Optogenetesch a chemogenetesch Erkenntnes an der Nahrungsergentick Hypothese (2014)

Obesitéit gëtt klinesch diagnostizéiert mat enger einfacher Formel baséiert op dem Gewiicht an der Héicht vun enger Persoun (Kierpermasseindex), awer ass mat enger ganzer Rei vun anere Verhalenssymptomer verbonnen, déi wahrscheinlech neurologësch sinn. An de leschte Joeren hu vill Wëssenschaftler gefrot ob ähnlech Verhalens- a kognitiv Verännerungen an der Drogenofhängeger an Adipositas optrieden, léinen vill fir d'Potenzial fir "Liewensmëttel Sucht" ze diskutéieren. Fortschrëtter beim Verständnis vun de Circuiten, déi souwuel d'Fütterungsverhalen an d'Drogenofhängegkeet ënnerleien, kënnen eis erlaben dës Fro aus der Siicht vun neurale Circuiten ze berücksichtegen, fir Verhalensperspektiven ze ergänzen. Hei iwwerpréiwen mir Fortschrëtter am Verständnis vun dëse Circuiten a benotze se fir ze berécksiichtegen ob Vergläicher mat Drogenofhängeger zeechnen ass hëllefräich fir verschidde Forme vun Adipositas ze verstoen.

Drogenofhängeger ass eng chronesch, relapsing Stéierungen déi duerch kierperlech Schëlder wéi Toleranz an Réckzuch charakteriséiert ass, souwéi emotionalen a Verhale Symptomer wéi Sensatioune vun Verlaangen an compulsive Belounung-Sich. Toleranz beschreift e Phänomen, an deem méi héich Dosen vun engem Medikament erfuerderlech sinn fir en Effekt z'erreechen, während Entzuchsschëlder eng Rei vu physiologeschen an emotionalen Konsequenzen beschreiwen, déi optrieden wann en Sucht ophält en Medikament ze huelen. D'Verhalensverännerungen, déi mat Drogenofhängeger verbonne sinn, kënne breed an dräi Haaptkategorien gruppéiert ginn (Koob a Volkow, 2010). Als éischt hunn Drogen an assoziéiert Zeechen staark Auswierkungen op Verstäerkungsprozesser ausüben, d'Droge-direkt Verhalen compulsiv ze ginn. Zweetens, Drogenofhängeger ass begleet vu behënnerte inhibitoresche Kontrollprozesser, déi normalerweis als Bremsen op Verhalen handelen. Schlussendlech gëtt d'Drogenofhängegkeet ergänzt duerch negativ emotional Zoustänn wéi Besuergnëss an Depressioun, déi als Ausléiser déngen fir weider Drogenverbrauch ze féieren. Tatsächlech sinn Drogenabstinent Mënschen an Déieren am meeschte vulnérabel fir Réckwee während Perioden vun emotionalem Stress oder Schwieregkeeten (Epstein et al., 2006; Kob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Dës dräi Klasse vu Symptomer kënne Verännerungen an ënnerschiddleche Circuiten reflektéieren, déi zesumme schaffen fir d'Drogennotzung bei süchteg Individuen ze erliichteren. Mir wäerte rezent optogenetesch a chemogenetesch Studien beschreiwen déi hypothetesch Kaarte geliwwert hunn wat dës Circuit kéint sinn.

De Begrëff "Liewensmëttel Sucht" gouf an der Literatur an de 1950er agefouert (Randolph, 1956), awer et goufen e puer publizéiert Studien iwwer dëst Thema an de spéideren 60 Joer. Amplaz hunn eng grouss Zuel vu Fuerscher Drogenofhängeger während dëser Zäit adresséiert (Figur (Figure1) .1). Dëst huet sech an de leschte Jore geännert, während deenen eng kleng awer wuessend Zuel vu Fuerscher ugefaang hunn d'Liewensmëttelsucht z'ënnersichen. Modern Fuerscher sinn an enger idealer Positioun fir dëse Link z'ënnersichen, well d'USA a vill aner Länner an enger Adipositas-Epidemie verankert sinn, déi muss adresséiert ginn (Centers for Disease Control, 2013), a gesellschaftlech Akzeptanz vun "Liewensmëttel Sucht" ass üblech, wéi beweist duerch déi grouss Unzuel vun Ënnerstëtzung Gruppen fir Iwwer-Iessen, vill vun hinnen baséiert op der 12-Schrëtt Kader entwéckelt fir Drogen- an Alkohol Ofhängegkeet unzegoen (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al. 2010). Tatsächlech sinn e puer Moossname vum Substanzverbrauch (besonnesch Zigarettefëmmen) an den USA an de leschte Joerzéngte erofgaang, wärend d'Prévalenz vun Adipositas stänneg eropgaang ass (Centers for Disease Control, 2013).

 

Figure 1

Zuel vun den Aarbechten déi pro Joer vun 1912-2012 publizéiert goufen, déi de Begrëff "Drogenofhängeger" oder "Liewensmëttel Sucht" am Titel oder abstrakt enthalen. Resultater vun enger Pubmed Sich den 11/08/13, benotzt Tools vun der Neuroscience Information ...

Wéi Drogenofhängeger ass Adipositas eng komplex Stéierung mat multiple Ursaachen a Symptomer. Zum Beispill, eng kleng Zuel vun fettleibeg Individuen hunn monogene Rezeptor Mutatiounen (wéi an de Leptin a Melanocortin Rezeptoren) déi extrem Gewiichtsgewënn verursaachen (Farooqi an O'Rahilly, 2008). Wéi och ëmmer, d'Majoritéit vun der Adipositas, déi sech an de leschten 30 Joer entwéckelt huet, gëtt net gegleeft d'Resultat vu monogene Mutatiounen ze sinn, mee éischter Ännerungen an eiser Liewensmëttelversuergung a Liewensstil während dëser Zäit (Farooqi an O'Rahilly, 2008). D'Verhalensschëlder a Symptomer, déi mat dëser Adipositas verbonne sinn, kënne locker an déiselwecht Kategorien wéi Drogenofhängeger kartéiert ginn: compulsive Iwwerkonsum, Schwieregkeeten d'Nahrungsaufnahme ze kontrolléieren, an d'Entstoe vun negativen emotionalen Zoustand wéi Besuergnëss an Depressioun (Kenny, 2011a; Sharma a Fulton, 2013;; Sinha a Jastreboff, 2013;; Volkow et al., 2013). Dofir ass et méiglech datt d'Circuitverännerungen, déi dës Prozesser an der Adipositas ënnerleien, ähnlech sinn wéi déi, déi während der Drogenofhängeger geschéien. Et ass awer ze bemierken datt wéi Drogenofhängegkeet, spezifesch fettleibeg Individuen dacks Ënnerdeeler vun dësen Dysfunktioune weisen, sou datt en Individuum méiglecherweis verschidde spezifesch Symptomer weist, an Ännerungen am Circuit. Zousätzlech hänkt d'Fütterung vun homeostatesche Fütterungskreesser of, wat kritesch ass fir d'Iwwerliewe, e markanten Ënnerscheed vun der Drogenofhängeger.

Konzeptuell ass d'Fütterung dacks als Produkt vun zwee onofhängege Netzwierker ugesinn, déi d'Liewensmëttelopnahm, den Honger an d'hedonesch Genoss integréieren a kontrolléieren (Kenny, 2011b). Zousätzlech zu Belounungskreesser, déi méiglecherweis zu Drogenofhängeger an Adipositas bäidroen, reguléiert en homeostatesche System och d'Nahrungsaufnahme baséiert op Kaloriebedürfnisser duerch zirkuléierend Bluttgedroen Faktore wéi Glukos, fräi Fettsäuren, Leptin, Ghrelin an Insulin (Myers an Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Dës engagéieren hypothalamesch a Brainstem Circuits fir d'Fütterungsreaktiounen ze förderen oder ze stompen, sou datt se zum normale Energiebalance bäidroen. Dëst ass eng Manéier wéi Adipositas sech vun der Drogenofhängeger ënnerscheet, well Adipositas kann Ännerungen an homeostatesche Fütterungskreesser reflektéieren, zousätzlech zu Ännerungen am Belounungskreeslaf. Wichteg sinn nei Tools entwéckelt ginn, déi Neurowëssenschaftler erlaben Circuiten mat onendlech Präzisioun a Kontroll ze manipuléieren (Fenno et al., 2011; Rogan a Roth, 2011; Tye and Deisseroth, 2012). An dëser Iwwerpréiwung skizzéiere mir déi rezent Fuerschung iwwer de Circuit, deen souwuel d'Fütterung an d'Drogenofhängegkeet ënnerleien, an diskutéieren de Grad wéi d'Analyse vun dësem Circuit nei Liicht op d'Ähnlechkeeten an Ënnerscheeder tëscht Adipositas an Drogenofhängeger werfe kann.

Circuit vermëttelt homeostatesch Ernierung

D'Mechanismen vun der homeostatescher Nahrungsaufnahme studéieren ass Erausfuerderung wéinst der lueser temporärer Kinetik vun de Parameteren, déi de Wiessel tëscht Honger a Sattheet vermëttelen. Hormone mussen aus periphere Stoffer entlooss ginn, an d'Gehir reesen a signaliséieren Nährstoffsensibilitéit Neuronen fir d'Nahrungssich- a Konsumverhalen ze direkten. Dës verlängert Verännerungen am Energiedefizit behënneren däitlech d'Untersuchung vun de bäidroende Bezéiungen tëscht deprivation-sensiblen sensoresche Systemer an de downstream Gehirkreesser déi se engagéieren. Fir dës Schwieregkeet z'ënnerhalen, kënnen d'Manipulatioune vu molekulare begrenzten Nährstoffsensibilitéit Neuronen benotzt ginn fir d'Zentralkontroll vun der Ernierung ze beweisen. Eemol identifizéiert, kënnen déi afferent an efferent Weeër, déi souwuel Honger wéi och Sattheet moduléieren, weider am Detail analyséiert ginn (Sternson, 2013).

Den arcuate nucleus (ARC) vum Hypothalamus stellt eng Vielfalt vu verschiddenen Zellarten aus, déi ideal plazéiert sinn fir Bluttgedroen Signaler aus periphere Stoffer ze integréieren, well den ARC op der Basis vum Gehir niewent dem drëtte Ventrikel a Median Eminenz läit. . Spezifesch sinn zwou ënnerschiddlech ARC Ënnerpopulatiounen, orexigenesch agouti-verbonne Protein (AGRP) an anorexigenic Proopiomelanocortin (POMC) Neuronen wesentlech mat Ännerungen an der Nahrungsaufnahme verbonne ginn. Béid heterogen Ënnertypen ginn ëmgekéiert stimuléiert an hemmt vum Fett-ofgeleet Hormon Leptin (Myers an Olson, 2012) an d'Energiesignaler Glukos (Claret et al., 2007; Fioramonti et al. 2007Insulin (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Ausserdeem ginn AGRP Neuronen direkt aktivéiert vum Honger-förderend Darm-ofgeleet Hormon Ghrelin (Cowley et al., 2003; van den Top et al. 2004). Weider stäerken hir jeeweileg Bäiträg zum Iessen, pharmakologesch Injektiounen an d'Gehir vun den Neuromodulatoren, déi vun AGRP Neuronen verëffentlecht ginn, d'Peptiden AGRP an Neuropeptid Y (NPY) eskaléieren d'Ernährung (Semjonous et al., 2009), wärend α-Melanocyt stimuléierend Hormon (α-MSH) an adrenokortikotrophescht Hormon (ACTH), aus POMC Neuronen verëffentlecht ginn, d'Nahrungsaufnahme attenuéieren (Poggioli et al., 1986).

Optogenetesch oder chemogenetesch (Aponte et al., 2011; Krashes et al. 2011, 2013; Atasoy et al., 2012D'Aktivatioun vun AGRP Neuronen ass genuch fir séier éierlech Nahrungsaufnahme z'erreechen, och a kaloresch vollstänneg Déieren, déi d'Aktivatioun vun dësen Neuronen mat der Perceptioun vum Honger a spéider Ernärung verbënnt. Wichteg ass de Verbrauchsgrad souwuel vun der Unzuel vun excitablen Neuronen wéi och vun der Stimulatiounsfrequenz ofhängeg (Aponte et al., 2011). Chronesch Aktivatioun vun dësen Neuronen an déi doraus resultéierend Hyperphagie a reduzéiert Energieausgaben féiert zu markéierte Gewiichtsgewënn, begleet vu verstäerkten Fettgeschäfter (Krashes et al., 2011). Ausserdeem féieren d'Neuromediatoren, déi vun AGRP Neuronen verëffentlecht ginn, biphasesch Ernierung Episoden mat GABA an / oder NPY, déi akuter Nahrungsaufnahme förderen, während d'Peptid AGRP de Liewensmëttelverbrauch iwwer eng verspéiten, chronescher Skala orchestréiert (Atasoy et al., 2012; Krashes et al. 2013). Interessanterweis weisen Déieren mat akut stimuléierten AGRP Neuronen während enger normaler Rouzäit, an der Verontreiung vu Liewensmëttel, intensiv, onverännert Lokomotoraktivitéit déi komplett ëmgedréint ass an der Präsenz vu Liewensmëttel, wat staark suggeréiert eng Fudderroll fir dës Neuronen (Krashes et al., 2011). Ausserdeem erhéicht d'Remote AGRP-Induktioun däitlech d'Bereetschaft vun engem Déier fir Liewensmëttel an engem klassesche Nosepoke Assay ze schaffen (Krashes et al., 2011).

Fir déi downstream funktionell Bäiträg vun AGRP Neuronen bei der Ernierung z'ënnersichen, goufen Axonprojektioune vu laanger Streck fotostimuléiert an déi resultéierend Nahrungsaufnahme gouf bewäert. Selektiv Terminalfeldaktivéierung am paraventrikuläre (PVN) Hypothalamus huet d'Fütterung an enger ähnlecher Gréisst op déi direkt somatesch AGRP Aktivatioun ervirgehuewen, wat eng entscheedend Roll fir Neuronen an dësem Gehirnsite implizéiert fir den Appetitsignal ze richten (Atasoy et al., 2012). Fir dëst definitiv ze beweisen, goufen zwou Forme vu chemogenetescher Hemmung benotzt fir d'Majoritéit vun de PVN Neuronen ze berouegen, wat zu enger eskaléierter Resultat féiert. ad lib Nahrungsaufnahme a Motivatioun fir Iessen ze schaffen. Ausserdeem, elegant Okklusiounsstudien, woubäi AGRP Afferenten zu de PVN an downstream PVN Neuronen markéiert vun engem Maus Oxytocin (OXT) Promoteur Fragment goufen co-transduced mat Channelrhodopsin-2 (ChR2) a gläichzäiteg fotostimuléiert, komplett ëmgedréint der AgRP → PVN-evokéiert Erhéijung vun Liewensmëttel ofgeroden. Schlussendlech, andeems se kombinatoresch opto- a chemogenetesch Manipulatioune mat der Pharmakologie applizéieren, goufen alternativ Downstream Circuiten vun AGRP Neuronen implizéiert fir d'Fütterungsverhalen z'erliewen. Viru kuerzem gouf opgedeckt datt AGRP axonal Projektiounen zum Bettkär vum Stria terminalis (BNST), lateralen Hypothalamus (LH) oder paraventrikuläre Thalamus (PVT), nieft dem PVN, genuch sinn fir d'Ernierung ze féieren (Betley et al., 2013; muss dëse Referenz PMID: 24315102 derbäisetzen). Wichteg ass, ënnerscheedlech AGRP axonal Projektiounen, déi verschidden anatomesch Gehirregiounen zielen, stamen aus spezifesche Ënnerpopulatiounen, woubäi eng "een-zu-een" Axon-Collateral Konfiguratioun fir AGRP Neuronen downstream Konnektivitéit regéiert (Betley et al., 2013).

Am Géigesaz zu Experimenter déi d'AGRP Genuch testen, Tools déi benotzt gi fir AGRP Neuronen akut z'ënnerdrécken hunn hir Noutwennegkeet an der Ernierung opgedeckt (Krashes et al., 2011), déi parallel zu der hypophagescher Äntwert bei Déieren no der bedingter Ablatioun vun dësen Zellen (Gropp et al., 2005; Luquet et al. 2005). Dës neural Ablatioun Approche huet zu der Identifikatioun vun engem Anorexie Circuit am parabrachialen Kär gefouert (PBN; Wu et al., 2009), déi inhibitoresch Input vun AGRP Neuronen kritt (Atasoy et al., 2012) a kriteschen excitatoreschen Input vum Nukleus vum Solitären Tract (NTS), deen am Tour iwwer serotonergesch Projektioune vum Raphe magnus an obscurus aktivéiert gëtt (Wu et al., 2012). Notamment, akut ofbriechen glutamatergesch Signaliséierung vum PBN erhéicht d'Nahrungsaufnahme, implizéiert d'Wichtegkeet vum excitatoreschen Toun aus dëser anatomescher Regioun fir d'Fütterungsverhalen ze guidéieren (Wu et al., 2012). Fir weider ze demonstréieren datt de PBN e Schlësselregulator vum Appetit huet, ass e neie Circuit, markéiert vu Calcitonin-Gen-verwandte Peptid-Ausdrock Neuronen, déi op den zentrale Kär vun der Amygdala projizéieren, gewisen fir Fütterungsreaktiounen ze mediéieren (Carter et al., 2013).

Direkt POMC Manipulatiounen hunn de Géigendeel Effekt op den Appetit wéi chronesch optogenetesch a chemogenetesch (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) Aktivatioun vun dëser ARC Bevëlkerung reduzéiert d'Nahrungsaufnahme. Dësen Effekt erfuerdert intakt Melanocortin-Signalisatioun, well Mais mat konstitutiv ënnerdréckten Melanocortin-4 Rezeptoren dës hypophagesch Äntwert net ausgestallt hunn (Aponte et al., 2011). Ausserdeem, akut Stimulatioun vu POMC Neuronen an den NTS attenuéiert d'Nahrungsaufnahme mat séier wierksam Kinetik (Stonnen) vs. 2013). Wéi och ëmmer, nëmmen déi lescht sinn néideg fir Sattheet ze vermëttelen well akut Ablatioun vun ARC-ausdréckende POMC Neuronen Hyperphagie an Adipositas verursaacht (Zhan et al., 2013). Weider Studien, déi souwuel Downstream Ziler wéi Upstream Circuits ënnersichen, déi dës AGRP a POMC Neuronen reguléieren, sinn erfuerderlech fir e funktionnellen, Drotdiagramm, deen den Appetitkontrolle moduléiert, z'entwéckelen.

Wärend dëst elegant Wierk vill vun de wichtege Circuiten opgekläert huet, déi homeostatesch Ernierung ënner natierleche Bedéngungen kontrolléiert, ass et net kloer ob Plastizitéit an dësem Circuit zu Verhalensverännerungen verbonne mat Adipositas bäidréit, an och net ob dës Circuit gezielt wier effektiv fir laangfristeg Gewiichtsverloscht ( Halford an Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al. 2013; Hellström, 2013). Och wa fettleibeg Leit méi iessen, ass et net kloer ob fettleibeg Leit méi staark Perceptioun vum Honger oder reduzéierter Perceptioun vu Sattheet erliewen, iwwer de physiologesche Bedierfnes méi ze iessen fir eng méi grouss Kierpergréisst z'erhalen (Franséisch et al., 2014). Zukünfteg Studien kënnen den intrinsesche Feier vun dësen neurale Populatiounen ënnersichen, souwéi Plastizitéitsmechanismen ënner dësen Neuronen fir dëst z'erhalen. Intrigant, eng rezent Etude bewisen genetesch Stéierungen vun AgRP neural Aktivitéit aus Entwécklung oder postnatal Ofdreiwung vun dësen Neuronen verstäerkt Exploratiounsverhalen a verstäerkt Äntwerte op Kokain, wat beweist datt Ännerungen an dësen Neuronen zu Verhalensplastizitéit verbonne mat anere Gehirregiounen bäidroe kënnen (Dietrich et al. , 2012). Chronesch Manipulatioune vun dëse Circuiten kënnen d'Ausmooss adresséieren, wéi dës Circuiten an der Adipositas geännert ginn, souwéi hiren therapeutesche Potenzial fir laangfristeg Gewiichtsverloscht.

Iwwert homeostatesch Ernierung

Beweiser fir d'Potenzial vun Déieren fir net-homeostatesch Ernärung ze engagéieren gouf a klassesch elektresch Stimulatioun a Läsiounsexperimenter vum lateralen Hypothalamus demonstréiert (Delgado an Anand, 1953; Margules an Olds, 1962;; Wise, 1974; Markou und Frank, 1987), wat kann verursaache Nager ze iessen wäit iwwer homeostatic Bedierfnes. Rezent Aarbechten hunn opgekläert datt dëst méiglecherweis vun inhibitoresche Projektioune vum BNST ofhänkt, markéiert vum Vesicluar GABA Transporter (VGAT) op d'LH (Jennings et al., 2013). Optogenetesch Stimulatioun vun dësen GABAergesche Projektiounen huet robust Ernierung an gesätzte Mais opgeruff an Zäit an enger designéierter Nahrungszone verbruecht, wärend d'Inhibitioun vun dëse Projektiounen d'Fütterung an hongereg Mais reduzéiert huet. Interessanterweis hunn dës bidirektional optogenetesch Perturbatiounen opgedeckt datt dës GABA^BNST→ Glutamat^LH Circuit huet bedeitend Afloss op motivational Valenz. D'Manipulatioun vun dësem Wee an enger orexigenescher Richtung huet appetitiv, belountend Äntwerten ervirgehuewen wéi bewäert mat Echtzäit Plaz Präferenz a Selbststimulatiounsanalysen, wärend Manipulatioun an enger anorexigenescher Richtung aversiv Äntwerten ausgeléist huet (Jennings et al., 2013). Bemierkenswäert huet déiselwecht Studie souwuel d'Noutwennegkeet wéi och d'Suffizienz fir eng glutamatergesch Ënnerbevëlkerung vun Neuronen am LH bewisen, geprägt vum Ausdrock vun Vgl 2 (Glutamattransporter 2; Jennings et al., 2013). Wärend Manipulatiounen vum LH kënnen eng Rei Effekter op motivéiert Verhalen produzéieren (inklusive komplette Stopp vun der Ernierung) (Hoebel, 1971;; Wise, 1974), optogenetic Stimulatioun vun dësen VGAT^BNST→ VGLUT^LH Projektiounen oder direkt optogenetesch Hemmung vu VGLUT^LH Neuronen hunn speziell voracious Fütterungsverhalen produzéiert, wat suggeréiert datt explizit hypothalamesch afferente Projektiounen oder Populatiounen vun LH Neuronen méiglecherweis verschidden Aspekter vum Fütterungsverhalen ënnerstëtzen. Dëse Punkt gouf zënter Joerzéngte bemierkt (Wise, 1974), awer d'Entstoe vun neien Tools an Techniken hunn d'Enquêteuren erlaabt méi spezifesch ze verstoen wéi eng neural Populatiounen a Projektiounen verschidden Aspekter vum Ernärungsverhalen ënnerstëtzen.

Verlaangen an compulsive Konsum vu Liewensmëttel belount

Verlaangen ass e Kär Feature vun der Drogenofhängeger, déi gegleeft gëtt de compulsive Konsum vun Drogen vu Mëssbrauch ze ënnersträichen (Koob a Volkow, 2010). Obese Leit erliewen dacks och Verlaangen no Iessen, an de Circuit, deen mam Verlaangen an der Adipositas korreléiert, schéngt ähnlech wéi déi an der Drogenofhängeger ze sinn (Avena et al., 2008; Jastreboff et al. 2013). Dëst beinhalt dopaminergesche Circuiten, an Adaptatiounen an dëse Strukture si méiglecherweis verantwortlech fir erhöhte Verlaangen a béid Drogenofhängeger an Adipositas (Volkow et al., 2002;; Wang et al., 2002). Déi gréisst Populatiounen vun dopaminergesche Neuronen wunnen am Midbrain, an der substantia nigra pars compacta (SNc) an dem ventralen tegmentale Beräich (VTA). Optogenetesch Aktivatioun vu Midbrain dopaminergesch Neuronen bei Mais erliichtert positiv Verstäerkung wärend Nahrungsverhalen an enger operanter Aufgab (Adamantidis et al., 2011) zousätzlech zu engem méi generaliséierte Plazpräferenztest (Tsai et al., 2009). Ähnlech positiv Verstäerkungseigenschaften, wéi bewäert duerch intrakranial Selbststimulatioun, vun dësen Neuronen goufen a Ratten observéiert (Witten et al., 2011). GABAergesch Neuronen vun der VTA hemmen direkt dopaminergesch VTA Zellen an optogenetesch Aktivatioun vun der fréierer ass genuch fir bedingt Plazaversioun souwéi konsuméiert Verhalen ze féieren (Tan et al., 2012; van Zessen et al. 2012). Intrigant, an de Bedéngungen, déi an der Adamantidis Studie benotzt goufen, Stimulatioun vun dopaminergesche Terminaler eleng war net verstäerkt, obwuel et eng positiv Verstäerkung vum Nahrungserhale Verhalen erliichtert huet (Adamantidis et al., 2011). Dëst hindeit datt eng speziell Relatioun tëscht Verstäerkung an Ernierungskontexter existéiere kann, sou datt Déieren e méi nidderegen Schwell hunn fir iwwer Liewensmëttelbezunnen Informatioun ze léieren wéi aner Informatioun.

D'Verstäerkungsaktioune vum Dopamin hänke méiglecherweis vun der Dopamin-ofhängeger Plastizitéit op oder bannent striatal Neuronen of, déi Input vu midbrain dopaminergesche Strukturen kréien. Dëst sinn haaptsächlech mëttel spiny Neuronen déi entweder den Dopamin D1 oder D2 Rezeptor ausdrécken, bekannt als direkten Wee (dMSNs) oder indirekt Wee mëttlere Spiny Neuronen (iMSNs), respektiv (Gerfen et al., 1990). E Modell fir wéi dës striatal Populatiounen d'Behuele kontrolléieren, gouf an de spéiden 1980er agefouert, a gëtt heiansdo als de "klassesche Modell" vu Basalganglia Circuit bezeechent (Albin et al., 1989). Baséierend haaptsächlech op anatomesche Studien, hunn dës Autoren hypothetiséiert datt d'Aktivatioun vun dMSNs de Motoroutput erliichtert, wärend d'Aktivatioun vun iMSNs d'Motoroutput hemmt. Explizit Tester vun dësem Modell hunn et ënnerstëtzt, beweisen datt den direkte Wee Bewegung fördert, wärend den indirekte Wee Bewegung hemmt (Sano et al., 2003; Durieux et al. 2009; Kravitz et al. 2010).

Wéi och ëmmer, wéi Dopamin souwuel Verstäerkung a Bewegung fördere kann, weisen dMSNs an iMSNs och en opposéierend Afloss iwwer Verstäerkung aus, wat physiologesch Linken tëscht Bewegung a Verstäerkung suggeréiere kann (Kravitz a Kreitzer, 2012). Den Dopamin D1 Rezeptor ass en excitatoreschen Gs gekoppelt Rezeptor, an dofir kann Dopamin dMSNs duerch dësen Rezeptor opreegen (Planert et al., 2013), wat kann integral zu de Verstäerkungseigenschaften vun Dopamin sinn. Tatsächlech ass optogenetesch Stimulatioun vun dMSNs genuch fir operant Verstäerkung bei Mais ze féieren (Kravitz et al., 2012), a Modulatioun vun dMSNs Aktivitéit kann d'Verstäerkungseigenschaften vu Kokain an Amphetamin moduléieren (Lobo et al., 2010; Ferguson et al. 2011) an natierlech Belounungen (Hikida et al., 2010) op eng Manéier konsequent mat den Effekter vun der direkter dMSN Stimulatioun. Den Dopamin D2 Rezeptor ass en inhibitoresche Gi gekoppelt Rezeptor, an dofir hemmt Dopamin iMSNs duerch dësen Rezeptor (Planert et al., 2013). Optogenetesch Aktivatioun vum D2 Rezeptor ausdréckend iMSNs fördert Aversioun (Kravitz et al., 2012), a reduzéiert och Präferenz (Lobo et al., 2010), a Selbstverwaltung vu Kokain (Bock et al., 2013). Konsequent mat dësem, chemogenetesch Hemmung vun dësen Neuronen verbessert d'belountend Eegeschafte vun Amphetamin a Kokain (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Ähnlech, wann Nahrungsberühmte Ratten e Choix tëscht schmackhaftem Iessen (Schockela Kichelcher) an hirem normale Chow kruten, huet den D1 Agonist SKF 38393 hir Präferenz fir dat schmaacht Iessen erhéicht, während den D2 Agonist Quinpirol et reduzéiert huet (Cooper an Al-Naser, 2006). Op dës Manéier kann Dopamin Verëffentlechung d'Verstäerkung duerch zwee onofhängeg Basalganglia Circuits förderen. Dopamin kann d'Verstäerkung förderen duerch d'Aktivatioun vun dMSNs an d'Aktivitéit duerch den direkten Wee, wéi och duerch d'Inhibitioun vun iMSNs an d'Aktivitéit duerch den indirekte Wee (Kravitz a Kreitzer, 2012).

Wärend Dopamin Verëffentlechung normalerweis reduzéiert gëtt wéi Déieren Verstäerkungsverhältnisser léieren, Saccharose Binging kann ëmmer erëm héich Niveauen vun Dopamin Verëffentlechung evokéieren, ëmmer erëm e Verstäerkungssignal ubidden no Verhalen op dës Liewensmëttel geriicht (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Ob widderholl Dopamin Verëffentlechung geschitt mat héije Fett oder aner schmackhafte Diäten ass net bekannt. Déi widderholl Dopamin Verëffentlechung wärend Saccharose Binging kann ähnlech sinn wéi wat geschitt mat Suchtfaktoren, déi och weider d'Dopaminergesch Funktioun duerch pharmakologesch Handlungen stimuléieren, onofhängeg vun wéi gutt d'Déier d'Associatioun tëscht engem Verhalen an der Medikament Liwwerung geléiert huet (Di Chiara an Imperato, 1988). Dofir, wéi Déieren esou Diäten verbrauchen, kënnen Dopamin-mediéiert Verstäerkungsprozesser op widderholl an superphysiologesch Niveauen optrieden. Tatsächlech ass Adipositas mat verstäerkter Aktivitéit an Gebidder vum Gehir assoziéiert ginn, déi Salience a Belounung veraarbecht als Äntwert op visuelle Liewensmëttelreizungen (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al. 2008; Jastreboff et al. 2013), obwuel aner Studien opposéierend Erkenntnisser op dësem Punkt gemellt hunn (Stice et al., 2010). Wichteg, besonnesch wann Dir Ähnlechkeeten an Differenzen tëscht Drogenofhängeger an Saccharose Sucht berécksiichtegt, ginn verschidden Ënnerdeeler vu striatal Neuronen aktivéiert wann Déieren selwer Kokain vs Iessen oder Waasser verwalten, wat beweist datt verschidde "funktionell Eenheeten" uechter d'Basalganglia Verhalen ënnersträiche kënnen, déi op geriicht sinn. Drogen vs Liewensmëttelverstäerker (Carelli et al., 2000). Trotz dëser funktionneller Organisatioun ass et méiglech datt ähnlech pathologesch Verännerungen an Dopamin-mediéierte Verstäerkungsprozesser zum compulsive Konsum an der Ënnerdeelung vu striatal Eenheeten bäidroe kënnen, déi souwuel Liewensmëttel wéi och Drogenofhängegkeet ënnerhalen. Déi uewe genannte Studien hunn Weeër opgekläert, déi d'Verstäerkungseigenschaften vun Drogen vu Mëssbrauch moduléiere kënnen, a proposéiere datt dës Weeër an der Drogenofhängeger geännert kënne ginn. Wéi och ëmmer, dëst ass nëmmen ee Bestanddeel vun der Sucht, wat eng komplex Krankheet ass, déi vill Gehirkreesser involvéiert. Zousätzlech zu Drogen-mediéierter Verstäerkung duerch Basal Ganglia Circuiten, déi hei uewen beschriwwen sinn, vermëttelen aner Circuiten Behënnerungen an der Inhibitiounskontroll, an d'Entstoe vun negativen emotionalen Zoustänn. Wärend déi uewe genannte besser opgekläert hunn d'Roll vum dopaminergesche System bei der Vermëttlung vun der Verstäerkung, ass et wichteg ze bemierken datt net all Verstäerkung Sucht ass. Zum Beispill, déi grouss Majoritéit vun Individuen, déi Drogen vu Mëssbrauch erliewen, ginn net süchteg, trotz der Verstäerkung vun den Drogen. Dofir sinn aner Circuitverännerungen méiglecherweis an der Drogenofhängeger involvéiert, sou wéi déi ënnerierdesch Defiziter an der inhibitorescher Kontroll iwwer Verhalen, an d'Entstoe vun negativen emotionalen Zoustänn.

Behënnerung an inhibitoresch Kontroll

Drogenofhängeger ass begleet vu Behënnerungen an der medialer prefrontaler an orbitofrontaler kortikaler Funktioun, a resultéierend Defiziter an der exekutiv Kontroll iwwer Verhalen (Koob a Volkow, 2010;; Volkow et al., 2013). Bei Déieren huet eng rezent Studie bewisen datt verlängert Kokain Selbstverwaltung d'zellulär Excitabilitéit vu pre-frontale kortikale Neuronen erofgeet, potenziell op e Mechanismus ze weisen fir wéi widderholl Kokainverbrauch frontal Circuit behënnert (Chen et al., 2013). Fir direkt d'Roll vun de PFC Neuronen am compulsive Kokain-Sich ze testen, hunn dës Autoren dës Neuronen optogenetesch stimuléiert an hemmt, wat d'zwanghaft Kokain-Sich verschwannen respektiv erhéicht huet (Chen et al., 2013). Och wann an engem anere Verhalensparadigma, verschidde Resultater goufen gemellt mat cue-induzéierter Erhuelung vu Kokain-Sich, wou d'Inhibitioun vun dëser Struktur behënnert cue-induzéiert Erhuelung vu Kokain sichen (Stefanik et al., 2013). Dësen Ënnerscheed weist datt prefrontal Behënnerungen an de mënschleche Studien vläicht net reflektéieren vun einfachen Ofsenkungen vun der prefrontaler Aktivitéit, mee éischter méi spezifesch Verännerungen an ënnerschiddleche prefrontale Circuiten op Weeër déi de Réckweespotenzial verbesseren. Tatsächlech beweisen optogenetesch Stimulatiounsstudien datt spezifesch PFC Neuronen, déi op de gréisstendeels serotonergesche dorsale Raphe projizéieren, aktiv Schwammen an engem gezwongene Schwammentest förderen, wärend d'Aktivatioun vun all PFC Neuronen net (Warden et al., 2012). Et ass méiglech datt verschidde pre-frontal kortikale Circuiten definéiert Aspekter vum Drogenbezunnen Verhalen erliichteren, an als solch duerch verschidde Verhalensparadigmen opgedeckt kënne ginn.

Ähnlech kortikale Defiziter kënnen och mat Adipositas verbonne sinn. D'Diätindustrie gëtt erhalen duerch d'Onméiglechkeet vu Mënschen hir Ernärung ze kontrolléieren ouni extern Interventiounen. Et gëtt ëmmer méi Beweiser datt Adipositas mat Behënnerungen an der kognitiver Funktioun assoziéiert ass, dorënner Defiziter an der Exekutivfunktioun, der Aarbechtsgediechtnes an der Opmierksamkeet (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Dës Funktiounen ginn duerch kortikale Circuit zerwéiert, déi eng "Top-Down" Kontroll iwwer subkortikale Gehirkreesser, déi uewe diskutéiert hunn, ausübt. Brain Imaging Studien hunn eng Rei strukturell Anomalie opgedeckt, déi mat Adipositas assoziéiert ass, sou wéi Ofsenkungen am groe Matièrevolumen a metabolescher Aktivitéit a frontalregiounen vun fettleibeg Leit, méiglecherweis zu Behënnerungen an der Fäegkeet bäidroe fir d'Iessen ze hemmen (Le et al., 2006; Pannacciulli et al. 2006;; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al. 2012).

Eng Situatioun, an där d'Mënschen dacks selwer probéieren eng hemmungskontroll auszeüben ass während der Diät. En Diätmënsch versicht e kaloresch-defizit Zoustand z'erhalen, wärend hien widderstoen souwuel Verstäerkungsmechanismen (uewen uewe beschriwwen) an emotional Stressoren (ënnert beschriwwen). En Déiermodell vun dësem ass Stress-induzéierter Erhuelung vu Liewensmëttelsich. An dësem Paradigma ginn Déieren trainéiert fir d'Liewensmëttel ze drécken, duerno ass dëst geläscht, awer ka mat Stressoren zréckgesat ginn, dorënner de pharmakologesche Stressmimik Yohimbin (an den α2-adrenergesche Antagonist). Optogenetesch Hemmung vum medialen PFC wärend der Yohimbinbehandlung huet dës Erhuelung behënnert, ähnlech wéi Berichter mat cue induzéierter Erhuelung vu Kokain, suggeréiert datt ähnlech Prozesser béid Resultater ënnersträichen (Calu et al., 2013; Stefanik et al. 2013). Erëm, dëst weist datt kortikale Dysfunktioune verbonne mat Adipositas wahrscheinlech net einfach Verännerungen an der Gesamtaktivitéit sinn, mee éischter déi spezifesch Aktivitéit vu spezifesche prefrontale Projektiounen. Tatsächlech huet eng Fos Aktivéierungsstudie a béid Nahrungs- a Stress-Restauratiounsparadigmen opgedeckt datt aktivéiert prefrontal Neuronen eenzegaarteg synaptesch Ännerunge weisen, relativ zu net-aktivéierten Neuronen (Cifani et al., 2012). E Brennpunkt fir zukünfteg Fuerschung wäert d'Terminalprojektioune vun dëse pre-frontale kortikale Neuronen ënnersichen, déi gewise goufen Axonen ze schécken fir Belounungszentren wéi de VTA an den accumbens Kär. Esou Studien erlaben eis d'Ausmooss unzegoen, wéi prefrontal Dysfunktiounen ähnlech oder ënnerschiddlech sinn tëscht Adipositas an Drogenofhängeger.

Negativ emotional Staaten

Negativ emotional Zoustänn wéi Besuergnëss an Depressioun kënne staark Ausléiser sinn, déi Drogenverbrauch bei Sucht féieren. Sucht ass am meeschte vulnérabel fir Réckwee während Perioden vu Stress oder emotionaler Nout, an Drogenverbrauch kann stresseg an emotional beonrouegend Situatiounen förderen (Koob, 2008). Ähnlech Mustere kënnen optrieden mat Iwwer-Iessen assoziéiert mat Adipositas, wouduerch d'Fuerscher d'Fro stellen ob ähnlech Circuit ënnersträicht Stress evokéiert Drogen a Liewensmëttel Sucht (Parylak et al., 2011;; Sinha a Jastreboff, 2013). Zum Beispill, Perioden vu Stress sinn dacks mam Konsum vun héich schmackhafte Liewensmëttel assoziéiert, wat d'Begrëffer "Comfortfood" an "emotional Iessen" entsteet. Zousätzlech weisen fettleibeg Déieren méi héich Niveaue vun Besuergnëss an Depressioun, suggeréiert datt dës Liewensmëttel selwer zu engem Zyklus bäidroen, an deem dës negativ emotional Zoustänn zu weiderem Iessen bäidroen (Yamada et al., 2011; Sharma a Fulton, 2013).

Multiple Gehirnsystemer reguléieren negativ emotional Staaten, dorënner den Dopaminsystem. Verännert Dopamin-Signaliséierung ass staark an der Adipositas implizéiert ginn, well souwuel fettleibeg Mënschen wéi Nager manner Niveaue vu striatal Dopamin D2 Rezeptor (D2R) Disponibilitéit hunn am Verglach mat schlanke Leit an Déieren (Wang et al., 2001;; Johnson a Kenny, 2010). Zousätzlech, Polymorphismen am D2 Rezeptor Gen (Drd2) goufen mat Adipositas a verschidde Forme vun Drogenofhängeger verbonnen (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008;; Chen et al., 2012). Interessanterweis, obwuel Defiziter an der D2R Verfügbarkeet och mat Sucht op Kokain, Alkohol, Opiaten, an Nikotin verknëppt goufen, sinn dës Ofhängegkeeten net mat Gewiichtsgewënn assoziéiert. Dëst hindeit datt d'Effekter vun D2 Rezeptor Behënnerungen net mat Gewiichtsgewënn verbonne sinn u sech, awer op déi iwwerlappend Verhalensverännerungen, déi souwuel Adipositas wéi och Drogenofhängegkeet begleeden. Eng Hypothese fir wéi eng reduzéiert D2R Funktioun zu Verhalensverännerungen bäidroe kann, déi mat Obesitéit an Drogenofhängeger assoziéiert ass, ass datt Déieren méi konsuméieren fir stompeg dopaminergesch Äntwerten als Resultat vu reduzéierten Rezeptorniveauen ze kompenséieren (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). An anere Wierder, Déieren erfuerderen méi héich Niveauen vun dopaminergescher Stimulatioun fir deeselwechten Effekt ze kréien wéi en Déier mat engem vollen Ergänzung vun Dopaminrezeptoren. Dëst kann duerch pharmakologesch Mëttelen erreecht ginn, well all Drogen vu Mëssbrauch zu Dopamin Verëffentlechung am Striatum resultéieren (Di Chiara an Imperato, 1988). Alternativ kann et duerch de Konsum vu schmaache Liewensmëttel erreecht ginn, sou wéi Liewensmëttel déi héich an Zocker a Fett sinn.

Reduzéiert D2R Funktioun ka virausgesot ginn fir Aktivitéit an iMSNs z'erhéijen, well D2R e Gi gekoppelt Rezeptor ass. Dofir ass et méiglech datt fettleibeg Individuen Liewensmëttel konsuméieren déi Dopamin Verëffentlechung iwwerstimuléieren fir dës iwweraktiv iMSNs ze hemmen an aus pervasiven negativen emotionalen Zoustand ze flüchten. Konsequent mat dëser Hypothese, weisen Déieren déi ChR2 an iMSNs ausdrécken Aversioun géint Stimulatioun vun dësen Zellen (Kravitz et al., 2012). Wann se am Kontext vun der Kokainbelounung iwwerpréift ginn, beaflosst optogenetesch Stimulatioun och (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), wärend chemogenetesch Hemmung vun dësen Neuronen Kokain geriichtte Verhalen verbessert huet (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Konsequent mat dësen Erkenntnisser goufen d'Erhéijung vun de belountende Eegeschafte vum Amphetamin festgestallt wann dës Neuronen ofgeschaaft goufen (Durieux et al., 2009). Zesummen suggeréieren dës Erkenntnisser datt Reduktiounen am D2 Ausdrock e pervasiven negativen emotionalen Zoustand produzéiere kënnen, an datt Déieren eng super-physiologesch Dopamin Verëffentlechung sichen fir aus dësem Zoustand ze flüchten.

Zousätzlech zu Dopaminrezeptoren kënnen Ännerungen an Dopamin produzéierende Neuronen am VTA zum Entstoe vun negativen emotionalen Zoustänn bäidroen. Duerch hir Inputen an d'VTA, Efferenten, déi aus dem laterodorsalem Tegmentum an der lateraler Habenula entstinn, entstinn positiv an negativ Zoustänn bei Mais, respektiv (Lammel et al., 2012; Stamatakis et Stuber, 2012). Selektiv Hemmung vu VTA DA Neuronen induzéiert depressiounsähnlechen Phänotypen, wéi bewäert iwwer Schwanzsuspensioun a gezwongen Schwammen Tester, zousätzlech zu Anhedonia, quantifizéiert duerch eng Saccharose Präferenzassay (Tye et al., 2013). Fir bidirektional Kontroll vun dësen Neuronen an hir Genuch bei der Mediatioun vun dëse Verhalen ze demonstréieren, hunn d'Autoren gewisen datt temporär sparse phasesch Photoaktivéierung vu VTA DA Neuronen Stress-induzéiert depressiounsähnleche Phänotypen rett (Tye et al., 2013). Fir Empfindlechkeet vs. zwee onofhängeg Liesungen vun Depressioun (Chaudhury et al., 2013). Dopamin Neuronen an der VTA si scho laang bekannt fir konsuméierend Belounung a belount-predictive Cues ze codéieren (Bayer a Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al. 2007;; Schultz, 2007). Elektrophysiologesch Studien hunn och VTA DA Neuronen mat Stress an negativen Zoustand verbonnen (Anstrom et al., 2009; Wang et Tsien, 2011;; Cohen et al., 2012) Highlight d'Komplexitéit vun der dopaminergescher Signalisatioun.

Endlech, bei Mënschen, ass d'Amygdala mat béide Angststéierunge verbonne ginn (Etkin et al., 2009) a Verlaangen (Childress et al., 1999;; Wrase et al., 2008), Nieft enger ganzer Rei vun aneren emotionalen Prozesser. Verschidde optogenetesch Studien hunn Amygdala Circuiten a Verbindung mat enger breet Palette vu Verhalen vun deenen, déi mat Besuergnëss verbonne sinn, dissektéiert (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al. 2013;; Kim et al., 2013) oder Angscht (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al. 2010; Johansen et al., 2010) souwéi déi am Zesummenhang mat Belounungssich (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Wärend elektrophysiologesch Studien weisen datt Amygdala Neuronen souwuel positiv wéi negativ motivational Valenz codéieren (Paton et al., 2006; Shabel et Janak, 2009), et sinn nach keng Studien déi genetesch d'neural Kodéierungsdynamik vun den deelweis net iwwerlappende Populatiounen vun Neuronen identifizéieren, déi dat maachen. Wärend déi neural Korrelate vun negativen emotionalen Zoustänn, déi mat Adipositas assoziéiert sinn, net voll verstanen sinn, kann d'Untersuchung vu synapteschen a celluläre Verännerungen an dëse Circuiten eng verspriechend Plaz sinn fir ze kucken.

Konklusioun

An de leschte Joeren ass den Drogenofhängeger Paradigma applizéiert ginn op d'neurale Circuiten, déi Verhalen vermëttelen, déi mat Adipositas verbonne sinn. Dës Perspektiv huet wichteg Abléck ausgeléist, wärend ëmmer nach erkannt datt Adipositas wichteg Differenzen vun der Drogenofhängeger huet. Virun allem ass d'Iessen noutwendeg fir d'Iwwerliewe, wat d'Parsing vun den adaptiven a maladaptive Komponente vun de Füttern zu enger Erausfuerderung mécht wann Dir un potenziell Therapien denkt, well fettleibeg Leit kënnen Strategien net entwéckelen fir Liewensmëttel ganz ze vermeiden, wéi en Drogenofhängeger géint Drogen vu Mëssbrauch kéint. Gitt d'Fäegkeet fir Ernärungsverhalen souwuel noutwendeg fir Iwwerliewe wéi schiedlech ze sinn, d'Verstoe vun den neurale Circuiten am Zesummenhang mat der Nahrungssucht fuerdert Tools vun der héchster Präzisioun, sou wéi Manipulatiounen erliichtert duerch optogenetesch a chemogenetesch Approche.

Konflikt vun der Interessenerklärung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Referenze