Perinatal Western Diet Consumption vermëttelt Plutônitéit an GABAergesch Phenotyp changéiert am Hypothalamus an de Gudde vun der Gebuert bis zur sexueller Fäll vu Rass (2017)

. 2017; 8: 216.

Verëffentlecht online 2017 Aug 29. doi:  10.3389 / fendo.2017.00216

PMCID: PMC5581815

mythologesch

Perinatal Mutterkonsum vun Energiedichte Liewensmëttel erhéicht de Risiko vun Adipositas bei Kanner. Dëst ass verbonne mat engem Iwwerkonsum vu schmackhafte Liewensmëttel, déi fir seng hedonesch Eegeschafte verbraucht gëtt. Den ënnerierdesche Mechanismus deen d'perinatal Mutter Diät an d'Nofolger Präferenz fir Fett verbënnt ass nach ëmmer schlecht verstanen. An dëser Etude ziele mir den Afloss vun der Maternaler High-Fett / High-Zocker Ernährung ze studéieren [westlech Diät (WD)] während der Schwangerschaft a Laktatioun op de Belounungsweeër, déi d'Fütterung an de Ratten Nofolger vu Gebuert bis sexuell Reife kontrolléieren. Mir hunn e longitudinal Suivi vun WD a Kontroll Nofolger an dräi kriteschen Zäitperioden (Kandheet, Adoleszenz, an Erwuessener) gemaach a konzentréiere sech op d'Untersuchung vum Afloss vun der perinataler Belaaschtung op schmackhafte Ernährung op (i) Fettpräferenz, (ii) Genausdrockprofil , an (iii) neuroanatomesch / architektonesch Verännerungen vun de mesolimbesche dopaminergesche Netzwierker. Mir hunn gewisen datt WD Ernierung limitéiert op d'perinatal Period e klore laang dauerhaften Afloss op d'Organisatioun vun homeostateschen an hedonesche Gehirkreesser huet awer net op Fettpräferenz. Mir hunn eng Period spezifesch Evolutioun vun der Präferenz fir Fett bewisen, déi mir mat spezifesche Gehirmolekulare Ënnerschrëften korreléiert hunn. An Nofolger vun WD gefiddert Damm, hu mir während der Kandheet d'Existenz vu Fettpräferenz beobachtet mat engem méi héijen Ausdrock vu Schlësselgen, déi an den Dopamin (DA) Systemer involvéiert ass; an der Adoleszenz, eng héich-Fett Präferenz fir béid Gruppen, progressiv reduzéiert während den 3 Deeg Test fir d'WD Grupp a verbonne mat engem reduzéierten Ausdrock vu Schlësselgen involvéiert an den DA Systemer fir d'WD Grupp, déi e kompensatoresche Mechanismus proposéiere kéint fir se ze schützen aus weider héich-Fett Belaaschtung; a schlussendlech am Erwuessenen, eng Präferenz fir Fett, déi identesch war fir Ratten ze kontrolléieren, awer mat déifgräifend Modifikatioun a Schlësselgenen, déi am γ-Aminobutyrinsäurenetz involvéiert sinn, Serotonin Rezeptoren, a polysialic sauerem-NCAM-ofhängeg Remodeling vum Hypothalamus assoziéiert. Insgesamt verroden dës Donnéeën datt maternaler WD, limitéiert op d'perinatal Period, keen nohaltegen Impakt op Energiehomeostasis a Fettpräferenz méi spéit am Liewen huet, och wann eng staark Remodeling vum hypothalamesche homeostateschen a Belounungswee involvéiert am Iessverhalen geschitt ass. Weider funktionell Experimenter wier néideg fir d'Relevanz vun dëse Circuits Remodeling ze verstoen.

Schlësselwieder: Belounung, DOHaD, Liewensmëttelvirléiften, Ernährung, γ-Aminobutyrsäure, TaqMan Low-Density Array

Aféierung

Fréier Liewensëmfeld an Eventer sinn elo gutt unerkannt fir zu der Gesondheet a Krankheet Prädisposition méi spéit am Liewen bäizedroen (-). D'Konzept vun der metabolescher Impressioun gouf proposéiert fir ze beschreiwen wéi Ännerungen an der Ernährung an der hormoneller Ëmwelt während der perinataler Period d'Nofolger fir Adipositas a seng verbonne Pathologien spéider viraussetzen. E wesentleche Problem vun eisem occidentale Liewensstil ass Iwwerernährung als Konsequenz vum Konsum vun Energiedichte Liewensmëttel. Tatsächlech sinn Eenzelpersounen, déi dem Mutternahme vun dëser Aart vu Liewensmëttel ausgesat sinn, e méi héicht Risiko fir Adipositas a metabolescht Syndrom z'entwéckelen (, ). Vill Studien hu gewisen datt Maternal High-Fett Diät (HFD) duerch Schwangerschaft a Saugen e laangfristeg Effekt op den Nofolger Metabolismus huet (-). Zousätzlech zu Weeër, déi an der metabolescher Reguléierung implizéiert sinn, spillen d'Gehirbelounungssystemer och eng wichteg Roll am Fütterungsverhalen (, ). Mesolimbesch Dopamin (DA) Neurotransmissioun, intensiv studéiert am Kontext vun der Belounung an der Sucht, gëtt an der Diät-induzéierter Adipositas a béide Mënschen geännert (-) an Déieren (-). DA Projektiounen entwéckelen, fir e groussen Deel, postnatal (), an dofir kann hir Entwécklung duerch fréi Diät beaflosst ginn. An de leschte Joren hunn Experimenter op Nager bewisen datt d'Mutter HFD Intake d'hedonesch Ernierung bei Nofolger verbessert (, ). Och wann dës Observatioun e puer Ännerungen an der DA Systemfunktioun involvéiert huet (-), limitéiert Daten sinn iwwer d'Ontogenie an d'Remodeling vun de Belounungsweeër am fréie Liewen verfügbar (). Ausserdeem, ob a wéi den Net-DA-Signaliséierungsdeel vum Belounungssystem wéi de GABA (γ-Aminobutyrsäure) System kéint vum perinatalen Ernärungsstress beaflosst ginn ass net dokumentéiert. Tatsächlech schéngen GABA Neuronen eng Schlësselroll bei der Belounung an der Aversioun ze spillen. Ventral tegmental Beräich (VTA) GABA Neuronen kréien ähnlech Muster vun Input vu verschiddene Gehirgebidder (), a rezent optogenetesch-baséiert Verhalensstudien ervirhiewen d'Haaptroll vu VTA GABA bei bedingte Plazaversioun () an am Belounung consommativ Verhalen (). Nucleus accumbens (NAc) besteet haaptsächlech aus der Projektioun vun de GABAergesche mëttleren spiny Neuronen a wierkt als limbesch-motoresch Interface, déi Signaler aus dem limbesche System integréiert an se an Handlung ëmdréit. via Ausgang zum ventralen pallidum (VP) an aner Motoreffektoren (). A schlussendlech ass den Hypothalamus deen aus ville GABA Verbindungen am LH () an arcuate Kär, integréiert Signaler vun Honger a Sattheet ().

Dës Etude zielt fir den Afloss vun der maternaler westlecher Ernährung (WD) Intake an der Ratten Nofolger vu Gebuert bis sexuell Reife ze identifizéieren (i) op ​​Fett Präferenz (ii) op ​​Genausdrockprofil vum DA System, dem GABAergesche System an der Plastizitéit vum Hypothalamus , an (iii) iwwer d'neuroanatomesch / architektonesch Verännerungen vun de mesolimbesche dopaminergesche Netzwierker fir déi selwecht Period. Mir hunn dofir bewäert, op enger Längsstudie (vum Ofwäichung, P25, bis sexuell Reife, P45 an Adulthood, P95), den Effekt vun der maternaler WD op de Kierpergewiichtwachstum an d'Adiposewebentwécklung vun Nofolger, déi ënner regelméissege Chow nom Ofwäichung gehale ginn. Gläichzäiteg hu mir e Fettpräferenztest gemaach, gefollegt vun enger engagéierter transkriptomescher Analyse a spéider Haaptkomponentanalyse (PCA) vun enger Auswiel vu Markéierer fir Nahrungsaufnahme, Wiel a Motivatiounsreguléierungssystemer. Eis Resultater hunn déi rezent Resultater wesentlech beräichert, déi sech op d'Ernährungsprogramméierung vum DA System fokusséieren.

Materialien an Methoden

Ethik - Erklärung

All Experimenter goufen am Aklang mat de Richtlinne vum lokalen Déiereschutzcomité, der EU (Direktiv 2010/63/EU), dem Institut National de la Recherche Agronomique (Paräis, Frankräich) an dem franséischen Veterinär Departement gemaach (A44276). D'experimentell Protokoll gouf vun der institutionell Ethik Comité guttgeheescht an ënner Referenz APAFIS registréiert 8666. All Virsiichtsmoossnahmen war geholl Stress an d'Zuel vun Déieren benotzt an all Serie vun Experimenter ze minimiséieren.

Déieren an Diäten

D'Déier goufen an engem 12 h / 12 h Liicht / donkel Zyklus an engem 22 ± 2 ° C mat Iessen a Waasser gehal. ad libitum. Drësseg-zwee weiblech Sprague-Dawley Ratten (Kierpergewiicht: 240-290 g) um Schwangerschaftsdag 1 (G1) goufen direkt vum Janvier (Le Genest Saint Isle, Frankräich) kaaft. Si goufen individuell ënnerbruecht an hunn entweder eng Kontroll Diät (CD) (5% Rëndfleeschfett an 0% Saccharose) fir 16 vun hinnen oder e WD (21% Rëndfleeschfett an 30% Saccharose) fir 16 vun hinnen während der Schwangerschaft a Laktatiounsperiod gefüttert (kuckt Tabell Table1: 1: Diät Zesummesetzung a Prozent kcal vun ABdiet Woerden, Holland). Bei der Gebuert gouf d'Dreckgréisst op aacht Welpen pro Dreck ugepasst mat engem 1:1 männlechen a weiblechen Verhältnis. Mir hunn 12 vun 16 Damm gehalen mat engem Dreck aus 4 Männercher a 4 Weibercher fir all Grupp. Beim Spenen (P21) goufen d'Nofolger gebuer zu CD an WD Damm op Standard Chow gehal bis zum Enn vum Experiment (Figuren) (Figuren1A,B).1A,B). Pup Kierpergewiicht gouf bei der Gebuert opgeholl an duerno all Dag um 10:00 Auer bis P21 (Weaning). Nom Ofdreiwung a bis zum Enn vum Experiment goufen d'Ratten all 3 Deeg gewiicht. Mir presentéieren Daten nëmmen iwwer männlech Nofolger. Weiblech Ratten goufen fir eng aner Etude benotzt (Figur (Figure11).

Table 1 

Diät Zesummesetzung a Prozent kcal vun all Bestanddeel vun der Mutter Diät, déi während der Schwangerschaft a Laktatioun verwalt gëtt a Standard Diät fir Nofolger.
Figure 1 

Experimentaler Design. (A) Schematesch Diagramm vum Studiedesign. Drësseg-zwee weiblech SPD Ratten um Gestation Dag 1 (G1) goufen entweder eng Kontroll Diät fir 16 vun hinnen oder eng westlech Diät fir déi aner während der Schwangerschaft a Laktatiounsperiod gefüttert. Beim Ofdreiwung, d'Nofolger ...

Verhalen (Zwee-Fläsch Choix Test)

Dräi kritesch Entwécklungsperioden goufen studéiert (P21 bis P25: Juvenile, P41 bis P45: Adoleszenz a P91 bis P95: jonken Erwuessenen). 24 männlech Welpen (n = 12 pro Grupp) goufen zoufälleg ausgewielt an an engem individuellen Käfeg plazéiert fir en zwee-Flasche Choix gratis Test auszeféieren (Figuren (Figuren 1A, B) 1A,B) (-). Dësen Test gouf benotzt fir speziell d'Attraktivitéit fir Fettgeschmaach ze studéieren andeems se vum séissen Geschmaach dissoziéiert ginn an esou vill wéi méiglech aus dem metaboleschen Effekt vun der Kalorienaufnahme. Tatsächlech ass de Konsum vun 1% Maisölléisung nëmme mat enger Intake vun 0.09 kcal / ml assoziéiert. No engem Dag Gewunnecht un d'Präsenz vun zwou Fläschen, gouf den Test iwwer 2 Deeg bei P25 an iwwer 4 Deeg bei P41 a P91 duerchgefouert (Figure (Figure1A) .1A). Am Detail, beim Spennen (P21), goufen 24 Welpen individuell fir 2 Deeg ënnerbruecht (Figure) (Figur 1A): 1A): Dag 1, Gewunnecht Phase, Dag 2, Ratten kruten eng zwee-Flaschen fräi Wiel tëscht enger Emulsioun vun 1% Mais Ueleg an 0.3% Xanthan Gummi (Sigma Aldrich, St. Quentin Fallavier, Frankräich) an Xanthan Gummi Léisung ( 0.3%). Pa P41 an P91, goufen 24 Puppis benotzt an zwee-Flaschen fräi Wiel war fir dräi hannereneen Deeg proposéiert. De Konsum vun Xanthan Gummi Léisung a Goût Léisung (Mais Ueleg 1%) gouf all Dag um 11:00 Auer fir 3 Deeg opgeholl (P45 an P95). D'Positioun vun den zwou Fläschen gouf deeglech ëmgedréint fir d'Positiounspräferenz Viraussetzung ze vermeiden. De Fett Präferenz Score gouf berechent als de Verhältnis vum "Fett Léisung" Volumen verbraucht zum Gesamtvolumen verbraucht an 24 Stonnen. All Ratten goufen ënner Standard Chow Diät während dem Verhalenstest gehal.

Tissue Sammlung a Bluttprobe

Den Dag nom leschten Dag vum Zwee-Flaschen fräi Wiel Test, d'Halschent vun de Ratten (n = 6 pro Grupp) séier tëscht 09:00 an 12:00 vun CO2 Inhalatioun. Blutt gouf a Réier mat EDTA (Laboratoires Léo SA, St Quentin en Yvelines, Frankräich) gesammelt a bei 2,500 centrifugéiert g 15 min bei 4°C. Plasma gouf bei -20 ° C gefruer. Organer an individuell retroperitoneal Fettdepot goufen dissektéiert a gewiicht. D'Gehir gouf séier ewechgeholl an an enger Gehirmatrix gesat (WPI, Sarasota, FL, USA Rat 300-600 g). Als éischt gouf den Hypothalamus dissektéiert [no dem Paxinos Atlas Koordinaten: -1.0 bis -4.5 mm vu Bregma ()] dann, fir all Rat, goufen zwee Coronal Scheiwen vun 2 mm Dicke um Niveau vun NAc an eng aner um Niveau vun der VTA kritt. Echantillon vun der rietser a lénks NAc an der rietser a lénks VTA (véier Echantillon am Ganzen pro Déier) goufen séier mat zwou verschiddene Biopsie Punches kritt (Stiefel Laboratories, Nanterre, Frankräich) (Duerchmiesser vun 4 mm fir den NAc an 3 mm fir de ventrale Mëttelhirn). D'Probe goufen a flëssege Stickstoff gefruer a gespäichert bei -80 ° C fir spéider Bestëmmung vum Genausdrock duerch TaqMan Low-Density Array (TLDA).

Déi aner Ratten (n = 6 pro Grupp) goufen déif anästhetiséiert mat pentobarbital (150 mg /kg ip) a perfuséiert mat enger transcardial physiologescher Salins Perfusioun gefollegt vun äiskale 4% Paraformaldehyd am Phosphatbuffer (PB), pH 7.4. D'Gehirer goufe séier geläscht, am selwechte Fixativ fir 1 h bei 4 ° C ënnerdaucht, a schliisslech an 25% PB Saccharose fir 24-48 h gespäichert. D'Gehirer goufen dann am Isopentan bei -60 ° C gefruer, a schliisslech bei -80 ° C bis zum Gebrauch gelagert. Den NAc, Hypothalamus a VTA goufen an 20 µm Serien Coronal Sektioune mat engem Kryostat geschnidden (Microm, Microtech, Francheville, Frankräich). Zwee oder dräi Serie vun 10 Glas Rutschen mat 4-6 Sektiounen goufen fir all Gehirgebitt gemaach. Fir all Glas Rutsch sinn d'Serien Sektiounen vun 200 µm opgedeelt (Figur (Figure66).

Figure 6 

Quantifikatioun vun TH / NeuN positiv Neuronen am ventralen Tegmentalgebitt (VTA) an TH Dichtfaser am Nukleus accumbens (NAc) vu Spannend bis Adulthood bei Nofolger aus westlecher Ernährung (WD) oder Kontroll Diät (CD) gefüttert Damm. (A) Schema vun Paxinos a Watson d' ...

Biochemesch Plasma Analyse

EDTA Plasma gesammelt op P25, P45, a P95 Ratten goufen benotzt fir Plasma Glukos, NEFA (net-esterifizéiert Fettsäuren), Insulin a Leptin ze moossen. Glukose an NEFA goufen mat kolorimetreschen enzymatesch Reaktioune mat spezifesche Kits gemooss (Glukose an NEFA PAP 150 Kits, BioMérieux, Marcy-l'Etoile, Frankräich). Hormone sech mat spezifeschen ELISA Trikoten no den Hiersteller d'Instruktioune fir Insulin an leptin assayed (Rat /Maus Insulin ELISA Kit, Rat leptin ELISA Kit, Linco Fuerschung, St. Charles, MO, USA).

Immunhistochemie

Glas Rutschen mat Serien VTA an NAc Sektiounen goufen fir d'éischt fir 3-4 Stonnen blockéiert an duerno iwwer Nuecht bei 4 ° C mat enger Mëschung vun de folgenden Antikörper inkubéiert: Maus Anti-NeuN (1:500; IgM; Millipore Bioscience Research Reagents, Merk, USA) an Kanéngchen Anti-TH (1:1,000; Millipore Bioscience Research Reagents, Merk, USA). No der Inkubatioun mat primären Antikörper a spéider wäschen mat PB goufen Sektiounen an enger Mëschung vu sekundären Antikörper inkubéiert: Alexa 488 konjugéierten Iesel Anti-Maus IgM an Alexa 568-konjugéierten Iesel Anti-Kanéngchen IgG (1:500; Invitrogen, ThermoFisher Scientific, Walfer , MA, USA) fir 2 h. Sektioune goufen an Superfrost plus Gold Rutschen montéiert (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA), Loftgedréchent a mat ProLong ™ Gold Antifade Reagens (Invitrogen, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA) iwwerdeckt.

TH Neuronen zielen am VTA

Fir all Rat goufen TH-positiv Zellen gezielt wéi virdru beschriwwen () op dräi verschiddene rostrocaudal Niveauen vun der VTA: um Niveau vun der Sortie vum drëtten Nerv (Distanz relativ zu Bregma: -5.3 mm), 200 µm rostral an 200 µm caudal zu dësem Niveau (Figuren) (Figuren 6A).6A). Fir déi lénks a riets Säit, gouf e digitaliséierte Bild aus dem ganze VTA vum Accessoirterminal Trakt medially op d'lateral Grenz vum Mesencephalon kritt mat ×40 Vergréisserung vun engem NanoZoomer-XR Digital Slide Scanner C12000 (Hamamatsu, Japan). Eng Linn gouf ronderëm de Perimeter vun der VTA fir all Sektioun gezeechent. D'Grenze goufe gewielt andeems d'Form vun den Zellen ënnersicht gouf a sech op de Paxinos a Watson Atlas referéiert. En dopaminergesche Neuron gouf definéiert als NeuN (+) / TH (+) immunoreaktiven Zellkierper mat kloer sichtbare Kär. Mat der NIH Image J Software (Zell Konter Plugin) goufen d'NeuN (+) / TH (+) Zellen vun zwou verschiddene Persounen gezielt ouni Wësse vun den Déieregruppen. Split-Zell Zielfeeler goufen korrigéiert mat der Formel vun Abercrombie (), wou N = n[t/(t + d)] (N = Gesamtzuel vun Zellen; n = Zuel vun Zellen gezielt; t = Sektiounsdicke; an d = Zell Duerchmiesser), an dësem Korrektur Faktor war 0.65. D'Donnéeë ginn ausgedréckt als mëttler [NeuN(+)/TH(+) a lénks a riets VTA] ± SEM.

TH Fiber Dicht an NAc

Den TH-Protein-Inhalt an den dopaminergesche Nerve-Terminaler vum NAc gouf duerch anatomesch densitometresch Analyse vun TH-immunolabeléierte Sektiounen geschat. D'TH Faser Dicht gouf op dräi arbiträr Niveauen laanscht d'rostrocaudal Achs vun der NAc (Bregma 2.20, 1.70 an 1.20 mm) quantifizéiert (Figure (Figure6B) .6B). Kuerz, digitaliséiert Bild aus dem ganze Striatum an NAc kritt mat ×40 Vergréisserung vun engem NanoZoomer-XR Digital Slide Scanner C12000 (Hamamatsu, Japan) kritt. Fir e bestëmmten NAc gouf eng Linn ronderëm de ganze Kär gezeechent fir d'Gebitt vun der optescher Dicht (OD) Messung ze definéieren (Figure (Figure6B) .6B). De kritt Wäert war normaliséiert mat der OD Wäert gemooss vun enger kreesfërmeg Zone op de Corpus callosum (eng Regioun net fir TH immunochemistry Kierchefënster) vun der selwechter Rubrik benotzt NIH Image J Software benotzt. D'Donnéeë ginn als Mëttel vum OD Verhältnis ausgedréckt (OD Wäert am NAc / OD Wäert am Corpus Callosum vun den dräi Sektiounen) ± SEM.

Gene Expression vun TLDA an TaqMan

RNA gouf isoléiert aus snap-gefruerenen NAc, VTA-beräicherten Proben, an Hypothalamus, mam NucleoSpin RNA / Protein Kit (Macherey-Nagel, Hoerdt, Frankräich). Total RNA gouf op DNase Verdauung no den Instruktioune vum Hiersteller presentéiert, d'Quantitéit gouf vun der 260/280 nm UV Absorptioun geschätzt, an d'Qualitéit gouf mam Agilent 2100 Bioanalyzer System bewäert, d'RNA Integritéit Zuel (RIN) gouf dann berechent. Echantillon mat engem RIN ënner 8 goufen verworf. One microgram vun Ganzen RNS war ëmgedréint an cDNA mat Héich Kapazitéit RT Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) an engem Gesamtvolumen vun 10 μl ëmgedréint.

Wéi virdru beschriwwen (), ass den TLDA eng 384-Well Mikrofluidkaart op där 384 simultan Echtzäit PCRs kënne gemaach ginn (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Mir hunn eng speziell entworf TLDA benotzt fir verschidde Genfamillen ze decken, déi relevant sinn fir Plastizitéit a Reguléierung vun der Nahrungsaufnahme. All Benotzerdefinéiert Kaart gouf als 2 × 4-Prouf Luede Linnen konfiguréiert mat 2 × 48 Reaktiounskammeren (Referenz: 96a). E 92-Gen-Set (Table S1 am Ergänzungsmaterial) a véier Haushaltsgenen (18S, Gapdh, Polr2a a Ppia) goufen studéiert. Echtzäit PCR gouf mat Life Technologies TaqMan Reagenser duerchgefouert a lafen op ABI Prism 7900HT Sequenzerkennungssystem (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Raw Fluoreszenzdaten goufen duerch de PCR gesammelt mat der SDS 2.3 Software (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), déi weider Schwellzyklen Ct mat automatescher Bestëmmung vu béide Baseline a Schwell generéiert hunn. No der Filterung mat der ThermoFisher Cloud App (ThermoFisher, USA) fir aberrant PCR Lafen ze diskriminéieren, goufen d'Assays pro Probe n = 6 (n = 5 fir WD Grupp bei P25). D'Donnéeë goufen dann mat ThermoFisher Cloud App (ThermoFisher, USA) fir relativ quantitation analyséiert. Relativ Quantitatioun vum Genausdrock (RQ) baséiert op der Comparativ Ct Method mat der Equatioun RQ = 2−ΔΔCt, wou ΔΔCt fir ee Genziel seng eege Ct Variatioun war, déi vun enger Kalibratorprobe subtrahéiert a mat enger endogener Kontroll normaliséiert gouf. Genau, mir hunn de stabilsten Haushaltsgen mat geNorm Algorithmus bestëmmt (ThermoFisher Cloud App RQ, ThermoFisher, USA). Ënnert de véier Haushaltsgenen gouf Gapdh als endogen Kontroll fir NAc an Hypothalamus definéiert, a Ppia fir VTA an dëst war wouer fir all Proben aus den dräi analyséiert Zäitperioden. Grafesch Representatioun vun Genen Ausdrock war manuell entworf eng Faarf fir eng 10% Inkrement vun Gentherapie Ausdrock relativ zu der CD Grupp ze zouzeschreiwen. Bedeitend Variatioun, benotzt Net-parametric Wilcoxon ënnerschriwwen-Platz Test, war mat engem Stärebild festgestallt.

Statistesch Analyse

D'Resultater ginn als Moyenne ± SEM an Tabellen a Figuren ausgedréckt. Mann-Whitney Net-parametric Test gouf fir d'Analyse vum Kierpergewiicht op verschidden Zäitpunkte benotzt, Fett Virléiften, an OD Verhältnis aus der Immunhistochemie kritt.

Fir d'Bedeitung vun den 3 Deeg Fettvirléiften ze bewäerten, hu mir eng Kolonnstatistesch Analyse fir all Dag gemaach. Fir all Grupp, Konsum vu Fett Léisung a Kontroll Léisung war getest der Net-parametric Wilcoxon ënnerschriwwen-Rank Test benotzt. Mir verglach d'Preferenz Moyenne Wäert mat der hypothetesch Wäert vun 50% (rout gestiermt Linn). Bedeitend Variatioun gouf mat engem roude Asterisk bemierkt. Mir benotzt déi selwecht Test fir d'qPCR RQ Wäert Analyse; mir verglach de mëttleren RQ Wäert mam hypotheteschen Wäert vun 1. Bedeitend Variatioun gouf mat engem Stern bemierkt (Figure) (Figure44).

Figure 4 

Relativ Genausdrock am Nucleus accumbens (NAc), ventral tegmental Beräich (VTA), an Hypothalami vu perinatal-westlechen Diät gefüttert Ratten a perinatal-Kontroll Diät gefüttert Ratten an dräi Zäitperioden. Simultan Quantifikatioun vum Ausdrock vun Genen an ...

Fir d'Plasma Probe Analyse, hu mir en net-parametresche Mann a Whitney Test gemaach. D'Zuel vun TH-positiv Zellen war mat enger zwee-Manéier ANOVA analyséiert an der p Wäert berechent gouf. Wéinst der Villfalt vun den ëmgesaten Tester, e Bonferroni hoc Korrektur gouf applizéiert nëmmen no dësem Test. Statistesch Analyse gouf mat Prism 6.0 Software gesuergt (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA).

Eng net iwwerwaachte PCA gouf fir d'éischt op 130 Parameteren (TLDA, Verhalen a Plasmadaten) op verschidden Zäitpunkte fir all Gehirbiopsie-Punches (VTA, NAc, an Hypothalamus) gemaach fir d'allgemeng Struktur vum Dateset ze visualiséieren (dh dräi global PCA pro Zäitpunkt). PCA kann definéiert ginn als déi orthogonal Projektioun vun den Donnéeën op e méi nidderegen dimensionalen lineare Raum, sou datt d'Varianz vun de projizéierten Donnéeën am Ënnerraum maximéiert gëtt. Mir filteren éischt Genen eraus déi net ausgedréckt oder liicht ausgedréckt sinn (Figur (Figure5) .5). Wäerter fir Nofolger vun CD gefidderte Damm a vu WD gefidderte Damm erschéngen a verschiddene Faarwen an eenzelne PCA Plots fir ze visualiséieren ob dës zwou experimentell Gruppen gutt getrennt sinn vun den net iwwerwaachte PCA Komponenten. Dës Analyse trennt d'Gruppen vun Genen, déi differenziell tëscht den zwou Gruppen vun Nofolger ausgedréckt sinn. Duerno goufen fokusséiert PCAs op verschiddene Stärekoup vu mRNA Marker gemaach: Plastizitéit (Zelladhäsioun, Zytoskelett, neurotrophesche Faktor, Synaptogenese, an Transkriptiounsreguléierung), DA-Wee, GABAergesche Wee, epigenetesch Modulatoren (Histone-Deacetylase an Histon-Acetyltransferase). Dës fokusséiert PCA'en erlaben et gläichzäiteg d'Korrelatioun tëscht Mutter Diäten an e puer Markéierer a Korrelatiounen tëscht spezifesche Familljegenen ze visualiséieren. Eng qualitativ Skala gouf fir d'Analyse vun der PCA a fokusséiert PCA benotzt: +++: ganz gutt Trennung; ++: gutt Trennung mat enger Rat op der falscher Säit vun der PCA Trennung; +: zimlech gutt Trennung mat zwou Ratten (eng vun all Grupp) op der falscher Säit, -: keng kloer Trennung.

Figure 5 

Haaptkomponent Analyse (PCA). Score Streeplot vun PCA (A, B). (A) Global PCA aus Nucleus accumbens (NAc) Proben vu P95 Rat Männercher. Schwaarz Dräieck entspriechen Nofolger aus Kontroll Diät (CD) gefiddert Damm a rout Dräieck entspriechen Nofolger ...

Resultater

Kierpergewiicht a Wuesstem

Maternal WD-Intake wärend der Schwangerschaft (vu G1 bis G21) huet net d'Kierpergewiicht vun de Welpen bei der Gebuert beaflosst (Figure (Figure2) 2) (CD: 6.55 ± 0.07 g vs WD: 6.54 ± 0.05 g p = 0.9232) (Figuren (Figuren2A,B).2A,B). Kierpergewiichtgewënn vu Gebuert bis Ofwäichung war 21% méi héich bei Nofolger gebuer aus WD Damen wéi Nofolger vun CD Damen mat engem Kierpergewiicht wesentlech méi héich beim Ofwäichung bei Nofolger gebuer aus WD Damen (36.19 ± 0.90 g vs 47.32 ± 1.48 g p & Si besteet; (Figure2C) .2C). Vum Ofwäichung bis zum Enn vum Experiment (P95) goufen d'Ratten mat Standard Chow Diät gefüttert an d'Kierpergewiicht blouf méi héich fir d'Nofolger aus WD Damm wéi vun CD Damms Nofolger. Am Detail: während der Jugend (P39) (Figuren (Figuren 2A,D),2A,D), CD: 176.8 ± 3.3 g vs WD: 192.2 ± 3.3 g p = 0.0016 a bei P93 (jonken Erwuessenen) (Figuren (Figuren2A,E)2A,E) CD: 478 ± 9.9 g vs WD: 508.6 ± 10.3 g p = 0.0452.

Figure 2 

Evolutioun vun Nofolger Kierpergewiicht vu Gebuert bis Adulthood. (A) Kierpergewiicht Dag 0 bis Dag 100. Suckling Period an rout an postweaning Perioden (c) Kandheet, (d) Jugend, an (e) jonk Erwuessener am gro. Op Wuesstumskurve, männlech Nofolger aus Kontroll Diät ...

Hormone a Metabolesch Marker an enger anerer Zäitperiod

Plasma Leptin, Insulin, Glukos, an NEFA Konzentratioune goufen op P25, P45, an P95 gemooss. An all Alter, Plasma Glukos, NEFA a Leptin Niveauen vun WD Nofolger waren net statistesch anescht wéi CD Nofolger (Tabelle) (Table2,2, n = 6 pro Grupp). Mir hunn eng bedeitend Erhéijung vun der Fettdepositioun (retroperitoneal Fettmass Verhältnis) op Nofolger vu WD gefidderte Damm bei P25 observéiert (nëmmen)p = 0.0327, Mann a Whitney Test).

Table 2 

Retroperitoneal Fett Mass Verhältnis a Plasma Doséierung: Glukose; Insulin, NEFA a Leptin.

Impakt vum Perinatal WD op Fett Präferenz vu Spannend bis Adulthood

Fir den Impakt vun WD op Fett Präferenz ze entdecken, hu mir en Zwee-Flasche Choix Paradigma op dräi verschidden Zäitpunkte während dem Wuesstum benotzt. Dësen Test gouf benotzt fir speziell d'Präferenz fir Fettgeschmaach ze studéieren andeems de metaboleschen Effekt vu senger Verdauung sou vill wéi méiglech vermeit. tëscht Gruppen (Figuren S1A-C an Zousazmaterial). Ausserdeem resultéiert den Ënnerscheed am Konsum vun 1% Maisölléisung zu enger Erhéijung vun der Kalorie ëm 1% fir WD Ratten bei P25 (WD: 4.9% vs CD: 3.9% vun de Kalorien verbraucht) an 0.5% fir CD Ratten bei P45 (WD: 2% vs CD: 2.5% vun de Kalorien verbraucht) (Figuren S1D-F an Zousazmaterial). Bei P25 hunn Welpen aus CD-Dammen keng Preferenz fir Fett (44.87 ± 9.8%, p = 0.339); op de Géigendeel WD Ratten presentéieren eng Preferenz fir Fett (75.12 ± 8.04%, p = 0.039 folgenden Wilcoxon ënnerschriwwen Rank Test, rout Asterisk). Ausserdeem gëtt et e statisteschen Ënnerscheed tëscht den zwou Gruppen mat p = 0.0347 (Mann a Whitney Test, schwaarze Hash Tag) (Figur (Figure33A).

Figure 3 

Entwécklungs Evolutioun vu Fett Präferenz vu Spannung bis Erwuessener. (A) Éischten Dag Fett Preferenz bei P25, P45, an P95. Verschidde Sätz vun Déieren goufen zu all Zäitpunkt benotzt (n = 6/Grupp/Zäitpunkt). (B) Dräi Deeg hannereneen Fett ...

Bei P45 a P95 hunn déi zwou Gruppen eng bedeitend Preferenz fir Fett, also wesentlech anescht wéi den theoreteschen Wäert vu 50% (bei P45, CD: 80.68 ± 2.2% p = 0.0005 an WD: 78.07 ± 3.25% p = 0.0005; bei P95, CD: 74.84 ± 8.4% p = 0.0425 an WD: 69.42 ± 8.9% p = 0.109 folgenden Wilcoxon ënnerschriwwen-Rank Test, rout Asterisk) (Figur (Figure3A) .3A). D'Wäerter fir déi zwou Gruppen waren net z'ënnerscheeden no engem Dag vun der Geschmaachpresentatioun (bei P45 p = 0.7857 an op P95 p = 0.9171 Mann-Whitney Test) (Figure (Figure33A).

Fir ze wëssen wéi d'Ratten hire Fettverbrauch iwwer Zäit reguléieren, hu mir d'Fettpresentatioun fir dräi Deeg hannereneen op P45 a P95 widderholl (Figuren) (Figuren3B,C).3B, C). Interessant bei P45 hunn nëmme Männercher aus WD Damm progressiv d'Präferenz fir Fettléisung verluer (Figure) (Figure3B) 3B) (drëtten Dag: 53.12 ± 8.36% p = 0.851 folgenden Wilcoxon ënnerschriwwene Rang Test). Wéi och ëmmer, um P95 (erwuessene Alter) hunn all Déieren de Fett ouni Evolutioun während dem 3 Deeg Test léiwer (Figure) (Figure33C).

Zesummegefaasst, an dësem Modell hu mir an der fréicher Etapp (Kandheet) eng Präferenz fir Fett bei Ratten beobachtet, déi vun WD Damms gefüttert ginn mat engem progressiven Desinteressi iwwer Zäit während der Adoleszenz. Mir hunn keen Ënnerscheed tëscht den zwou Gruppe vu Ratten am Adulthood observéiert.

Molekulare Ënnerschrëft vu Brain Plasticity a GABA Circuits Remodeling am Hypothalamus a Belounungsweeër

Fir ze bestëmmen ob d'Mutter WD-Intake während der Schwangerschaft a Laktatioun en Impakt op den Hypothalamus a Belounungsweeër vun den Nofolger huet, hu mir de relativen Ausdrock vu verschiddene Schlësselfaktoren vun der Gehirplastizitéit gemooss, Gehirmodelléierung, a Markéierer vun neuronale Circuits implizéiert an der Nahrungsaufnahme an der Epigenetik. reegler. Mir hunn TLDA benotzt fir hir Heefegkeet a verschiddene Gehirgebitt ze analyséieren (dh Hypothalamus, VTA, an NAc) (Tableau) S1 am Ergänzungsmaterial) an den dräi Zäitperioden. Screening gouf no den zwee-Flaschen Choix Tester op P25, P45, a P95 gemaach (Figure (Figure1) 1) op sechs Männercher gebuer aus WD gefiddert Damm a sechs Männercher gebuer aus CD gefidderte Damm.

Beim P25 am Hypothalamus weisen fënnef Genen aus dräizéng verschiddene Kategorien e wesentlech méi nidderegen mRNA Ausdrocksniveau haaptsächlech a Plastizitéitsmarker a GABA Marker tëscht -20% (Gfap) an -40% (Gabra5) bei Welpen aus WD gefidderte Damm am Verglach mat Ratten aus CD gefiddert Damm. A Belounungswee Biopsien (VTA an NAc) hunn zwee Genen e statistesche méi héije mRNA Ausdrockniveauen (D2R a Gabra1) ugewisen, dh DA Signaliséierung a GABA Rezeptoren an ee Gen e méi nidderegen Ausdrock (Hcrtr2) (dh Orexin 2 Rezeptor) am NAc , wärend véier Genen e wesentlech méi héije mRNA Ausdrockniveau (Map2, Gabara1, Hcrtr1, an Hcrtr2) (dh Plastizitéitsmarker, GABA Rezeptoren a serotoninergesche Rezeptoren) an VTA weisen (Figure). (Figure44).

Bei P45 am Hypothalamus hunn fënnef Genen aus dräizéng verschiddene Kategorien e méi nidderegen mRNA Ausdrockniveau ugewisen tëscht -20% (Fos) an -50% (FosB) bei Welpen aus WD gefidderte Damm am Verglach mat Ratten aus CD gefidderte Damm. Bei P45 a Belounungswee Biopsien hunn véier Genen e méi héije mRNA Ausdrockniveau ugewisen (Gfap, Dat, Cck2r, a Kat5) an zwee Genen e méi nidderegen Ausdrock (Fos a FosB) an NAc wärend dräi Genen e méi nidderegen mRNA Ausdrockniveau ugewisen hunn (Arc, FosB, an Th) an ee Gen e méi héije Niveau (Gabrg2) am VTA.

Bei P95 am Hypothalamus weisen 20 Genen aus dräizéng verschiddene Kategorien e méi héije mRNA Ausdrockniveau tëscht +20 an +40% (Syt4 bis Gjd2) an 3 Genen weisen e méi nidderegen mRNA Ausdrock (FosB, D1r, a Gabarb1) bei Welpen aus WD gefiddert Damm am Verglach mat Ratten aus CD gefidderte Damm. Bei P95 a Belounungswee Biopsien weisen 12 Genen e méi héije mRNA Ausdrockniveau rangéiert tëscht +20 an +40% (Syn1 bis Hcrt1) an 1 Gen e méi nidderegen Ausdrock (Th) an NAc, 6 Genen weisen e méi héije mRNA Ausdrockniveau (Ncam1) , Gja1, Gjd2, Gabra5, Htr1a, an Htr1b), a 6 Genen ugewisen engem nidderegen mRNA Ausdrock Niveau (Cntf, Igf1, Fos, Socs3, Gabrb2, an Hdac3) an VTA.

Mir hunn dunn dräi net iwwerwaacht PCA gemaach, entspriechend den dräi Gehirbiopsien mat all de quantifizéierte Parameteren (dh Plasma Doséierung, Verhalensdaten a mRNA Ausdrock Variatiounen). Eng kloer Trennung vun den zwou Gruppen gouf nëmme bei P95 fir NAc a VTA kritt (Table (Table33).

Table 3 

Haaptkomponent Analyse (PCA) Synthese: qualitativ Analyse vun der PCA Grupp Trennung fir global PCA a fokusséiert PCA.

Geméiss dem PCA Korrelatiounskrees an den TLDA Donnéeën (déi d'Majoritéit vun de Variabelen an dësem PCA representéieren), definéiert mir d'Genfamilljen, déi fir d'Segregatioun verantwortlech sinn an hunn e fokusséierte PCA gemaach (Figuren). (Figuren 5A, B, 5A,B, zum Beispill). De fokusséierte PCA huet opgedeckt datt bei P25 DA Markéierer an NAc a Plastizitéitsmarker am Hypothalamus déi zwou Gruppe vun Nofolger trennen (Tabelle) (Table33 fir de Resumé). Keng esou Diskriminatioun gouf dann op P45 kritt. Wéi och ëmmer, déiselwecht Analyse bei P95 huet opgedeckt datt déi verschidde Markéierer vum GABA System an NAc an Hypothalamus, plus d'Plastizitéitsmarker (am Hypothalamus, NAc a VTA) an epigenetesch Reguléierer (nëmmen an NAc) bäidroen fir déi zwou Gruppen vun Déieren ze trennen ( Figur (Figure5; 5;; Table Table33).

Dës Analyse weist de laang dauerhaften Afloss vun der perinataler Ernärung op GABAergesche Markéierer wéi och Plastizitéit an epigenetesch Markéierer souwuel am homeostateschen wéi och am Belounungswee implizéiert am Fütterungsverhalen.

Immunhistochemie vun TH Zellen Bestätegt Transkriptanalyse

Well mir e puer Variatioun an TH mRNA an NAc a VTA an de verschiddenen Entwécklungsperioden observéiert hunn, hu mir eis gezielt dës Resultater mat TH Immunostaining ze korreléieren. D'Zuel vun den TH / NeuN positiven Zellen gouf an der VTA analyséiert, wou dopaminergesch Zellkierper lokaliséiert sinn an den OD vun der TH Immunolabeling gouf an den Nervenendungen an der NAc quantifizéiert. TH (+) Zellen ware manner reichend am VTA vu WD am Verglach mat CD Ratten nëmmen op P45 (Figuren (Figuren 6A, C, E; 6A, C, E; Figur S2A an Zousazmaterial). Et gouf keng bedeitend Interaktioun tëscht Sektiounsniveau an der TH / NeuN Quantifikatioun an den dräi Perioden (P25) p = 0.9991, P45 p = 0.9026, an P95 p = 0.9170). Nëmmen um P45 gouf e statisteschen Ënnerscheed tëscht den zwou Nofolgergruppen kritt (p = 0.0002) (Figure (Figure6E) .6E). Zousätzlech hu mir keen Ënnerscheed am OD vun der TH Immunostaining am NAc bei P25 a P45 tëscht den zwou Gruppen observéiert (OD Verhältnis Wäerter bei P25: 1.314 ± 0.022 an CD vs 1.351 ± 0.026 an WD, p = 0.2681; OD Verhältnis Wäerter bei P45: 1.589 ± 0.033 an CD vs 1.651 ± 0.027 an WD, p = 0.1542). Wéi och ëmmer, eng bedeitend Ofsenkung vun OD vun TH Nerve Endungen gouf an NAc vun der WD Grupp bei P95 fonnt (OD Verhältnis Wäerter bei p95: 1.752 ± 0.041 an CD vs 1.550 ± 0.046 an WD, p = 0.0037) (Figuren (Figuren 6B, D, F; 6B,D,F; Figur S2B an Zousazmaterial).

Diskussioun

An dëser Etude hu mir hypothetiséiert datt d'maternatal perinatal Iwwerernährung de Programm vun der Entwécklung vu Belounungsweeër beaflosst an der Energiehomeostasis, d'Liewensmëttelwahl an d'Nahrungsaufnahme vun den Nofolger involvéiert. Mir extensiv iwwerpréift den Impakt vun der maternaler WD-Intake vun der Gebuert bis zum Ofwäichung op GABA, Serotonin, an DA Weeër vu spezifesche Gehirgebidder (VTA, NAc, an Hypothalamus) an der Nofolger, vu Kandheet bis Erwuessener. Eis Resultater suggeréieren datt d'Benotzung vun enger Diät, reich an Fett a séiss, strikt limitéiert op d'perinatal Period huet en Impakt op fréi Fett Präferenz (Kandheet) an der Nofolger korreléiert mat der Verännerung vum Genausdrockprofil an neuroanatomeschen / architektonesche Verännerungen vum mesolimbesche Kierper. dopaminergesch Netzwierker. Wéi och ëmmer, wann d'Nofolger ënner Chow Diät gehale goufen, hu mir bei adolescent WD gefidderte Ratten e progressive Verloscht vun Attraktivitéit géint Fett observéiert, déi mat engem reduzéierten Ausdrock vun Genen vum DA System an enger liicht Reduktioun vun TH-positiven Neuronen an der VTA korreléiert gouf. . Spéit am Liewen Fett Preferenz war net anescht tëscht Gruppen och wann eng wichteg Plastizitéit vun der GABAergic Netzwierker a vun der Energie homeostasis Reseau vun der Hypothalamus war an Rat aus WD gefiddert Damm identifizéiert (Figure (Figure77).

Figure 7 

Grafesch abstrakt. NAc, nucleus accumbens; VTA, ventral tegmental Beräich.

Den éischten Impakt vun der perinataler-WD-Intake, déi mir an dëser Etude observéiert hunn, ass e erhéicht Kierpergewiicht vun den Nofolger beim Spennen awer keen Ënnerscheed bei der Gebuert. Tatsächlech gewannen Déieren vun der WD Grupp 21% méi Gewiicht wéi CD um Enn vun der Saugperiod. Virdrun Studien hunn contraire Resultater betreffend Ännerung am Gebuertsgewiicht fir Nofolger vun WD gefiddert Damm geliwwert: e méi héicht Kierpergewiicht (, ), manner Kierpergewiicht (, , ) oder keen Ënnerscheed (, ). Eis Donnéeë sinn am Aklang mat enger rezenter Meta-Regressiounsanalyse () gefouert op 171 experimentell Publikatiounen, déi ofgeschloss hunn datt d'maternal HFD Belaaschtung net d'Nofolger Gebuertsgewiicht beaflosst, awer e erhéicht Kierpergewiicht um Enn vun der Laktatiounsperiod induzéiert huet. Dat méi héicht Kierpergewiicht vun der WD Nofolger reflektéiert méiglecherweis eng Ännerung vun der Mëllechkompositioun an/oder Mëllechproduktioun, déi a fréiere Publikatiounen illustréiert gouf (, ). Am Aklang mat hirem méi héije Kierpergewiicht war de retroperitoneale Fettverhältnis vun der WD Nofolger wesentlech méi héich wéi dee vun der CD Nofolger um Enn vun der Saugenperiod (P25, Tableau) Dësch 2), 2), wat och konsequent mat fréiere Studien ass (, ). Wéi och ëmmer, déi méi héich Adipositéit bleift net bei P45 a P95, an aner metabolesch Parameteren wéi Insulin, NEFA a Glukoseplasma waren net ënnerschiddlech tëscht Gruppen. Eis Resultater weisen datt ouni eng kloer Mutter Adipositas während der Schwangerschaft a Laktatioun d'Diät u sech net genuch ass fir dauerhaft metabolesch Effekter am Nofolger ze induzéieren (, , ).

Et gouf gemellt datt perinatal HFD-Intake positiv korreléiert mat Nofolger Präferenz fir schmaacht Iessen (). An eiser Etude hu mir eng Längsstudie duerchgefouert fir d'Fettpreferenz op Nofolger ze testen, déi op regelméisseg Chow ofgeschwächt ginn.

Impakt vu Perinatal WD op Kandheet (no Ofwäichung)

Nager Welpen iessen fest Nahrung 19-20 Deeg no der Gebuert () wann hir zerebrale Belounungsweeër nach net reift sinn (). Et war also ganz interessant hir ganz fréi Preferenz fir Fett ze studéieren an dës fréi Preferenz mat Gehir Transkriptiounen Analyse korreléieren. Just nom Ofwäichung hu mir eng Präferenz fir Fett bei WD Nofolger observéiert déi net an CD Ratten bewisen war. Dëst ass am Aklang mat anere Berichter déi e Link tëscht perinataler Ënnerernährung a schmackhafte Liewensmëttelpräferenz an enger gerénger Preferenz fir Fett am fréien Alter fir Kontrollraten weisen ().

D'global PCA huet net erlaabt d'Grupp vu Welpen a Bezuch op d'Maternal Ernährung an deem Alter ze diskriminéieren. Wéi och ëmmer, wann e geziilten PCA, limitéiert op DA Marker, gemaach gouf, hu mir eng gutt Segregatioun vun de Gruppen kritt. Tatsächlech gëtt et eng markant Erhéijung vum Ausdrock vun den D2 Rezeptor mRNAs an der NAc bei WD Welpen. Dës postsynaptesch D2 Iwwerexpressioun am NAc kéint deelweis an enger méi héijer Motivatioun fir Fett involvéiert sinn (). Puer aner Transkriptiounen ginn an WD Welpen geännert am Verglach mat CD Welpen, sou wéi eng Erhéijung vun der Alpha 1 GABAA Ënnerunitéit an NAc a VTA an eng Ofsenkung vun der Alpha 5 GABAA Ënnerunitéit am Hypothalamus, déi eng Reorganisatioun vu GABAA Rezeptoren an dësen Käre proposéiert.

Impakt vun Perinatal WD op Adoleszenz

Bei P45 hu mir eng ähnlech héich-Fett Präferenz fir béid Gruppen um éischten Dag vun der Presentatioun observéiert, awer, interessant, hunn d'WD Ratten no widderholl Presentatioun progressiv hiren Interesse fir Fett verluer. D'Adoleszenz ass eng kritesch Period vun neurobehavioral Reorganisatioun néideg fir liewenslaang kognitiv Veraarbechtung (), a verschidde Studien weisen eng markéiert Schwachstelle fir schiedlech kognitiv Effekter vun enger Fett Diät (-). Dëst Resultat ass anscheinend Widdersproch mat fréiere Wierker vum Grupp vu Muhlhausler (, ) an deenen jonk Ratten (6 Wochen) eng kloer Preferenz fir Junk Food gewisen hunn. Wéi och ëmmer, an hire Publikatiounen war den experimentellen Paradigma anescht, well d'Ratten gratis Zougang zu Standard Chow a Junk Food haten vum Spennen bis zum Opfer (6 Wochen).

Gläichzäiteg hu mir eng Erhéijung vun Dat mRNA am NAc gemooss an eng Ofsenkung vun Th mRNA am VTA, déi vun der Immunhistochemie bestätegt gouf, déi eng reduzéiert TH (+) Zellnummer an der VTA vun WD Ratten gewisen huet. No enger erhiewter transkriptomescher Aktivitéit fir den DA System beim Ofwäichung, kann d'reduzéiert Aktivitéit bei P45 den nidderegen Interessi fir dat schmaacht Iessen erklären, dat an eise WD Ratten observéiert gëtt. Et sollt och bemierkt ginn datt déi systematesch Ofsenkung vum Fos a FosB mRNA Ausdrock an de verschiddene Käre, déi mir analyséiert hunn, e Mark vun enger reduzéierter zerebraler Aktivitéit no der Mutter WD Belaaschtung kéint sinn.

Adolescent WD Ratten hunn e méi séier Desintressi fir Fett gewisen, deen am Géigesaz zu hirem fréiere Verhalen ass. D'Benotzung vun enger "normaler" Ernärung während der Kandheet schéngt se ze "schützen" géint eng iwwerdriwwe Fett Präferenz an der Adoleszenz. Am Géigendeel, wann d'Ratten fräien Zougang zu Junkfood nom Ofwäichung hunn, wéi am Ref. (, ), si weisen an der Jugend eng staark Präferenz fir Fett. Dëst Resultat suggeréiert datt 3 Wochen Chow Diät nom Ofwäichung d'Circuitë reprogramméiert hätten an d'adolescent Nofolger manner empfindlech fir eng akut Fett Erausfuerderung maachen.

Impakt vun Perinatal WD op Erwuessener

Erwuessener Ratten hunn net méi Differenz vun Preferenz fir Fett ugewisen, och no widderholl Fett Presentatioun wéi scho beschriwwen (, ). Gläichzäiteg hu mir eng Ofsenkung vum Th mRNA a Protein am NAc observéiert, an eng Tendenz fir e reduzéierten Ausdrock vu Dat mRNA am VTA. Naef a Mataarbechter () huet schonn eng geréng Aktivitéit vum DA System bei erwuessene Ratten gemellt, déi an der perinataler Period mat engem HFD gefüttert goufen, mat enger stumpf DA Äntwert op Amphetamin gemooss mat Mikrodialyse an enger Erhéijung vun der Motivatioun fir Fettbelounung (kuckt Tabell déi rezent qPCR Daten op dësem Modell zesummegefaasst, Dësch S2 an Zousazmaterial). Eng Begrenzung vun der TH Quantifikatioun (mRNA an Immunhistochemie) an NAc kënnt aus der Tatsaach datt NAc Zellen och Th mRNA a Protein ausdrécke kënnen an dann d'DA Faser Quantifikatioun kéinte biaséieren (, ). Wéi och ëmmer, d'Benotzung vun TH Immunostaining an NAc huet haaptsächlech déi dichte Axonterminalen opgedeckt, déi aus Midbrain DA Neuronen (VTA an SNc) kommen. Normalerweis konnten d'TH ausdréckend Neuronen am Striatum an NAc nëmmen an héich DA lesionéierten Déieren ënnerscheeden () an dowéinst kaum an eisen Immunabschnitte festgestallt ginn. An dëser Etude hu mir och eng staark Erhéijung vum Mu Opioid Rezeptor am NAc beobachtet wann aner Gruppen, mat verschiddene Modeller, e Ofsenkungsausdrock am ventralen Striatum vu Rat weisen, déi fréi op HFD ausgesat waren (während Laktatioun a Schwangerschaft), ) oder keng Ännerung (). Dës Ännerungen, nëmmen um mRNA Niveau gemooss, konnten eng liicht Hypoaktivitéit vun den DA Circuiten reflektéieren, déi mat enger méi héijer opioid Sensibilitéit verbonne sinn () déi wahrscheinlech net genuch sinn fir en Impakt op de Verhalenstest ze hunn dee mir gemaach hunn. Dës Viraussetzunge musse mat funktionnelle Approche bestätegt ginn. An engem rezenten Pabeier, mat engem ähnleche Modell, Romani-Perez et al., konnten net eng bedeitend Erhéijung vun der Motivatioun an operant Konditiounskëschte fir HFD Nofolger beobachten, awer hunn eng méi kuerz latency observéiert fir eng Zilbox an engem Runway Test Paradigma z'erreechen (). Trotz der Verontreiung vu laang dauerhafter Fettpräferenz an eisen experimentellen Bedéngungen, hu mir festgestallt datt perinatal maternaler WD-Intake e laang dauerhaften Effekt op aner zerebrale Circuiten huet, déi meeschtens duerch GABA Remodeling am NAc an Hypothalamus vermëttelt ginn. NAc gëtt als "sensoresch Sentinel" fir konsuméiert Verhalen ugesinn (). Rezent Studien hu gewisen datt d'Nahrungsaufnahme gedréckt gouf duerch Inhibitioun vu GABA-befreiende LH Neuronen (). O'Connor et al. huet gewisen datt NAc D1R Neuronen (GABAergesch projizéierend Neuronen) selektiv LH VGAT Neuronen hemmen fir d'Nahrungsaufnahme ze stoppen (). Dës Experimenter enthüllen e GABA Circuit (NAc / Hypothalamus) dee verantwortlech ass fir d'Verhalensreaktioun ze kontrolléieren. Dëse ventrale striatum-hypothalamesche System ergänzt en anere Circuit deen de Bett Nucleus stria terminalis involvéiert GABA-befreiende VGAT projizéierend Neuron zum Glutamat befreiende Vglut LH Neuronen an direkt Hemmung vu LH vglut2 elizéiert Ernierung (). En anere wichtege Bestanddeel vum Appetitreguléierende Circuit deen d'NAc Shell involvéiert ass eng GABA-befreiende inhibitoresch Projektioun zum VP (). Dës Donnéeë markéieren déi entscheedend Roll vun der GABA Signaliséierung am Interplay tëscht Hypothalamus an NAc fir d'Ernährung ze förderen. An eiser Etude konnte mir d'Bevëlkerung vun Neuronen, déi an der GABA Remodeling involvéiert sinn, net diskriminéieren a wéi dës Ännerungen d'Netzwierker änneren kënnen. Wéi och ëmmer, déi zentral Roll vu GABA Circuiten verdéngt méi Interessi. Besonnesch wier et ganz interessant fir weider funktionell Experimenter vun dëse GABA Circuiten auszeféieren mat elektrophysiologeschen Approchen (). Mir hunn och eng global Upreguléierung vum mRNA Transkript fir 5HT1a a 5HT1b Rezeptoren an den dräi studéiert Käre observéiert. D'Majoritéit vun de projizéierende Serotoninfaser kënnt aus dem dorsal raphe nucleus (DRN) a median raphe nucleus (MRN). Rezent Daten aus an vivo Opzeechnungen an Imaging Studien hunn eng positiv Roll vum 5HT bei der Belounung gewisen (). 5HT Faseren aus DRN sinn an der Impulsivitéitskontroll involvéiert (). Erhéijung 5HT1a am VTA an NAc kéint e kompensatoresche Mechanismus sinn deen d'Impulsivitéit kontrolléiere kéint. Am Hypothalamus suggeréieren pharmakologesch Studien datt 5HT1a Rezeptor Ënnertypen d'Ernährungsverhalen ënnerdrécke kënnen duerch Serotonin Stimulatioun induzéiert ginn (, ). Erhéicht 5HT1a- a b-Rezeptoren am Hypothalamus kéinten d'Ernährungssuppressiv Handlung vu Serotonin potentiéieren an dofir e kompensatoresche Mechanismus ausmaachen. Dës Viraussetzunge musse verifizéiert ginn andeems se richteg funktionell Experimenter ausféieren.

Dës Netzwierk Ännerungen si mat Modifikatioune vu Plastizitéitsmarker als Ncam mRNA assoziéiert. Am Hypothalamus vun erwuessene Ratten hu mir eng Erhéijung vun Ncam1 a St8sia4 Transkripte beobachtet, déi suggeréieren an d'Erhéijung vun der Polysialsäure (PSA) Signaliséierung. PSA ass en Zell-Uewerfläch Glykan deen Zell-zu-Zell Interaktiounen moduléiert. Polysialylatioun vun Zelladhäsiounsproteine ​​​​ass a verschiddene synaptesche Plastizitéit-ofhängege Prozesser am Zentralnervensystem involvéiert a gouf gemellt fir déi adaptiv synaptesch Plastizitéit vu Fütterkreesser während akuter positiver Energiebalance erfuerderlech ze sinn (, ). Zousätzlech kënnen aner Reguléierer vun Zellinteraktioun a Synaptogenese an dëser hypothalamescher Plastizitéit involvéiert sinn.

Zum Schluss (Figur (Figure 7), 7), Maternal WD-Intake huet e laang dauerhaften Afloss op d'Organisatioun vun den homeostateschen an hedonesche Circuiten, déi d'Iessverhalen am Nofolger reguléieren. Duerch d'Analyse vun dräi kriteschen Zäitperioden konnte mir eng kloer Evolutioun fir Fettpräferenz ze weisen, korreléiert mat spezifesche Gehirmolekulare Ënnerschrëften. Während der Kandheet kann d'Präferenz fir Fett mat enger méi héijer Aktivitéit vum DA System korreléiert ginn. Adoleszenz, charakteriséiert duerch eng Inversioun vu Fettpräferenz, war mat engem nidderegen Ausdrock vun DA Systemmarker assoziéiert, déi e kompensatoresche Mechanismus suggeréieren. E ganz interessante Punkt fir z'informéieren ass datt an dësem Modell eng equilibréiert Ernärung nom Ofwäichung adolescent Rat vu schiedlechen Ernärungsgewunnechten schützen kann andeems se hire Wonsch no Fett reduzéieren. Obwuel am Adulthood déi zwou Gruppen eng ähnlech héich Präferenz fir Fett hunn, hunn Ratten aus WD gefidderte Damm eng déif Remodeling vun de GABA Circuits gewisen. Wat sinn d'Konsequenze vun dëser dauerhafter Plastizitéit? Wäert eng iwwerdriwwen obesogen Diätnahm während der Adoleszenz dëst ofgeschwächt Belounungssystem reaktivéieren? Esou Froen kéinten relevant sinn am Ernärungsverfollegung vun Neigebueren a Kanner, déi a westleche Länner opgestan sinn.

Ethik - Erklärung

All Experimenter goufen am Aklang mat de Richtlinne vum lokalen Déiereschutzcomité, der EU (Direktiv 2010/63/EU), dem Institut National de la Recherche Agronomique (Paräis, Frankräich) an dem franséischen Veterinär Departement gemaach (A44276). D'experimentell Protokoll gouf vun der institutionell Ethik Comité guttgeheescht an ënner Referenz APAFIS registréiert 8666. All Virsiichtsmoossnahmen war geholl Stress an d'Zuel vun Déieren benotzt an all Serie vun Experimenter ze minimiséieren.

Autor Contributeuren

JP a PB hunn Experimenter gemaach an un der Diskussioun a Schreiwen deelgeholl. TM huet de PCA gemaach an un der Diskussioun a Schreiwen deelgeholl. SN huet zum Design vum Experiment bäigedroen an un der Diskussioun deelgeholl. PP huet zum Design vum Experiment bäigedroen, un den Diskussiounen deelgeholl an d'Manuskript geschriwwen. VP huet d'Experimenter entwéckelt an duerchgefouert, d'Donnéeën analyséiert an d'Manuskript geschriwwen.

Konflikt vun der Zënssazéierung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Arbeschterlidder

D'Autoren wëllen de Guillaume Poupeau an d'Blandine Castellano unerkennen fir d'Déiere während der Studie ze këmmeren, den Anthony Pagniez fir seng Hëllef bei der mRNA Extraktioun an TLDA, d'Isabelle Grit fir hir Hëllef bei der Plasma Echantillon Analyse, an den Alexandre Benani a Marie-Chantal Canivenc fir hir hëllefräich Diskussioun an TLDA Design.

Noten

 

Finanzéierungen. Dës Fuerschung gouf ënnerstëtzt vun der Regioun des Pays de la Loire Grant PARIMAD (VP), LCL Foundation Subventioun (VP an PP), SanteDige Foundation (VP) an INRA Metaprogram DIDIT (SN, VP, PP).

 

 

Ergänzungsmaterial

Den Ergänzungsmaterial fir dësen Artikel fannt Dir online http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fendo.2017.00216/full#supplementary-material.

Figure S1

Gesamtenergieopnahm aus Maisöl mat Flasche. (A) Kalorienaufnahme vun der Maisölfläsch fir 24 h bei P25 bei Welpen aus der westlecher Ernährung (WD) gefüttert Damm a Welpen aus Kontroll Diät (CD) gefüttert Damm. (B) Kalorienaufnahme vun der Maisölfläsch fir 24 h bei P45 (den drëtten Dag vum Flaschentest). (C) Kalorienaufnahme vun der Maisölfläsch fir 24 h bei P95 (den drëtten Dag vum Flaschentest). Fir Panelen (A – C), Daten ginn als Moyenne ± SEM ausgedréckt, kee statisteschen Ënnerscheed (p > 0.05) gouf observéiert, no Mann a Whitney net-parametreschen Test, an all Alter. (D) Prozentsaz vun Kalorienaufnahme vun der Mais Ueleg Fläsch vergläicht mat der Gesamtkalorienaufnahme (Mais Ueleg Fläsch + Standard Chow Diät) fir 24 h bei P25 bei WD Welpen an CD Welpen. (E) Prozentsaz vun Kalorienaufnahme vun der Mais Ueleg Fläsch vergläicht mat der Gesamtkalorienaufnahme (Mais Ueleg Fläsch + Standard Chow Diät) fir 24 h bei P45 (den drëtten Dag vum Flaschentest) bei WD Welpen an CD Welpen. (F) Prozentsaz vun Kalorienaufnahme vun der Mais Ueleg Fläsch vergläicht mat der Gesamtkalorienaufnahme (Mais Ueleg Fläsch + Standard Chow Diät) fir 24 h bei P95 (den drëtten Dag vum Flaschentest) bei WD Welpen an CD Welpen. Fir Panelen (D, E), Daten ginn a Prozent vun der Gesamtkalorienaufnahm ausgedréckt, kee statisteschen Ënnerscheed (p > 0.05) gouf observéiert, no Chi-Quadrat mat Yates 'Korrektur, an all Alter.

Figure S2

Representativ Photomicrographs vun TH Immunostaining am Nucleus accumbens (NAc) a ventral tegmental Beräich (VTA) op dräi verschidden Zäitpunkten. (A) Photomicrograph vun TH / NeuN immunostaining um Niveau vun der VTA, -5.30 mm aus Bregma. Rout Etikettéierung ass fir NeuN, a gréng fir TH. De wäisse Pfeil weist den Ausgang vum drëtten Nerv. (B) Photomicrograph vun TH immunostaining um Niveau vun der NAc, +1.70 mm vun Bregma. Gréng Etikettéierung ass fir TH. De wäisse Pfeil weist d'anterior Kommissur.

Table S1

TaqMan Low-Density Array Gen Lëscht mat den entspriechende Liewenstechnologien inventariséiert Coden.

Table S2

Resumé vun publizéierten Donnéeën betreffend Dopaminwee Transkriptiounen Ausdrock. Déi rout Personnagen entspriechen der Kandheet Period, déi blo déi Adoleszenz, an déi schwaarz fir Erwuessener. =: entsprécht engem ähnlechen Transkript Ausdrock tëscht Gruppen, +: entsprécht engem méi héijen Transkript Ausdrock bei Welpen aus enger kaloriener Ernährung [Junk Food, Western Diät (WD), oder High-Fat Diät (HFD)] gefiddert Damm, an -: entsprécht engem nidderegen Transkript Ausdrock bei Welpen aus enger kaloriener Diät (Junk Food, WD oder HFD) gefiddert Damm.

Referenze

1. Barker DJ. D'Fetal Urspronk vu Krankheeten vum Alter. Eur J Clin Nutr (1992) 46 (Suppl 3): S3–9. [PubMed]
2. Desai M, Gayle D, Han G, Ross MG. Programméiert Hyperphagie wéinst reduzéierten anorexigenesche Mechanismen an intrauterine Wuesstum-beschränkten Nofolger. Reprod Sci Thousand Oaks Calif (2007) 14:329–37.10.1177/1933719107303983 [PubMed] [Kräiz Ref]
3. Goran MI, Dumke K, Bouret SG, Kayser B, Walker RW, Blumberg B. Nat Rev Endocrinol (2013) 9:494–500.10.1038/nrendo.2013.108 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
4. Levin BE. Metabolesch Impressioun: kriteschen Impakt vum perinatalen Ëmfeld op d'Reguléierung vun der Energiehomeostasis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci (2006) 361:1107–21.10.1098/rstb.2006.1851 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
5. Olson CM, Strawderman MS, Dennison BA. Maternal Gewiichtsgewënn während der Schwangerschaft a Kand Gewiicht am Alter vun 3 Joer. Matern Child Health J (2009) 13:839.10.1007/s10995-008-0413-6 [PubMed] [Kräiz Ref]
6. Chen H, Simar D, Morris MJ. Hypothalamesch neuroendokrine Circuit ass programméiert duerch Mutter Adipositas: Interaktioun mat postnatal Ernärungsëmfeld. PLoS One (2009) 4:e6259.10.1371/journal.pone.0006259 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
7. Muhlhausler BS, Adam CL, Findlay PA, Duffield JA, McMillen IC. D'Erhéijung vun der Mutter Ernärung verännert d'Entwécklung vum Appetitreguléierungsnetz am Gehir. FASEB J (2006) 20:1257–9.10.1096/fj.05-5241fje [PubMed] [Kräiz Ref]
8. Samuelsson AM, Matthews PA, Argenton M, Christie MR, McConnell JM, Jansen EHJM, et al. Diät-induzéiert Adipositas bei weibleche Mais féiert zu Nofolger Hyperphagie, Adipositas, Hypertonie an Insulinresistenz. Hypertension (2008) 51:383–92.10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.101477 [PubMed] [Kräiz Ref]
9. Kenny PJ. Gemeinsam cellulär a molekulare Mechanismen bei Adipositas an Drogenofhängeger. Nat Rev Neurosci (2011) 12:638–51.10.1038/nrn3105 [PubMed] [Kräiz Ref]
10. Denis RGP, Joly-Amado A, Webber E, Langlet F, Schaeffer M, Padilla SL, et al. Palatabilitéit kann d'Fütterung onofhängeg vun AgRP Neuronen féieren. Cell Metab (2015) 22:646–57.10.1016/j.cmet.2015.07.011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
11. Stice E, Spoor S, Bohon C, Kleng DM. D'Relatioun tëscht Adipositas a stumpf striatal Äntwert op Liewensmëttel gëtt moderéiert vum TaqIA A1 Allele. Science (2008) 322:449–52.10.1126/science.1161550 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
12. Frank GK, Reynolds JR, Shott ME, Jappe L, Yang TT, Tregellas JR, et al. Anorexia nervosa an Adipositas si mat der Géigendeel Gehir Belounungsreaktioun assoziéiert. Neuropsychopharmacology (2012) 37:2031–46.10.1038/npp.2012.51 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
13. Green E, Jacobson A, Haase L, Murphy C. Reduzéiert Nukleus accumbens a caudate Nukleusaktivéierung zu engem agreabele Geschmaach ass mat Adipositas an eeler Erwuessener assoziéiert. Brain Res (2011) 1386:109–17.10.1016/j.brainres.2011.02.071 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
14. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. D'Belaaschtung fir erhöhte Niveauen vun Diätfett attenuéiert psychostimulant Belounung a mesolimbesch Dopamin Ëmsaz an der Rat. Behav Neurosci (2008) 122:1257–63.10.1037/a0013111 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
15. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Defiziter vu mesolimbescher Dopamin Neurotransmission bei Ratten Diät Adipositas. Neuroscience (2009) 159:1193–9.10.1016/j.neuroscience.2009.02.007 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
16. Rivera HM, Kievit P, Kirigiti MA, Bauman LA, Baquero K, Blundell P, et al. Maternal héich-Fett Diät an Adipositas beaflossen schmaacht Nahrungsaufnahme an Dopamin Signaliséierung an netmënschlechen Primat Nofolger. Obesitéit (2015) 23:2157–64.10.1002/oby.21306 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
17. Gugusheff JR, Ong ZY, Muhlhausler BS. Déi fréi Hierkonft vu Liewensmëttelvirléiften: Zielen déi kritesch Fënstere vun der Entwécklung. FASEB J (2015) 29:365–73.10.1096/fj.14-255976 [PubMed] [Kräiz Ref]
18. Bayol SA, Farrington SJ, Stickland NC. Eng Mutter "Junk Food" Ernährung an der Schwangerschaft a Laktatioun fördert e verstäerkten Goût fir "Junk Food" an eng méi grouss Propensitéit fir Adipositas bei Ratten Nofolger. Br J Nutr (2007) 98:843–51.10.1017/S0007114507812037 [PubMed] [Kräiz Ref]
19. Vucetic Z, Kimmel J, Totoki K, Hollenbeck E, Reyes TM. Maternal High-Fett Diät verännert d'Methylatioun an d'Genexpressioun vun Dopamin an opioid-verbonne Genen. Endocrinology (2010) 151:4756–64.10.1210/en.2010-0505 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
20. Naef L, Moquin L, Dal Bo G, Giros B, Gratton A, Walker CD. Maternal High-Fat-Intake verännert d'presynaptesch Reguléierung vun Dopamin am Nukleus accumbens a erhéicht d'Motivatioun fir Fettbelounungen an der Nofolger. Neuroscience (2011) 176:225–36.10.1016/j.neuroscience.2010.12.037 [PubMed] [Kräiz Ref]
21. Ong ZY, Muhlhausler BS. Maternal "Junk-Food" Fütterung vu Rattendammen verännert d'Liewensmëttelwahlen an d'Entwécklung vum mesolimbesche Belounungswee an der Nofolger. FASEB J (2011) 25:2167–79.10.1096/fj.10-178392 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
22. Romaní-Pérez M, Lépinay AL, Alonso L, Rincel M, Xia L, Fanet H, et al. Impakt vun der perinataler Belaaschtung fir héich Fett Diät a Stress op Äntwerten op Ernärungserausfuerderungen, Liewensmëttelmotivéiert Verhalen a mesolimbesch Dopaminfunktioun. Int J Obes (Lond) (2017) 41(4):502–9.10.1038/ijo.2016.236 [PubMed] [Kräiz Ref]
23. Beier KT, Steinberg EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, Schwarz L, et al. Circuitarchitektur vu VTA Dopaminneuronen opgedeckt duerch systematesch Input-Output Mapping. Cell (2015) 162:622–34.10.1016/j.cell.2015.07.015 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
24. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, et al. GABA Neuronen vun der VTA fueren bedingt Plaz Aversioun. Neuron (2012) 73:1173–83.10.1016/j.neuron.2012.02.015 [PubMed] [Kräiz Ref]
25. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Aktivatioun vu VTA GABA Neuronen stéiert Belounungskonsum. Neuron (2012) 73:1184–94.10.1016/j.neuron.2012.02.016 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
26. Hu H. Belounung an Aversioun. Annu Rev Neurosci (2016) 39:297–324.10.1146/annurev-neuro-070815-014106 [PubMed] [Kräiz Ref]
27. Stanley BG, Urstadt KR, Charles JR, Kee T. Glutamate a GABA an lateral hypothalamesche Mechanismen, déi d'Nahrungsaufnahme kontrolléieren. Physiol Behav (2011) 104:40–6.10.1016/j.physbeh.2011.04.046 [PubMed] [Kräiz Ref]
28. Ancel D, Bernard A, Subramaniam S, Hirasawa A, Tsujimoto G, Hashimoto T, et al. Den orale Lipidsensor GPR120 ass net onverzichtbar fir d'orosensoresch Detektioun vun Diätlipiden bei Mais. J Lipid Res (2015) 56:369–78.10.1194/jlr.M055202 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
29. Ackroff K, Lucas F, Sclafani A. Aroma Präferenzkonditioun als Funktioun vu Fettquell. Physiol Behav (2005) 85:448–60.10.1016/j.physbeh.2005.05.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
30. Camandola S, Mattson MP. Maut-ähnlechen Rezeptor 4 vermëttelt Fett, Zocker, an Umami Goût Präferenz a Liewensmëttelaufnahme a Kierpergewiicht Reguléierung. Obesitéit (2017) 25:1237–45.10.1002/oby.21871 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
31. Coupé B, Amarger V, Grit I, Benani A, Parnet P. Ernährungsprogramméierung beaflosst d'Hypothalamusorganisatioun a fréizäiteg Äntwert op Leptin. Endocrinology (2010) 151:702–13.10.1210/en.2009-0893 [PubMed] [Kräiz Ref]
32. Paillé V, Brachet P, Damier P. Roll vun der nigraler Läsion an der Genesis vun Dyskinesien an engem Rattemodell vun der Parkinson Krankheet. Neuroreport (2004) 15:561–4.10.1097/00001756-200403010-00035 [PubMed] [Kräiz Ref]
33. Benani A, Hryhorczuk C, Gouazé A, Fioramonti X, Brenachot X, Guissard C, et al. D'Adaptatioun vun der Nahrungsaufnahme un Diätfett involvéiert PSA-abhängige Verdranung vum arcuate Melanocortin System bei Mais. J Neurosci (2012) 32:11970–9.10.1523/JNEUROSCI.0624-12.2012 [PubMed] [Kräiz Ref]
34. Kirk SL, Samuelsson AM, Argenton M, Dhonye H, Kalamatianos T, Poston L, et al. Maternal Adipositas induzéiert duerch Diät bei Ratten beaflosst permanent zentrale Prozesser déi d'Nahrungsaufnahme bei Nofolger reguléieren. PLoS One (2009) 4:e5870.10.1371/journal.pone.0005870 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
35. Ong ZY, Muhlhausler BS. Konsuméiere vun enger fettarmer Ernährung vun der Spannung bis zum Erwuessenen ëmgedréit d'Programméierung vun de Liewensmëttelvirléiften bei männlechen, awer net bei weiblechen, Nofolger vun "Junk Food" gefüttert Rattendammen. Acta Physiol Oxf Engl (2014) 210:127–41.10.1111/apha.12132 [PubMed] [Kräiz Ref]
36. Ribaroff GA, Wastnedge E, Drake AJ, Sharpe RM, Chambers TJG. Déieremodeller vun der Maternal héich Fett Diät Belaaschtung an Effekter op de Metabolismus an der Nofolger: eng Meta-Regressiounsanalyse. Obes Rev (2017) 18(6):673–86.10.1111/obr.12524 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
37. Bautista CJ, Montaño S, Ramirez V, Morales A, Nathanielsz PW, Bobadilla NA, et al. Ännerungen an der Mëllech Zesummesetzung bei fettleibeg Ratten, déi eng héich-Fett Ernährung konsuméieren. Br J Nutr (2015) 115:538–46.10.1017/S0007114515004547 [PubMed] [Kräiz Ref]
38. Rolls BA, Gurr MI, Van Duijvenvoorde PM, Rolls BJ, Rowe EA. Laktatioun bei magerem an fettleibege Ratten: Effekt vun der Cafeteria Ernierung a vun der Diät Adipositas op Mëllech Zesummesetzung. Physiol Behav (1986) 38:185–90.10.1016/0031-9384(86)90153-8 [PubMed] [Kräiz Ref]
39. White CL, Purpera MN, Morrison CD. Maternal Adipositas ass noutwendeg fir d'Programméierungseffekt vun der héichfetter Diät op Nofolger. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2009) 296:R1464.10.1152/ajpregu.91015.2008 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
40. Sonn B, Purcell RH, Terrillion CE, Yan J, Moran TH, Tamashiro KLK. Maternal héich-Fett Ernährung während der Schwangerschaft oder am Saugen beaflosst differenziell d'Nofolger Leptin Sensibilitéit an Adipositas. Diabetes (2012) 61:2833–41.10.2337/db11-0957 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
41. Berthoud HR. Metabolesch an hedonesch Fuerderungen an der neuraler Kontroll vum Appetit: wien ass de Chef? Curr Opin Neurobiol (2011) 21:888–96.10.1016/j.conb.2011.09.004 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
42. Henning SJ, Chang SS, Gisel EG. Ontogenie vu Fütterungskontrollen bei suckelen a weenling Ratten. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (1979) 237: R187-91. [PubMed]
43. Leibowitz SF, Lucas DJ, Leibowitz KL, Jhanwar YS. Entwécklungsmuster vun der Makronährstoffaufnahme bei weiblechen a männleche Ratten vu Spannend bis Reife. Physiol Behav (1991) 50:1167–74.10.1016/0031-9384(91)90578-C [PubMed] [Kräiz Ref]
44. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM, et al. D'Erhéijung vun Dopamin D2 Rezeptor Ausdrock am erwuessene Nukleus accumbens verbessert d'Motivatioun. Mol Psychiatrie (2013) 18:1025–33.10.1038/mp.2013.57 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
45. Speer LP. D'adolescent Gehir an Alter-Zesummenhang Verhalen Manifestatiounen. Neurosci Biobehav Rev (2000) 24:417–63.10.1016/S0149-7634(00)00014-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
46. ​​Vendruscolo LF, Gueye AB, Darnaudéry M, Ahmed SH, Cador M. Zocker Iwwerkonsum während der Adoleszenz verännert selektiv d'Motivatioun a Belounungsfunktioun bei erwuessene Ratten. PLoS One (2010) 5:e9296.10.1371/journal.pone.0009296 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
47. Boitard C, Parkes SL, Cavaroc A, Tantot F, Castanon N, Layé S, et al. Wiessel adolescent héich-Fett Ernährung zu erwuessener Kontroll Ernährung restauréiert neurokognitive Ännerungen. Front Behav Neurosci (2016) 10:225.10.3389/fnbeh.2016.00225 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
48. Naneix F, Darlot F, Coutureau E, Cador M. Laang dauerhafte Defiziter an hedonic a nucleus accumbens Reaktivitéit op séiss Belounungen duerch Zocker Iwwerkonsum während der Adoleszenz. Eur J Neurosci (2016) 43:671–80.10.1111/ejn.13149 [PubMed] [Kräiz Ref]
49. Baker H, Kobayashi K, Okano H, Saino-Saito S. Cortical a striatal Ausdrock vun Tyrosinhydroxylase mRNA bei neonatalen an erwuessene Mais. Cell Mol Neurobiol (2003) 23:507–18.10.1023/A:1025015928129 [PubMed] [Kräiz Ref]
50. Jaber M, Dumartin B, Sagné C, Haycock JW, Roubert C, Giros B, et al. Differenziell Reguléierung vun Tyrosinhydroxylase an de Basalganglien vu Mais déi den Dopamintransporter feelen. Eur J Neurosci (1999) 11:3499–511.10.1046/j.1460-9568.1999.00764.x [PubMed] [Kräiz Ref]
51. Klietz M, Keber U, Carlsson T, Chiu WH, Höglinger GU, Weihe E, et al. l-DOPA-induzéiert Dyskinesie ass verbonne mat enger defiziter numerescher Downregulatioun vu striatal Tyrosinhydroxylase mRNA ausdréckend Neuronen. Neuroscience (2016) 331:120–33.10.1016/j.neuroscience.2016.06.017 [PubMed] [Kräiz Ref]
52. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Corticostriatal-hypothalamesch Circuit a Liewensmëttelmotivatioun: Integratioun vun Energie, Handlung a Belounung. Physiol Behav (2005) 86:773–95.10.1016/j.physbeh.2005.08.066 [PubMed] [Kräiz Ref]
53. Jennings JH, Ung RL, Resendez SL, Stamatakis AM, Taylor JG, Huang J, et al. Visualiséierung vun der hypothalamescher Netzwierkdynamik fir appetitiv a verbraucht Verhalen. Cell (2015) 160:516–27.10.1016/j.cell.2014.12.026 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
54. O'Connor EC, Kremer Y, Lefort S, Harada M, Pascoli V, Rohner C, et al. Accumbal D1R Neuronen, déi op de lateralen Hypothalamus projizéieren, autoriséieren d'Ernierung. Neuron (2015) 88:553–64.10.1016/j.neuron.2015.09.038 [PubMed] [Kräiz Ref]
55. Jennings JH, Rizzi G, Stamatakis AM, Ung RL, Stuber GD. D'inhibitoresch Circuitarchitektur vum lateralen Hypothalamus orchestréiert d'Ernährung. Science (2013) 341:1517–21.10.1126/science.1241812 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
56. Stratford TR, Wirtshafter D. Lateral hypothalamesch Bedeelegung bei der Ernierung aus dem ventralen Pallidum. Eur J Neurosci (2013) 37:648–53.10.1111/ejn.12077 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
57. Paille V, Fino E, Du K, Morera-Herreras T, Perez S, Kotaleski JH, et al. GABAergic Kreesleef Kontroll Spike-timing-ofhängeg Plastizitéit. J Neurosci (2013) 33:9353–63.10.1523/JNEUROSCI.5796-12.2013 [PubMed] [Kräiz Ref]
58. Fonseca MS, Murakami M, Mainen ZF. Aktivatioun vun dorsal raphe serotonergic Neuronen fördert waarden awer net verstäerkt. Curr Biol (2015) 25:306–15.10.1016/j.cub.2014.12.002 [PubMed] [Kräiz Ref]
59. Doya K. Metalearning an neuromodulation. Neural Netw (2002) 15:495–506.10.1016/S0893-6080(02)00044-8 [PubMed] [Kräiz Ref]
60. Leibowitz SF, Alexander JT. Hypothalamescht Serotonin kontrolléiert d'Iessverhalen, d'Mielgréisst a Kierpergewiicht. Biol Psychiatry (1998) 44:851–64.10.1016/S0006-3223(98)00186-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
61. Voigt JP, Fink H. Serotonin kontrolléiert Ernierung a Sattheet. Behav Brain Res (2015) 277:14–31.10.1016/j.bbr.2014.08.065 [PubMed] [Kräiz Ref]
62. Brenachot X, Rigault C, Nédélec E, Laderrière A, Khanam T, Gouazé A, et al. Den Histon Acetyltransferase MOF aktivéiert hypothalamesch Polysialylatioun fir Diät-induzéiert Adipositas bei Mais ze vermeiden. Mol Metab (2014) 3:619–29.10.1016/j.molmet.2014.05.006 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]