D'Gehirer goufen dann opgedeelt (8 μm) um Niveau vum Striatum mat engem Kryostat (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) op -15 bis -20 ° C gesat. D'Sektioune goufen op Poly-L-L-Lysin-beschichtete Rutschen Thaw montéiert, gedréchent a bei -80 ° C gespäichert bis fir Autoradiographie benotzt. Ratten, déi Waasser verbrauchen (dh keng Saccharose) goufen als Kontroll benotzt.
2.4 Behandlungspläng
Wistar Ratten goufen an Gruppen vun 10-12 opgedeelt. Fir Ratten op kuerzfristeg Drénken an och laangfristeg Drénken, Varenicline (Gefier, 0.3, 1 an 2 mg / kg) gouf fir all Déier mat engem laténgesche Quadratdesign verwalt. Ausserdeem, an enger Grupp vu Ratten (n = 8), Nahrungsverbrauch no der Verwaltung vu Varenicline gouf op déi nootste 0.1 Gramm zu all Zäitpunkt opgeholl. Duerno, nom Retour op d'Basislinn drénken, gouf Mecamylamin (Gefier, 0.5, 1 an 2 mg / kg), wéi virdrun verwalt. An enger separater Grupp vu Ratten, (-)-Cytisine (Gefier, 2 a 4 mg /kg) gouf mat dem Laténgesche Quadratdesign verwalt. Schlussendlech gouf eng separat Grupp vu Ratten, déi kuerzfristeg Saccharin drénken, Varenicline verwalt wéi virdrun. Wéi pro Latäin Quadratdesign huet all Rat als seng eege Kontroll gedéngt. D'Dosen, déi an dëser Etude benotzt goufen, reflektéieren déi, déi an der existéierender Literatur benotzt goufen [46-51].
All Medikamenter goufen an Salins opgeléist an als subkutane (sc) Injektioun verwalt, an engem Volume vun 1 ml / kg, 30 Minutte virum Saccharose a Waasserfläschen presentéiert. All Drogenléisungen goufen direkt virun all Injektioun virbereet.
2.5 125I-Epibatidin Autoradiographie
Bindung vun 125I-epibatidin (2200 Ci/mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA) gouf gemaach wéi virdru gemellt [52]. Rutschen goufen bei 22 ° C fir 15 min pre-inkubéiert a Puffer mat 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl2an 1.0 mM MgCl2. Si goufen fir 40 min mat 0.015 nM incubated 125I-Epibatidin an der Präsenz oder der Verontreiung vun α-conotoxin MII (α-CtxMII) (100 nM). Si goufen dann gewäsch, gedréchent, a mat Kodak MR Film ausgesat 125I-Mikroskala Standarden (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, UK) fir 5-7 Deeg. Nonspezifesch Bindung gouf a Präsenz vun 100 μM Nikotin bewäert a war ähnlech wéi de Film eidel.
2.6 Dopamin Transporter Autoradiographie
Bindung un den Dopamintransporter (DAT) gouf gemooss mat 125I-RTI-121 (2200 Ci/mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA), wéi virdru beschriwwen [53]. thawed Rubriken goufen pre-incubated zweemol fir 15 min all bei 22 ° C an 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl, an 5 mM KCl, an dann fir 2 h am Prellbock mat 0.025% Bovine serum albumin inkubéiert, 1 μM Fluoxetin, a 50 pM 125I-RTI-121. Fluoxetine gouf benotzt fir Off-Zil-Bindung un d'Serotonin-Transporter ze blockéieren. Sektioune goufen bei 0 ° C fir 4 × 15 min all am Puffer gewäsch an eemol am äiskalem Waasser, Loft gedréchent, a fir 2 Deeg op Kodak MR Film ausgesat. 125I-Microscale Standards (GE Healthcare). Nomifensine (100 μM) war benotzt Net-spezifesch bindend ze definéieren.
2.7 Donnéeën Analysë
Den ImageQuant Programm vun GE Healthcare gouf benotzt fir d'optesch Dichtwäerter aus autoradiographesche Filmer ze bestëmmen. Hannergrond Otemschwieregkeeten Wäerter sech aus total Otemschwieregkeeten bindend subtrahéiert spezifesch Bindung vun der radioligands ze evaluéieren. Spezifesch bindend Wäerter goufen dann zu fmol /mg Otemschwieregkeeten ëmgerechent Standard Kéiren bestëmmt aus 125ech Standarden. Suergfalt gouf geholl fir sécherzestellen datt Probe optesch Dicht Liesungen am linearem Beräich waren.
All Statistiken an Curve Armature goufen mat GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, CA, USA) duerchgefouert. Statistesch Vergläicher goufen mat onpaired T-Test Analyse gemaach, One-Way Analyse vun Varianz (ANOVA) gefollegt vun engem Newman-Keuls Multiple Vergläicher Test oder Zwee-Wee ANOVA gefollegt vum Bonferroni Post hoc Test. E Wäert vun p ≤0.05 war bedeitendst considéréiert. All Wäerter sinn als Moyenne ± SEM vun der uginn Zuel vun Déieren ausgedréckt, mat Fräisetzung Wäerter fir all Déier representéiert der Moyenne vun 6-15 Signaler vun 1-2 Scheiwen.
3. Resultater
3.1 Varenicline reduzéiert d'Saccharoseverbrauch mam intermittierenden Zougank Zwee-Flaschen Choix Paradigma
Fir d'Effekter vun Varenicline a kuerzfristeg (4 Wochen) a laangfristeg (12 Wochen) Saccharose-Konsuméiere Ratten z'ënnersichen, hu mir d'intermittéiert Zougank Zwee-Flasche Choix Drénkparadigma benotzt.54]. Subkutan (sc) Verwaltung vu Vareniclin bei Ratten, déi kuerzfristeg Saccharose verbrauchen (Figur 1A) Ofsenkung vun der Saccharoseaufnahme [F (3, 33) = 3.8, P < 0.05]. Post hoc Analyse huet verroden datt nëmmen 2 mg / kg d'Saccharoseverbrauch wesentlech reduzéiert huet. Am Géigesaz, bei laangfristeg sucrose drénken Ratten (Figur 1B), wärend Vareniclin d'Saccharoseverbrauch reduzéiert huet [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], Post-hoc Analyse huet souwuel 1 an 2 mg / kg wesentlech reduzéiert Saccharose Konsum op eng dosis-ofhängeg Manéier am Verglach mam Gefier. Och systemesch Varenicline huet de Chowverbrauch op keng vun den getesten Zäitpunkten an all effektiv Dosen beaflosst, souwuel kuerzfristeg wéi laangfristeg. Interessanterweis ass sc Administratioun vu Varenicline bei Ratten, déi Saccharin kuerzfristeg konsuméieren (4 Wochen) (Figur 1C) reduzéierter Saccharinopnahm [F (3, 24) = 5.67, P < 0.05]. Post hoc Analyse huet verroden datt nëmmen 2 mg / kg de Saccharinkonsum wesentlech reduzéiert huet. An alle Fäll hei uewen gouf d'Bedeitung um 30 min Zäitpunkt observéiert, ouni Bedeitung um 2hr an 24hr Zäitpunkt.
Varenicline (2 mg / kg) huet de Saccharosekonsum wesentlech reduzéiert (Fig 1A) no kuerzfristeg (4 Wochen) Belaaschtung fir Saccharose. Wärend béid (1 an 2 mg / kg Vareniclin d'Saccharosekonsum wesentlech erofgaange sinn) (Fig.B) no laangfristeg (12 Wochen) Saccharosebelaaschtung. Varenicline (2 mg / kg) bedeitend reduzéiert Saccharin Konsum (Fig 1C) no kuerzfristeg (4 Wochen) Belaaschtung fir Saccharin. D'Wäerter ginn ausgedréckt als mëttlerer Saccharoseaufnahme (g / kg) ± SEM (Wiederholungsmoossnamen ANOVA gefollegt vum Newman-Keuls Post hoc Test). *, P < 0.05; **, P < 0.01 am Verglach mam Gefier, n = 10-12.
Ausserdeem, am Géigesaz zum Effekt vun Vareniclin op Saccharose- a Saccharinkonsum a kuerzfristeg (4 Wochen) Saccharose-konsuméierend Déieren am intermittierenden Zougangsprotokoll, huet Varenicline d'Saccharosekonsum bei Déieren op kontinuéierlechen Zougang zu Saccharose kuerzfristeg net reduzéiert. (4 Wochen) (Daten net gewisen). Et ass ze bemierken datt Ratten op intermittierend Zougang wesentlech méi Saccharose an den éischten 30 Minutte vun der Flaschepräsentatioun verbraucht hunn wéi Ratten op kontinuéierlecher Zougank, wéi bestëmmt duerch en onpaarte zwee-tailed T-Test (t = 4.025, df = 13, P < 0.01). Dofir hunn all weider Experimenter an dëser Etude den intermittierenden Zougangsprotokoll benotzt. An alle Fäll war de Waasserverbrauch net beaflosst.
3.2 Mecamylamine, en net-kompetitiven, net-selektiven nAChR-Antagonist reduzéiert d'Saccharoseverbrauch mam intermittierenden Zougank Zwee-Flaschenwahlparadigma
Mir hunn als nächst den Effekt vu Mecamylamin iwwerpréift, en net-kompetitiven, net-selektiven nAChR-Antagonist, op Saccharoseverbrauch am selwechten intermittierenden Zougank Zwee-Flaschenwahlparadigma wéi uewen uginn. Mecamylamin reduzéiert den Saccharosekonsum a kuerzfristeg [F (3, 33) = 5.9, P < 0.01 30min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2hr] a laangfristeg sucrose-konsuméierende Ratten [F (3, 21) = 4.6, P < 0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2h]. Post hoc Analyse huet opgedeckt datt d'Dosis vun 2 mg / kg d'Saccharoseverbrauch am 30 min Zäitpunkt op kuerzfristeg wesentlech reduzéiert huet (Figur 2A) a laangfristeg sucrose-konsuméierend Ratten (Figur 2B), an och um 2 Stonnen Zäitpunkt. Och 1 mg / kg war bedeitend kuerzfristeg um 2hr Zäitpunkt. Saccharose Konsum war net um 24h Zäitpunkt fir déi getest Dosen beaflosst. Waasserverbrauch war net zu all Zäitpunkt an Dosis beaflosst.
Mecamylamin (2 mg / kg) bedeitend reduzéiert Saccharose Konsum a kuerzfristeg (4 Wochen) a laangfristeg (12 Wochen) Saccharose Beliichtungsraten (Fig 2A an 2B). D'Wäerter ginn ausgedréckt als mëttlerer Saccharose verbraucht (g / kg) ± SEM (Wiederholungsmoossnamen ANOVA gefollegt vum Newman-Keuls Post hoc Test). *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001 am Verglach mam Gefier, n = 12.
3.3 Cytisin reduzéiert den Saccharoseverbrauch mam intermittierenden Zougang zwee-Flaschen Choix Paradigma
Eng zweet Grupp vu Ratten gouf getest mat (-)-Cytisin, engem β2-selektiven nAChR Agonist. Cytisin reduzéiert d'Saccharosekonsum kuerzfristeg wesentlech [F (2, 22) = 7.18, P < 0.01 30min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2hr] a laangfristeg sucrose-konsuméierende Ratten [F (2,20) = 19.43, P < 0.0001 30min; F (2,20) = 12.94, P < 0.001 2 Stonnen). Post hoc Analyse huet opgedeckt datt d'Dosis vu 4 mg / kg d'Saccharoseverbrauch am 30 min Zäitpunkt op kuerzfristeg wesentlech reduzéiert huet (Figur 3A) a laangfristeg sucrose-konsuméierend Ratten (Figur 3B), an och um 2 Stonnen Zäitpunkt. Saccharose Konsum war net um 24h Zäitpunkt fir déi getest Dosen beaflosst. Och Waasserverbrauch war net zu all Zäitpunkt an Dosis beaflosst.
Cytisin (4 mg / kg) huet de Saccharosekonsum wesentlech reduzéiert (Fig 3A an 3B) nom Ufank vum Drénken a kuerzfristeg (4 Wochen) a laangfristeg (12 Wochen) Saccharose Beliichtungsraten. D'Wäerter ginn ausgedréckt als mëttlerer Saccharose verbraucht (g / kg) ± SEM (Wiederholungsmoossnamen ANOVA gefollegt vum Newman-Keuls Post hoc Test). *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001 am Verglach mam Gefier, n = 12.
3.4 Belaaschtung fir béid kuerzfristeg (4 Wochen) a laangfristeg (12 Wochen) Saccharoseverbrauch erhéicht α4β2 * a reduzéiert α6β2 * nAChR Subtyp Bindung am Nucleus accumbens
De Striatum enthält zwee grouss nAChRs Populatiounen, d'α4β2* an α6β2* Ënnertypen [55]. Fir ze bestëmmen wéi laangfristeg Saccharosebehandlung den α4β2 * an α6β2 * moduléierte Subtyp Ausdrock am Gehir geännert huet, hu mir gemooss 125I-Epibatidin bindend an der Verontreiung a Präsenz vun α-CtxMII, wat α6β2* nAChRs blockéiert (Fig 4A an 4B). Bindung bestëmmt a Präsenz vun α-CtxMII representéiert dat geschitt bei α4β2 * nAChRs, während den Ënnerscheed tëscht total an α4β2 * nAChR Bindung als α6β2 * nAChR Bindung definéiert ass. α4 (net α6) β2 * nAChRs goufen wesentlech erhéicht an der NAc vu béid kuerzfristeg a laangfristeg sucrose-behandelt Déieren (ongepaart T-Test; p = 0.024 an <0.0001, respektiv). Am Géigesaz, α6β2* nAChRs (Abb. 4C an 4D) goufen däitlech ofgeholl kuerzfristeg (onpaired t-Test; p = 0.028) wéi och laangfristeg (onpaired t-Test; p = 0.0035) mat sucrose Behandlung. Schlussendlech hu mir och d'Bindung vum Dopamintransporter (DAT) verglach duerch 125I-RTI-121 Bindung fir d'Modulatioun vun Dopamin-Shutling an Saccharose behandelte Ratten ze bewäerten. Et gouf keng bedeitend Ännerung observéiert kuerzfristeg (4 Wochen) a laangfristeg (12 Wochen) (onpaired T-Test; p = 0.290 an 0.263, respektiv).
Quantitativ Analyse vun α4 (nonα6) β2 * nAChR Bindung benotzt 125I-Epibatidin bindend an der Verontreiung a Präsenz vun α-CtxMII weisen eng bedeitend Erhéijung vun α4(nonα6)β2* nAChRs (A a B) mat enger Ofsenkung vun α6β2* nAChRs (C an D) no kuerzfristeg (4 Wochen) ) a laangfristeg (12 Wochen) Saccharose Belaaschtung am intermittierenden Zougank Zwee-Flaschen Choix Paradigma. Dopamin Transporter (DAT) wéi bestëmmt duerch 125I-RTI-121 bindend weist keng bedeitend Ännerung kuerzfristeg (4 Woch) a laangfristeg (12 Woch) (E respektiv F). All Wäert duerstellt der Moyenne _ SEM vu véier Déieren pro Grupp. D'Bedeitung vum Ënnerscheed vu Vehikel-behandelte Ratten, ****p<0.0001, **p <0.01, *p <0.05.
4. Diskussioun
Déi heiteg Studie weist datt systemesch Verwaltung vu Varenicline eng dosabhängeg Reduktioun vum Saccharoseverbrauch produzéiert huet mat dem intermittierenden Zougank Zwee-Flaschenwahlparadigma, besonnesch no laangfristeg sucrose Konsum. Et ass bekannt datt Varenicline, e partiellen Agonist bei neuronalen α4β2*, α6β2*, an α3β2*-nAChRs an e vollen Agonist bei α7 an α3β4* nAChR Ënnertypen [39, 40], reduzéiert Nikotin Verlaangen an Entzugssymptomer [41], wéi och den Ethanolverbrauch an Déierestudien ofschwächt [42]. Ausserdeem gouf d'Varenicline gewisen fir säin Effekt um Niveau vum NAc ze vermëttelen [56], eng Schlësselregioun vum limbesche Belounungswee am Gehir. Et gouf virdru gewisen datt d'Ernärung fir Sattheet den ACh an den Akkumben erhéicht [57], speziell am Kontext vum Saccharosekonsum [58]. EchInteressanterweis ass et d'Dysreguléierung vum Gläichgewiicht tëscht Dopamin (DA) an Acetylcholin (ACh) am limbesche System, besonnesch am NAc dat fonnt gouf fir Verhalen ze féieren an z'erhalen, déi Sucht un Substanzen vu Mëssbrauch daueren. [59, 60]. Interessanterweis huet d'Varenicline den Saccharosekonsum net am kuerzfristeg kontinuéierlechen Zougank Zwee-Flasche Choix Paradigma beaflosst, wat suggeréiert datt intermittierend Zougang zu Saccharose zu neurologesche Verännerungen bäidroe kann, fir déi Varenicline effektiv ass. Zukünfteg Studien wäerten awer néideg sinn fir dëst z'erklären. Ausserdeem ass et besonnesch interessant datt Varenicline reduzéiert net nëmmen Saccharose, awer och Saccharinverbrauch ouni d'Waasserzufuhr ze beaflossen, suggeréiert Geschmaach fir séiss Liewensmëttel als wichteg, besonnesch wat d'méiglech Bedeelegung vum limbesche System ugeet. Ausserdeem, no méi laanger (12 Wochen) Belaaschtung fir Saccharose, war eng méi niddereg Dosis Varenicline sou effektiv fir d'Saccharosekonsum ze reduzéieren wéi déi méi héich Dosis. Dës differentiell Äntwert konnt un d'Verännerungen zougeschriwwe ginn, déi an der Bindung fir d'α4β2 enthale nAChR Ënnerunitéiten observéiert ginn, wéi an dëser Etude bewisen.
Mir hunn och observéiert datt Mecamylamine, en net-selektiven net-kompetitive nAChR-Antagonist de Saccharosekonsum reduzéiert huet. Eis Entdeckung gëtt ënnerstëtzt vun enger rezenter Etude déi fonnt huet datt Mecamylamine d'Pavlovian Incentive Motivatioun fir Suga reduzéiert huetr [61] an operant Selbstverwaltung, awer a vill méi héich Dosen [62]. Weider, an kënschtlech Uwendung vu Mecamylamin am NAc, reduzéiert ghrelin-mediéiert accumbal DA Verëffentlechung [63]. Cytisine, e β2 selektiven nAChR Agonist, vermaart als Fëmmenstopphëllef Tabex an osteuropäesche Länner, reduzéiert och de Saccharosekonsum. E fréiere Bericht, awer, deen d'Effekter vum Cytisin op Ethanolkonsum ënnersicht huet, huet ofgeschloss datt Cytisin (3 mg / kg, sc) d'fräiwëlleg Saccharosenahm net reduzéiert huet.64]. Zousätzlech zu de potenziellen Arten Differenzen [65], goufen et vill prozedural Differenzen tëscht eisen Experimenter an déi vun Sajja a Rahman (2011) gemellt. Virun allem Sajja a Rahman (2011) hunn eng méi niddreg Dosis (3 mg / kg) versus 4 mg / kg an eiser Studie benotzt. Wéi och ëmmer, ob dës Faktoren zu den observéierten Differenzen zouzeschreiwen kënnen ass am Moment onkloer.
Ausserdeem ass et ze bemierken datt den Effekt vu Mecamylamin a Cytisin op d'Reduktioun vun der Saccharosekonsum fir eng méi laang Zäit an eiser Etude (2hr vs 30min), vläicht wéinst der méi breet Palette vun nAChR Ënnerunitéiten, gezielt vu Mecamylamin a Cytisin am Verglach mat deenen gezielt vun varenicline [66, 67]. Ausserdeem kann d'Differenziell Pharmakokinetik vu Mecamylamin a Cytisin am Verglach zum Varenicline och zu dësem observéierten Effekt bäidroen. Dës Méiglechkeeten sinn awer spekulativ a mussen an zukünfteg Studien ënnersicht ginn. Och Iwwelzegkeet oder Lokomotoreffekter kënnen ausgeschloss ginn, well d'Dosen, déi an eiser Studie fir Varenicline (0.3-2 mg / kg), Mecamylamin (0.5-2 mg / kg) an Cytisin (2-4 mg / kg) benotzt ginn, ähnlech sinn wéi D'Dosen, déi a fréiere Studien benotzt goufen, nämlech Vareniclin (0.3-3 mg/kg), Mecamylamin (0.5-4 mg/kg) a Cytisin (0.3-5 mg/kg) [46-51, 68-70].
D'Observatioun datt net nëmmen déi partiell Agonisten Varenicline a Cytisin, awer och den Antagonist Mecamylamine, reduzéierter Saccharosekonsum kann Abléck an de molekulare Mechanismus ubidden, woubäi β2 * nAChR Drogen hiren Effekt induzéieren. Eng méiglech Interpretatioun ass datt et nAChR Desensibiliséierung implizéiert. Och wann et zimmlech gutt etabléiert ass datt Acetylcholin an nAChR Agonisten ufanks zu nAChR Aktivéierung féieren, ass dëst séier gefollegt vu molekulare Modifikatioune, déi zu Kanalschließung an engem Rezeptorblock oder Desensibiliséierung féieren [71-73]. Et gouf virgeschloen datt Nikotin an Nikotin Rezeptor Medikamenter hir allgemeng Verhalenseffekter iwwer Desensibiliséierung vun Nikotin Rezeptoren ausüben, gouf virgeschloen fir hiren Handlungsmechanismus ze ënnersträichen, op d'mannst deelweis, op Analgesie, Depressioun, Fëmmen ophalen an anerer.74-76]. Wann nAChR Agonisten hir beneficiell Effekter iwwer eng Rezeptor Blockade ausüben, kënnen Antagonisten aus klineschen Siicht méi nëtzlech sinn. Alternativ kënnen deelweis nAChR Agonisten, wéi Varenicline, therapeutesch méi effektiv sinn.
An der aktueller Studie hu mir och festgestallt datt laangfristeg Saccharose Belaaschtung zu enger Erhéijung vun α4β2 * an enger Ofsenkung vun α6β2 * nAChR Rezeptoren am NAc resultéiert. Interessanterweis resultéiert d'Verwaltung vun Nikotin zu ähnlechen Ännerungen an den α4β2 * an α6β2 * nAChRs Niveauen, an zu enger ähnlecher Magnitude wéi déi an der aktueller Studie mat Saccharose kritt. [77-79]. Och wann d'Mechanismen, déi dofir verantwortlech sinn, nach ëmmer net voll verstanen sinn, gouf virgeschloen datt Ännerungen an α4β2* an α6β2* nAChRs zur Nikotin-Re-Enforcement a Selbstverwaltung bäidroen [80-84]. Analogie kënnen déi observéiert Verännerungen an nAChRs mat der Saccharoseaufnahme déi süchteg Eegeschafte vun der Saccharose ënnersträichen. Et ass ze bemierken datt et am Moment net kloer ass ob déi observéiert Verännerungen an den Niveauen vun α4β2 * an α6β2 * nAChRs wéinst der Geschmackbarkeet vun Saccharose oder wéinst enger verstäerkter Kalorienaufnahme sinn. Wärend Varenicline ähnlech Effekter op Saccharin an Saccharose Konsum an eiser Etude hat, suggeréiert Geschmaach als eng attraktiv Propositioun, zukünfteg Studien si gerechtfäerdegt fir erhéicht Kalorienaufnahme als e putative causative Faktor fir déi observéiert Verännerungen an nAChR Ausdrockniveauen auszeschléissen. Dëst wäert och hëllefen de Mechanismus ze klären, deen d'Rezeptorännerungen ënnersträicht, déi an eiser Etude presentéiert goufen. Wat den Zockerverbrauch ugeet a méi allgemeng de Liewensmëttelverbrauch, bleift Spekulatiounen iwwer déi Suchtfaktor Eegeschafte vun dëse Liewensmëttel. Tatsächlech, eng rezent Iwwerpréiwung vum Hebebrand a Kollegen [85] ënnerscheet den nuancéierten Ënnerscheed tëscht Liewensmëttelsucht an der vill léiwer Nomenklatur vun der Iesssucht. Trotz dëse Spekulatiounen, stellt d'Verhalens- an Neuralkorrelat a Relatioun zum Zockerverbrauch de mesolimbesche Wee als attraktiv Zil fir d'Pharmakotherapie-Interventioun.
Als Conclusioun, pharmakologesch Interferenz mat nAChRs beaflosst de Sucrosekonsum. Ausserdeem, baséiert op de verschiddenen nAChRs Agonisten an Antagonisten getest, schléissen mir datt β2 * nAChRs an der Mediatioun vun pharmakologeschen Effekter op Sucrose Konsum involvéiert sinn. Mir weisen datt Saccharose eng Erhéijung vun α4β2 * an Ofsenkung vun α6β2 * nAChRs am NAc vermëttelt, wat dës Regioun als en héich plausibele Kandidat fir d'Moduléierung vun Saccharosekonsum suggeréiert. Weider Studien si gerechtfäerdegt fir d'putativ Roll vum NAc bei der Modulatioun vun Saccharose-Konsuméiere Verhalen als Funktioun vun den nAChRs ze validéieren. Schlussendlech proposéiert eis Studie eng komplett nei putativ Behandlungsstrategie fir den Zockerverbrauch ze reduzéieren.
Informatioun ënnerstëtzen
Doi: 10.1371 / journal.pone.0150270.s001
(DOCX)
Arbeschterlidder
D'Auteuren soen dem Carla Campus Merci fir eng exzellent technesch Hëllef an dëse Studien.
Autor Contributeuren
Den Experimenter konzipéiert an entworf: MS SEB JH MM MQ. D'Experimenter gemaach: MS MQ JH MM OLP VT AB. Analyséiert d'Donnéeën: MS MQ VT AB OLP. Contributed reagents / Materials / Analysis Tools: MS MQ SEB AB JH MM OLP. De Pabeier geschriwwen: MS MQ SEB MM AB JH OLP.
Referenze
- 1. WÉI. Obesitéit: Präventioun a Gestioun vun der globaler Epidemie. Bericht vun enger WHO Consultatioun. Weltgesondheetsorganisatioun technesch Bericht Serie. 2000;894:i-xii, 1–253. Epub 2001/03/10. 11234459.
< >3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Deeglech Bingeing op Zocker verëffentlecht ëmmer erëm Dopamin an der Accumbens Shell. Neurowëssenschaften. 2005;134(3):737–44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.04.043 pmid:15987666.Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier Artikel kucken PubMed / NCBI Google Léier 4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Differenziell Aktivatioun vun der Accumbens Shell a Kär Dopamin duerch Saccharose Verstäerkung mat Nues Pocken a mam Hiewel drécken. Verhale vu Gehirerforschung. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016/j.bbr.2015.08.006 pmid:26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. D'Iwwerwaachung vun Dopaminiwwerdroung am Rattenkär accumbens Shell a Kär wärend der Acquisitioun vun der Nues-Poking fir Saccharose. Verhale vu Gehirerforschung. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016/j.bbr.2015.03.056 pmid:25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens Shell a Kär Dopamin Reaktiounsfäegkeet op Saccharose bei Ratten: Roll vun der Reaktiounskontingenz an diskriminativen / bedingte Cues. D'Europäescht Journal vun Neurowissenschaft. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111/ejn.12839 pmid:25645148.7. De Vries TJ, Sippenberg TS. Neural Systemer ënnerierdesch Opiat Sucht. The Journal of Neuroscience: den offiziellen Journal vun der Society for Neuroscience. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Drogen, déi vu Mënschen mëssbraucht ginn, erhéigen d'synaptesch Dopamin Konzentratioune am mesolimbesche System vu fräi bewegende Ratten. Proceedings vun der National Academy of Sciences vun de Vereenegte Staaten vun Amerika. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988/07/01. pmid:2899326; PubMed Central PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073/pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Psychomotor Stimulant Sucht: Eng Neural System Perspektiv. The Journal of Neuroscience: den offiziellen Journal vun der Society for Neuroscience. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Liewensmëttelbelounung a Kokain erhéijen extrazellulär Dopamin am Nukleus accumbens wéi gemooss duerch Mikrodialyse. Liewen Wëssenschaften. 1988;42(18):1705–12. Auer: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. In vivo Mikrodialyse als Technik fir den Drogetransport ze iwwerwaachen: Korrelatioun vun extrazelluläre Kokainniveauen an Dopamin-Iwwerfluss am Ratgehir. Journal vun Neurochemie. 1988;51(4):1314–6. Auer: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronal Systemer ënnerierdesch Verhalen am Zesummenhang mat Nikotin Sucht: neural Kreesleef a molekulare Genetik. The Journal of Neuroscience: den offiziellen Journal vun der Society for Neuroscience. 2002;22(9):3338–41. 20026360. Auer: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Dopamin Mikrodialyse am Nukleus accumbens während akuter a chronescher Morphin, Naloxon-ausgefällt Réckzuch a Clonidinbehandlung. Der Brainforschung. 1991;566(1–2):348–50. Auer: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Mikrodialyse Beweiser datt Acetylcholin am Nukleus accumbens am Morphin-Entzug a senger Behandlung mat Clonidin involvéiert ass. Der Brainforschung. 1991;561(2):354–6. Auer: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, et al. Exzessiv Zockeropnahm verännert d'Bindung un Dopamin a Mu-Opioid Rezeptoren am Gehir. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. Doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Widderholl Saccharose Zougang beaflosst Dopamin D2 Rezeptor Dicht am Striatum. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. Auer: 12218708; PubMed Central PMCID: PMC1945096. Doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Opiatähnlech Effekter vum Zocker op Genausdrock a Belounungsberäicher vum Rattegehir. Gehir Fuerschung Molekulare Gehir Fuerschung. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.02.013 pmid:15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Widderholl Kokainverwaltung upreguléiert Kappa a Mu, awer net Delta, Opioid Rezeptoren. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. Auer: 7819531. Doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. D'Frequenz vun der Kokainverwaltung beaflosst Kokain-induzéiert Rezeptor Ännerungen. Der Brainforschung. 2001;900(1):103–9. Auer: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Ännerungen am dopaminergesche Rezeptor System no chronescher Administratioun vu Kokain. Synapse (New York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002/syn.890140409 pmid:8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Effekt vun der Kokain-Selbstverwaltung op Dopamin D2 Rezeptoren am Rhesus-Affen. Synapse (New York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Chronesch Morphinbelaaschtung a spontane Réckzuch si mat Modifikatioune vum Dopaminrezeptor an dem Neuropeptid-Genexpressioun am Rat-Striatum assoziéiert. D'Europäescht Journal vun Neurowissenschaft. 1999;11(2):481–90. Auer: 10051749. doi: 10.1046/j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Effekter vun enger eenzeger a widderholl Morphinverwaltung op de Prodynorphin, Proenkephalin an Dopamin D2 Rezeptor Genausdrock am Maus Gehir. Neuropeptiden. 1997;31(1):24–8. Auer: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Erhéicht D3 Dopamin Rezeptor mRNA an dopaminergeschen an dopaminoceptive Regiounen vum Rattegehir als Äntwert op Morphin. Gehir Fuerschung Molekulare Gehir Fuerschung. 2003;111(1–2):74–83. Auer: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morphin verännert Preproenkephalin Gen Ausdrock. Der Brainforschung. 1988;459(2):391–7. Auer: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Erhéicht mu opioid Rezeptor Bindung, déi vu PET bei Kokain-ofhängeg Männer festgestallt gëtt, ass mat Kokain Verlaangen assoziéiert. Natur Medezin. 1996;2(11):1225–9. Auer: 8898749. doi: 10.1038/nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. Beweiser datt intermittéiert, exzessiv Zockeropnahm endogen opioid Ofhängegkeet verursaacht. Obesitéit Fuerschung. 2002;10(6):478–88. Epub 2002/06/11. doi: 10.1038/oby.2002.66 pmid:12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morphin an Naloxon, ip oder lokal, beaflossen extrazellulär Acetylcholin an den Accumbens a Prefrontal Cortex. Pharmakologie, Biochemie an Behuelen. 1996;53(4):809–16. Auer: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Effekter vum Nikotin a Mecamylamin-induzéierten Réckzuch op extrazellulär Dopamin an Acetylcholin am Ratten Nucleus accumbens. Psychopharmacologie. 2001;157(1):105–10. Auer: 11512050. doi: 10.1007/s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. Bei alkoholbehandelte Ratten reduzéiert Naloxon extrazellulär Dopamin a erhéicht Acetylcholin am Nukleus accumbens: Beweiser fir Opioid Réckzuch. Pharmakologie, Biochemie an Behuelen. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016/j.pbb.2004.09.011 pmid:15582668.31. Berridge KC. Vu Prediktiounsfehler bis Incentive Salience: mesolimbesch Berechnung vun der Belounungsmotivatioun. D'Europäescht Journal vun Neurowissenschaft. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012/04/11. doi: 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x pmid:22487042; PubMed Central PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Ventral Pallidal Neuronen Code Incentive Motivatioun: Amplifikatioun duerch mesolimbesch Sensibiliséierung an Amphetamin. D'Europäescht Journal vun Neurowissenschaft. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005/11/26. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04411.x pmid:16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens Amphetamin erhéicht d'bedingte Incentive Salience vun der Saccharose Belounung: Verbesserung vun der Belounung "wëllen" ouni verstäerkte "Géifen" oder Äntwertverstäerkung. The Journal of Neuroscience: den offiziellen Journal vun der Society for Neuroscience. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000/10/26. Auer: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Incentive Sensibiliséierung duerch fréier Amphetamin Belaaschtung: erhéicht Cue-ausgeléist "Wëllen" fir Sucrose Belounung. The Journal of Neuroscience: den offiziellen Journal vun der Society for Neuroscience. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001/09/22. Auer: 11567074.35. Kenny PJ. Gemeinsam cellulär a molekulare Mechanismen bei Adipositas an Drogenofhängeger. Natur Rezensiounen Neuroscience. 2011;12(11):638–51. Epub 2011/10/21. doi: 10.1038/nrn3105 pmid:22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- an neurochemesch Effekter vun intermittierend, exzessive Zockeropnahm. Neurologie an biobehafiorale Kritiken. 2008;32(1):20–39. Epub 2007/07/10. doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.04.019 pmid:17617461; PubMed Central PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Cholinergesch Modulatioun vu mesolimbescher Dopaminfunktioun a Belounung. Physiologie & Verhalen. 2011;104(1):76–81. Epub 2011/05/10. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.04.052 pmid:21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Effekter vum 18-Methoxycoronaridin op Ghrelin-induzéiert Erhéijunge vun der Saccharoseaufnahme an der accumbaler Dopamin Iwwerfloss bei weibleche Ratten. Psychopharmacologie. 2011;215(2):247–56. Epub 2011/01/07. doi: 10.1007/s00213-010-2132-0 pmid:21210086; PubMed Central PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. Strukturell Differenzen bestëmmen d'relativ Selektivitéit vun nikotinesche Verbindungen fir gebierteg Alpha 4 Beta 2 * -, Alpha 6 Beta 2 * -, Alpha 3 Beta 4 * - an Alpha 7-Nikotin Acetylcholin Rezeptoren. Neuropharmakologie. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010/02/02. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.013 pmid:20114055; PubMed Central PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Varenicline ass e partiellen Agonist bei Alpha4beta2 an e vollen Agonist bei Alpha7 neuronalen Nikotin Rezeptoren. Molekulare Pharmakologie. 2006;70(3):801–5. Epub 2006/06/13. doi: 10.1124/mol.106.025130 pmid:16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Varenicline: eng éischt Linn Behandlungsoptioun fir Fëmmen opzehalen. Klinesch Therapeutik. 2009;31(3):463–91. Epub 2009/04/28. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.03.021 pmid:19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, en alpha4beta2 nikotineschen Acetylcholin Rezeptor partiell Agonist, reduzéiert selektiv den Ethanolkonsum a sichen. Proceedings vun der National Academy of Sciences vun de Vereenegte Staaten vun Amerika. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007/07/13. doi: 10.1073/pnas.0705368104 pmid:17626178; PubMed Central PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, et al. Pharmakologesche Profil vum Alpha4beta2 Nikotineschen Acetylcholin Rezeptor partiell Agonist Varenicline, eng effektiv Hëllef fir Fëmmen opzehalen. Neuropharmakologie. 2007;52(3):985–94. Epub 2006/12/13. doi: 10.1016/j.neuropharm.2006.10.016 pmid:17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT, et al. Pre-klinesch Eegeschafte vun den Alpha4beta2 Nikotineschen Acetylcholin Rezeptor partiell Agonisten Varenicline, Cytisin an Dianicline iwwersetzen op klinesch Effizienz fir Nikotinabhängegkeet. Britesch Zeitung vun der Pharmakologie. 2010;160(2):334–45. Epub 2010/03/25. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00682.x pmid:20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855.{C}{C}{C}45. Wise RA. Fräiwëlleg Ethanolopnahm bei Ratten no Belaaschtung fir Ethanol op verschiddene Flugplang. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973/01/01. Auer: 4702273. doi: 10.1007/bf00414034{C}{C}{C}46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Dosis-ofhängeg an nohalteg Effekter vu Varenicline op Dopamin D2 / 3 Rezeptor Disponibilitéit bei Ratten. European Neuropsychopharmacology: Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.11.001 pmid:21130610.{C}{C}{C}47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Effekter vun Varenicline a Mecamylamin op d'Acquisitioun, Ausdrock, an d'Wiederherrschung vun Nikotin-bedingte Plaz Präferenz duerch Drogenpriming bei Ratten. Naunyn-Schmiedeberg's Archive of Pharmacology. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. Den nikotineschen Antagonist Mecamylamin hemmt Präferenz Kokain vs. Liewensmëttel Selbstverwaltung bei Ratten. Physiologie & Verhalen. 2000;71(5):565–70. Auer: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Polen RE, Pechnick RN. Reinstatement vum Nikotin-Sich Verhalen duerch Drogen-assoziéiert Reizen nom Ausstierwen bei Ratten. Psychopharmacologie. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007/s00213-005-0134-0 pmid:16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Cytisin fir d'Behandlung vun Nikotin Sucht: vun enger Molekül bis therapeutesch Effizienz. Pharmakologesch Berichter: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007/01/16. Auer: 17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. Cytisin hemmt d'antikonvulsant Aktivitéit vu Phenytoin a Lamotrigin bei Mais. Pharmakologesch Berichter: PR. 2013;65(1):195–200. Auer: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Differenziell Verännerungen an Nikotin Rezeptor Alpha6 a Beta3 Subunit Messenger RNAs am Monkey substantia nigra no nigrostriatal Degeneratioun. Neurologie. 2000;100(1):63–72. Epub 2000/09/21. Auer: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Schwachstelle vun 125I-alpha-conotoxin MII Bindungsplazen op nigrostriatal Schued am Affekot. The Journal of Neuroscience: den offiziellen Journal vun der Society for Neuroscience. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001/07/24. Auer: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. Intermittéierend Zougang zu 20% Ethanol induzéiert héije Ethanolverbrauch bei Long-Evans a Wistar Ratten. Alkoholismus, klinesch an experimentell Fuerschung. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008/08/02. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00753.x pmid:18671810; PubMed Central PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alpha}6{beta}2* an {alpha}4{beta}2* Nikotinesch Acetylcholinrezeptoren als Medikamentziler fir d'Parkinson Krankheet. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124/pr.110.003269{C}{C}{C}56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Varenicline reduzéiert d'Ethanolaufnahme a erhéicht Dopamin Verëffentlechung iwwer neuronal nikotinesch Acetylcholin Rezeptoren am Nukleus accumbens. Britesch Zeitung vun der Pharmakologie. 2014. Epub 2014/03/19. doi: 10.1111/bph.12690 pmid:24628360.{C}{C}{C}57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Effekter vum Ernierung an Drénken op Acetylcholin Verëffentlechung am Nukleus accumbens, Striatum, an Hippocampus vu fräi behuelen Ratten. Journal vun Neurochemie. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992/06/01. Auer: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucrose Sham Ernierung op engem Binge Zäitplang befreit accumbens Dopamin ëmmer erëm an eliminéiert d'Acetylcholin Sattheetsreaktioun. Neurologie. 2006;139(3):813–20. Epub 2006/02/08. doi: 10.1016/j.neuroscience.2005.12.037 pmid:16460879.{C}{C}{C}59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens Dopamin-Acetylcholin Gläichgewiicht an Approche an Vermeidung. Aktuelle Meenung an der Pharmakologie. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016/j.coph.2007.10.014{C}{C}{C}60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Acetylcholin-Dopamin Balance Hypothese am Striatum: en Update. Geriatrie & Gerontologie international. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010/07/16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Differenziell Effekter vun der systemescher cholinergescher Rezeptor-Blockade op Pavlovian Incentive Motivatioun an Zilgeriicht Handlung Selektioun. Neuropsychopharmacology: offiziell Publikatioun vum American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013/12/29. doi: 10.1038/npp.2013.348 pmid:24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553.{C}{C}{C}62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N, et al. Den Afloss vu Mecamylamin op Ethanol a Sucrose Selbstverwaltung. Neuropharmakologie. 2009;57(3):250–8. Epub 2009/06/09. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.05.012 pmid:19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427.{C}{C}{C}63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. Ghrelin verstäerkt d'Nikotin-induzéiert Dopamin-Verëffentlechung am Rat-Striatum. Neurochemie international. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016/j.neuint.2013.06.014 pmid:23831084.{C}{C}{C}64. Sajja RK, Rahman S. Lobeline a Cytisin reduzéieren fräiwëlleg Ethanol Drénkverhalen bei männlechen C57BL / 6J Mais. Fortschrëtter an der Neuro-Psychopharmakologie & biologescher Psychiatrie. 2011;35(1):257–64. Epub 2010/11/30. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.11.020 pmid:21111768.{C}{C}{C}65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Spezies Differenzen an der Biotransformatioun vun engem Alpha 4 Beta 2 nikotineschen Acetylcholin Rezeptor partiellen Agonist: d'Effekter vun ënnerschiddleche Glucuronid Metaboliten op d'Gesamtverbindung Dispositioun. Drogenmetabolismus an Dispositioun: d'biologescht Schicksal vu Chemikalien. 2010;38(2):292–301. Epub 2009/11/17. doi: 10.1124/dmd.109.030171 pmid:19910512.66. Nickell JR, Grinevich VP, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Potenziell therapeutesch Notzung vu Mecamylamin a seng Stereoisomeren. Pharmakologie, Biochemie an Behuelen. 2013; 108: 28-43. Epub 2013/04/23. doi: 10.1016/j.pbb.2013.04.005 pmid:23603417; PubMed Central PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Nikotinesch Rezeptor Modulatioun fir Alkohol- an Drogenofhängegkeet ze behandelen. Frontiers an Neurologie. 2014; 8: 426. Epub 2015/02/03. doi: 10.3389/fnins.2014.00426 pmid:25642160; PubMed Central PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Effekt vun Vareniclin op akuter a widderholl Lokomotorreaktiounen op Nikotin bei Ratten. Synapse (New York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002/syn.20564 pmid:18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. Den Effet vun Varenicline op d'Entwécklung an Ausdrock vun Nikotin-induzéiert Verhale Sensibiliséierung a Kräiz-Sensibiliséierung bei Ratten. Sucht biologie. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111/adb.12108 pmid:24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Varenicline a Cytisin reduzéieren den dysphoricähnlechen Zoustand, deen mat spontanem Nikotin Réckzuch bei Ratten assoziéiert ass. Neuropsychopharmacology: offiziell Publikatioun vum American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038/npp.2013.216 pmid:23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desensibiliséierung vun Delta-Opioid Rezeptoren am Nukleus accumbens wärend Nikotin Entzug. Psychopharmacologie (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010/10/14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Desensibiliséierung vun nikotineschen Acetylcholin Rezeptoren als Strategie fir Drogenentwécklung. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):364–70. Auer: 19023041. doi: 10.1124/jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Et ass net "entweder / oder": Aktivatioun an Desensibiliséierung vun nikotineschen Acetylcholin Rezeptoren bäidroe béid zu Verhalen am Zesummenhang mat Nikotin Sucht a Stëmmung. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. Auer: 18242816. doi: 10.1016/j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Neuronal Netzwierker vun Nikotin Sucht. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010/09/14. S1357-2725(10)00301-8 [pii] doi: 10.1016/j.biocel.2010.08.019 pmid:20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA, et al. Analgetesch Effekter vermittelt duerch neuronal nikotinesch Acetylcholin Rezeptor Agonisten: Korrelatioun mat Desensibiliséierung vun Alpha4beta2 * Rezeptoren. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012/10/06. S0928-0987(12)00366-1 [pii] doi: 10.1016/j.ejps.2012.09.014 pmid:23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Nikotin Rezeptoren an Depressioun: Iwwerpréiwung an Iwwerpréiwung vun der cholinergescher Hypothese. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010/10/23. S0165-6147(10)00167-7 [pii] doi: 10.1016/j.tips.2010.09.004 pmid:20965579.77. Renda A, Nashmi R. Chronesch Nikotin-Virbehandlung ass genuch fir alpha4* Nikotin Rezeptoren ze upreguléieren an d'mëndlech Nikotin Selbstverwaltung bei Mais ze erhéijen. BMC Neurologie. 2014; 15: 89. Epub 2014/07/21. doi: 10.1186/1471-2202-15-89 pmid:25038610; PubMed Central PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. Striatal Dopamin Iwwerdroung gëtt reduzéiert no chroneschen Nikotin mat enger Ofsenkung vun der alpha6-nikotinescher Rezeptor Kontroll am Nukleus accumbens. D'Europäescht Journal vun Neurowissenschaft. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013/07/12. doi: 10.1111/ejn.12298 pmid:23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. Laangfristeg Nikotinbehandlung down-reguléiert Alpha6beta2 * Nikotinesch Rezeptor Ausdrock a Funktioun am Nukleus accumbens. Journal vun Neurochemie. 2013;127(6):762–71. Epub 2013/09/03. doi: 10.1111/jnc.12442 pmid:23992036; PubMed Central PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Roll vun alpha4- an alpha6-haltege Nikotin Rezeptoren an der Acquisitioun an Ënnerhalt vun der Nikotin Selbstverwaltung. Addict Biol. 2014. Epub 2014/04/23. doi: 10.1111/adb.12148 pmid:24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Molekulare Mechanismen ënnerierdesch Verhalen am Zesummenhang mat Nikotin Sucht. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(1):a012112. Epub 2012/11/13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101/cshperspect.a012112 pmid:23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Nikotinesch Rezeptoren an Suchtweeër. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012/12/19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124/mol.112.083659 pmid:23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Belounung, Sucht, Réckzuch op Nikotin. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011/03/29. doi: 10.1146/annurev-neuro-061010-113734 pmid:21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Roll vun alpha6 nikotinesche Rezeptoren an CNS dopaminergesch Funktioun: Relevanz fir Sucht an neurologësch Stéierungen. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011/06/21. S0006-2952(11)00366-2 [pii] doi: 10.1016/j.bcp.2011.06.001 pmid:21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J, et al. "Iess Sucht", anstatt "Liewensmëttel Sucht", erfaasst besser Suchtfaktor-ähnlech Iessverhalen. Neurologie an biobehafiorale Kritiken. 2014; 47: 295-306.
- 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Diätzucker a Kierpergewiicht: systematesch Iwwerpréiwung an Metaanalyse vu randomiséierter kontrolléierter Studien a Kohortstudien. BMJ (Clinical Research ed). 2013;346:e7492. Epub 2013/01/17. doi: 10.1136/bmj.e7492 pmid:23321486.
;
