Opioid System an der medial Préfrontal cortex vermëttelt béngelen ähnlech Iessen (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. Doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V., Cottone P.

Source

Laboratoire vun Suchtfaktor Stéierungen, Departementer fir Pharmakologie a Psychiatrie, Boston University School of Medicine, Boston, MA, USA.

mythologesch

Asteroien ass Bong Sucht- ähnlech Störung, déi duerch exzessiv ass Liewensmëttel Verbrauch an diskrete Zäitperioden.

Dës Studie war virgespillt fir d'Roll vun dem Opioidsystem am medialen prefrontal cortex (mPFC) ze verstoen an déi beschtméiglecher a motivativ Aspekter vum binge-ähnlechen Iessen. Zu deem Zweck trainéiere mir männlech Ratten fir eng sugary, héich schmaache Ritt ze kréien (Pëllen Ratten) oder eng Chow Diät (Chow Ratten) fir 1 Stonn / Dag.

Mir hu eD'Effekter vum Opioid-Rezeptor-Antagonist, naltrexon, bezeechent entweder systemesch oder Site speziell am Nukleus accumbens (NAcc) oder dem mPFC op engem fixen Verhältnis 1 (FR1) an engem progressive Verhältnis Stonneplang vun Verstäerkung fir Liewensmëttel.

Et huet schliesslech d'Expression vun den Genen Proopiomelanocortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) a Pro-Enkephalin (PEnk), Kodéierung vun den Opioiden-Peptiden am NAcc an dem mPFC an deenen zwou Gruppen befaasst.

Klatesch Ratekläppchen hunn séier d'Vue op 4 mol erhaalen. Naltrexon, wann systemesch an an den NAcc verwalt, reduzéiert FR1 reagéiert fir Liewensmëttel a Motivatioun fir ze iessen ënner engem progressive Verhältnis bei Chow a Palatable Ratten; Ëmgekéiert, wann se an de mPFC verwalt goufen, waren d'Effekter héich selektiv fir Binge Iess Ratten. Ausserdeem hu mir eng zweefach Erhéijung vun der POMC fonnt an eng ~50% Reduktioun vum PDyn Genausdrock am mPFC vu Palatable Ratten, am Verglach mat Kontroll Ratten; allerdéngs goufe keng Ännerungen am NAcc observéiert.

Eis Daten proposéieren datt d'Neuroadaptatiounen vum Opioidsystem am mPFC no der intermittierend Zoustëmmung zu héich schmuel Liewensmëttel, wat kann responsabel fir d'Entwécklung vu binge-ähnlechen Iessen.

Aféierung

Binge Iessstéierung ass geprägt duerch exzessiv an onkontrolléierbar Liewensmëttelverbrauch vun héich schmaache Liewensmëttel bannent kuerzer Zäit (Avena, Rada and Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al, 2012). Themen, déi Binge-Iessen erliewen, beschreiwen et als e Verloscht vun der Kontroll während engem Iwwerkonsum vu Liewensmëttel, wat zu enger onwueler Fülle an intensiv Gefiller vun Eel a Verlegenheet féiert (Stein et al, 2007). Binge Iessstéierunge geschitt dacks a Komorbiditéit mat verschiddene Krankheeten wéi Adipositas, Diabetis, kardiovaskuläre Krankheeten, souwéi aner psychiatresch Stéierungen (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Bedeitend Effort gouf gemaach fir d'Faktoren ze isoléieren déi zu der Entwécklung vum Binge Iessen bäidroen (Cottone et al, 2008b; Hagan a Moss, 1997). Eng wäit akzeptéiert Hypothese iwwer d'Ätiologie vum Binge-Iessen baséiert op der qualitativer Ofwiesselung vun der Nahrungsgeschmack. Tatsächlech, Restriktioun op niddereg schmaacht, "sécher" Liewensmëttel, typesch gedriwwe vun erkannte kulturellen Norme fir Dënnheet oder Gesondheet, kënnen d'Verlaangen no méi appetitiv schmaacht Iessen induzéieren a fördert Iwwereess. Déi systematesch Ofwiesselung an der Geschmaachheet resultéiert dofir zu engem selbstbestännege Béiserkrees vum Binge / Restriktiounsmuster Konsum (Laessle et al, 1989; Polivy an Herman, 1985), d'Fro stellt ob Binge-Iessstéierunge als Sucht-'ähnlech' Stéierunge kann ugesi ginn (Corwin a Grigson, 2009; Cotton, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cotton, Wang, Park et al, 2012; Epstein a Shaham, 2010).

Keng effektiv Pharmakotherapien fir Binge Iessstéierunge sinn am Moment verfügbar, obwuel verschidden experimentell Ziler proposéiert goufen (Cotton, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cotton, Wang, Park et al, 2012). Den Opioidsystem gouf als ee vun den Haaptziler fir d'Behandlung vun Iessstéierunge zënter den 1970er ugesinn, wéinst fréie Beobachtungen datt Opioidantagonisten wéi Naltrexon an Naloxon fäeg waren d'Nahrungsaufnahme ze reduzéieren (Holtzmann, 1974). Spéit Beweiser weisen datt den opioid System an der bidirektionaler Modulatioun vum Fütterungsverhalen involvéiert ass, well d'Fäegkeet vu Morphin den Appetit bei Liewensmëttel entzunnen an net entzunnen Ratten ze erhéijen (Sanger a McCarthy, 1980). Zënter dësen initialen Beobachtungen ass eng prominent Roll vum Opioid System bei der Mediatioun vun der Nahrungsschmackegkeet gekläert ginn an extensiv Beweiser hunn uginn datt den Nukleus accumbens (NAcc) eng Schlësselregioun duerstellt déi dës Effekter vermëttelt (Le Merrer et al, 2009). Méi rezent Studien hu virgeschloen datt d'opioid Modulatioun vum hedonesche Liewensmëttelverbrauch am NAcc Deel vun engem méi komplexe Netzwierk ass, wat verschidde Gehirstrukturen involvéiert, dorënner déi prefronto-kortikale Regiounen (Mena, Sadeghian & Baldo, 2011).

Och wann eng extensiv Linn vun der Fuerschung d'primär Roll vum opioid System an der Modulatioun vun der Geschmaach an der hedonescher Ernierung betount, ass de spezifesche Gehirgebitt, an deem den opioid System binge-ähnlech Iessen vermëttelt, nach onbekannt.

Dofir war d'Zil vun dëser Etude ze bestëmmen ob den opioid Antagonist Naltrexon, systemesch verwalt, konnt de Konsum vun an d'Motivatioun ënnerdrécken fir héich schmaacht Nahrung an engem Rat-binge-ähnlechen Iessmodell ze kréien. Fir dësen Zweck hu mir en neit entwéckelte Operantmodell benotzt, wou Ratten eng héich schmaacht, séiss Diät ënner limitéierten Zouganksbedéngungen (1 h/Dag) selwer verwalten, déi konsuméierend a motivational Feature mimikéieren, déi an der Binge Iessstéierung observéiert ginn.Cotton, Wang, Park et al, 2012). Mir sinn dunn weidergaang fir ze bestëmmen wéi eng Gehirgebitt verantwortlech war fir den systemeschen Effekter vum Naltrexon beim Ënnerdrécken vum Konsum vun an d'Motivatioun fir déi séiss, héich schmaacht Diät ze kréien. Fir dësen Zweck hu mir de Site speziell den Opioidantagonist an d'NAcc Shell a mPFC mikroinfuséiert. Schlussendlech hu mir den Ausdrock vun den Genen preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) a Pro-Enkephalin (PEnk) evaluéiert, codéieren fir d'Opioiden Peptiden am NAcc an dem mPFC no enger Geschicht vu binge-ähnlechen Iessen.

Material a Methoden

Themen

Männlech Wistar Ratten (n=70), 41-47 Deeg al bei der Arrivée (Charles River, Wilmington, MA) goufen an Drot-Top-Standardplastik Käfeg an engem 12:12 h ëmgedréint Liichtzyklus (Luuchten um 10:00 h ausgeschalt), an engem Fiichtegkeet- (60%) an Temperatur-kontrolléiert haten (22 ° C) vivarium. Bei der Arrivée haten d'Ratten Zougang zu Mais-baséiert Chow (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kcal) Kohlenhydrat, 13% Fett, 21% Protein, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) a Waasser ad libitum zu all Moment. Prozeduren un den National Institutes of Health agehale ginn Guide fir d'Betreiung an d'Benotzung vun Laboratoiren (NIH Publikatiouns Nummer 85-23, iwwerschafte 1996) an der Prinzipien vum Laboratoire Animal Care (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), a goufen vum Boston University Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) guttgeheescht. D'experimentell Prozeduren hunn net Liewensmëttel oder Waasser Restriktioun / Entzuch involvéiert, ausser anescht uginn.

Drogen

Naltrexon, (5α)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-One-Hydrochlorid, gouf vun Abcam (Cambridge, MA) kaaft. Naltrexon gouf am Dag vum Test frësch an isotonescht gefiltert Salzlinn (0.9%) opgeléist. Naltrexon gouf subkutan verwalt (0, 0.03, 0.1 an 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 Minutte virun der Sessioun a Site-spezifesch an d'NAcc Shell an mPFC (0, 5 an 25 ug / Säit, bilateral) direkt virun der Sëtzung. Dosen a Virbehandlungszäite ware baséiert op der Literatur (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington and Levine, 2003; Williams a Broadbridge, 2009).

Operant Binge-ähnlech Ernährungsprozedur

D'Sujete goufen trainéiert fir selwer Iessen a Waasser an individuellen operant Testkammeren ze verwalten, déi an Detailer an (Blasio et al, 2012; Cotton, Wang, Park et al, 2012). Fir weider Detailer, kuckt Zousätzlech Material a Methoden.

Training

Den operante Modell vum Binge-ähnlechen Iessen gouf gemaach wéi virdru beschriwwen (Cotton, Wang, Park et al, 2012). Ratten (n=70) goufen d'Standard Harlan Teklad Diät an hirem Heemkäfeg gefiddert. No enger Period vun Akklimatiséierung gouf d'Liewensmëttel duerch eng AIN-76A-baséiert Ernährung ersat, duerno als 'Chow A/I' bezeechent (5TUM Diät formuléiert als 4-5 g extrudéiert Pellets, 65.5% (kcal) Kohlenhydrat, 10.4% Fett , 24.1% Protein, 330 cal/100 g; TestDiet, Richmond, IN). Ratten goufen trainéiert fir operant Selbstverwaltung fir Liewensmëttel (45-mg Präzisioun Nahrungspellets (Chow A/I)) a Waasser (100 µl) ënner engem fixen Verhältnis 1 Zäitplang vun der Verstäerkung ze kréien (Cottone et al, 2009). Spender huet e 45-mg Präzisiounspellet geliwwert deen identesch ass mat der Heemkäfeg ~ 5g extrudéiert Diät, fir sécherzestellen datt Chow D'Nahrungsaufnahme vun de Ratten gouf nëmmen duerch homeostatesch Bedierfnesser gedriwwen (Cotton, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone et al, 2008a). Deeglech Sessiounen goufen virum Ufank vum donkelen Zyklus gemaach a waren 1 Stonn an der Dauer.

Testen

No stabile Baseline Performances an den 1 h Selbstverwaltungssessiounen gouf d'Testprozedur initiéiert. Ratten, passend fir Kierpergewiicht, alldeeglech Nahrungsaufnahme, Fütterungseffizienz, souwéi Waasser a Liewensmëttel, déi an der Selbstverwaltung reagéieren, goufen op entweder e "Chow"Kontrollgrupp, déi an den operant Këschte déi selwecht 45-mg Chow Pellets krut, déi an der Trainingsphase ugebuede goufen, oder e "Palatable" Grupp, déi amplaz eng ernärungsvoll, Schockela-aromatiséiert, héich Saccharose (50% kcal) AIN-76A-baséiert Ernährung krut, vergläichbar an der Makronährstoffkompositioun an der Energiedicht mat der Chow-Diät (Schockela-aromatiséiert Formel 5TUL: 66.7% [kcal] ] Kuelenhydrater, 12.7% Fett, 20.6% Protein, metaboliséierbar Energie 344 cal/100g; formuléiert als 45 mg Präzisiouns-Nahrungspellets; TestDiet, Richmond, IN). Dës Schockela-aromatiséiert Ernährung ass staark vun all Ratten bevorzugt (Cotton, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Sessiounen goufen all Dag duerchgefouert.

Progressive Verhältnis Zäitplang vun Verstäerkung fir Liewensmëttel

No der Stabiliséierung vun der Intake an der binge-ähnlecher Ernährungsprozedur, Ratten (n=53) goufen am progressive Verhältnis fir Nahrungsverstäerker trainéiert (45 mg Chow-Präzisioun Pellets fir Chow Grupp a 45 mg Schockela-aromatiséiert, héich Saccharose-Präzisioun Pelle fir Palatable Grupp). Progressiv Verhältnis Zäitplang vun Verstäerkung fir Liewensmëttel gouf gemaach wéi virdru beschriwwen (Cotton, Sabino, Roberto et al, 2009; Cotton, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Fir weider Detailer, kuckt Zousätzlech Material a Methoden. Um Enn vun all Sessioun goufen d'Sujeten an hir Heemecht zréckginn, wou Chow A / I ëmmer verfügbar war ad libitum; Sessiounen goufen all Dag duerchgefouert.

Intracranial Operatiounen a Mikroinfusiounsprozeduren

Intrakranial Operatiounen

No der Stabiliséierung vun der Intake an den operant Sessiounen goufen Ratten mat intrakranialen Kanelen implantéiert. Stereotaxesch Chirurgie goufe gemaach wéi virdru beschriwwen (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Fir weider Detailer, kuckt Zousätzlech Material a Methoden. D'Kanule Koordinate benotzt fir NAcc Shell an mPFC waren A/P +1.06 mm, M/L ± 0.75 mm, D/V −6.0 mm an A/P +3.2 mm, M/L ± 0.65 mm, D/V −3.5 mm mm, respektiv. D'interaural Bar war op flaach Schädel gesat (dorsal / ventral: bregma = lambda); Koordinate baséieren op den Atlas vu Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). A STAINLESS Stol Dummy Stylet (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) erhale Patency. No der Operatioun konnten d'Ratten sech vun der chirurgescher Prozedur fir 1 Woch erholen ier d'experimentell Prozedur ugefaang huet.

Microinfusion Prozedur

Fir d'Mikroinfusioun vum Naltrexon gouf den Dummy-Stylet aus der Guidekanule ofgeschaaft an duerch e Edelstahl-Injektor ersat, deen 1.0 mm fir NAcc-Schuel an 1.5 mm fir mPFC iwwer den Tipp vun der Guidecannula ersetzt; D'Injektor gouf iwwer e PE 20 Schlauch mat enger Hamilton Mikrosprëtz verbonnen, déi vun enger Mikroinfusiounspompel ugedriwwe gouf (Kd Scientifics / Biologesch Instrumenter, Holliston, MA, USA). Mikroinfusiounen hunn en 0.5 μl Volumen iwwer 2 min geliwwert; Injektore goufen fir eng zousätzlech Minutt op der Plaz gelooss fir de Réckflow ze minimiséieren. D'Behandlunge goufen a voller laténgescher Quadratdesign gegeben, mat 1-3 intervenéierend Behandlungsfräi Testdeeg, an deenen d'Nahrungsaufnahme zréck op d'Basisniveauen zréckkoum. Ratten goufen 3 Deeg Akklimatiséierung zu alldeegleche Schaminjektiounen gegeben, virum Ufank vun Drogenbehandlungen. Cannula Placement (Figebam. 4) gouf um Conclusioun vun all Tester duerch Microinfusing India Ink (0.5 μl iwwer 2 Minutten) verifizéiert. Scheiwen vun 40 µm goufen mat engem Kryostat gesammelt an d'Placementer goufen ënner engem Mikroskop verifizéiert. Vun 68 Ratten, déi fir d'Mikroinfusiounsstudien benotzt goufen, goufen 3 aus prozedurale Grënn ausgeschloss, déi Verloscht oder Okklusioun vu Kanülen, oder Onméiglechkeet fir eng stabil Leeschtung ze halen. A 14 vun de verbleiwen 65 Ratten war d'Positioun vun der Kanüle ausserhalb vun der Zilplaz.

Zeechnen vun de Gehireschnäppchen vun de koronale Ratten. Punkte representéieren d'Injektiounsplazen an (A) NAcc Shell an (B) mPFC abegraff an der Datenanalyse.

Quantitative Real-Time PCR

Eng Kohort vun Chow an Palatable rotten (n= 15) gouf fir d'Quantifikatioun vun der POMC, PDyn, an PEnk peptides mRNA benotzt. D'Déiere goufen 24 Stonnen no der leschter deeglecher Binge-ähnlecher Iesssessioun geaffert. Punches vum mediale prefrontale Cortex enthalen souwuel déi prelimbesch wéi déi infralimbesch Regiounen. Punches vun der Nucleus accumbens enthalen souwuel Shell wéi och Kärregiounen. Prozedure goufen duerchgefouert wéi virdru beschriwwen (Sabino et al, 2009). Fir Detailer, kuckt Zousätzlech Material a Methoden.

Statistesch Analyse

D'Effekter vum Naltrexon op Nahrungsaufnahme, Waasseraufnahme a Breakpunkt goufen analyséiert mat zwee-Wee gemëschtent Design ANOVAs, mat Diätgeschicht als tëscht-Sujeten Faktor a Behandlung als bannent-Thema Faktor, gefollegt vu widderholl Moossnamen One-Way ANOVAs. D'Effekter vun der Diätgeschicht op mRNA Niveauen goufen analyséiert mat onpaarte Studente t- Tester. Variablen, déi den Test fir Normalitéit gescheitert hunn, goufen als klasséiert analyséiert (Akritas, 1990). Déi benotzt statistesch Packagen waren Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) a Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Resultater

Effekter vun der systemescher Verwaltung vum Opioidantagonist Naltrexon op operant binge-ähnlech Iessen

Systemesch Verwaltung vun Naltrexon Dosis-ofhängeg reduzéiert FR1 reagéiert op Iessen a béid Chow an Palatable Gruppen (Figure 1A; Behandlung: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Diät Geschicht X Behandlung: F(3,54) = 0.64, ns) One-way ANOVAs bestätegt den Effekt vun der Drogenbehandlung an deenen zwee Chow (Behandlung: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) an Palatable Ratten (Behandlung: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post hoc Analyse huet opgedeckt datt, wärend d'0.03 mg / kg Dosis net effikass war, souwuel d'0.1 an 0.3 mg / kg Dosen d'Liewensmëttel Selbstverwaltung an deenen zwou Gruppen wesentlech reduzéiert hunn, am Verglach zum Gefier Zoustand. Ausserdeem gouf d'Waasserzufuhr vun der Behandlung beaflosst (Table 1; Behandlung: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Diät Geschicht X Behandlung: F(3,54) = 0.76, ns). One-way ANOVAs bestätegt den Drogenbehandlungseffekt a béid Chow (Behandlung: F(3,27) = 4.97, p<0.007) an Palatable (Behandlung: F(3,27) = 3.76, p<0.022) Ratten. Post hoc Analyse huet eng bedeitend Reduktioun vun der Waasseropnahm opgedeckt no der Verwaltung vun den 0.1 an 0.3 mg/kg Dosen Chow Ratten an d'0.3 mg / kg Dosis an Palatable Ratten, am Verglach mam Gefier Zoustand.

Effekter vun der systemescher Behandlung mat Naltrexon (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg/kg, subkutan) op (A) Liewensmëttel Selbstverwaltung (n= 20) a (B) breakpoint op engem progressive Verhältnis Zäitplang vun Verstäerkung (n=19) bei männleche Wistar Ratten. Panneauen representéieren M± SEM. ...

Effekter vun der Naltrexon Administratioun op Waasseraufnahme

Effekter vun der systemescher Verwaltung vum Opioidantagonist Naltrexon op e progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung fir Liewensmëttel

Naltrexon, systemesch verwalt, huet d'Dosis-ofhängeg den Breakpoint a béide reduzéiert Chow an Palatable rotten (Figure 1B; Behandlung: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Diät Geschicht X Behandlung: F(3,51) = 1.96, ns). No e wesentlechen Haapteffekt vun der Behandlung (Chow Grupp; Behandlung: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Palatable Grupp; Behandlung: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post-hoc Analyse huet verroden datt d'0.3 mg / kg Dosis de Breakpunkt a béide Gruppen wesentlech reduzéiert huet.

Effekter vun Naltrexon Mikroinfusioun an der NAcc Schuel op operant binge-ähnlech Iessen

Naltrexone Mikroinfusioun an den NAcc Dosis-ofhängeg reduzéiert reagéiert fir Liewensmëttel a béid Chow an Palatable Grupp (Figure 2A; Behandlung: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Diät Geschicht X Behandlung: F(2,32) = 4.36, p<0.02). One-way ANOVAs hunn en Drogenbehandlungseffekt a béid opgedeckt Chow (Behandlung: F(2,18) = 5.72, p<0.01) an Palatable Ratten (Behandlung: F(2,18) = 5.344, p<0.02) respektiv. Ausserdeem huet d'Post-hoc Analyse bedeitend Reduktiounen an der Selbstverwaltung vun der Liewensmëttel opgedeckt no der Behandlung mat der héchster Dosis (25 µg) a béid Chow an Palatable Gruppen. Waasserverbrauch war net vun der Drogenbehandlung beaflosst (Table 1; Behandlung: F(2,32) = 2.48, ns; Diät Geschicht X Behandlung: F(2,32) = 0.65, ns).

Effekt vun der Mikroinfusioun mat Naltrexon (0, 5, 25 µg / Säit) an NAcc Shell op (A) Liewensmëttel Selbstverwaltung (n= 18) a (B) breakpoint op engem progressive Verhältnis Zäitplang vun Verstäerkung (n=17) bei männleche Wistar Ratten. Panel duerstellt M± SEM. Symboler ...

Effekter vun der Naltrexon Mikroinfusioun an der NAcc Schuel op engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung fir Liewensmëttel

Wann Naltrexon plazespezifesch an den NAcc mikroinfuséiert gouf, ass eng bedeitend allgemeng Reduktioun vum Breakpoint a béid Chow an Palatable Grupp observéiert gouf (Figure 2B; Behandlung: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Diät Geschicht X Behandlung: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Dëst Resultat gouf bestätegt duerch déi eenzeg Manéier ANOVAs individuell op jiddereng vun den zwou Gruppen gemaach (Chow Grupp; Behandlung: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Palatable Grupp; Behandlung: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc Analyse huet eng bedeitend Reduktioun vum Breakpoint a béide Gruppen opgedeckt wann d'5 a 25 µg Dosen mikroinfuséiert goufen. D'Reduktioun vum Breakpunkt war vergläichbar an der Gréisst tëscht Chow an Palatable Ratten (50.8% an 53.2%, am Verglach mat Gefierbedingunge respektiv).

Effekter vun der Naltrexon Mikroinfusioun an de mPFC op operant Binge-ähnlech Iessen

Naltrexone Site-spezifesch microinfused an der mPFC differentiell betraff Liewensmëttel reagéiert an Chow an Palatable Ratten, wéi opgedeckt duerch déi bedeitend Interaktioun (Figure 3A; Behandlung: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Diät Geschicht X Behandlung: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Tatsächlech, wärend Naltrexon keen Afloss op d'Äntwert op Chow-In huet Chow Ratten (Behandlung: F(2,12) = 0.68, ns), et Dosis-ofhängeg reduzéiert binge-ähnlech Iessen an Palatable Ratten (Behandlung: F(2,18) = 9.25, p<0.002), mat post-hoc Analyse déi bedeitend Reduktioun no der 25 µg Dosis weist, am Verglach zum Gefier Zoustand. Dofir huet Naltrexon, mikroinfuséiert an de mPFC, selektiv beaflosst binge-ähnlech Iessen an Palatable Ratten, ouni d'Fütterung bei Kontrollraten ze beaflossen. Zousätzlech huet Naltrexon keen Effekt op d'Waasseropnahm (Table 1; Behandlung: F(2,30) = 1.89, ns; Diät Geschicht X Behandlung: F(2,30) = 0.69, ns).

Effekt vun der Mikroinfusioun mat Naltrexon (0, 5, 25 µg / Säit) an mPFC op (A) Liewensmëttel Selbstverwaltung (n=17) an (B) Breakpunkt op engem progressive Verhältnis Zäitplang vun der Verstäerkung (n=17) bei männleche Wistar Ratten. Panel duerstellt M± SEM. Symboler bezeechnen: ...

Effekter vun der Naltrexon Mikroinfusioun an de mPFC op e progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung fir Liewensmëttel

A zwee-Manéier ANOVA gesuergt op der breakpoint vun Chow an Palatable Ratten no Mikroinfusioun vum Naltrexon an de mPFC hunn en Haapteffekt vun der Drogenbehandlung opgedeckt (Figure 3B; Behandlung: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Diätgeschicht X Behandlung: F(2,30)=1.84, ns). Wéi och ëmmer, obwuel d'One-Manéier ANOVA Analyse en Effekt vun der Drogenbehandlung an der Chow Grupp (Behandlung: F(2,18) = 4.43, p<0.027), no der post-hoc Analyse weder de 5 µg nach d'25 µg Dosis wesentlech ënnerscheeden vum Gefier Zoustand. Wahrscheinlech ass de bedeitende Effekt vun der Behandlung, déi vun der ANOVA uginn ass, duerch en Trend zu engem verstäerkten Breakpunkt no der 5 µg Dosis gedriwwen, am Verglach zum Gefier Zoustand. Op der anerer Säit, an der Palatable Grupp e wesentlechen Haapteffekt vun der Drogenbehandlung konnt observéiert ginn (Behandlung: F(2,12) = 5.31, p<0.02), an déi héchst Dosis mikroinfuséiert an de mPFC reduzéiert de Breakpunkt wesentlech, am Verglach zum Gefier Zoustand.

Quantitative Real-Time PCR

Quantitativ Echtzäit PCR huet gewisen datt, 24 Stonnen no der leschter Liewensmëttel Selbstverwaltungssitzung, keng bedeitend Differenzen am POMC, PDyn, a PEnk Ausdrock tëscht Chow an Palatable Ratten goufen am NAcc observéiert (Figuren 5A, 5B an 5C). Wéi och ëmmer, POMC mRNA Niveauen waren wesentlech méi héich am PFC vun Palatable Ratten, wann Verglach zu Chow Ratten (117.9% Erhéijung; Figure 5D). Zousätzlech, PDyn Ausdrock Niveauen am PFC vun Palatable Ratten waren wesentlech méi niddereg am Verglach zu Chow Ratten (49.3% Reduktioun; Figure 5E). Keen Ënnerscheed tëscht den zwou Gruppen gouf an de PEnk mRNA Niveauen am PFC observéiert (Figure 5F).

POMC, PDyn, a PEnk mRNA Ausdrock am NAcc (A, B an C) an am mPFC (D, E an F) vu männleche Wistar Ratten. Gehirgebidder goufen 24 Stonnen no der leschter deeglecher Binge-ähnlecher Iesssessioun gesammelt. Date vertrieden M± SEM ausgedréckt als Prozent vun Chow Grupp; ...

Diskussioun

An dëser Etude weisen mir datt den opioid Antagonist Naltrexon, systemesch administréiert, net spezifesch de Konsum an d'Motivatioun fir Liewensmëttel ze kréien reduzéiert huet, souwéi d'Waasserzufuhr bei béide Ratten reduzéiert, déi eng regulär Chow Diät selwer verwalten a Ratten, déi op engem héich schmaacht Diät. Wichteg, wärend d'Effekter op béide Chow a schmackhafte Nahrungsaufnahme behalen goufen wann Naltrexon an d'NAcc Schuel mikroinfuséiert gouf, huet den Opioidantagonist selektiv de Konsum reduzéiert an d'Motivatioun fir héich schmaacht Iessen ze kréien, awer net regelméisseg Chow, wann se an de mPFC mikroinfuséiert ginn. Ausserdeem bestätegt d'Selektivitéit vun de Verhalenseffekter observéiert no der Mikroinfusioun vum Naltrexon an den mPFC, de mRNA Ausdrock vu POMC a PDyn gouf am mPFC disreguléiert, awer net am NAcc, vu Binge Iess Ratten am Verglach zu Kontroll Ratten. Keen Effekt gouf am Genausdrock vun PEnk an entweder Beräich observéiert.

Systemesch administréiert Naltrexon huet dofir d'Dosis-ofhängeg de Liewensmëttelverbrauch vu béide reduzéiert Palatable an Chow Ratten. Systemesch Drogenbehandlung reduzéiert och d'Motivatioun fir ze schaffen, fir souwuel de Chow wéi och déi schmaacht Ernärung an engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung ze kréien, e validéiert Verhalensparadigma benotzt fir d'motivational Kraaft ze bewäerten fir Verstäerker ze kréien (Cotton, Sabino, Roberto et al, 2009; Cotton, Sabino, Steardo et al, 2008a). No der subkutaner Verwaltung vun der héchster Dosis Naltrexon war d'Gréisst vun de maximalen Effekter bei der Reduktioun vun der FR1 Äntwert an de Breakpunkt vun engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung ähnlech an den zwou Gruppen (FR1: 58.2% a 54.0%; progressive Verhältnis: 40.5 % an 43.3%, am Verglach zum Gefierbedingungen an Chow an Palatable Ratten, respektiv). Dofir hunn d'Effekter vum systemesche Naltrexon op d'Nahrungsaufnahme méiglecherweis eng Ënnerdréckung vu béid homeostateschen an hedonesche Ernärungsverhalen involvéiert (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Interessanterweis waren d'Effekter vun der subkutaner Administratioun vun Naltrexon net selektiv fir Iessen, well d'Drogenbehandlung och d'Waasserzufuhr a béid Kontroll- a Binge-Iessen Ratten reduzéiert huet. Insgesamt suggeréiert dës initial Beobachtungen en allgemenge suppressiven Effekt op ingestive Verhalen, no systemescher Administratioun mam Opioidantagonist (Frenk and Rogers, 1979).

An dëser Etude wollte mir bestëmmen ob opioid Rezeptoren an der NAcc Shell déi konsuméierend a motivational Aspekter vum binge-ähnlechen Iessen mediéiert hunn. Tatsächlech ass den Opioid System an dësem Beräich proposéiert fir an der Modulatioun vun de belountende Eegeschafte vu Liewensmëttel involvéiert ze sinn (Carlezon, Devine and Wise, 1995). Hei weisen mir datt Naltrexon Mikroinfuséiert an d'NAcc Schuel net nëmmen binge-ähnlech Iessen vun der héich schmackhafter Ernährung erofgeet, awer och d'Intake vu regelméissege Chow. En ähnlecht Resultat gouf kritt wa mir d'Effekter vun der Naltrexon-Mikroinfusioun an d'NAcc-Schuel op de Breakpunkt vun engem progressive Verhältnisplang vun der Verstäerkung fir Iessen getest hunn. Tatsächlech huet d'Drogenbehandlung ondiskriminéiert d'Motivatioun erofgeholl fir Liewensmëttel a béid Binge-Iessen a Kontroll Ratten ze kréien. Dës Erkenntnisser suggeréieren datt Opioid Rezeptoren an der NAcc Shell eng allgemeng Modulatioun vum Fütterungsverhalen ausüben an d'Effizienz vun der Nahrung verstäerken, onofhängeg vun der Aart oder vun der Incentive Salience vun der Ernährung. Fir dës Hypothese z'ënnerstëtzen, hunn Kelley a Kollegen gewisen datt d'Blockade vun μ-Opioid Rezeptoren am NAcc d'Intake vu béide Standard Chow Diät an enger Saccharoseléisung reduzéiert (Kelley, Bless and Swanson, 1996). Am Géigesaz zu deem wat mir no der systemescher Verwaltung vun Naltrexon observéiert hunn, huet d'NAcc Shell Mikroinfusioun vum Medikament keng Waasseraufnahme beaflosst, wat suggeréiert datt Opioid Rezeptoren an dëser Gehirregioun speziell an der Modulatioun vum Ernärungsverhalen involvéiert sinn, anstatt méi allgemeng am Verdauungsverhalen, oder datt méi héich Dosen gebraucht ginn fir d'Waasserzufuhr z'ënnerdrécken.

Mir hunn och ënnersicht ob den opioid System am mPFC wichteg war bei der Vermëttlung vu binge-ähnlechen Iessen vun héich schmaachtem Iessen. An eiser Etude huet mPFC Mikroinfusioun vum Opioidantagonist selektiv an Dosis-ofhängeg souwuel de Konsum wéi och d'Motivatioun reduzéiert fir déi héich schmaacht Ernärung bei Binge Iess Ratten ze kréien, ouni d'Intake vu reegelméissegen Chow bei Kontrollraten ze beaflossen. D'Waasseropnahm war net vun der Drogenbehandlung an enger Grupp beaflosst, wat suggeréiert datt d'Effekter selektiv fir d'Ernährungsverhalen sinn. Fronto-kortikale Gebidder vum Gehir goufen an der Modulatioun vum Ernärungsverhalen implizéiert (Moran and Westerterp-Plantenga, 2012). E rezente Bericht huet och gewisen datt μ-Opioid Rezeptoren am mPFC eng wichteg Roll spillen beim Iwwerliewensmëttelen (Mena, Sadeghian & Baldo, 2011).

Et ass wichteg déi alternativ Interpretatioun ze diskutéieren datt d'Effekter vum Naltrexon aus senger séierer Diffusioun duerch d'Gehir a Peripherie entstinn, am Géigesaz zu anere quaternären Derivate opiatantagonisten (Vaccarino, Bloom & Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985) déi eng niddreg Diffusiounsquote hunn (Schroeder et al, 1991). Am Géigesaz zu dëser Interpretatioun gëtt et de Beweis datt, an dëser Etude, Naltrexon Mikroinfuséiert an zwee verschidde Gehirgebidder (NAcc a PFC) an Chow Ratten hunn differentiell Effekter ausgeübt. Ausserdeem huet d'Zäitverlafsanalyse vu Liewensmëttelreaktiounen opgedeckt datt Naltrexon, deen an de mPFC injizéiert gouf, d'Liewensmëttel reagéiert an der Palatable Ratten no nëmmen 6 Minutten no der Mikroinfusioun (M±SEM: 84.3±7.5 vs. 75.3±6.6, veh vs. p<0.05). Wéinst der kuerzer Zäit ass d'alternativ Interpretatioun datt den observéierten Effekt entweder aus enger CNS-breet oder peripherer Blockade vun Opioid Rezeptoren entstinn ass héich onwahrscheinlech. Ausserdeem, fir d'Validitéit vun den Donnéeën, déi an dëser Etude kritt goufen, bericht d'Literatur extensiv d'Effekter vum Naltrexon mikroinfuséiert a spezifesche Gebidder vum Gehir (Bodnar et al, 2005). Trotzdem kann d'Hypothese datt den Effekt vum Naltrexon och vun enger liichter Diffusioun an de Gehirngebidder, déi un der Nacc Shell oder PFC ofhängeg sinn, net ausgeschloss ginn.

Eng alternativ Interpretatioun vum Mangel un Effekter op d'Nahrungsaufnahme no der Naltrexon Mikroinfusioun an de prefrontale Cortex vun Chow Ratten ass datt den observéierten Effekt aus enger gläichzäiteg Blockade vu mu a Kappa Opioid Rezeptoren entstinn. Och wann déi zwee Systemer bewisen goufen entgéintgesate modulatoreschen Effekter a multiple Prozesser auszeüben, inklusiv Belounung, si si gewisen datt se homeostatesch Ernärung moduléieren (wéi d'Nahrungsaufnahme an Chow Déieren vun dëser Etude) op eng ähnlech Manéier. Béid Mu a Kappa Opioid Rezeptor Aktivatioun gouf bewisen fir d'Nahrungsaufnahme ze erhéijen, wärend hir Blockade gewisen huet anorektesch Effekter auszeüben (Cooper, Jackson a Kirkham, 1985; Gosnell, Levine & Morley, 1986) Dofir proposéiere eis Erkenntnisser eng differenziell Roll bei der Modulatioun vum Iessverhalen, deen vum Opioidsystem am NAcc an dem mPFC ausgeübt gëtt; wärend NAcc Opioid Rezeptoren schéngen an enger allgemenger Modulatioun vun der Ernierung involvéiert ze sinn, onofhängeg vun der Aart vu Liewensmëttel, déi ofgeholl gëtt (Kelley, Bless and Swanson, 1996), schéngt de mPFC Opioid System nëmme rekrutéiert ze ginn no enger Geschicht vu limitéierten Zougang zu enger séisser, schmackhafter Ernährung, wann Ratten d'Inhibitiounskontroll iwwer d'Liewensmëttel verléieren. Dës Hypothese ass am Aklang mat der méi héijer kognitiver Funktioun a komplexer Kontroll vun der Belounungsevaluatioun, déi vum mPFC ausgeübt gëtt.

D'Hypothese vun enger méi generaliséierter, net Nahrungsspezifesch Roll vun NAcc Opioid Rezeptoren an der Mediatioun vum Fütterungsverhalen, an déi selektiv Rekrutéierung vum mPFC gouf ënnerstëtzt vun der Genexpressiounsanalyse vu POMC, PDyn, a PEnk. Kee signifikanten Ënnerscheed am Ausdrock vun den dräi Genen gouf am NAcc beobachtet, wann Dir d'Binge-Iessen a Kontroll Ratten vergläicht. Ëmgekéiert, am mPFC, binge eating Ratten hunn eng méi wéi zweefach Erhéijung vun de POMC mRNA Niveauen gewisen, begleet vun enger ~50% Reduktioun vun de mRNA Niveauen vun PDyn, am Verglach mat Kontroll Chow Ratten.

POMC an PDyn Genen goufen gewisen a béid vun dëse Gehirgebidder ausgedréckt ze ginn (Leriche, Cote-Velez and Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Awer Beweiser weisen datt opioid Peptiden, déi am mPFC verëffentlecht ginn, kënnen och aus Zellkierper kommen, déi aus verschiddene Gehirregiounen projizéieren (dh ventral tegmental Regioun)Garzon & Pickel, 2004)), wat d'Méiglechkeet erhéicht datt d'Effekter, déi an dëser Studie no der Naltrexon-Mikroinfusioun am mPFC observéiert ginn, net mat der Variatioun am POMC- a Pdyn-Ausdrock an därselwechter Gehirregioun verbonne sinn. POMC ass de Virgänger vun Endorphinen déi preferentiell μ (awer och δ) opioid Rezeptoren binden (Mansour et al, 1995), wärend PDyn de Virgänger vun Dynorphine ass, déi preferentiell κ-Opioid Rezeptoren binden (Dag et al, 1998). Extensiv Beweiser hu virgeschloen eng opposéierend Roll vun μ- a κ-Opioid Rezeptoren an der Modulatioun vu verschiddene Prozesser am Gehir, dorënner Analgesie, Toleranz, Gedächtnisprozesser a Belounung (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). Besonnesch a konsequent mat dëser Hypothese, μ-Opioid Rezeptoren goufen extensiv bewisen fir déi belountend Eegeschafte vu Liewensmëttel an e puer Drogen vu Mëssbrauch ze vermëttelen (Zhang a Kelley, 2000); op der anerer Säit, κ-Opioid Rezeptoren goufen bewisen hir aversiv an dysphoresch Effekter ze vermëttelen, a goufen als Deel vun engem "Anti-Belounung" System proposéiert (Koob a Le Moal, 2001). Méi wichteg, am Kontext vun dëser Etude, ass d'pharmakologesch Aktivatioun vun entweder μ- oder κ-Opioid Rezeptoren am prefrontalen Cortex bewisen fir opposéierend belountend Effekter auszeüben: Mikroinfusioune vun engem selektiven μ-Opioid Rezeptor Agonist induzéieren Plazpräferenz, wärend Mikroinfusiounen vun engem κ-Opioid Rezeptor Agonist produzéiere Plaz Aversion (Bals-Kubik et al, 1993).

E wichtege Punkt vun der Diskussioun ass ob Ännerungen am mRNA Ausdrock observéiert an dëser Etude ofhängeg sinn op Differenzen am kumulative Kalorienaufnahme oder Kierpergewiicht tëscht Chow an Palatable Ratten. Och wann d'Nahrungsaufnahme a Kierpergewiicht net an der Kohort vun Déieren opgeholl goufen, déi fir de quantitative Real-Time PCR benotzt goufen, hu mir virdru bewisen datt déi binge-ähnlech Iessprozedur, déi hei benotzt gëtt, keng kumulativ Nahrungsaufnahme nach Kierpergewiicht beaflosst. Tatsächlech weisen binge eating Ratten exzessiv Intake während der 1h Zougang zu der héich schmackhafter Ernärung, awer kompenséieren déi verbleiwen 23 Stonnen vum Dag andeems se déi regulär Chow Diät ënnerzegoen (Cotton, Wang, Park et al, 2012). Dëst aberrant Muster vun der Intake resultéiert dofir net zu enger ënnerschiddlecher kumulativer Kalorienaufnahm oder Kierpergewiicht tëscht Binge Iessen a Kontroll Ratten (Cotton, Wang, Park et al, 2012).

Och wann Ähnlechkeeten tëscht dem Iwwereess / Restriktiounsmuster an der Binge Iessstéierung an der Intoxikatioun / Entzugmuster vun Drogenmëssbrauch proposéiert goufen (Epstein a Shaham, 2010), ob den Déiermodell, deen an dëser Etude benotzt gëtt, och nëtzlech ka sinn fir d'Studie déi negativ Symptomatologie verbonne mat dem Réckzuch aus dem héich schmaache Liewensmëttel ass onbekannt. De verstäerkten Ausdrock vum POMC ("Pro-Belounung" System) an de reduzéierten Ausdrock vum Pdyn ("Anti-Belounung" System), deen hei observéiert gëtt no 24h Réckzuch vun der schmackhafter Ernährung suggeréiert datt d'Déieren wahrscheinlech keen negativen emotionalen Zoustand erliewen. Wéi och ëmmer, fir dëse wichtegen Aspekt vum Diät-Cycling unzegoen, wäerte weider Studien, déi d'Emotionalitéit an d'potenziell Bedeelegung vu Stresssystemer bewäerten (zB Corticotropin-Release Faktor) gebraucht ginn. Dofir kënnen d'differentiell Verännerungen am Genausdrock vu POMC a Pdyn, déi am mPFC observéiert ginn, tatsächlech interpretéiert ginn als eng allgemeng Potenzéierung vun de belountende Properties vu schmackhafte Liewensmëttel, wat d'Konsequenz vun engem Binge-Iessen an dëse Sujete kann sinn.

Insgesamt ënnerstëtzen d'Resultater vun dëser Etude d'Hypothese datt den opioid System a prefronto-kortikale Regiounen vum Gehir an der Kontroll vum Fütterungsverhalen involvéiert ass an et an de spezifesche Kontext vun der maladaptiver exzessiver Intake vun héich schmackhaftem Iessen beobachtet an Binge eaters erweidert. (Mena, Sadeghian & Baldo, 2011). Fronto-kortikale Regiounen vum Gehir spillen eng grouss Roll bei der Belounungsevaluatioun an der Entscheedung (Clark et al, 2008); extensiv Literatur weist datt Themen, déi vu Sucht a Binge Iessstéierunge betraff sinn, Dysfunktiounen am mPFC weisen, déi mat der verännerter Belounungsevaluatioun verbonne sinn (Boeka and Lokken, 2011). Eis Verhalens-, pharmakologesch a molekulare Beobachtungen ënnerstëtzen dofir d'Hypothese datt den Opioidsystem e Schlësselvermëttler vun der hedonescher Ernierung ass (Nathan & Bullmore, 2009) a proposéiere datt Neuroadaptatiounen vum opioid System am mPFC verantwortlech sinn fir d'Hyper-Evaluatioun vun héich schmaache Liewensmëttel, wat zum Verloscht vun der Kontroll iwwer d'Iessen féiert.

Ergänzungsmaterial

Supp Material

Klickt hei fir ze kucken.^{(35K, Dok)}

Arbeschterlidder

Mir soen Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla, a Sishir Yeety Merci fir déi technesch Hëllef, souwéi Tamara Zeric fir redaktionnell Hëllef. Dës Publikatioun gouf méiglech gemaach duerch Subventiounsnummeren DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1, an AA016731 vum National Institute on Drug Abuse (NIDA), dem National Institute of Mental Health (NIMH) an dem National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) , vum Peter Paul Career Development Professorship (PC) a vum Boston University's Undergraduate Research Opportunities Program (UROP). Säin Inhalt ass eleng d'Verantwortung vun den Auteuren a representéiert net onbedéngt déi offiziell Meenung vun den National Instituter of Health.

Noten

Auteur Bäitrag

AB, PC an VS ware fir d'Studiekonzept an Design verantwortlech. AB, PC, a VS hunn Verhalens- a molekulare Experimenter gemaach. AB an PC hunn Datenanalyse gemaach. PC, VS an LS assistéiert mat der Interpretatioun vun de Resultater. AB an PC hunn d'Manuskript ausgeschafft. PC, VS an LS hunn kritesch Revisioun vum Manuskript fir wichteg intellektuell Inhalt geliwwert. All Auteuren kritesch iwwerpréift Inhalt an guttgeheescht Finale Versioun fir Publikatioun.

Referenze

Akritas MG. D'Ranktransformmethod an e puer zwee-Faktor Designen. Journal vun der American Statistical Association. 1990;85(409):73–78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Beweiser fir Zocker Sucht: Verhalens- an neurochemesch Effekter vun intermittierend, exzessive Zockeropnahm. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32(1):20-39. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Sippenberg TS. Neuroanatomesch Siten déi d'motivational Effekter vun Opioiden vermëttelen, wéi kartéiert vum bedingte Plaz Präferenzparadigma bei Ratten. J Pharmacol Exp Ther. 1993;264(1):489–495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. -HT(5)A Rezeptor Agonisten. Psychopharmacology (Berl) 2;5(1):2012–219. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Allgemeng, mu a kappa opioid Antagonisten am Nucleus accumbens änneren d'Nahrungsaufnahme ënner Entzuch, glucoprivesch a schmackhafte Konditiounen. Gehir Res. 1995;700(1–2):205–212. [PubMed]
Bodnar RJ, Lamonte N, Israel Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Peptiden. 2005;26(4):621–629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Prefrontal Systemer Bedeelegung am Binge Iessen. Iessen Gewiicht Stéierungen. 2011;16(2):e121–e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Gewunnecht-bildend Aktiounen vum Nomifensin am Nucleus accumbens. Psychopharmacology (Berl) 1995;122(2):194–197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Differenziell Effekter vun isoléierten a ventromedialen prefrontalen Cortex-Läsionen op riskant Entscheedungsprozess. Gehir. 2008;131(Pt 5):1311–1322. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorphinen a Nahrungsaufnahme: Kappa Opioid Rezeptor Agonisten an Hyperphagie. Pharmacol Biochem Behav. 1985;23(5):889–901. [PubMed]
Corwin RL. Bingeing Ratten: e Modell vun intermittierend exzessive Verhalen? Appetit. 2006;46(1):11–15. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Symposium Iwwersiicht - Liewensmëttel Sucht: Fakt oder Fiktioun? J Nutt. 2009;139(3):617–619. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. D'Fütterung vun der Mikrostruktur an der Diät-induzéierter Adipositas ufälleg versus resistente Ratten: Zentral Effekter vum Urocortin 2. J Physiol. 2007;583(Pt 2):487–504. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. CRF System Recrutement vermëttelt däischter Säit vum compulsive Iessen. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(47):20016–20020. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Intermittierend Zougang zu bevorzugt Liewensmëttel reduzéiert d'Verstäerkungseffizienz vum Chow bei Ratten. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a;295(4):R1066–R1076. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opioid-ofhängeg antizipativ negativ Kontrast a binge-ähnlech Iessen bei Ratten mat limitéierten Zougang zu héich bevorzugten Iessen. Neuropsychopharmakologie. 2008b;33(3):524–535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Neuropsychopharmakologie. 1 [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Dag R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prodynorphin Veraarbechtung duerch Proprotein Konvertase 2. Spaltung op eenzel Basisreschter a verstäerkte Veraarbechtung an der Präsenz vun der Carboxypeptidase Aktivitéit. J Biol Chem. 1998;273(2):829–836. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Cheesecake-Iessen Ratten an d'Fro vun der Nahrungssucht. Nat Neurosci. 2010;13(5):529–531. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. D'Ënnerdréckungseffekter vum Naloxon op d'Liewensmëttel- a Waasseraufnahme bei der Rat. Behuelen Neural Biol. 1979;26(1):23–40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Ultrastrukturell Lokaliséierung vu Leu5-Enkephalin Immunreaktivitéit a mesokorteschen Neuronen an hiren Inputterminalen am Ratten ventrale tegmental Beräich. Synaps. 2004;52(1):38–52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. D'Stimulatioun vun der Nahrungsaufnahme vu selektiven Agonisten vu Mu, Kappa an Delta Opioid Rezeptoren. Liewen Sci. 1986;38(12):1081–1088. [PubMed]
Hagan MM, Moss DE. Persistenz vu Binge-Iessmuster no enger Geschicht vun der Restriktioun mat intermittierend Ausbroch vun der Ernärung op schmackhafte Liewensmëttel bei Ratten: Implikatioune fir Bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997;22(4):411–420. [PubMed]
Holtzmann SG. Verhalenseffekter vun getrennten a kombinéierter Verwaltung vun Naloxon an D-Amphetamin. J Pharmacol Exp Ther. 1974;189(1):51–60. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P Behav Pharmacol. 2012;23(5–6):593–602. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Javaras KN, Pope HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Co-Optriede vun Binge Iessstéierunge mat psychiatresche a medizinesche Stéierungen. J Clin Psychiatrie. 2008;69(2):266–273. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Untersuchung vun den Effekter vun Opiatantagonisten, déi an den Nukleus accumbens infuséiert sinn op Ernierung an Saccharose drénken bei Ratten. J Pharmacol Exp Ther. 1996;278(3):1499–1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogenofhängeger, Dysreguléierung vun der Belounung an Allostasis. Neuropsychopharmakologie. 2001;24(2):97–129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Verhalens- a biologesche Korrelate vun der Diätbeschränkung am normale Liewen. Appetit. 1989;12(2):83–94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Belounungsveraarbechtung vum Opioidsystem am Gehir. Physiol Rev. 2009;89(4):1379-1412. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Präsenz vu Pro-opiomelanocortin mRNA an der Rat medial prefrontal Cortex, Nukleus accumbens a ventral tegmental Beräich: Studien duerch RT-PCR an in situ Hybridiséierungstechniken. Neuropeptiden. 2007;41(6):421–431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Effekter vum Opioid Antagonist Naltrexon op Ernierung induzéiert vun DAMGO am ventralen Tegmentalgebitt an an der Nukleus accumbens Shellregioun an der Rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003;285(5):R999–R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Opioid-Rezeptor mRNA Ausdrock an der Ratten CNS: anatomesch a funktionell Implikatioune. Trends Neurosci. 1995;18(1):22–29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induktioun vun Hyperphagie a Kohlenhydratenaufnahme duerch Mu-Opioid Rezeptor Stimulatioun an ëmgeschriwwe Regioune vum Frontal Cortex. J Neurosci. 2011;31(9):3249–3260. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. D'potenziell Roll vun an Defiziter an frontal cortical Gehir Beräicher implizéiert an exekutiv Kontroll vun Liewensmëttel ofgeroden. Int J Obes (Lond) 2012;36(5):625–626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. Vu Goût Hedonik bis Motivational Drive: Zentral Mu-Opioid Rezeptoren a Binge-Eat Verhalen. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;12(7):995–1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu-opposéierend Aktiounen vum Kappa-Opioid Rezeptor. Trends Pharmacol Sci. 1998;19(3):94–98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. De Rat Gehir an Stereotaxesche Koordinaten. Zweet Edn. Orlando: Akademesch Press; 1986.
Polivy J, Herman CP. Diät a Bongen. Eng kausal Analyse. Am Psychol. 1985;40(2):193–201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Aktivatioun vu Sigma-Rezeptoren induzéiert binge-ähnlech Drénken bei sardineschen Alkohol-bevorzugten Ratten. Neuropsychopharmakologie. 2011;36(6):1207–1218. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, en héich potenten Mu Opioid Agonist, beaflosst biphasesch d'Ethanolaufnahme bei sardineschen Alkohol-bevorzugten Ratten. Psychopharmacology (Berl) 2007;192(4):537–546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. De Sigma-Rezeptor-Antagonist BD-1063 reduzéiert d'Ethanolaufnahme a Verstäerkung an Déieremodeller vun exzessiver Drénken. Neuropsychopharmakologie. 2009;34(6):1482–1493. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Differenziell Effekter vu Morphin op Nahrungs- a Waasseraufnahme bei Liewensmëttel entzunnen a fräi ernähren Ratten. Psychopharmacology (Berl) 1980;72(1):103–106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Methylnaloxonium diffuséiert aus dem Rattegehir méi lues wéi Naloxon no direkter intracerebral Injektioun. Neurosci Lett. 1991;121(1–2):173–177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Wat féiert de Binge bei Binge Iessstéierungen?: Eng prospektiv Untersuchung vu Virgänger a Konsequenzen. Int J Eat Disord. 2007;40(3):195–203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Gehir Res. 1;2011:1385-18. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Blockade vun Nukleus accumbens Opiatrezeptoren attenuéiert intravenös Heroin Belounung an der Rat. Psychopharmacology (Berl) 1985;86(1–2):37–42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Effekter vun der intracerebroventrikulärer Verwaltung vu Methylnaloxoniumchlorid op Heroin Selbstverwaltung an der Rat. Pharmacol Biochem Behav. 1985;23(3):495–498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. bei Jugendlechen mat Typ 2 Diabetis: Basisdaten vun der heiteger Studie. Diabetis Pfleeg. 2011;34(4):858–860. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. D'Potenz vum Naltrexon fir d'Ethanol Selbstverwaltung bei Ratten ze reduzéieren ass méi grouss fir subkutan versus intraperitoneal Injektioun. Alkohol. 2009;43(2):119–126. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Opposéierend Effekter vun intra-nucleus accumbens mu a kappa opioid Agonisten op sensoresch spezifesch Sattheet. Neurowëssenschaften. 2007;146(4):1445–1452. [PubMed]
Zhang M, Kelly AE. Verbesserte Intake vun héich-Fett Liewensmëttel no striatal mu-opioid Stimulatioun: Mikroinjektiounsmapping a Fos Ausdrock. Neurowëssenschaften. 2000;99(2):267–277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W. Gehir Res. 2006;1069(1):1–9. [PubMed]