Biol Psychiatry. 2015 Jan 15;77(2):196-202. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mäerz 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P.2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
mythologesch
HÄRMINN:
Positron Emissioun Tomographie Fuerschung huet gewisen datt Dopamin D2 / 3 Rezeptor (D2 / 3R) Disponibilitéit negativ mam Kierpermass Index (BMI) bei fettleibeg korreléiert ass awer net a gesonde Sujeten. Wéi och ëmmer, virdrun Positron Emissioun Tomographie Studien hunn net spezifesch op de ventralen Striatum (VS) gekuckt, wat eng wichteg Roll bei der Motivatioun an der Ernierung spillt. Ausserdeem hunn dës Studien nëmmen antagonist Radiotraceren benotzt. Normalgewiicht Ratten, déi gratis Zougang zu héich-Fett Diäten kréien, weisen Verhalenssensibiliséierung op D2 / 3R Agonisten awer net op Antagonisten. Sensibiliséierung ass mat verstäerkter D2 / 3R Affinitéit assoziéiert, wat d'Bindung vun Agonisten beaflosst awer net Antagonisten.
METHODS:
Mir iwwerpréift d'Associatioun tëscht BMI am nonobese Beräich (18.6-27.8) an D2 / 3R Disponibilitéit am VS mat der Benotzung vum Agonist Radiotracer [(11)C] -(+) -PHNO (n = 26) an dem Antagonist [(11)C]-Raclopride (n = 35) bei gesonde Mënschen.
RESULTATER:
Am VS hu mir eng positiv Korrelatioun tëscht BMI an [(11)C]-(+)-PHNO Bindung fonnt awer keng Relatioun mat [(11)C]-Raclopride Bindung. Sekundär Analysen hunn keng Relatioun tëscht BMI a Bindung am dorsalen Striatum mat entweder Radiotracer opgedeckt.
CONCLUSIONS:
Mir proposéieren datt bei netobese Individuen méi héije BMI mat enger verstäerkter D2R Affinitéit am VS verbonne sinn. Dës verstäerkte Affinitéit kann den Incentive Salience vu Liewensmëttelzeechen potentiéieren an d'Effekter vu Sattheetszeechen entgéintwierken, an doduerch d'Fütterung erhéijen.
Copyright © 2015 Society of Biological Psychiatry. Verëffentlecht vun Elsevier Inc. All rights reserved.
KEYWORDS:
Kierpermass Index; Dopamin D(2) Rezeptor; Liewensmëttel Sucht; Obesitéit; PET; Ventral Striatum
g.
Obesitéit ass eng vun den Haaptursaachen vum verhënnerbare Doud, erreecht pandemesch Niveauen an den USA an beaflosst 35.7% vun Erwuessener a 17% vun de Jugendlechen (1). Eng wuessend Perspektiv konzeptualiséiert d'Iwwernuechtung als Liewensmëttelsucht. D'Beweiser suggeréieren datt striatal Dopamin, involvéiert an der Belounung, der Motivatioun a vum Liewensmëttelverbrauch, an der Adipositas geännert gëtt (2). Suchtähnlech dopaminergesch Dysfunktioun, speziell reduzéiert striatal Dopamin D2/3 Rezeptor (D2/3R) Disponibilitéit, gouf a Rattemodeller vun Adipositas observéiert (3,4) an bei fettleibege Mënschen in vivo (5-8).
Eng Positron Emissioun Tomographie (PET) Studie mat der Benotzung vum Antagonist Radiotracer [11C]-Raclopride huet festgestallt datt méi niddereg striatal D2/3R Disponibilitéit virausgesot e méi héije Kierpermass Index (BMI) bei schwéier fettleibeg Individuen awer net an netobese Sujeten (5). Tseng ass am Géigesaz zu de Befunde bei netobese Ratten, déi gratis Zougang zu reguläre Chow kréien, an deem méi niddereg [11C] -Raclopride Bindung am ventralen Striatum (VS) huet souwuel méi grousst Kierpergewiicht a Präferenz fir Kokain virausgesot (9).
De VS, inklusiv den Nukleus accumbens, spillt eng integral Roll bei der Veraarbechtung vun Belounungsstécker a motivéiert Verhalen fir Belounungen ze sichen wéi schmaacht Iessen (2). Also, Ännerungen am D2/3R Disponibilitéit am VS kann déi belountend Eegeschaften a Konsum vu Liewensmëttel änneren, wat Kierpergewiicht beaflosst. Lénks VS Aktivatioun als Äntwert op Liewensmëttelstécker virausgesot Gewiichtsgewënn bei gesonde Weibercher (10) a korreléiert mat Dopamin Verëffentlechung als Äntwert op Belounungsstécker (11). Dës Studie suggeréieren datt VS Aktivatioun an D2/3R Disponibilitéit kann Ännerungen am Zesummenhang mat normal BMI weisen.
Virdrun PET Studien vum BMI hunn net spezifesch D2/3R Disponibilitéit am VS; amplaz, Regioun vun Interessi (ROI) Analysë vun der ganzer striatum (5), der caudate an putamen (6,7), oder eng Voxel-baséiert Approcheh (7) benotzt goufen. Ausserdeem hunn fréier PET Studien nëmmen den D2/3R antagonist radio-tracer [11C]-Rakloprid. Normalgewiicht Ratten, déi gratis Zougang zu héich-Fett Diät kréien, weisen Verhalenssensibiliséierung op direkt an indirekt D2/3R Agonisten awer net Antagonisten (12). Dës Sensibiliséierung gëtt och bei Nagermodeller vun Drogenofhängeger observéiert (13) an ass mat verstäerkter D2R Affinitéity (14-16).
Dëst hindeit datt, wéi Kokain an Amphetamin, Belaaschtung fir héich-Fett Liewensmëttel d'Affinitéit fir Dopamin bei D erhéijen2Rs. Et gouf in vitro beobachtet datt agonist Radiotraceren méi empfindlech sinn op Ännerungen am D2R Affinitéit wéi sinn antagonist Radio-Tracers. Erhéicht D2R Affinitéit, indexéiert duerch verstäerkter Agonist Radiotracer Bindung, gouf fonnt datt se ouni Ännerung co-optriede a souguer am Gesamt D erofgeet2R bindend Siten ginn Amphet-amine Sensibiliséierung (14). Dofir kënnen Differenzen am BMI am normale Beräich mat Differenzen an der VS Bindung vun Dopamin Agonisten verbonne sinn awer net Antagonisten.
Dës Etude ënnersicht d'Relatioun tëscht gesonde BMI an D2/3R Disponibilitéit am VS bei Mënschen, mat der Notzung vu béiden Agonist Radiotracer [11C]-(+)-PHNO an den Antagonist [11C]-Rakloprid. D'Dopaminergesch Korrelate vum normale BMI ze verstoen hëlleft d'Defiziter, déi an der Adipositas gesi ginn, z'erklären a kënnen aktuell Modeller vun der Nahrungssucht informéieren wéi och d'Entwécklung vun neie Präventiouns- a Behandlungsstrategien.
Methoden a Material
Themen
All Participanten ware Rechthändler a fräi vun all gréisser medizinescher oder psychiatrescher Stéierung, wéi bestëmmt duerch klineschen Interview, dem Mini-International Neuropsychiatric Interview, Basislaboratoire Tester, an Elektrokardiographie. Och wa Adipositas keng Ausgrenzungskriterien war, well eis Ausgrenzung vu grousse medizinesche Bedéngungen (wéi Diabetis oder Häerzkrankheeten) uginn, hu mir nëmme Persoune bannent engem normale BMI Gamme (<30) gepréift. D'Participante waren erfuerderlech en negativen Urinbildschierm fir Drogen vu Mëssbrauch an / oder Schwangerschaft bei der Inklusioun a virun all PET Scan ze hunn. D'Participanten goufen och opgefuerdert sech vun Alkohol oder Koffein 3 Deeg virun de PET-Scans z'erhalen. Nëmmen Daten gesammelt vun nonsmoking Participanten goufen fir dës Etude analyséiert. D'Probe fir déi aktuell Studie analyséiert gouf vun eisem Laboratoire aus verschiddene PET Studien gesammelt, déi vum Research Ethics Board vum Center for Addictions and Mental Health, Toronto guttgeheescht goufen. All Participanten hunn schrëftlech informéiert Zoustëmmung geliwwert.
PET Imaging
D'Radiosynthese vun [11C]-(+)-PHNO an [11C]-Raclopride an d'Acquisitioun vu PET-Biller sinn am Detail soss anzwuesch beschriwwe ginn (17-19). Kuerz gesot, Biller goufen mat der Benotzung vun engem héichopléisende, Kapp-dedizéierten PET Kamerasystem (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, München, Däitschland) erfaasst, wat d'Radioaktivitéit an 207 Gehireschnëss mat enger Dicke vun 1.2 mm moosst. D'Resolutioun am Fliger war ~ 2.8 mm voll Breet op hallef Maximum. Transmissioun scannt sech mat der Benotzung vun engem 137Cs (T1/2 = 30.2 Joer, Energie = 662 KeV) Single-Photon Punkt Quell fir Dämpfungskorrektur ze bidden, an d'Emissiounsdaten goufen am Lëschtmodus erfaasst. Déi rau Donnéeën goufen duerch gefiltert Réckprojektioun rekonstruéiert. D'Duerchschnëttsdosis vun der Radioaktivitéit vun [11C]-(+)-PHNO (n = 26) war 8.96 (± 1.68) mCi, mat enger spezifescher Aktivitéit vun 1009.44 (± 289.35) mCi /μmoL. D'Duerchschnëttsdosis vun der Radioaktivitéit vun [11C] -raclopriden (n = 35) war 9.22 (± 2.49) mCi, mat enger spezifescher Aktivitéit vun 1133.39 (± 433) mCi /μmoL. [11C] -(+) -PHNO Scannendaten goufen fir 90 min no der Injektioun erfaasst. Wann d'Scannen fäerdeg war, goufen d'Donnéeën nei definéiert an 30 Rummen (1-15 vun 1-min Dauer an 16-30 vun 5-min Dauer). [11C]-raclopride Daten goufen fir 60 min erfaasst an nei definéiert an 28 Rummen (1-5 vun 1-Min Dauer, 6-25 vun 2-Min Dauer, an 26-28 vun 5-Min Dauer).
Image Analysis
D'ROI-baséiert Analyse fir [11C]-(+)-PHNO an [11C]-raclopride ass am Detail soss anzwousch beschriwwe ginn (20). Kuerz gesot, Zäitaktivitéitskurven (TACs) vu ROIs goufen aus den dynamesche PET-Biller am gebiertege Raum kritt mat Referenz op dat coregistréierte Magnéitresonanzbild (MRI) vun all Thema. D'Koregistréierung vun all Thema MRI zu PET Raum gouf mat der Benotzung vum normaliséierte géigesäitege Informatioun Algorithmus gemaach (21) wéi am SPM2 implementéiert (SPM2, The Wellcome Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). D'TACs goufen mat der Simplified Reference Tissue Method (SRTM) analyséiert (22), mam Cerebellum, deen als Referenzregioun benotzt gëtt, fir eng quantitativ Schätzung vu Bindung ofzeleeën: Bindungspotenzial nondisplaceable (BP)ND). D'Basisfunktioun Implementatioun vum SRTM (23) gouf op déi dynamesch PET Biller applizéiert fir parametresch voxelwise BP ze generéierenND Kaarten duerch PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zürich, Schwäiz). Dës Biller goufen raimlech normaliséiert an de Montreal Neurological Institute (MNI) Gehirraum duerch noosten Noper Interpolatioun mat enger Voxelgréisst fixéiert an 2 × 2 × 2 mm3 duerch SPM2. Regional BPND Schätzunge goufen dann aus ROIs ofgeleet am MNI Raum definéiert. De ventrale Striatum an d'Dorsale Striatum (dorsal caudate, duerno caudate; dorsal putamen, duerno putamen) goufen no mam Mawlawi definéiert et al. (24). D'Definitioun gouf iwwer d'MRI Scheiwen vum Participant gemaach, déi am Koronalplang orientéiert sinn. D'VS (inferiorly), caudate, a putamen (superiorly) goufen definéiert duerch eng Linn déi d'Kräizung tëscht dem baussenzege Rand vum Putamen mat enger vertikaler Linn verbënnt, déi duerch den héchsten a lateralste Punkt vun der interner Kapsel an den Zentrum vun der Portioun geet. vun der anteriorer Kommissioun (AC). Dës Linn gouf bis zum internen Rand vum Caudat verlängert. Déi aner Grenze vum VS goufen visuell duerch säin dichte groe Signal festgeluegt a ware liicht z'ënnerscheeden vun den ugrenzenden Strukturen. De VS gouf vun der anteriorer Grenz vum Striatum op den Niveau vum AC Coronal Plang gepréift. De Caudat gouf och vu senger anteriorer Grenz zum AC Coronal Fliger geprobéiert. Also, fir den VS, huet d'probéiert Regioun de ventralen a rostralen Deel vum Striatum abegraff, mat Referenz op AC mat dem Gehir horizontal op d'AC-PC Linn. Fir de caudate, d'probéiert Regioun abegraff d'dorsal Deel vum Kapp vun der caudate an der anterior Drëttel vum Kierper vun der caudate. De Putamen gouf vu senger anteriorer bis hinterlecher Grenzen a Scheiwen posterior zum AC Fliger gepréift. fir [11C]-Raclopride Scans, BPND an der substantia nigra war ROI net erreechbar well d'Bindung an dëser Regioun bannent Kaméidiniveauen fällt (20).
Statistesch Analyse
Statistesch Analysë goufen mat der Benotzung vun SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) a GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla Kalifornien) gemaach. Pearson Produkt-Moment Korrelatiounskoeffizienten goufen berechent fir d'Relatioun tëscht BMI a BP z'ënnersichenND an den ROIs. Normalitéit vun Verännerlechen war vun heescht vun der D'Agostino-Pearson Test ermëttelt. Student t Test an Fisher d'exakt Test goufen benotzt wou passend. D'Bedeitungsniveau fir all Tester gouf op gesat p < .05 (zwee-tailed).
Resultater
Daten vu 46 gesonde Fräiwëlleger goufen analyséiert, vun deenen e puer virdru gemellt goufen (20,25,26). Sechanzwanzeg Sujete goufen gescannt mat [11C]-(+)-PHNO an 35 Sujete goufen gescannt mat [11C]-Rakloprid. Eng Ënnergrupp vun dësen Themen (n = 15) goufen mat béide Radiotraceren an enger ausgeglachener Uerdnung gescannt, op d'mannst 3 Stonnen ausser. BMI gouf als kg / m berechent2 (Table 1). Et war keen Ënnerscheed an der Zäit vum Dag wou de [11C]-(+)-PHNO an [11C]-Raclopride Scans goufen opkaf, weder fir déi voll Echantillon (t59 = .16, p = .87) nach fir den Ënnerprobe gescannt mat béide Traceren (t28 = .97, p = .34). Bannent der voller Probe vu Persoune gescannt mat [11C]-(+)-PHNO, BMI war net mam Alter verbonnen (r = .27, p = .18) nach ënnerscheet vum Geschlecht (t24 = .42, p = .66). Bannent der voller Probe vu Persoune gescannt mat [11C]-racloprid, BMI war net mam Alter verbonnen (r = .21, p = .23) nach ënnerscheet vum Geschlecht (t33 = .21, p = .84).
Den BPND vun [11C]-(+)-PHNO am VS war wesentlech mat BMI korreléiert (r = .51, p = .008) am ganze Probe (n = 26) (Figure 1). Dëst entsprécht enger grousser Effektgréisst (27), mat enger gemeinsamer Varianz vu 26% (r2 = .26). Weder Alter (r = .14, p = .50) nach Sex (r = .02, p = .92) war mat BP ZesummenhangND an der VS. Gitt potenziell Hemisphär Differenzen (10,11), hu mir fir en Hemisphäreffekt getest. Wärend de BMI mat BP korreléiert warND lénks (r = 40, p = .04) a riets (r = .58, p = .002) Hemisphären, eng ofhängeg-Korrelatiounen t Test huet gewisen datt d'Korrelatioun méi staark an der rietser Hemisphär war (t23 = -2.01, p <.05) [Figure 2). Sekundär Analysen weisen datt de BMI net mat BP korreléiert warND am Caudat (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = -.06, p = .79), oder substantia nigra (r = .31, p = .13). Och wann de VS eis a priori ROI war, ass et bemierkenswäert datt d'Relatioun tëscht BMI a BPND am VS iwwerlieft Korrektur fir verschidde Vergläicher. Et gi fënnef ROIs am Ganzen: de ventralen Striatum, caudate, putamen, globus pallidus a substantia nigra. Also ass de Bonferroni-korrigéierte Bedeitungsgrenz fir d'[11C]-(+)-PHNO-BMI Korrelatiounen wieren p = .01 (.05/5 = .01). Kontroll fir Alter oder Geschlecht huet eis Resultater net wesentlech geännert mat [11C]-(+)-PHNO (Donnéeën net gewisen).
Mat [11C]-(+)-PHNO, Nebenwirkungen wéi Iwwelzegkeet goufen observéiert mat enger injizéierter Mass >3 μg (28). Och wann all eis Themen mat enger injizéierter Mass <3 μg (2.26 ± .36) gescannt goufen, wollte mir d'Méiglechkeet ausschléissen datt eis Erkenntnisser duerch Tracerdosis verursaacht goufen. Et gouf keng Relatioun tëscht der injizéierter Mass (μg) a BPND an der VS (r = .14, p = .51; riets Hemisphär: r = .12, p = .58; lénks Hemisphär: r = .15, p = .48) oder mat BMI (r = .01, p = .96). Weder déi spezifesch Aktivitéit (mCi/μmol) nach injizéiert Betrag (mCi) vun [11C]-(+)-PHNO war mat BP verbonnenND an der VS (r = -.11, p = .58 a r = -.14, p = .50 respektiv) oder BMI (r = -.06, p = .77 a r = -.13, p = .53, respektiv). Also ass déi observéiert Associatioun tëscht [11C] - (+) - PHNO BPND a BMI gëtt net duerch eng konfus Effekt vun der Tracerdosis oder der Mass verursaacht.
Den BPND vun [11C]-Raclopride am VS war net mat BMI korreléiert (r = -.09, p = .61) am ganze Probe (n = 35) (Figure 3). Et gouf keng Korrelatioun an entweder Hemisphär (lénks: r = -.22, p = .28; riets: r = .28, p = .87). Weder Alter (r = -.23, p = .19) nach Sex (r = -.14, p = .44) war mat BP ZesummenhangND an der VS. Sekundär Analysen hunn keng Korrelatioun mam BMI am Caudat opgedeckt (r = -.04, p = .82), putamen (p = -.06, p = .75), oder Globus pallidus (r = -.06, p = .75). Kontroll fir Alter oder Geschlecht huet eis Resultater net wesentlech geännert mat [11C]-racloprid (Donnéeën net gewisen).
Gitt déi divergent Relatioun tëscht BMI a BPND am VS mat den zwee Radiotraceren hu mir eng Ënnerprobe vun de Participanten analyséiert (n = 15) déi mat béide gescannt goufen. Dëst gouf gemaach fir explizit fir individuell Differenzen ze kontrolléieren déi tëscht de vollen Echantillon existéiere kënnen. Nach eng Kéier hu mir eng positiv Korrelatioun tëscht BMI a BP observéiertND am VS mat [11C]-(+)-PHNO (r = .55, p = .03) awer keng Korrelatioun mat [11C] -raclopriden (r = -.16, p = .56). A ofhängeg-Korrelatiounen t Test weist datt d'Korrelatioun tëscht BMI an [11C] - (+) - PHNO BPND war wesentlech méi staark wéi d'Korrelatioun tëscht BMI an [11C]-racloprid BPND (t12 = 2.95, p <.05). Dëst ënnerstëtzt eis Resultater mat de vollen Echantillon (Figure 4).
Diskussioun
An der aktueller PET-Studie hu mir ënnersicht wéi d'Variatioun am normale BMI op D2/3R Disponibilitéit am VS bei Mënschen, mat der Notzung vu béiden Agonisten an Antagonisten Radiotracer, [11C]-(+)-PHNO an [11C]-racloprid, respektiv. virdrun Erkenntnisser ënnerstëtzen (5,6), BMI am normale Beräich war net korreléiert mat [11C]-Raclopride Bindung am VS. Wéi och ëmmer, normal BMI war positiv korreléiert mat [11C]-(+)-PHNO Bindung am VS. Dës differentiell Resultater goufen an enger Ënnerprobe vu Sujete bestätegt, déi mat béide Radiotraceren gescannt goufen, déi den Afloss vun de Participant Differenzen ausschléissen.
D'Ënnerscheeder an der Radioligandbindung in vivo ginn normalerweis duerch Ännerungen an op d'mannst ee vun dräi Parameteren erkläert: Zuel vun verfügbare Rezeptoren (Bmax), endogene Dopaminniveauen (bindende Konkurrenz), oder Rezeptor Affinitéit fir de Ligand (Kd). Mat der Benotzung vum D3R-Antagonist GSK598809, et gouf geschat datt ~74% vun den [11C] -(+) -PHNO Signal am mënschleche VS gëtt u Bindung bei D2R, wärend ~ 26% dem D3R (29). Ähnlech gouf et bei netmënschleche Primaten geschat datt ~19% vun den [11C] -Raclopride Signal am VS ka vum D3R-Preferenzantagonist BP897 (30). Wann eis Resultater duerch Ännerungen am D2R Ausdrock, wier et onwahrscheinlech datt [11C]-(+)-PHNO géif d'Ännerung erkennen awer [11C]-racloprid géif net, besonnesch well [11C]-Racloprid markéiert eng méi grouss Zuel vun D2Rs in vitro (31). Et ass och onwahrscheinlech datt eis Resultater mat [11C]-(+)-PHNO representéiert verännert Ausdrock vun D3Rs well de Bäitrag vum D3Rs zum VS Signal fir béid Radiotraceren ass kleng, obwuel dës Méiglechkeet net ganz ausgeschloss ka ginn. Ausserdeem hu mir keng Relatioun tëscht BMI a BP observéiertND an deenen ROIen, an deenen d'Majoritéit vun den [11C]-(+)-PHNO Signal ass ze D3R Bindung: d'Substantia nigra (100%) a Globus pallidus (65%) (29). Obwuel D3R Funktioun gouf virgeschloen fir d'Sensibilitéit fir Adipositas bei Nager ze beaflossen (30), Beweiser goufe gemëscht (32). Am Aklang mat eise Befunde, rezent Beweiser bei Iwwergewiicht an fettleibeg Individuen suggeréieren datt D3Rs vermëttelen net Gehirreaktiounen op Iessstécker (33).
Eng aner Méiglechkeet ass datt eis Erkenntnisser mat [11C] -(+) -PHNO kéint erkläert ginn duerch Ofsenkungen vun endogene Dopaminniveauen mat méi héije BMI. Souwuel [11C]-(+)-PHNO an [11C]-Raclopride sinn empfindlech fir Ännerungen an endogene Dopaminniveauen (34,35). Mat der Notzung vun enger Amphetamin Erausfuerderung bei gesonde Sujete gouf geschat datt [11C]-(+)-PHNO ass 1.65 Mol méi empfindlech fir Ännerungen am endogene Dopamin am VS am Verglach mat [11C] -raclopriden (36). Wann Dir dësen Ënnerscheed an der Empfindlechkeet berücksichtegt, wann eis Erkenntnisser mat [11C]-(+)-PHNO goufen eleng duerch Ofsenkungen vum endogene Dopamin gedriwwen, mir erwaarden de Korrelatiounskoeffizient tëscht BMI an [11C]-racloprid BPND am VS ze sinn .30. Den observéierte Korrelatiounskoeffizient war -.089. Ausserdeem ass de Prozentsaz vun der Moyenne [11C] - (+) - PHNO BPND vun de liichtste bis schwéierste Persounen an eiser Probe (déi am éischten a véierte Quartile respektiv) war 17.87%. Wann dës Ännerung eleng wéinst endogene Dopamin war, hätte mir eng 10.83% Erhéijung vun [11C]-racloprid BPND vum éischte bis de véierte Quartil. Amplaz hu mir e Prozentsaz Ännerung vun -9.38% observéiert. Also proposéiere mir datt wann d'Relatioun tëscht BMI an [11C] - (+) - PHNO BPND gouf eleng duerch Verännerungen am endogene Dopamin gedriwwen, et wier op d'mannst en Trend fir eng positiv Korrelatioun mat [11C]-Rakloprid. Gitt datt D3Rs hunn eng > 20 Mol méi héich Affinitéit fir Dopamin wéi D2Rs in vitro (15,16), all Reduktioun vun endogenen Dopaminniveauen beaflossen [11C] - (+) - PHNO BPND an D2Rs virun D3Rs (36). Dofir ass et onwahrscheinlech datt den Effekt observéiert mat [11C]-(+)-PHNO gëtt verursaacht duerch en Ënnerscheed a senger Fäegkeet fir Ännerungen am endogene Dopamin bei D z'entdecken3Rs versus D2Rs am Verglach mat [11C]-Rakloprid.
Mir stellen datt eis Erkenntnisser méiglecherweis duerch Ännerungen am D erkläert ginn2R Affinitéit fir [11C]-(+)-PHNO am VS. Et gouf in vitro bewisen datt agonistesch an antagonistesch Radioliganden verschidde Populatiounen vun D2Rs. Speziell, D2R Agonisten awer net Antagonisten si empfindlech op Ännerungen an der Unzuel vun aktiven oder "héich Affinitéitszoustand" vum Rezeptor (dh déi, déi un intrazellulär G-Proteine gekoppelt sinn) (14). Och wann dëst Phänomen bleift in vivo getest ze ginn, ass déi positiv Associatioun tëscht [11C]-(+)-PHNO Bindung a BMI am nonobese Beräich kënne wéinst verstäerkter Affinitéit fir Dopamin bei D sinn2Rs am VS mat méi héije BMI. Dëst erhéicht D2R Affinitéit kann mat enger verstäerkter Motivatioun verbonne sinn fir schmaache Liewensmëttel ze konsuméieren (37,38). Dëst gëtt ënnerstëtzt vun enger rezenter Studie bei Nager, déi festgestallt huet datt d'Quantitéit vun der Saccharosenahm während der donkeler Phase positiv mat D korreléiert ass2R Sensibilitéit am Nucleus accumbens, sou datt den D2R vun Nager, déi méi Saccharose konsuméieren, hu méi Sensibilitéit fir an Aktivatioun duerch Dopamin (39).
Bannent dem normale Beräich kann e méi héije BMI duerch eng Erhéijung vun de motivationalen Eegeschafte vu Liewensmëttel gedriwwe ginn. Nahrungsstécker befreien Dopamin am VS vun Nager (40) a kann Ernärung bei satiéierte Ratten opléisen (41) a Mënschen (42). Ausserdeem ass d'VS Aktivatioun als Äntwert op Iesswueren viraussiichtlech fir Gewiichtsgewënn bei gesonde Weibercher (10) an ass positiv korreléiert mat Dopamin Verëffentlechung wärend der Erwaardung vu Belounungen (11). Echvergréissert D2R Affinitéit an der VS kann d'motivéierend Effekter vu Liewensmëttelstécker potentiéieren, an doduerch d'Zuel vun Iessen erhéijen. Ëmgekéiert, Leptin an Insulin, Hormonen déi Energie Iwwerfloss signaliséieren, Dopamin Signaliséierung am Nucleus accumbens reduzéieren an d'Ernährung ënnerdrécken (43). Thus, vergréissert D2R Affinitéit kann d'Sättigkeit entgéintwierken, déi duerch reduzéierter Dopaminniveauen signaliséiert gëtt, an doduerch "net wësse wéini ze stoppen" iessen potentiéiert.
Eis Erkenntnisser a Verbindung mat fréierer Fuerschung suggeréieren eng dissociabel Relatioun tëscht D2R Funktioun a BMI bei Adipositas versus Gesondheet. Méi héicht Gewiicht am normale Beräich kann duerch Erhéijunge vum D gedriwwe ginn2R Affinitéit (Incentive Sensibiliséierung), wärend méi héicht Gewiicht an Adipositas duerch eng Reduktioun vun D gedriwwe ka ginn2R Ausdrock (Belounungsmangel). Obesitéit ass verbonne mat enger Reduktioun vum Gesamt D2R Ausdrock (3,5), déi reduzéiert D2R Ausdrock gesi bei Drogenofhängeger (44). Dëst hindeit datt wärend d'Fütterungsverhalen op engem Kontinuum existéiere kann, den Zoustand vun der Adipositas, sou wéi Drogenofhängeger, ka kategoresch ënnerscheeden.. Dëst gëtt ënnerstëtzt vun der Tatsaach, datt manner [11C]-Raclopride Bindung am Striatum ass korreléiert mat méi héije BMI bei fettleibeg Individuen awer net a gesonde Kontrollfäegkeeten (5). Konsequent, fettleibeg Individuen si méi wahrscheinlech déi Taq1 A1 Allele vum D2R gen (45), wat mat reduzéierter D2R Ausdrock an [11C]-Raclopride Bindung (46). Dëst ënnerstëtzt weider datt reduzéiert [11C]-Raclopride Bindung bei Adipositas reflektéiert reduzéierter D2R Ausdrock, wat zu engem "Belounungsmangel Syndrom" féiert, woubäi fettleibeg Individuen iessen fir d'Hypoaktivéierung vu Belounungskreesser ze kompenséieren (5). Zukünfteg Fuerschung ass gebraucht fir d'Roll vum D2R Affinitéit an Adipositas.
Well dëst eng retrospektiv Studie war, hu mir keng direkt Mooss fir Belounungsempfindlechkeet an eise Sujeten. Wéi och ëmmer, eis Interpretatioun ass konsequent mat rezenten Erkenntnisser vun enger netlinearer Bezéiung tëscht Empfindlechkeet fir Belounung (SR) a BMI (31), wat bei Kanner replizéiert gouf (33). Dës Studien weisen datt am nonobese BMI Gamme eng positiv Associatioun tëscht selbstberichterten SR a BMI ass, sou datt méi héije BMI mat verstäerkter SR assoziéiert ass. Also, am normalen Beräich, kann e méi héije BMI mat enger verstäerkter appetitiver Fuerderung fir Belounungen wéi Liewensmëttel verbonne sinn. Mir proposéieren datt d'Erhéijung vun D2R Affinitéit kann e bäitragende neurobiologesche Mechanismus sinn. Dës Studien beobachten och datt am fettleibege Beräich eng negativ Relatioun tëscht BMI an SR ass, sou datt méi héije BMI mat reduzéierter SR verbonne war. Dëst ass konsequent mat Adipositas, déi mat Belounungsmangel assoziéiert ass, wat zu kompensatoreschen Iwwerschoss féiert, mat reduzéierter D2R Ausdrock ass e bäitragende neurobiologesche Faktor.
Eis Grupp, zesumme mat aneren, hunn net normal Gewiicht fonnt fir mat D ze dinn2R Funktioun am dorsalen Striatum. Abnormal Fonctionnement vum dorsalen Striatum kann speziell op Adipositas an / oder Nahrungssucht bezéien. Reduzéiert D2R Ausdrock gëtt am dorsalen Striatum vun fettleibeg Mënschen gesi (6) an an Déieremodeller vun Adipositas (3). Jugend a Risiko fir Adipositas weisen méi grouss Aktivatioun am richtege Caudat op Empfang vu schmaachtem Iessen a monetärer Belounung (47). Ähnlech weisen fettleibeg Individuen e verstäerkten Glukosemetabolismus an Aktivatioun als Äntwert op Liewensmëttelstécker am richtege Caudat wärend euglykämescher Hyperinsulinemie (induzéiert Sattheet) (48). Interessanterweis hu mir festgestallt datt d'Relatioun tëscht normale BMI an [11C] - (+) -PHNO bindend war stäerkste an der rietser VS. Zukünfteg Fuerschung soll d'Roll vum dorsalen a ventralen Striatum an all Hemisphär am BMI klären.
Et ginn eng Rei Aschränkungen fir déi aktuell Etude. Als éischt war dës Etude retrospektiv. Zweetens hu mir net direkt Iessverhalen oder Adipositas bei de Participanten gemooss. Drëttens, obwuel d'Majoritéit vun den [11C]-(+)-PHNO Signal am VS gëtt duerch D2R bindend, mir konnten de Bäitrag vum D net analyséieren3Rs; also Ännerungen am D3R Ausdrock kann net komplett ausgeschloss ginn. Endlech hu mir net endogene Dopaminniveauen ënnersicht; also, säi Bäitrag kann net voll ausgeschloss ginn. Dës Etude setzt de Grondlag fir d'Roll vum D2R agonist Bindungsplazen an der Etiologie, Behandlung a Präventioun vun Adipositas.
Arbeschterlidder
D'Auteuren soen dem PET Center Personal am Centre for Addiction a Mental Health Merci, dorënner Alvina Ng a Laura Nguyen, fir technesch Hëllef bei der Datesammlung. Si soen och Merci Wanna Mar, Carol Borlido, a Kathryn Kalahani-Bargis fir Hëllef beim Rekrutement vun de Participanten.
Dës Etude gouf deelweis finanzéiert vu kanadeschen Instituter fir Gesondheetsfuerschung (MOP-114989) an US National Institute of Health (RO1MH084886-01A2).
Noten
Dr. Dr Graff-Guerrerro kritt de Moment Fuerschungsunterstëtzung vun de folgenden externe Finanzéierungsagenturen: Canadian Institutes of Health Research, the US National Institute of Health, an de Mexiko Instituto de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Hien huet och berufflech Servicer Kompensatioun vun Abbott Laboratories kritt, Gedeon-Richter Plc, an Lundbeck; Subventioun Ënnerstëtzung vum Janssen; an Lautsprecher Kompensatioun vun Eli Lilly. Den Här Caravaggio, d'Madame Raitsin, den Dr Gerretsen an den Dr Wilson hunn keng biomedizinesch finanziell Interessen oder potenziell Interessekonflikter gemellt.
Referenze
;