Senséitte Gamma-Aminobutyric Acid-Mediated Feed Responses Elicited aus der Nucleus Accumbens Shell (2013)

. Auteur Handschrëft; am PMC 2014 Jan 8.

PMCID: PMC3885159

NIHMSID: NIHMS537768

mythologesch

Hannergrond

Et gëtt vill Interesse fir ze kucken ob belounungsgedriwwen Ernierung medikamenter Plastizitéit am Gehir produzéiere kann. De Gamma-Aminobutyrinsäure (GABA) System an der nucleus accumbens (Acb) Shell, déi hypothalamesch Nahrungssystemer moduléiert, ass gutt gesat fir homeostatesch Kontroll vun der Ernierung ze "usurpéieren". Trotzdem ass et onbekannt ob Fütterung-induzéierter Neuradaptatiounen an dësem System optrieden.

Methoden

Separat Gruppen vun ad libitum erhale Raten goufe mat alldeegleche Kierzunge vu gepaffterter Fettopnahm, Predatorstress oder intra-Acb Shell-Infusiounen vun entweder d-Amphetamin (2 oder 10 μg) oder den μ-opioid Agonist D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO, 2.5 μg), dunn erausgefuerdert mat intra-Acb Shell Infusioun vun der GABAA agonist, muscimol (10 ng).

Resultater

Beliichtung fir geschwuessene Fett robust sensibiliséiert Muscimol-induzéierter Ernierung. D'Sensibiliséierung war präsent 1 Woch no der Stéierung vun der palatable Ernärungsregime awer huet ofgeholl vum 2 Wochen. Ratten, déi u gesetzegt Fett ausgesat waren, hunn keng geännert Ernärungsrespons op Liewensmëttelverschwendung gewisen. Widderholl Int-Acb Shell-Infusiounen vun DAMGO (2.5 μg) sensibiliséiert och intra-Acb Shell Muscimol-Undriff. Wéi och ëmmer, weder widderholl intra-Acb Shell d-Amphetamin Infusiounen (2 oder 10 μg) nach intermitteréierend Belaaschtung fir en aversive Stimulus (Predator Stress) huet d'Sensibilitéit fir Muscimol verännert.

Conclusiounen

Huelbar Ernierung bréngt eng Hypersensibilitéit vun Acb Shell GABA Äntwerte; dësen Effekt kann d'Ernährung-induzéierter Verëffentlechung vun opioid Peptiden involvéieren. Erhëtzt Arousal, aversive Erfarungen, oder verstäerkte Catecholamine Transmissioun eleng sinn net genuch fir den Effekt ze produzéieren, an en Honger-induzéierter Fütterfahrt ass net genuch fir den Effekt opzeweisen. Dës Befindunge verroden eng nei Aart vu Liewensmëttel-induzéierter Neuradaptatioun bannent der Acb; méiglech Implikatioune fir de Crossover Effekter tëscht Iessbelounung an Drogenbelounung ze verstoen sinn diskutéiert.

Schlësselwieder: DAMGO, Ernärungsverhalen, GABAA Rezeptor, Musimol, Opioid, Sensibiliséierung

Et gëtt hypothese datt e wichtege bäitragende Faktor zur aktueller Adipositas "Epidemie" d'Prävalenz vu bëllegem, héichhuelbarem, energiespuerte Liewensmëttel ass, deen nethomeostatescht Ernierung duerch hir staark belount Eegeschaften féiert (-). Well dës Liewensmëttel hunn déi selwecht zentral Weeër involvéiert déi Sucht implizéiert sinn (-), gouf e groussen Interesse fonnt fir ze bestëmmen ob hir Intake neuroplastesch Verännerungen ähnlech wéi déi produzéiert mat Drogen vu Mëssbrauch entstinn. Déi Systemer déi am meeschten Opmierksamkeet an dësem Sënn kréien, sinn d'Dopamin an Opioid Systemer an der nucleus accumbens (Acb). Verschidde Gruppen hu gewisen datt widderholl Belaaschtung fir palatabel Ernierung, besonnesch op Zocker- oder Fett-beräichert Liewensmëttelen, staark Neurotransmitterdynamik verännert, Rezeptorempfindlechkeet, an d'Genausdrock bannent dëse Systemer a produzéiert bingelike Ernärungsmuster an aner Verhalensverännerungen, déi un Sucht-ähnlech Prozesser erënneren. (-).

En anere Schlësselspiller bei der neuraler Kontroll vu appetitlesche Verhalen ass den Acb-lokaliséierten Gamma-Aminobutyrinsäure (GABA) System. Akute Inhibitioun vun Acb Shell Neuronen mat GABA Agoniste wéckelt eng massiv Ernärungsreaktioun bei satiéierte Ratten; dësen Effekt rangéiert ënner den dramateschsten Syndromen vun der medikamentescher induzéierter Hyperphagie, déi vu iergendengem an der Brai opgeworf ginnn (-). Dës Hyperphagie ofgeleet, zum Deel, aus der Rekrutéierung vu peptid-kodéierten hypothalamesche Systemer déi an der Energiebalancéierungsregulatioun involvéiert sinn (-). Ausserdeem ass déi anterior Acb Shell déi eenzeg telencephalesch Plaz bekannt fir d'GABA-induzéiert Erliichterung vun der hedonescher Geschmaachreaktivitéit z'ënnerstëtzen (). D’Akb Shell ass dofir als e wesentlechen Node am Virausnetz proposéiert ginn, dat downstream energibalance Systemer moduléiert mat affektiv / motivational Contingencies (-). E Netzwierknode mat dësen Eegeschafte kéint dofir e wichtege Lokus fir palatabel Ernierung induzéierter Neuroplastizitéit representéieren; iwwerraschend awer ass d'Acb Shell GABA System net an dësem Sënn studéiert.

Eist Zil an dëser Studie war ze bewäerten, ob widderholl Erfarung mat Belounungsgedriwwen, nethomeostatesche Fütterung Neuroadaptatiounen an Acb Shell GABA Systeme mécht. Mir hunn entdeckt datt e modest Regime vun intermittierend geschmaacht-Fettgehalt robust empfindlech Ernärungsreaktiounen sensibiliséieren duerch direkt Stimulatioun vu GABAA Rezeptoren an der Acb Schuel. Mir hunn d'Verhalens- an farmakologesch Mechanismen ënnersicht déi dësen Effekt ënnersträichen, mat engem Schwéierpunkt op d'méiglech Engagement vu lokalen intra-Acb Shell opiatergeschen an dopaminergesche Mechanismen.

Methoden a Material

Themen

Männlech Sprague-Dawley Ratten (Harlan Laboratoiren, Madison, Wisconsin), déi 300 op 325 g gewaart hunn, nodeems se ukomm waren, goufen a Pairen a kloer Käfeg mat ad libitum Zougang zu Iessen a Waasser (ausser bestëmmten Experimenter wéi spéider beschriwwen) an enger Liicht- an Temperatur gemooss. -kontrolléiert Vivarium. Si goufen ënner engem 12-h Liicht / donkel Zyklus oprecht gehalen (Luuchten op 7: 00 AM). All Ariichtungen a Prozedure waren am Aklang mat de Richtlinnen betreffend Déierebrauch a Fleeg vun den US National Instituter of Health a goufen iwwerwaacht an duerch den Institutional Déiereschutz- a Benotzungscomité vun der University of Wisconsin iwwerwaacht oder guttgeheescht.

Chirurgie a Placement Verifikatioun

Bilateral Edelstahl Leitekanulae geriicht op d'Acb Schuel (23-Jauge) goufen implantéiert no Standard stereotaxesche Prozeduren [fir Detailer, kuckt Baldo a Kelley ()]. Koordinate vun der Infusiounsplaz (a Millimeter vum Bregma) waren + 3.2 (anteroposterior); + 1.0 (lateromedial); −5.2 vun Schädel Uewerfläch (dorsoventral). Wire Stylette goufen an d'Canulae geluecht fir Blockéierung ze vermeiden, a Rat goufe bis 7 Deeg virum Test erëmgewielt. Um Enn vun all Experiment goufen Kanälplacementer bestëmmt andeems en Nissl-gefleegte Gehirnsektiounen ënner Liichtmikroskopie gekuckt huet (fir weider Detailer, kuckt w.e.g. Zousaz 1 ergänzen). Ratten mat falschen Kanäleplacementer goufe vun der statistescher Analyse erofgeholl; d'Gruppegréissten, déi an dëser Sektioun uginn sinn, stellen déi lescht Gruppgréissten no, nodeems Sujete mat falschen Uerderen ewech gelooss goufen.

Drogen a Mikroinfusiounen

Edelstol Injektoren (30-Jauge) goufen erofgesat fir 2.5 mm laanscht den Tipp vum Guidekanula ze verlängeren. Bilateral Drockinjektiounen goufen mat enger Microdrive Pump gemaach. Drogen waren infused mat engem Taux vun .32 μL pro Minutt. Déi gesamt Dauer vun der Infusioun war 93 sec, wat zu engem totale Infusiounsvolumen vun .5 μL pro Säit resultéiert. No Infusiounen goufe Injektoren op der Plaz fir 1 min hannerlooss fir d'Diffusioun vun der Injektioun ze erlaben ier d'Ersatz vun Styletten. Muscimol, D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO), an d-amphetamine (AMPH) goufen all opgeléist an .9% steril Salins.

Huelbar Ernierung

Ratten goufen op zwee 30-min Sessiounen (eng Moies- an Nomëttesessioun) pro Dag fir 5 opfolgend Deeg ausgesat. Dës Sessiounen hunn an Plexiglas Testen Kaazen stattfonnt identesch mat den Hauskäeg, ausser mat Drotgitter Buedem fir déi einfach Sammlung vu Liewensmëttelverwendung ze erméiglechen. Wärend der Mueresessioun (11: 00 – 11: 30 AM), goufe Ratten entweder séiss Fett ugebueden (Experimentell Grupp; n = 14) oder Standard Chow (Kontrollgrupp; n = 14) an erlaabt fräi ze iessen. D'Séissfett war eng Teklad experimentell Diät (TD 99200) besteet aus Ofkierzung mat 10% sucrose, mat enger Energiedicht vun 6.2 kcal / g (fir weider Detailer, kuckt Zousaz 1 ergänzen). Waasser war fir béid Gruppen verfügbar. Si sinn dunn an hir Heemekäfeg zréckkomm, mat Iessen a Waasser fräi verfügbar. Am Nomëttesessioun (3: 00 – 3: 30 PM), goufe Ratten erëm an den Testkäscht plazéiert, awer béid Gruppe kruten Standard Chow (a Waasser). Sou hunn Ratten an der experimenteller Grupp souwuel palatable Iessen wéi och Standard Chow am Testomfeld erlieft. Dëst gouf gemaach fir den experimentellen Grupp z'aklizéieren fir Chow an den Testkäizen ze kréien, well Chow gouf an der zweeter Phas vum Experiment benotzt (kuckt "Low Dose Muscimol Challenge an der Testëmfeld", ënnendrënner). Entree an den Testkäfeg gouf all Dag opgeholl. Standard Chow (Teklad Nager Laboratoire Diät) a Waasser waren zu allen Zäiten an den Hauskäscht verfügbar.

Stressor Beliichtungsregime

Dës Manipulatioun huet den 5-Deeg palatable Ernierung geplangt, ausser datt Ratten an der experimenteller Grupp (n = 11) krut en aversive Stimulus (predator Stress), anstatt palatable Iessen, an de Moiessessiounen. All Rat gouf all Dag an e Schutzmettelgitter Käfig geluecht (7 an × 8 a × 9 in) dat fir 5 min an der Heemhaus vun der Frett gesat gouf (en natierleche Rauberer vu Ratten). D'Schutzkäfeg erlaabt d'Déieren all ze gesinn, ze héieren an ze richen awer verbueden kierperleche Kontakt. Dëse Belaaschtungsniveau ass bekannt datt d'plasma Kortikosteronniveauen erheblech erhéijen an eng erhéijen Opreegung a Wichtegkeet förderen, déi op d'mannst 30 min dauert bis d'Enn vun der Frett Belaaschtung (,). Kontroll Ratten (n = 10) goufen an identesch kleng Schutzkäfeg plazéiert an an e Roman geplënnert, awer neutral (dat heescht, keng Frett), Raum. No 5-min Frett oder neutral Belaaschtung, goufen experimentell a Kontroll Ratten aus de klenge Käfeg geläscht an direkt an de Standard Plexiglas Testkäfeg geluecht (kuckt "Palatable Feeding Regimen" fir Detailer) an engem Testraum anescht wéi entweder de Frett oder en neutralen Raum , fir eng 30-min Sessioun (11: 00 – 11: 30 AM). Iessen (Standard Rat chow) a Waasser ware fräi verfügbar. All Ratten goufen no dëser Sitzung an hir Heemechazen zréckginn. Fir de palatabele Fütternplang weider ze bootsen, goufen all Ratten dann zu enger zweeter 30-min deeglecher Sitzung (3: 00 – 3: 30 PM) an deemselwechten Testkäfeg exposéiert wéi hir Moies Käfeg, awer ouni Frett (oder neutral) Belaaschtung An. Och rëm Iessen a Waasser ware fir dësen Nomëttesessioun fräi verfügbar. Ratten goufen no hir Tester fäerdeg an hir Heemechne gemaach.

Widderholl AMPH Regime

Dës Manipulatioun huet den 5-Deeg palatable Ernierung geplangt, ausser datt Ratten an der experimenteller Grupp deeglech intra-Acb Shell-Infusiounen vun AMPH kruten, anstatt palatable Liewensmëttel, fir hir alldeeglech Moiessessiounen. Intra-Acb Shell Infusiounen vun AMPH (2 oder 10 μg, n = 11 fir all Dosis) oder Salzlinn (n = 20) goufen direkt kritt, ier d'Raten an den Testkäscht geluecht goufen fir hir Moiesessiounen (11: 00 – 11: 30 AM). Standard Ratten Chow a Waasser ware fräi verfügbar an dëser Zäit, an d'Intake gouf opgeholl. AMPH-induzéiert Hyperaktivitéit gouf vun engem Experimenter blann fir d'Behandlung iwwerwaacht, andeems eng Zäit-Probe Verhale-Observatiounsprozedur benotzt gouf, an där d'Zuel vun den Optriede vu véier Behuelen (Cage-Crossing, opzebréngen, dirigéiert sniffing, a Pfleg) an 20-sec opgeholl gouf d'Zäit verbrennt all 5 min fir all Rat. Ratten aus dem Predator Stress Experiment goufen fir d'2-μg AMPH Grupp weiderbenotzt.

All Ratten kruten eng zweet deeglech Belaaschtung op den Testkäfeg (3: 00 – 3: 30 PM) mat Standard Chow a Waasser präsent awer ouni Drogeninfusiounen. Ratten goufen no hir Tester fäerdeg an hir Heemechne gemaach.

Low-Dose Muscimol Challenge am Test Ëmfeld

No 5 Deeg Expositioun fir dat séiss Fett, Predator Stress oder wiederhuelend AMPH Manipulatiounen, goufe Ratten bilateral intra-Acb Shell Erausfuerderunge mat Salz a Muscimol (10 ng / .5 μL pro Säit) am Testëmfeld. Salins gouf op all sechsten Dag (also, 1 Dag no der Stéierung vun hirem respektiven 5-Dag Behandlungsmanipulatiounen) un all Ratten kritt, an intra-Acb Shell Muscimol um siwenten Dag. Op all vun dësen Deeg kruten d'Raten hir intra-Acb Shell-Infusiounen direkt virum Plazéierung an den Testkäfeg fir hir gewinnt Nomëttesitzung (3: 00 – 3: 30 PM). Nee Moiessessiounen goufen dës Deeg ginn. Iessen (Standard Chow) a Waasser ware fräi verfügbar. Intake gouf gemooss, a Ratten goufen no hiren Tester duerno zréck an hir Heiskascht gemaach. Chow gouf fir dës Phas vum Experiment benotzt well all Gruppe virdru Chow am Testëmfeld kruten, doduerch datt d'Verstopptung vun der Iessernomheet eliminéiert gouf. Ausserdeem, well d'Basisniveauen vun der Chowinnwendung niddereg waren, war et manner eng Chance vu Plafongseffekter fir muscimol-induzéierter Hyperphagie.

En Ënnerdeel vun de Ratten ausgesat fir déi gëfteg Ernierung.n = 10 séiss Fett, n = 10 Chow Kontrollen) krut zousätzlech Salz- a Muscimol-Infusiounen 7 Deeg nom Enn vum sweetened-fat Exposition Protokoll mat keng geséchert-Fett Belaaschtung tëscht. Eng drëtt Salz- / Muscimol-Infusiounssequenz gouf zu dëse Ratten 14 Deeg nom Enn vum Protokoll kritt, erëm mat keng zäitgerechter Belaaschtung mat Fetzen.

Bemierkung datt d'Uerdnung vu Salz- a Muscimol-Infusiounen net widdersprocheg war (dh Salz gëtt ëmmer als éischt ukomm), sou datt all méigleche Kontext oder cue-induzéierter bedingte Fudderreaktiounen op de salz-erausfuerderungsdeeg festgestallt goufen ouni den interpretativen Duerchbroch vun engem virdru muscimol erauszefuerderen. Notéiert och datt fir d'10-μg AMPH Grupp eng zousätzlech Muscimol Challenge (50 ng) am Dag 8 krut.

Food-Deprivation Challenge am Testëmfeld

Ratten goufen dem Palatable Ernierung fir 5 Deeg sou wéi virdru beschriwwen (n = 10 fir d'Séissfettegrupp, n = 11 fir de Chow Kontrollgrupp). Um sechsten Dag kruten all Déieren eng Salzlëftung an si goufen an hirer gewinnter Nomëttesitzung getest (3: 00 – 3: 30 PM) mat Standard Chow a Waasser verfügbar. Kee Moien Sessioun gouf gegeben. Als nächst kritt all Ratten eng Nahrungsdeprivatiounsausfuerderung, an där d'Iessen 18 Stonne virum Test aus dem Hauskäfeg geläscht ginn (also um Owend vum Salins Challenge Dag). Den nächsten Dag goufen dës Liewensmëttel-entzunn Ratten intra-Acb Shell-Salin-Infusiounen kritt an an den Testkäfeg geluecht (mat Standard Chow a Waasser präsent) an der Nomëtteg Testzäit, ouni Mueresessioun. Intake gouf gemooss, a Ratten goufen no hiren Tester duerno zréck an hir Heiskascht gemaach.

DAMGO / Muscimol Kräissensibiliséierung

Mir hunn en e bëssen aneren Design fir dësen Experiment benotzt, well 2.5-μg DAMGO mécht Sedatioun bei der Rotten 'éischt Medikamentbelaaschtung; dës Sedatioun hänkt a ronn 30 bis 45 min (wou d'Raten ufänken ze iessen fir ~ 90 min). Dofir hu mir eng eenzeg 2-Stonn laang deeglech Sessioun ouni Nomëttesessioun benotzt. Ad libitum-erhale Rotten goufe véier intra-Acb Shell-Infusiounen (eng Infusioun pro Dag, all aneren Dag) vun entweder sterilen .9% Salz Salz (n = 7) oder DAMGO (2.5 μg / .5 μL pro Säit; n = 6). No der Infusioun goufen Ratten direkt an Testcage fir 2 h (11: 00 AM – 1: 00 PM) mat Zougang zum Standard Chow a Waasser geluecht. Aachteg-aacht Stonnen no der leschter vun der widderholl Behandlungen, hunn d'Sujete eng Intra-Acb Shell-Infusioun vu sterilem Salins kritt a goufen an den Testkäfeg fir 2 Stonnen mat Standard Chow a Waasser plazéiert. Zwee Deeg méi spéit goufe se mat Muscimol (10 ng / .5 μL) erausgefuerdert, nees direkt no enger Infusioun an d'Testestäck fir 2 Stonnen mat Standard Chow a Waasser plazéiert. Op all Testdag gouf d'Intake registréiert, a Ratten goufen direkt nom Enn vun der Testen Sitzung an hir Heembarge bruecht.

Statistesch Analyse

Zwee-Faktor Analysen vun der Varianz (Behandlung × Dag, oder Behandlungsgeschicht × Medikamenterfuerderung, wéi passend) mat geplangte Vergläicher goufen benotzt fir Differenzen tëscht experimentellen Manipulatiounen (Diät, Drogenbehandlung, Stress) a jeeweileg Kontrollen ze bewäerten. Alpha war op gesat p <.05. Analysen goufen mat der StatView Software (SAS Institut, Cary, North Carolina) gemaach.

Resultater

Intermittéiert Bouts vun Erfaasster-Fett-Intake Sensibiliséieren d'Fudder Äntwert Entlooss vum Intra-Acb Shell Muscimol

Intake vu gesalztt Fett an de Moies Ernärungssessiounen eskaléiert am Laf vum 5-Dag intermittierend Zouganksprotokoll [F(4,52) = 13.3; p <.0001; Figure 1A]. Um fënneften Dag war mëttler gesetzlech Fettgehalt 4.9 g, gläichwäerteg mat 30.4 kcal, am Verglach mam mëttleren Intake vun 1.8 kcal vun Chow an der Kontrollgrupp. Wichteg, et waren keng allgemeng Differenzen am Kierpergewiicht tëscht de geschweestene Fett a Chow Gruppen am Laf vum 5-Dag Protokoll [F(1,26) = .3; net bedeitend (ns)], a keng Diät × Dag Interaktioun iwwer Kierpergewiicht [F(4,104) = 1.2; ns]. Duerfir hunn Ratten an der experimenteller Grupp erscheet fir déi verstäerkte kaloresch Intake ze kompenséieren, méiglecherweis duerch hir Reduzéierung vun hirer Ad libitum Chow-Intake an den Hauskäiser (dat heescht, déi kuerz Episoden vun der gesetzeger Fett Belaaschtung hunn net fettgewiicht-ähnlech Effekter). Fir de Nomëttesessioun, wou béid Gruppen Chow ugebuede goufen, waren et keng Gruppe Differenzen an der Intake an ouni Diät × Dag Interaktioun (Fs = .2 – 1.3; ns). Dofir huet d'muer gesuergt Fett Belaaschtung net de nidderegen Taux vun der Ernierung beaflosst am Nomëtteg Chow-Intake Sessiounen.

Figure 1   

Intake vu geséissegt Fett oder Chow am 5-Deeg intermitterende Expositiounsprotokoll, an deem eng Grupp vu Ratten all Dag 30-min Sessioune vu geséissegt Fett kritt (déi "séiss Fett" Grupp, n = 14) moies (A) an chow am Nomëtteg (B), an ...

No der Fäerdegstellung vun dësem intermitterende Accessprotokoll goufen all Ratten mat intra-Acb Shell-Infusiounen vu Salz a Muscimol (10 ng) erausgefuerdert. Ratten, déi u gesetzegt Fett ausgesat waren, hunn keng verännert Fütterungsresponsabilitéit op eng Salzsaufgab am Verglach mam Chow-ausgesat Kontrollen. Wéi och ëmmer, si hunn eng robust, héich bedeitend Empfindlechkeet op muscimol-induzéierter Nahrungsaufnahm gewisen (Diät × Drogeninteraktioun [F(1,26) = 13.6, p = .001; Figure 2 fir spezifesch Vergläicher]. D'Waasserverbrauch war net beaflosst. Wéi an Figure 2, muscimol Sensibiliséierung war nach ëmmer präsent 7 Deeg no der gesetzfäeger Fettregime [F(1,18) = 9.3; p = .007]; 14 Deeg no der Expositioun huet déi sensibiliséiert Äntwert awer erofgeholl [F(1,14) = 1.6; ns]. Déi lescht, Ratten déi dem geschwächt-fett Regime ausgesat waren hunn net eng verstäerkt Ernärungsreaktioun op eng 18-Stonn Nahrungs-Deprivatioun Erausfuerderung am Verglach zu hire Chow-ausgesat Kollegen [F(1,19) = .004, ns; Figure 2].

Figure 2   

Ratten, déi dem 5-Dag geprägte Fett Belaaschtungsprotokoll ausgesat waren, weisen eng robust Hypersensibilitéit fir eng niddreg Dosis intra-nucleus accumbens (Acb) Shell Muscimol Challenge, déi 7 Deeg gedauert awer ugefaang duerch 14 Deeg ze verkierzen. "Sal" weist ...

Kräissensibiliséierung tëscht μ-Opioid Rezeptor a GABA Rezeptor Stimulatioun an der Acb Shell

Wéi gesitt Figure 3, intra-Acb Shell DAMGO entsteet robust Hyperphagia op all eenzel vun den 4 Injektiounsdeeg vun der "wiederholter DAMGO" Phase [F(1,11) = 62.3; p <.0001]. No dësen widderholl Behandlungen hu mir d'Ratten mat Salz a Muscimol erausgefuerdert; fir dës Erausfuerderungen huet d'Analyse vun der Varianz staark Haapteffekter vun der chronescher Behandlungsgeschicht erginn [F(1,11) = 7.8; p = .018] an Drogenfuerderung [F(1,11) = 12.1; p = .005], awer keng Interaktioun [F(1,11) = 1.4; ns]. Trotzdem, geplangte Vergläicher tëscht der DAMGO a Salzgruppen fir eenzel vun den Erausfuerderungsinjektiounen hunn opgedeckt, datt d'Iessen an der Äntwert op d'intra Acb Shell Muscimol Erausfuerderung wesentlech méi héich war bei DAMGO-behandelte Ratten am Verglach mat Salz-virbehandelt Ratten (p <.05) awer datt d'Äntwert op eng Salzopfuerderung net tëscht de Gruppen ënnerscheet.

Figure 3   

Ratten goufe widderholl mat intra-nucleus accumbens (Acb) Shell-Infusiounen vum μ-opioid Agonist D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO) gewisen Krässensibiliséierung op eng niddreg Dosis Muscimol Challenge. Déi éischt Intra-Acb Schuel Salins ...

Absence of Muscimol Hypersensitivitéit Nom Widderhuelung, Intermitteréierter Stress Belaaschtung oder Intra-Acb Shell AMPH Infusiounen

Zwee Experimenter goufen duerchgefouert fir d'Effekter vun der predatorer Belaaschtung ze widderhuelen an widderholl AMPH Behandlungen op spéider Reaktiounsfäegkeet op Muscimol. Als éischt hunn Ratten e 5-Dag intermittierend Predatorer Expositiounsregime gefollegt, gefollegt vun Intra-Acb Schuel Salins a Muscimol (10 ng) Erausfuerderungen. Wéi an Figure 4, huet dës Geschicht vu Belaaschtung vum Stress net d'Fudder Äntwert op eng spéider Muscimol Erausfuerderung geännert [F(1,19) = 1.1, ns]. Als nächst goufe déiselwecht Ratten duerch en 5-Deeg Regime vun deeglecher intra-Acb Schuel AMPH-Infusiounen (2 μg) ënnerworf. Wéi erwaart, produzéiert AMPH eng robust Motoraktivéierung wéi reflektéiert an "Komposit Aktivitéit Partituren" vum Käfegstreck, Erzéiung, geriicht Schniffen, a Pfleeg (kuck Methoden a Material) am Verglach mat Salz-behandelten Ratten [F(1,22) = 53.9; p <.0001; Figure 5A], wat beweist datt d'Dosis kloer Verhalensaktiv war. Akute AMPH Behandlungen hunn awer net d'Ënnerdroung verännert [Behandlung × Dag Interaktioun: F(4,76) = .5, ns; Daten net gewisen]. Nom Ofschloss vun der widderhuelter AMPH- oder Salzbehandlungsphase vum Experiment goufen all Ratten mat intra-Acb Schuel Salz an Muscimol erausgefuerdert. AMPH huet d'Sensibilitéit net fir muscimol-induzéiert Ernierung bedeitend geännert (Figure 5B). Et gouf e bedeitende Virbehandlung × Behandlungseffekt [F(1,19) = 3.6; p = .02]; awer, geplangte Vergläicher weisen datt dës Interaktioun haaptsächlech wéinst engem groussen bannent-Themen Ënnerscheed an Äntwerte op Salz- versus Muscimol Erausfuerderungen an der AMPH Grupp (p = .0009). Wéi och ëmmer, war et keen groussen Ënnerscheed tëscht de Salz- an AMPH Gruppen an Äntwert op d'Muscimol Erausfuerderung (p = .11).

Figure 4   

Ratten ausgesat fir intermittéierend, kuerz Episode vu Predatorstress iwwer 5 Deeg (kuck Methoden) hunn keng Ännerung vun der Empfindlechkeet fir intra-nucleus accumbens (Acb) Shell Muscimol Challenge gewisen. Grupp Gréissten ware 11 Rat fir d'Fréit-Stress-Grupp, 10 fir ...
Figure 5   

Widderhuelte Behandlungen mat intra-nucleus accumbens (Acb) Shell d-Amphetamin (AMPH, 2 μg) Infusiounen hunn net zu enger Iwwerempfindlechkeet zum Fütungseffekt vun enger gerénger Dosis Intra Acb Shell Muscimol verursaacht. (A) Akut AMPH huet bedeitende Motor produzéiert ...

Fir d'Effekter vu multiple AMPH-Infusiounen op d'Muscimol-Empfindlechkeet weider ze entdecken (wann ee bedenkt datt gestresste Ratten fir den AMPH Experiment weiderbenotzt goufen an dës vireg Stresserfahrung hir AMPH-Äntwerte geännert hunn kënnen), gouf en zweeten Experiment an enger separater Grupp vun naivem Ratten duerchgefouert Sujete sinn e 5-Deeg Regime vun enger Intra-Acb Shell-Infusioun vun enger méi héijer AMPH Dosis (10 μg) gemaach, gefollegt vun der Intra-Acb Shell Erausfuerderunge mat Salz an zwee Dosen Muscimol (10 an 50 ng). Erëm, mir observéiert eng robust akuter motoresch Aktivatioun als Äntwert op d'AMPH-Infusiounen [F(1,22) = 83.7; p <.0001; Figure 6], awer keng Effekter op d'Ernierung [F(4,76) = 1.7, ns]. Wann dës Ratten mat entweder 10-ng oder 50-ng intra-Acb Shell Muscimol erausgefuerdert goufen, hunn se net sensibiliséierter Ernärungsreaktiounen ze weisen [F(2,38) = 1.4; ns]. Als positiv Kontroll goufe Ratten an der AMPH-Grupp dann un d'5-Dag Séissfettregime ausgesat (a Ratten an der Salzlinnegrupp zum Chow-Regime); all Ratten goufen dunn mat enger intra-Acb Shell Infusioun vu 10-ng muscimol erausgefuerdert. Mir observéiert eng sensibiliséiert Muscimol Ernärungsreaktioun bei dëse Ratten no geschwächt-Fett Belaaschtung [F(1,19) = 5.8; p = .027; am Inset, Figure 6], wat beweist datt déiselwecht Ratten déi net empfindlech waren d'Sensibiliséierung no widderholl AMPH-Infusiounen ze féieren fäeg waren d'Muscimol-Sensibiliséierung z'entwéckelen an auszedrécken an Äntwert op sweeter-Fett Belaaschtung.

Figure 6   

Widderhuelte Behandlungen mat intra-nucleus accumbens (Acb) Shell d-Amphetamin (AMPH, 10 μg) Infusiounen hunn keng Iwwergewiichtegkeet fir den Ernärungseffekt vun enger gerénger Dosis Intra-Acb Shell Muscimol (Musc) verursaacht. De Gesamtdesign vun dësem Experiment ...

Cannulae Placementer

Figure 7 weist eng schematesch Kartéierung vun Kanäleplacementer vun all Experiment an dëser Etude. Wéi an der Figur ka gesi ginn, ass d'Majoriteit vun de Placementer (95%) an der anteriorer Halschent vun der medialer Acb Shell gefall, dorënner de wäitste rostrale Secteur. Fënnef Prozent vun de Placementer fale just caudal bis zum Mëttelpunkt vum anteroposteriorem Ausmooss vun der Schuel, am Secteur deen appetitlech Äntwerte liwwert awer rostral zu der Zone déi defensivähnlech Behuelen opwerft (). D'Placementer bannent dësen Zonen ware gläichméisseg an all Experimenter vertruede ginn, an et goufe keng systematesch Differenzen an de Verhalens- oder farmakologeschen Effekter wéinst der Verännerlechkeet vun der Plazéierung an der anteroposterior Achs.

Figure 7   

Linn Zeechnungen déi Injektorplacementer an der Nukleus accumbens Shell aus all Experimenter weisen. Querschnëttlech Gebidder weisen d'Zonen an deenen 95% vun de Placementer gefall sinn; Singlecharts enthalen Beräicher weisen Placementer fir déi verbleiwend 5%. Do ware keng systematesch ...

Diskussioun

An dëser Studie weise mir eng nei Aart vu fidderen-induzéierter Upassung am Gehir. Intermittéiert Bouts vum geprägte Fettverbrauch robust sensibiliséieren den Ernärungseffekt induzéiert duerch eng niddreg Dosis Muscimol Erausfuerderung an der Acb Schuel; den sensibiliséierten Effekt war ongeféier gläich wéi dee vun enger fënnefféierter méi héijer Dosis Muscimol bei naive Ratten produzéiert gouf. Dës Iwwerempfindlechkeet huet net déi nonspezifesch Konsequenz vun generaliséierter Opreegung oder Ëmweltdiversifizéierung ze gesinn, verbonne mat der intermitteréierter Séissfett Belaaschtung. Deementspriechend widderholl Belaaschtung fir héich opreegend Reizen (intermittierend Belaaschtung vum Stressor), och déi mat positiver motivationaler Valenz (intra-Acb Shell AMPH) (-), waren net genuch fir muscimol-induzéiert Ernierung ze sensibiliséierenAn. Am Géigesaz, intra-Acb Shell DAMGO Infusiounen, déi d'Ernährung während der Sensibiliséierungs-Induktiounphase vum Experiment opgezeechent hunn, produzéiere robust Krässensibiliséierung géint Muscimol. Duerfir ass eng gemeinsam Eegeschafte vu süchteg-fettegen Intake an μ-opioid-Undriff Chow-Intake, ofgesi vun hirer Verbesserung vun der allgemenger Opreegung, noutwendeg fir d'Induktioun vu GABA Sensibiliséierung. Implizit dëst beweist datt orosensoresch oder postwendend misse Properties fir Zocker oder Fett net obligatoresch fir d'Entwécklung vun der Muscimol Sensibiliséierung sinn. Amplaz kann de gemeinsame induzéierende Mechanismus widderholl μ-opioid Signaliséierung an der Acb Schuel, entweder duerch exogene DAMGO Administratioun oder endogene μ-opioid Peptid Verëffentlechung provozéiert duerch geschmollte-fett Gorging.

An dëser Hisiicht gouf gewisen datt Stimulatioun vun intra-Acb μ-opioid Rezeptoren um Niveau vun der Acb opioid-Sensibiliséierung produzéiert an eng bedingt Ernärungsreaktioun op eng spéider Salinsfuerderung (). Dës Effekter sinn dopamin-onofhängeg (), wéi och aner Acb-lokaliséiert, μ-opioid-mediéiert Prozesser wéi d'Verbesserung vun der hedonescher Geschmackreaktivitéit (,,). Am allgemenge Sënn ass de Versoen vun widderholl AMPH-Infusiounen, fir muscimol-induzéiert Ernierung ze sensibiliséieren, mat dëse Resultater fonnt; also, opioid-GABA Krässensibiliséierung kann eng Zort vun Dopamin-onofhängeger Neuroadaptatioun an der Acb representéieren. Interessant hu mir eng bedingt Ernärungsreaktioun op d'Salzentfuerderung bei DAMGO-behandelte Ratten observéiert. Bemierkung awer datt Induktioun vum opioid-bedingte Fütungseffekt ka variabel sinn a méi wéi véier widderholl Behandlungen erfuerderen (V. Bakshi, perséinlech Kommunikatioun, Juni 2012). Onofhängeg, weisen dës Resultater datt e bedingte Fütungseffekt (op d'mannst ee fäeg ass mat enger Salzsauffuerderung opgedeckt ze ginn) net fir den Ausdrock vun opioid-GABA Krässensibiliséierung noutwendeg ass. Ausserdeem hu mir ni augmentéiert Ernärungsreaktiounen bei gesetzent-fett ausgesat Rats observéiert am Nomëtteg Chow-Sessioun, oder als Äntwert op Salz- oder Hungerfuerderungen, wat e gewësse Grad vun der Spezifizitéit am Erwiermungsmechanismus fir déi sensibiliséiert Ernierung bezeechent.

De neurale Mechanismus ënnergräifend Fütternverhalen entstoe vu Muscimol an aner Aminosauer Manipulatiounen an der Acb Schuel schéngt déi Perturbatioun vum Gläichgewiicht vun AMPA-mediéierten excitatoreschen a GABA-mediéierten Inhibitiounsignaliséierung op mëttelgrousse Neuronen. Wann de Net-Effekt eng Reduktioun vun der Aktivitéit vun dësen Neuronen ass, entweder duerch GABA-mediéiert Inhibitioun oder duerch Blockade vun AMPA-Typ Glutamat Rezeptoren, gëtt robust Hyperphagie ausgeléist (,,,). Dofir ass eng parsimonous Erklärung fir eis Resultater datt d'Widderhuelung vun der Aktivatioun vun μ-opioid Rezeptoren (duerch exogent administréiert DAMGO oder duerch endogene opioid Peptid Verëffentlechung entsteet duerch geschmollte-fett Gorging) aaktéiert entweder eng direkt Ännerung vun GABAA Rezeptorempfindlechkeet per se, oder eng méi allgemeng Verännerung vun der Gläichgewiicht vun der excitatorescher / inhibitiver Iwwerdroung sou datt de Schwellel fir GABA-mediéiert Inhibitioun méi einfach ass ze erreechenAn. Widderhuelend Opioid Agonist (Morphin) Behandlung produzéiert gewësse Effekter an dëser Richtung, wéi Upreguléierung GABAA verbindlech Säiten a muscimol-stimuléiert Chloridopname an Synaptosomen (), Augmentatioun vu GABAA δ-subunit Ausdrock an der Acb Shell (), an d'Internaliséierung vum GluR1 Ënnerdeelung vun AMPA Rezeptoren an der Acb Schuel (). Jidderee vun dëse Mechanismen (oder hir Kombinatioun) um Niveau vun der Acb Shell kéint denkbar hypersensitivitéit fir muscimol-induzéierter neuraler Hemmung produzéieren. Trotzdem sinn aner Erklärungen méiglech; zum Beispill, et kann och Neuro-Adaptatiounen innerhalb "Ausgang" Node vum Netz ginn, duerch deen Acb-Shell-mediéiert Ernärungsgedrag ausgedréckt gëtt (sou wéi de lateralen Hypothalamus). Weider Studien sinn néideg fir dës Méiglechkeet ze testen.

Wat déi klinesch Relevanz vun dësen Erkenntnisser ugeet, eng interessant Méiglechkeet ass datt GABA Iwwerempfindlechkeet an der Acb Shell entwéckelt a Reaktioun op Ëmweltbezuelungen, déi intermittierend, phasesch Héichten am μ-opioid Signaliséierung provozéieren, sou wéi wiederhuelend "Béng" vun palatable Ernierung. echn an dësem Kontext, kann de GABA Verännerung e Feed-Forward Mechanismus fir weider dysreguléiert appetitlech Verhalen duerstellen. Eis Resultater kënnen och Implikatioune kréien fir "Crossover" Effekter ze verstoen tëscht Iessbelounung a bestëmmte Drogen vu Mëssbrauch. Een offensichtleche Kandidat ass Alkohol (EtOH), déi Effekter vun deenen souwuel μ-opioid wéi och GABA Systemer an der Acb moduléiert sinn-). Interessanterweis hunn e puer Studien Associatiounen tëscht Liewensmëttelverlaangen, Bingeing a pathologeschen Alkoholverbrauch bei Mënschen gemellt (,). An Déierestudien, entweder GABA oder Opioid Rezeptor Blockade an der Acb Shell reduzéieren d'EtOH-Intake [(,), awer Stratford a Wirtshafter gesinn ()], an, opfallend, gëtt EtOH selwer an d'Acb Shell selwer verwalt (). Ausserdeem huet eng kierzlech Positron Emissiounstomographie Studie gewisen datt μ-opioid Signaliséierung an der Acb begleet mat der Entféierung vun engem ageschwächte alkoholesche Getränk (). Um celluläre Niveau gouf gewisen datt Acb Shell-lokaliséiert GABAA Rezeptoren, déi den δ Ënnerunit enthalen moduléieren d'Verhalenseffekter vum niddregen Dosis EtOH Konsum (); wéi virdru scho gesot, Ausdrock vum Gen fir dësen Ënnerunit gëtt an der Acb Schuel upreguléiert duerch wiederhuelend μ-opioid Rezeptor Stimulatioun (). Dofir ass et méiglech datt d'Verëffentlechung vun μ-opioid Peptiden duerch palatable-food "snacking" am Kontext vun EtOH Drénken oder de Konsum vu geschmuggelte EtOH Getränker (sou wéi déi déi fir jugend Getränker vermaart ginn) séier entwéckele kënnen, opioid-ofhängeg Neuroadaptatiounen. an Acb Schuel Aminosaier-kodéiert Circuiten. Dës Hypothese, obwuel spekulativ, féiert zu testabele Prognosen iwwer e méigleche Kontext an deem d'GABA Sensibiliséierung a Gehir Belounungskreeslaf vu vulnéisen Individuen méiglecherweis palatable Iessen däerf als "Paart Medikament" fir d'Erschlësselung vu Liewensmëttelbongen an EtOH Intake benotzen.

Ergänzungsmaterial

Zousätzlecht Datei

Arbeschterlidder

Dës Aarbecht gouf ënnerstëtzt vun National Instituter vun de Gesondheets Grant Nr. DA 009311 a MH 074723. En Ënnerdeel vun dësen Donnéeën goufen an abstrakt Form op der 2009 Versammlung vun der Society for the Study of Ingestive Behaviour Konferenz zu Portland, Oregon presentéiert.

Noten

D'Autoren mellen net biomedizinesch finanziell Interesse oder potenziell Konflikter vu Interesse.

Ergänzungsmaterial an dësem Artikel zitéiert ass online verfügbar.

Referenze

1. Berthoud HR, Morrison C. De Gehir, den Appetit, an Adipositas. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 55 – 92. [PubMed]
2. Klengen DM. Individuell Differenzen an der Neurophysiologie vu Belounung an der Adipositas Epidemie. Int J Obes (Lond) 2009; 33 (suppl 2): S44 – S48. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
3. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Belaaschtung, Dopamin a Kontroll vun der Nahrungsaufnahme: Auswierkungen fir den Obesitéit. Trends Cogn Sci. 2011; 15: 37-46. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
4. Kelley AE, Berridge KC. D'Neurowëssenschaften natierlech Belounungen: Wichtegkeet fir Suchtdrogen. J Neurosci. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
5. Deadwyler SA. Elektrophysiologesch Korrelatioune vu mëssbraucht Drogen: Relatioun zu natierlechen Belounungen. Ann NY Acad Sci. 2010; 1187: 140 – 147. [PubMed]
6. Volkow ND, Wise RA. Wéi kënne Medikamenterienten eis hëllefen ob Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
7. Kenny PJ. Gemeinseg Cellulaire a molekulare Mechanismen an der Adipositas an der Drogenabhängegkeet. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 638-651. [PubMed]
8. Avena NM, Gold JA, Kroll C, Gold MS. Weider Entwécklungen an der Neurobiologie vu Liewensmëttel a Sucht: Update iwwer den Zoustand vun der Wëssenschaft. Ernärung. 2012; 28: 341 – 343. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
9. Corwin RL. Bingeing Ratten: E Modell vun intermitterende exzessive Verhalen? Appetit. 2006; 46: 11 – 15. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
10. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Beweiser fir Zocker Sucht: Verjährlech an neurochemisch Auswierkunge vun intermittierend, exzessiv Zockererlaang. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20-39. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
11. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Opiate-ähnlech Effekter vum Zocker op d'Genexpression an d'Belounungsgebidder vum Rassehn. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 124: 134-142. [PubMed]
12. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Opioid-ofhängeg antizipativen negativen Kontrast a binge-ähnlech Ernierung bei Ratten mat limitéierten Zougang zu héich bevorzugten Iessen. Neuropsychopharmakologie. 2008; 33: 524 – 535. [PubMed]
13. Johnson PM, Kenny PJ. D'Dopamine D2 Rezeptoren an der Sucht-ähnlech Belaaschtungsfunktion an de compulsive Ernärung an der oberen Ratten. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
14. Stratford TR, Kelley AE. GABA an der Nukleus accumbens Shell bedeelegt sech un der zentraler Reguléierung vum Fütungsverhalen. J Neurosci. 1997; 17: 4434 – 4440. [PubMed]
15. Basso AM, Kelley AE. Fütterung induzéiert duerch GABA (A) Rezeptor Stimulatioun bannent der Nukleus Accumbens Schuel: Regional Kartéierung a Charakteriséierung vu Macronutrient a Geschmaachpräferenz. Behënnert Neurosci. 1999; 113: 324 – 336. [PubMed]
16. Baldo BA, Alsene KM, Negron A, Kelley AE. Hyperphagia induzéiert duerch GABAA Rezeptor-mediéiert Inhibitioun vun der Nukleus Accumbens Schuel: Ofhängegkeet vu intaktem neuralen Ausgang vun der zentraler Amygdaloid Regioun. Behënnert Neurosci. 2005; 119: 1195 – 1206. [PubMed]
17. Stratford TR, Wirtshafter D. Beweiser datt d'Nukleus accum-Bens Shell, ventral Pallidum, a lateral Hypothalamus sinn Komponenten vun engem lateraliséierte Fütternkrees. Behav Brain Res. 2012; 226: 548 – 554. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
18. Reynolds SM, Berridge KC. Angscht a Ernierung an der Nukleus accumbens Schuel: Rostrocaudal Segregatioun vu GABA-erwächtte Verteidegungsverhalen versus Iessverhalen. J Neurosci. 2001; 21: 3261 – 3270. [PubMed]
19. Khaimova E, Kandov Y, Israel Y, Cataldo G, Hadjimarkou MM, Bodnar RJ. Opioid Rezeptor subtype Antagonisten ënnerscheede sech anescht op GABA Agonist-induzéiert Ernierung, entweder aus der Nukleus Accumbens Shell oder der ventrale tegmental Regioun Regiounen bei Ratten. Gehir Res. 2004; 1026: 284 – 294. [PubMed]
20. Baldo BA, Gual-Bonilla L, Sijapati K, Daniel RA, Landry CF, Kelley AE. Aktivéierung vun enger Ënnerpopulatioun vun orexin / hypocretin-enthale hypothalameschen Neuronen duerch GABAA Rezeptor-mediéiert Inhibitioun vun der Nukleus Accumbens Shell, awer net duerch Belaaschtung un engem neie Ëmfeld. Eur J Neurosci. 2004; 19: 376 – 386. [PubMed]
21. Zheng H, Corkern M, Stoyanova I, Patterson LM, Tian R, Berthoud HR. Peptide déi d'Liewensmëttelzuel regelen: Appetit-induzéierend Akumbens Manipulatioun aktivéiert hypothalamesch Orexin Neuronen an hemmt POMC Neuronen. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 284: R1436 – R1444. [PubMed]
22. Stratford TR, Wirtshafter D. NPY mediéiert d'Fudder, déi vu Muscimol-Injektiounen an d'Nucus Accumbens Schuel ginn. Neuroreport. 2004; 15: 2673 – 2676. [PubMed]
23. Faure A, Richard JM, Berridge KC. Wonsch a fäerten aus den nucleus accumbens: Cortikal Glutamat an subkortikale GABA generéieren differentiell Motivatioun an en hedoneschen Impakt an der Rat. PLoS Ee. 2010; 5: e11223. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
24. Baldo BA, Kelley AE. Diskret neurochemesch Kodéierung vun z'ënnerscheede motivational Prozesser: Abléck aus Nukleus Accumbens Kontroll vu Füttern. Psychopharmakologie (Berl) 2007; 191: 439 – 459. [PubMed]
25. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Corticostriatal-hypothalamic Circuit a Liewensmëttel Motivatioun: Integratioun vun Energie, Handlung a Belounung. Physiol Behav. 2005; 86: 773 – 795. [PubMed]
26. Berthoud HR. Gesinn versus Metabolismus an der Kontroll vun der Nahrungsaufgab an der Energiebalance. Physiol Behav. 2004; 81: 781 – 793. [PubMed]
27. Baldo BA, Kelley AE. Amylin Infusioun a Ratten Nukleus accumbens verdréit potenziell Motoraktivitéit a ingestive Verhalen. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 281: R1232 – R1242. [PubMed]
28. Bakshi VP, Alsene KM, Roseboom PH, Connors EE. Ausdauer Sensorimotor Gatioun Anomalien no der Predatorer Belaaschtung oder de Kortikotropin-befreitende Faktor bei Ratten: E Modell fir PTSD-ähnlech Informatiounsveraarbechtungsdefiziter? Neuropharmakologie. 2012; 62: 737 – 748. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
29. Roseboom PH, Nanda SA, Bakshi VP, Trentani A, Newman SM, Kalin NH. Predator Bedrohung induzéiert Verhalensinhibitioun, pituitär-adrenal Aktivatioun a Verännerungen am amygdala CRF-verbindlecht Proteingenausdrock. Psychoneuroendocrinology. 2007; 32: 44 – 55. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
30. Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens Amphetamin erhéicht d'konditionéiert Ureiz Salience vun der sucrose Belounung: Verbesserung vun der Belounung "wëllen" ouni verbessert "gär" oder Äntwert Verstäerkung. J Neurosci. 2000; 20: 8122 – 8130. [PubMed]
31. Verkeefer LH, Clarke PB. Segregatioun vun Amphetamin Belounung a Lokomotor Stimulatioun tëscht Nukleus Accumbens medial Shell a Kär. J Neurosci. 2003; 23: 6295 – 6303. [PubMed]
32. Ito R, Hayen A. Opfälleg Rollen vum Käre accumbens Kär a Schuel Dopamin bei der Modulatioun vun der limbescher Informatiounsveraarbechtung. J Neurosci. 2011; 31: 6001 – 6007. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
33. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Lokaliséierung vu Gehir-Verstäerkungsmechanismen: Intrakranial Selbstverwaltung an intrakranial Plazkonditionéierungstudien. Behav Brain Res. 1999; 101: 129 – 152. [PubMed]
34. Bakshi VP, Kelley AE. Sensibiliséierung a Konditioun vu Füttern no Multiple Morphin Mikroinjektiounen an de Käre accumbens. Gehir Res. 1994; 648: 342 – 346. [PubMed]
35. Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR. Eng farmakologesch Analyse vun de Substraten, déi ënner konditionéierter Ernierung gestierzt ginn, induzéiert duerch widderholl Opioid Stimulatioun vun den Nukleus Accumbens. Neuropsychopharmakologie. 2000; 23: 455 – 467. [PubMed]
36. Berridge KC, Venier IL, Robinson TE. Goût Reaktivitéit Analyse vun 6-hydroxydopamine-induzéiert Aphagia: Implikatioune fir Arousal an anhedonia Hypothesen vun Dopamin Funktioun. Behënnert Neurosci. 1989; 103: 36 – 45. [PubMed]
37. Pecina S, Berridge KC. Hedonic Hot Spot an nucleus accumbens Shell: Wou veruersaache mu-Opioiden e verstäerkten hedoneschen Impakt vu Séisses? J Neurosci. 2005; 25: 11777 – 11786. [PubMed]
38. Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamate Rezeptor am Nukleus accumbens Shell Kontroll Feed Verhalen iwwer de lateralen Hypothalamus. J Neurosci. 1995; 15: 6779-6788. [PubMed]
39. Stratford TR, Swanson CJ, Kelley A. Spezifesch Ännerungen an der Nahrungsaufgab entsteet duerch Blockade oder Aktivéierung vu Glutamat Rezeptoren an der Nukleus Accumbens Shell. Behav Brain Res. 1998; 93: 43 – 50. [PubMed]
40. Lopez F, Miller LG, Thompson ML, Schatzki A, Chesley S, Greenblatt DJ, et al. Chronesch Morphinverwaltung verstäerkt d'Benso-Diazepin Bindung an d'GABAA Rezeptor Funktioun. Psychopharmakologie (Berl) 1990; 101: 545 – 549. [PubMed]
41. Hemby SE. Morphin-induzéierter Verännerungen am Genausdrock vu calbindin immunopositiven Neuronen an der Nukleus Accumbens Shell a Kär. Neurowëssenschaft. 2004; 126: 689 – 703. [PubMed]
42. Glass MJ, Lane DA, Colago EE, Chan J, Schlussman SD, Zhou Y, et al. Chronesch Verwaltung vu Morphin ass verbonne mat enger Ofsenkung vun der Uewerfläch AMPA GluR1 Rezeptor-Ënnerunitéit an Dopamin D1 Rezeptor, déi Neuronen ausdrécken an der Schuel an net-D1 Rezeptor ausdrécken Neuronen am Kär vum Rat Rat nucleus accumbens. Exp Neurol. 2008; 210: 750 – 761. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
43. Barson JR, Carr AJ, Soun JE, Sobhani NC, Leibowitz SF, Hoebel BG. Opioiden am Kär accumbens stimuléieren Ethanol ofgeroden. Physiol Behav. 2009; 98: 453 – 459. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
44. Zhang M, Kelley AE. Intake vu Saccharin, Salz, an Ethanol Léisungen gëtt erhéicht duerch Infusioun vun engem Mu opioid Agonist an de nucleus accumbens. Psychopharmakologie (Berl) 2002; 159: 415 – 423. [PubMed]
45. Koob GF. Eng Roll fir GABA Mechanismen an de motivational Effekter vun Alkohol. Biochem Pharmacol. 2004; 68: 1515 – 1525. [PubMed]
46. Gendall KA, Sullivan PF, Joyce PR, Angscht JL, Bulik CM. Psychopathologie a Perséinlechkeet vu jonke Fraen, déi Liewensmëttelverlaangen erliewen. Sucht Behav. 1997; 22: 545 – 555. [PubMed]
47. Krahn DD, Kurth CL, Gomberg E, Drewnowski A. Pathologesch Ernärung an Alkoholverbrauch bei Fachhéichschoul Fraen - e Kontinuum vu Behuelen. Iessen Behav. 2005; 6: 43 – 52. [PubMed]
48. Hyytia P, Koob GF. GABAA Rezeptor Antagonismus an der verlängerter Amygdala reduzéiert Ethanol Selbstverwaltung bei Ratten. Eur J Pharmacol. 1995; 283: 151 – 159. [PubMed]
49. Eiler WJ, 2nd, Juni HL. Blockade vun GABA (A) Rezeptoren bannent der verlängerten Amygdala attenuates D (2) Reguléierung vun alkoholmotiverter Verhalen am ventrale tegmental Gebitt vun Alkohol-léiwer (P) Ratten. Neuropharmakologie. 2007; 52: 1570 – 1579. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
50. Stratford TR, Wirtshafter D. Oppositiver Auswierkungen op d'Entstoe vun Ethanol a Sukrosléisungen no Injektiounen vu Muscimol an der nucleus accumbens Schuel. Behav Brain Res. 2011; 216: 514 – 518. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
51. Engleman EA, Ding ZM, Oster SM, Toalston JE, Bell RL, Murphy JM, et al. Ethanol ass selbstverwaltend an der nucleus accumbens Shell, awer net am Kär: Beweiser vu genetescher Empfindlechkeet. Alkohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2162 – 2171. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
52. Mitchell JM, O'Neil JP, Janabi M, Marks SM, Jagust WJ, Fields HL. Den Alkoholkonsum induzéiert endogenous Opioid Verëffentlechung am mënschlechen Orbitofrontal Cortex an Nukleus Accumbens. Sci Transl Med. 2012; 4: 116ra6. [PubMed]
53. Nie H, Rewal M, Gill TM, Ron D, Janak PH. Extrasynaptesch Delta-enthale GABAA Rezeptoren an der Nukleus accumbens dorsomedial Schuel droen zur Alkoholaféierung bäi. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 4459 – 4464. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
54. Paxinos G, Watson C. D'Ratt Brain a stereotaxesche Koordinaten. 4. San Diego, CA: Akademesch Press; 1998.