Chronesch Belaaschtung fir e gudde Gläichspill vu Prognosetreize kann d'Sensibiliséierung fir Amphetamin bei Ratten (2014)

Martin Zack^1*, Robert E. Featherstone², Sarah Mathewson³ an Paul J. Fletcher³

• ¹Cognitive Psychopharmacology Laboratory, Neuroscience Department, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada
• ²Translational Neuroscience Program, Department of Psychiatry, School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
• ³Biopsychology Section, Neuroscience Department, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada

Addiction is considered to be a brain disease caused by chronic exposure to drugs. Sensitization of brain dopamine (DA) systems partly mediates this effect. Pathological gambling (PG) is considered to be a behavioral addiction. Therefore, PG may be caused by chronic exposure to gambling. Identifying a gambling-induced sensitization of DA systems would support this possibility. Gambling rewards evoke DA release. One episode of slot machine play shifts the DA response from reward delivery to onset of cues (spinning reels) for reward, in line with temporal difference learning principles. Thus, conditioned stimuli (CS) play a key role in DA responses to gambling. In primates, DA response to a CS is strongest when reward probability is 50%. Under this schedule the CS elicits an expectancy of reward but provides no information about whether it will occur on a given trial. During gambling, a 50% schedule should elicit maximal DA release. This closely matches reward frequency (46%) on a commercial slot machine. DA release can contribute to sensitization, especially for amphetamine. Chronic exposure to a CS that predicts reward 50% of the time could mimic this effect. We tested this hypothesis in three studies with rats. Animals received 15 × 45-min exposures to a CS that predicted reward with a probability of 0, 25, 50, 75, or 100%. The CS was a light; the reward was a 10% sucrose solution. After training, rats received a sensitizing regimen of five separate doses (1 mg/kg) of d-amphetamine. Lastly they received a 0.5 or 1 mg/kg amphetamine challenge prior to a 90-min locomotor activity test. In all three studies the 50% group displayed greater activity than the other groups in response to both challenge doses. Effect sizes were modest but consistent, as reflected by a significant group × rank association (ϕ = 0.986, p = 0.025). Chronic exposure to a gambling-like schedule of reward predictive stimuli can promote sensitization to amphetamine much like exposure to amphetamine itself.

Aféierung

Addiction has been characterized as a brain disease caused by chronic exposure to drugs of abuse (Leshner, 1997). Neuroplasticity is thought to mediate the effects of such exposure (Nestler, 2001). Sensitization of brain dopamine (DA) systems is a form of neuroplasticity implicated in hyper-reactivity to conditioned stimuli (CS) for drugs, and compulsive drug seeking (Robinson a Berridge, 2001). Sensitization has been operationally defined by increased DA release in response to a CS for reward and by increased locomotor response to pharmacological DA challenge (Robinson a Berridge, 1993; Pierce an Kalivas, 1997; Vanderschuren an Kalivas, 2000). Although sensitization is only one of many brain changes linked with addiction (cf. Robbins an Everitt, 1999; Koob a Le Moal, 2008), changes in presynaptic dopamine release have been suggested to represent common neuroadaptations involved in addiction-based drug-seeking (e.g., relapse), in that drugs that induce locomotor sensitization to opiate (e.g., morphine) or stimulant challenge (e.g., amphetamine), also cause reinstatement of extinguished operant responses for heroin or cocaine self-administration—an animal model of relapse (Vanderschuren et al., 1999). Evidence that incentive sensitization (increased value of drug reward) is most pronounced after initial exposure to addictive drugs further suggests that sensitization may be involved in the early stages of addiction as well (Vanderschuren and Pierce, 2010).

Pathological gambling (PG) has been described as a behavioral addiction and recently reclassified to the same category as substance dependence disorders in the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Frascella et al., 2010; A.P.A., 2013). This implies that PG may be caused by chronic exposure to gambling-like activity, that common mechanisms may mediate the effects of gambling and drug exposure (Zack a Poulos, 2009; Leeman a Potenza, 2012); an datt d'Sensibiliséierung vu Gehir DA Weeër e wichtegt Element vun dësem Prozess ass.

Clinical evidence indirectly supports this possibility: Using positron emission tomography (PET) Boileau and colleagues found that male PG subjects exhibit significantly greater striatal DA release in response to amphetamine (0.4 mg/kg) than healthy male controls (Boileau et al., 2013). Overall group differences were significant in the associative and somatosensory striatum. In the limbic striatum, which includes the nucleus accumbens, the groups did not differ. However, in PG subjects, DA release in the limbic striatum correlated directly with the severity of PG symptoms. These findings are consistent with sensitization of brain DA pathways in PG, but also suggest some important differences with human substance dependent individuals and with the classic animal model of amphetamine sensitization. Unlike PG subjects and animals exposed to low doses of amphetamine (cf. Robinson et al., 1982), humans with substance dependence consistently exhibit decreased DA release to a stimulant challenge (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), and evidence from animals suggests that this may reflect deficits in DA function during the initial stages of abstinence following binge patterns of substance abuse (Mateo et al., 2005). In studies where stimulant sensitization is demonstrated in animals, enhanced DA release is usually observed in the limbic striatum rather than the dorsal (associative, somatosensory) striatum (Vezina, 2004). However, cue-induced (i.e., conditioned) drug-seeking in animals repeatedly exposed to cocaine has been linked with enhanced DA release in the dorsal striatum, a result thought to indicate a more habitual form of motivated behavior (Ito et al., 2002). Thus, the overall elevation in DA release in dorsal regions in PG subjects may be related to habit-based (inflexible, routinized) reward seeking involving “a progression from ventral to more dorsal domains of the striatum” (Everitt an Robbins, 2005, p. 1481), wärend d'Gravitéit-ofhängeg DA Verëffentlechung am limbesche Striatum an dëse Fächer méi no der Incentive Sensibiliséierung entsprécht wéi typesch an Déieren modelléiert. D'PET Entdeckungen kënnen net verroden ob DA Hyperreaktivitéit eng viraus existéierend Feature vun dëse PG Themen war, eng Konsequenz vun der Spillbelaaschtung oder e Resultat vun engem anere Prozess ganz. Fir dës Fro unzegoen, ass et néideg d'Induktioun vun der Sensibiliséierung duerch chronesch Glücksspielbelaaschtung bei Themen ze demonstréieren déi normal sinn virun der Belaaschtung. Dëst stellt Froen op wéi eng Feature vum Glücksspill am meeschte wahrscheinlech Sensibiliséierung induzéieren.

Skinner noted that the variable schedule of reinforcement was fundamental to gambling’s allure (or at least its persistence) (Skinner, 1953). Betting behavior in a slot machine game conforms well to the basic principles of instrumental conditioning, as reflected by a prospective correlation between monetary payoff and bet size on consecutive spins (Tremblay et al., 2011). Sou schéngt variabelen Verhältnis operant reagéieren engem externen valabel Modell vun Stonneplang Maschinn Spillerinne.

Recent research with animals provides strong initial support for a causal effect of gambling exposure on sensitization. Singer and colleagues examined the effects of 55 1–h daily sessions of fixed (FR20) or variable (VR20) saccharin reinforcement in an operant lever-press paradigm on subsequent locomotor response to low dose (0.5 mg/kg) amphetamine in healthy male (Sprague Dawley) rats (Singer et al., 2012). Si hunn hypothetiséiert datt, wann Spillspill zu Sensibiliséierung féiert, Ratten, déi dem variabelen Zäitplang ausgesat sinn, wat d'Spill mimics, solle méi grouss Äntwert op Amphetamin weisen wéi Ratten, déi dem fixen Zäitplang ausgesat sinn. Wéi virausgesot huet d'VR20 Grupp 50% méi grouss Lokomotorreaktioun op Amphetamin gewisen wéi d'FR20 Grupp. Am Géigesaz, hunn d'Gruppen gläichwäerteg Beweegung no enger Salzinjektioun gewisen. Dës Erkenntnisser bestätegen datt chronesch Belaaschtung fir variabel Verstäerkung genuch ass fir Hyperreaktivitéit op eng DA Erausfuerderung bei gesonden Déieren ze induzéieren, déi op déi jeeweileg Zäitplang randomiséiert sinn.

A number of questions arise from this result: First, to what extent does the perceived contingency—or lack thereof—between the operant response and its outcome mediate these effects? In learning terms, does this effect involve a “response-outcome expectancy,” or might a similar effect be seen in the absence of an operant response, i.e., “a stimulus-outcome expectancy” in a Pavlovian paradigm (cf. Bolles, 1972)? Zweetens, beaflosst de Grad vun der Kontingenz tëscht dem antecedent Event (Äntwert oder Reiz) a säi Resultat de Grad vun der Sensibiliséierung?

Déi zweet Fro betrëfft d'Roll vun der Onsécherheet bei der Sensibiliséierung. Zum Beispill, hunn Spiller, deenen hir Resultat wierklech zoufälleg ass - komplett onberechenbar - méi grouss Potenzial fir Sensibiliséierung ze induzéieren wéi Spiller wou d'Chancen fir ze gewannen kloer definéiert sinn awer net zoufälleg, och wann den absoluten Taux vun der Belounung niddereg ass? Déi heiteg Fuerschung huet dës Froen adresséiert.

The experimental design was informed by a seminal study on reward expectancy and DA neuron response in monkeys (Fiorillo et al., 2003). D'Déieren an där Studie kruten eng Jusbelounung (US) ënner 0, 25, 50, 75 oder 100% Variabel Verhältnisser Zäitplang. D'Zäitplang goufe vun 1 vun 4 verschiddene CS (Ikonen) designéiert. Den 0% Zäitplang geliwwert Belounung sou dacks wéi den 100% Zäitplang, awer huet den CS ausgelooss. Feierrate vun DA Neuronen wärend dem Intervall tëscht CS Ufank an US Liwwerung oder Oflehnung war déi Schlëssel ofhängeg Moossnam. D'Studie huet festgestallt datt d'DA-Reaktioun eropgeet als Funktioun vun der Onsécherheet vun der Belounungsliwwerung. Also, ënner dem 100% Zäitplang huet d'CS wéineg Aktivitéit ervirgehuewen, ënner de 25 a 75% Zäitplang, huet d'CS moderéiert an ähnlech Aktivitéitsniveauen ervirgehuewen, an ënner dem 50% Zäitplang huet d'CS maximal Aktivitéit evitéiert. An all Fall eskaléiert d'Feierrate am Laf vum CS-US-Intervall, dh wéi d'Erwaardung ukomm ass.

Dës Erkenntnisser weisen datt d'DA Aktivitéit net nëmme variéiert mat ob d'Belounung sécher ass (Fixed Ratio) oder onsécher (Variable Ratio), mee variéiert och am ëmgedréint Verhältnis zum Betrag vun Informatioun iwwer Belounungsliwwerung, déi vum CS vermëttelt gëtt. Am 100% Conditioun erënnert de CS d'Belounungserwaardung an och perfekt viraussoe seng Liwwerung. An de 25 a 75% Bedéngungen rufft d'CS d'Erwaardung op a virauszesoen d'Belounungsliwwerung dräi vu véier Mol. An der 50% Conditioun rufft d'CS d'Erwaardung op, awer liwwert keng Informatioun iwwer d'Belounungsliwwerung iwwer d'Chance eleng. Baséierend op hir Erkenntnisser, Fiorillo et al. ofgeschloss: "Dës Onsécherheet-induzéiert Erhéijung vun Dopamin kéint zu de belountende Eegeschafte vum Spill bäidroen" (S. 1901).

The effects of 50% variable reward in a single session should not change over the course of multiple sessions because the likelihood of reward remains entirely unpredictable on every trial. Thus, when considering the conditions that would maximize chronic activation of DA neurons over repeated episodes of gambling the 50% schedule should engender the most enduring as well as the most robust effect. This is noteworthy given that the long run rate of reward (payoff > 0) observed over thousands of spins on a commercial slot machine was 45.8% (Tremblay et al., 2011). Also schéngt 50% variabel Belounung den Ausbezuelungsplang präziist ze reflektéieren, deen duerch aktuell Spillerinnegeräter verwalt gëtt.

Déi heiteg Studie benotzt déiselwecht Konditiounspläng wéi Fiorillo et al. an enger chronescher Belaaschtung, tëscht Gruppen Design mat Ratten. D'Déieren hunn ~ 3 Woche vun deegleche Konditiounssitzungen ënnerholl, wou e CS (Liicht) mat engem US (kleng Quantitéit vun Saccharose) gepaart gouf. No der Trainingsphase hunn d'Déieren ausgerout virun der Bewäertung vun der Sensibiliséierung indexéiert duerch d'Lokomotorreaktioun op Amphetamin. Baséierend op der Literatur gouf virausgesot datt Ratten, déi u verschiddene Belounungsplang ausgesat waren, net an hirem Drogenfräie Lokomotorverhalen ënnerscheeden, awer wesentlech ënnerschiddlech Niveaue vu Beweegung no Amphetamin weisen, mat der 50% Grupp déi eng méi grouss Lokomotorreaktioun op d'Droge weist par rapport zu der Medikament. déi aner Gruppen am Laf vun Dosen, e Muster, datt erwaart ginn hätt, wann d'50% Déieren virdrun zu zousätzlech Dosen vun Amphetamin selwer ausgesat goufen (dh Kräiz-Sensibiliséierung).

Experiment 1

Materialien an Methoden

Themen

Véier Gruppen (n = 8/Grupp) vun erwuessene (300-350 g) männleche Sprague-Dawley Ratten (Charles River, St. Constant, Québec, Kanada) goufen individuell a kloere Polycarbonatboxen (20 × 43 × 22 cm) ënner engem Réck 12 ënnerbruecht: 12 Liicht-donkel Zyklus. Si kruten ad libitum access to food and water, and daily handling by an experimenter for 2 weeks prior to the study. Each group was conditioned under one of four variable reward schedules: 0, 25, 50, or 100%. The 75% group was omitted in this initial study, as Fiorillo et al. (2003) found equivalent post-CS DA release under 25 and 75% reward schedules, such that both conditions led to greater DA release than did the 100% CS-US condition, but less than the 50% condition.

Apparat

Zougang zu Saccharose Presentatiounen an zum CS gouf individuell an operant Konditiounskëschte (33 × 31 × 29 cm) geliwwert. All Këscht gouf mat engem Verstäerkungsmagazin ausgestatt, deen op der viischter Mauer läit. Eng Luucht an der Spëtzt vum Magazin huet als CS gedéngt. Eng motoriséiert, solenoid-kontrolléiert Flëssegket Dipper konnt op de Buedem vum Magazin erhöht ginn. Eventer an der Këscht goufen vun Med Associates Ausrüstung a Software kontrolléiert, mat engem internen Programm geschriwwen an MED-PC. Locomotor Tester goufen individuell a Plexiglas Käfeg (27 × 48 × 20 cm) duerchgefouert. All Käfeg gouf mat engem Iwwerwaachungssystem ausgestatt, deen aus sechs Fotostrahlzellen besteet fir horizontale Bewegung z'entdecken.

Prozedur

Training. D'Etude gouf am Aklang mat den etheschen Richtlinnen duerchgefouert, déi vum Canadian Council on Animal Care festgeluecht goufen. Ratten ware Liewensmëttel limitéiert op 90% vun hirem Kierpergewiicht fir d'Dauer vun der Studie an individuell ënnerbruecht. All Rat krut 15 Deeg Sucrose Belounungstraining (10% Waasserléisung bei 0.06 ml pro Belounung): 5 Deeg hannereneen × 3 Wochen, mat Weekend of. D'Déieren goufen op Standard Chow virun an no der Trainingsphase gehal; Saccharose Belaaschtung war limitéiert op déi fofzéng ~ 40-min Trainingssitzungen. All deeglech Sessioun bestoung aus 15 Stimuluspräsentatiounen (e Liicht; CS), all getrennt vun engem Inter-Prouf Intervall vun 120 s. D'Liicht war an der ieweschter Panel vum Magazin, a blouf fir 25 Sekonnen, mat Saccharose an de leschte 5 Sekonnen. Am Fall vun der Grupp 0 gouf den Saccharosedipper all 140 s (fir 5 s) erhéicht, awer d'Stimulatiounsliicht war net beliicht. Dëst gläicht den Intervall tëscht Presentatiounen vum Dipper an der Grupp 0 an den anere Gruppen (120 + 25 s). All Behandlungssitzung huet ~40 min gedauert. Am Duerchschnëtt krut de Grupp 25 Saccharose eemol fir all véier CS Presentatiounen; Grupp 50 krut Saccharose eemol fir all zwou CS Presentatiounen, a Grupp 100 krut Sucrose no all CS Presentatioun.

Testen. Zwou Wochen no der leschter Saccharose Zougang (oder "Conditioun") Sessioun gouf d'Lokomotorreaktioun op d-Amphetamin (AMPH; ip) bewäert. Ratten kruten dräi 2-h Sessiounen fir sech un d'Lokomotorboxen ze habituéieren, gefollegt vu sechs AMPH Testsessiounen. AMPH Testdeeg sinn op 1-wk Intervalle geschitt. Op Testdeeg kruten d'Ratten 30 Minutte fir sech un d'Këschte ze habituéieren, duerno kruten eng eenzeg 0.5 mg / kg Dosis AMPH gefollegt, op getrennten wöchentlech Sessiounen, vu fënnef 1.0 mg / kg Dosen (eng Dosis pro Dag) op Testdeeg 1 bis 5 . Post-AMPH Lokomotioun gouf fir 90 min op all Sessioun bewäert.

Donnéeën analytesch Approche

Statistesch Analysë goufen mat SPSS gehaal (v. 16 a v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Direkt Verhalensreaktioun op den CS gouf a punkto Nuespokes an d'Ouverture bewäert, wou d'Saccharose ausgedeelt gouf. D'Duerchschnëttszuel vun den Nues-Pokes während dësem Intervall (5 s pro Versuch) gouf dunn mat der mëttlerer Zuel vun den Nues-Pokes fir déiselwecht Dauer (5 s) am Duerchschnëtt iwwer d'Zäit verglach wann de CS fehlt. Group × Sessioun ANOVAs vun Nues-Pokes mat CS präsent an absent verfollegt d'Acquisitioun vun diskriminativen Äntwerten op den Cue an ondifferenzéiert Nues-Poke-Äntwerten ënner de verschiddene Zäitplang am Laf vun de 15 Sucrose Trainingssitzungen.

Effekter vun der Behandlung op Lokomotorreaktiounen goufen mat Group × Sessioun ANOVAs fir d'medikamentfräi Gewunnecht Phase (dräi Sessiounen), Pre-Sensibiliséierung 0.5 mg / kg AMPH Erausfuerderung (eng Sessioun), a während der fënnef Sessioun 1 mg / kg AMPH bewäert. Sensibiliséierungsregime, wann Gruppen erwaart goufen an der Äntwert op widderholl Dosis AMPH ënnerscheeden. Group × Sessioun ANOVAs bewäerten och Drogenfräi Lokomotorreaktiounen während der 30-min Pre-Injektioun Gewunnecht Phase vun all AMPH Test Sessioun. Geplangte Vergläicher bewäerten den Ënnerscheed an der mëttlerer Leeschtung fir Grupp 50 vs Grupp 0 (keng Erwaardungskontroll) a Grupp 100 (keng Onsécherheetskontroll), mat Hëllef vun t-Tester (Howell, 1992), using the MS error and df error terms for the relevant effect (i.e., group or group × session interaction) from the ANOVA (Winer, 1971). Polynomial Trendanalysen hunn de Profil vun den Ännerungen am Laf vun de Sessiounen getest.

Fir ze bestëmmen ob Approche Äntwerten an der Präsenz an der Verontreiung vun der CS während de 15 Saccharose Trainingssitzungen zu Variatioun an der Lokomotorreaktioun op AMPH bäigedroen hunn, oder vermittelte Gruppendifferenzen an der AMPH Äntwert, Follow-up Analysen vun der Kovarianz (ANCOVAs) goufen op der AMPH gemaach. Lokomotordaten, inklusiv total Nuespokes (Zomm fir 15 Sessiounen) wann de CS als Kovariat fehlt. E wesentlechen Effekt vun der Kovariat géif uginn datt Drogenfräi Approche Äntwerte moderéiert (beaflosst d'Kraaft vun) d'Effekter vun der Grupp oder Sessioun. E Réckgang vun der Bedeitung vun den Effekter vun der Grupp oder Sessioun an der Präsenz vun engem bedeitende Kovariat géif uginn datt d'Approche Äntwerten d'Effekter vun der Grupp oder Sessioun vermëttelt (virgestallt). E Réckgang vun der Bedeitung vu Gruppen- oder Sessiounseffekter an der Verontreiung vun engem bedeitende Kovariateffekt géif einfach e Verloscht vun der statistescher Kraaft reflektéieren wéinst der Ëmverdeelung vum df vum Fehlerbegrëff op d'Kovariat, a géif net op d'Interpretatioun vun der Kovariat reflektéieren. Effekter vu Grupp oder Sessioun.

Resultater

Nues stécht wärend Saccharose Konditiounssitzungen

CS presentéieren. Figur 1A weist déi duerchschnëttlech Nues-Pokes fir Gruppen 25, 50, an 100 wärend de CS op de 15 Sucrose Conditioning Sessiounen präsent war (Nues Pokes waren net kodéiert fir Grupp 0, déi kee CS krut). Eng 3 Grupp × 15 Sessioun ANOVA huet bedeitend Haapteffekter vu Grupp geliwwert, F_{(2, 21)} = 5.63, p = 0.011, a Sessioun, F_{(14, 294)} = 14.00, p < 0.001, zesumme mat enger bedeitender Grupp × Sessioun Interaktioun, F_{(28, 294)} = 2.93, p < 0.001. Figur 1A weist datt den Haapteffekt vun der Sessioun eng Erhéijung vun den Nuespokes iwwer Sessiounen an allen dräi Gruppen reflektéiert, an den Haapteffekt vun der Grupp reflektéiert allgemeng méi héich Gesamtscores an der Grupp 100 vs. Interaktioun fir de kubeschen Trend, F_{(2, 21)} = 4.42, p = 0.030, huet e séieren Opstieg, Dip, an Ausgläichung an der Nuespokes iwwer Sessiounen an der Grupp 100 ugewisen, am Géigesaz zu enger linearer Erhéijung iwwer Sessiounen an der Grupp 50, an eng méi flaach linear Erhéijung iwwer Sessiounen am Grupp 25.

 

Figure 1. Mean (SE) approach responses (nose pokes) on 15 sucrose training sessions in groups of Sprague Dawley rats (n = 8/Grupp) ausgesat fir Saccharose Belounung (10% Léisung) geliwwert ënner 0, 25, 50 oder 100% variabelen Zäitplang. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli. (A) Scores when CS was present (5 s × 15 trials). (B) Scores when CS was absent (average for 5 × 15 s while light was off).

CS absent. Figur 1B weist déi duerchschnëttlech Nuespokes fir all véier Gruppen fir eng gläichwäerteg Dauer (5 s × 15 Studien) duerchschnëttlech iwwer d'Zäit wou de CS fehlt. Eng 4 Grupp × 15 Sessioun ANOVA huet bedeitend Haapteffekter vu Grupp geliwwert, F_{(3, 28)} = 7.06, p = 0.001, an Sessioun F_{(14, 392)} = 2.84, p < 0.001, zesumme mat enger bedeitender Grupp × Sessioun Interaktioun, F_{(42, 392)} = 3.93, p < 0.001. Eng bedeitend Grupp × Sessioun Interaktioun fir de quadrateschen Trend, F_{(3, 28)} = 3.91, p = 0.019, zesumme mat keng Interaktioun fir de kubeschen Trend, F_{(3, 28)} <0.93, p > 0.44, reflektéiert en "inverted-U" Profil vun Nues-Pokes iwwer Sessiounen am Grupp 0, am Géigesaz zu engem allgemeng stabile Profil iwwer Sessiounen an den anere Gruppen.

Gewunnecht zu Lokomotor Chamber

Eng 4 Grupp × 3 Sessioun ANOVA huet en Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(2, 56)} = 5.67, p = 0.006, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(3, 28)} <1.60, p > 0.21. Duerchschnëtt (SE) Stralungspaus pro 2 h an de Lokomotorboxen waren 1681 (123) op der Sessioun 1, 1525 (140) op der Sessioun 2, an 1269 (96) op der Sessioun 3. Geplangte Vergläicher hu keng bedeitend Differenzen tëscht Grupp 50 a Grupp fonnt. 0 oder Grupp 100 op der éischter oder leschter Gewunnecht Sessioun, t₍₈₄₎ <1.69, p > 0.05. Also, an der Verontreiung vun AMPH, war widderholl Belaaschtung vun den Testkëschte mat engem konsequente Réckgang vun der spontaner Lokomotoraktivitéit an de véier Gruppen (dh Sessiounseffekt), a keng differentiell Äntwert als Funktioun vum Saccharose Trainingsplang (keng Interaktioun) assoziéiert. .

Test Sessiounen

Effekter vun der Pre-Sensibiliséierung 0.5 mg / kg AMPH Challenge.

Pre-Injektioun Lokomotioun. Eng 4 Group One-Way ANOVA vun der Lokomotorreaktioun während der 30-min Pre-Injektioun Gewunnecht Phase huet keng bedeitend Effekter, F_{(3, 28)} <1.05, p > 0.38. Geplangte Vergläicher hu kee groussen Ënnerscheed tëscht Grupp 50 a Grupp 0 oder Grupp 100 fonnt, t₍₃₂₎ <0.87, p > 0.40. Dofir hunn d'Basislinn Differenzen an der Pre-Injektioun Lokomotioun net fir Gruppendifferenzen an der Lokomotorreaktioun op AMPH berücksichtegt. Duerchschnëtt (SE) Strahlenausbroch fir d'Probe waren 559 (77).

Post-Injektioun locomotion vs Finale Drogenofhängeger-gratis habituation Sëtzung. Eng 4 Grupp × 2 Sessioun ANOVA verglach d'Lokomotorreaktiounen vun de Gruppen op der leschter Gewunnecht Sessioun, an direkt no der Pre-Sensibiliséierung 0.5 mg / kg AMPH Erausfuerderung. Scores fir d'Gewunnecht Sessioun (120 min) goufen skaléiert fir mat der Dauer vun der AMPH Test Sessioun (90 min) (raw habituation Score × 90/120) entspriechen. D'Analyse huet e wesentlechen Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(1, 28)} = 34.16, p <0.001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(3, 28)} <2.26, p > 0.10. De Sessiounseffekt reflektéiert eng Erhéijung vun de mëttleren (SE) Strahlenbriechungen als Äntwert op d'Dosis, vun 952 (72) op 1859 (151). Geplangte Vergläicher hu keng bedeitend Differenzen tëscht Grupp 50 a Grupp 0 oder Grupp 100 an der Äntwert op d'Dosis fonnt, t₍₅₆₎ <1.72, p > 0.10. Wéi och ëmmer, d'Rankuerdnung vu Strahlenbriechscores (M; SE) ausgeriicht mat der Hypothese: Grupp 50 (2205; 264) > Grupp 0 (2025; 203) > Grupp 100 (1909; 407) > Grupp 25 (1296; 299) .

Effekter vun 1 mg / kg AMPH.

Pre-Injektioun Lokomotioun. Eng 4 Group × 5 Sessioun ANOVA vun der Lokomotorreaktioun während der 30-min Pre-Injektioun Gewunnecht Phase op 1 mg / kg AMPH Test Sessiounen huet en Haapteffekt vun der Sessioun erginn, F_{(4, 112)} = 43.64, p <0.0001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(3, 28)} <0.97, p > 0.42. Geplangte Vergläicher hu kee groussen Ënnerscheed tëscht Grupp 50 a Grupp 0 oder Grupp 100 op der éischter oder leschter Testsitzung fonnt, t₍₁₄₀₎ <0.84, p > 0.30. Dofir hunn d'Basislinn Differenzen an der Lokomotioun net fir Gruppendifferenzen an der Lokomotorreaktioun op AMPH berücksichtegt. Duerchschnëtt (SE) Beam Break Scores fir d'Pre-Dosis Habituatiounsphase op Sessiounen 1-5 waren: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Post-Injektioun Lokomotioun. Figur 2 weist d'Effekter vu fënnef Injektiounen vun 1 mg / kg AMPH (een pro Woch) op Lokomotoraktivitéit Scores an de véier Gruppen. Eng 4 Grupp × 5 Sessioun ANOVA huet en Haapteffekt vun der Sessioun erginn, F_{(4, 112)} = 8.21, p < 0.001, e marginalen Haapteffekt vun der Grupp, F_{(2, 45)} = 3.28, p = 0.085, a keng bedeitend Interaktioun, F_{(12, 122)} <0.77, p > 0.68.

 

Figure 2. Mean (SE) locomotor response (number of beam breaks in an electronic array per 90 min) to 1 mg/kg d-amphetamine (i.p.) on 5 weekly sessions in groups of Sprague Dawley rats (n = 8/group) previously exposed to 15 daily conditioning sessions with sucrose reward (10% solution) delivered under 0, 25, 50, or 100% variable schedules. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli. *p < 0.05 for mean difference between group 50 and group 0 as well as group 100, based on planned comparisons.

Geplangte Vergläicher hunn opgedeckt datt Grupp 50 Partituren wesentlech vun der Grupp 0 ënnerscheeden, t₍₁₄₎ = 2.19, p = 0.037, a Grupp 100, t₍₁₄₎ = 2.36, p = 0.025 [an ënnerscheet sech marginal vun der Grupp 25, t₍₁₄₎ = 2.03, p = 0.051]. Also, an der Grupp 50, huet d'Lokomotorreaktioun op 1 mg / kg AMPH zouverlässeg déi vun den aneren dräi Gruppen iwwer all fënnef Testsessiounen iwwerschratt. Polynomial Trendanalyse huet e bedeitende quadratesche Trend iwwer Sessiounen entdeckt, F_{(1, 28)} = 32.47, p <0.0001, a keng aner bedeitend Trends, F_{(1, 28)} <1.78, p > 0.19. Figur 2 weist datt dëst Resultat en "invertéiert U" Muster iwwer Sessiounen reflektéiert.

Kontroll fir Variatioun an der Nuespoke reagéiert wärend Saccharose Training

De Suivi ANCOVA vu Lokomotorreaktiounen op 1 mg / kg AMPH, mat Nuespokes (CS präsent) als Kovariat, an den dräi Gruppen, déi den CS kruten, huet e marginale Haapteffekt vun der Grupp, F_{(2, 20)} = 3.07, p = 0.069, a keng bedeitend kovariate-verbonne Effekter, F_{(4, 80)} <0.05, p > 0.85. Also, cued Approche reagéiert während Training huet keng bedeitend Variatioun an der Lokomotorreaktioun op 1 mg / kg AMPH an de Gruppen 25, 50 oder 100 erkläert.

De Suivi ANCOVA vu Lokomotorreaktiounen op 1 mg / kg AMPH, mat Nuespokes (CS absent) als Kovariat, huet e wesentlechen Effekt vun der Kovariat erginn, F_{(1, 27)} = 6.17, p = 0.020, e wesentlechen Haapteffekt vun der Grupp, F_{(3, 27)} = 4.13, p = 0.016, eng marginal Sessioun × Kovariate Interaktioun, p = 0.080, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 108)} <1.48, p > 0.21. Also, on-cued (ondiskriminéiert) Approche reagéiert während Training erkläert bedeitend Variatioun an der Lokomotorreaktioun op 1 mg / kg AMPH. Wéi och ëmmer, dës Variatioun war net iwwerlappend mat der Grupp-Zesummenhang Varianz, well d'Inklusioun vun der Kovariat an der Analyse erhéicht anstatt d'Bedeitung vum Gruppeffekt ze reduzéieren.

Diskussioun

D'Nues-Poke-Daten wärend den CS präsent war, weisen datt Gruppen d'Associatioun tëscht CS an der Saccharose-Liwwerung erfaasst hunn, wéi reflektéiert duerch eng Erhéijung vun de cued Äntwerten iwwer Trainingssitzungen. De Profil fir iwwer Sessiounen ze reagéieren, während de CS präsent war, huet virgeschloen datt 100 an 50% CS-US Zäitplang gläich effektiv wieren fir Approche z'erreechen, wärend de 25% Zäitplang eng méi bescheiden Erhéijung vun der cue-induzéierter Approche ausgeléist huet. D'Nues-Poke-Daten wärend den CS fehlen suggeréiert datt Gruppen déi eng vun den dräi CS-Saccharose Trainingspläng kruten (Grupp 25, 50, 100) séier geléiert hunn hir Nuespokes an der Verontreiung vun der CS ze reduzéieren, wärend Déieren an der Grupp 0 , déi keng CS krut, hunn nëmmen geléiert hir Approche Verhalen op e limitéierten Grad no extensiv Training ze reduzéieren.

D'Gewunnechtsdaten weisen datt d'Gruppen net virum AMPH ënnerscheeden an datt déi widderholl Belaaschtung vun den Testboxen mat verréngert Drogenfräi Lokomotorreaktioun assoziéiert ass. Dofir kënnen d'Ënnerscheeder tëscht de Gruppen a verstäerkter Äntwert iwwer widderholl Dosis AMPH net un existéierend Differenzen am Lokomotorverhalen zougeschriwwe ginn.

D'Resultater vun der Pre-Sensibiliséierung Erausfuerderung mat 0.5 mg / kg AMPH bestätegt datt d'Drogen d'Lokomotoraktivitéit vergréissert huet par rapport zu dem endgültege medikamentfräie Gewunnechtsdag. Am Aklang mat der Hypothese, Grupp 50 klasséiert méi héich wéi Gruppen 0 oder 100 (wéi och Grupp 25) wat d'Moyenne Äntwert op d'Dosis ugeet, obwuel d'mëttel Differenzen tëscht Gruppen net bedeitend waren.

Fir d'Sensibiliséierungssitzungen hunn déi geplangte Vergläicher tëscht de Gruppen gewisen datt virdru Belaaschtung fir 50% bedingte Saccharose Belounung zu enger bedeitender Erhéijung vun der Lokomotorreaktioun op eng 1.0 mg / kg Dosis Amphetamin relativ zu den aneren dräi Zäitplang gefouert huet. Dësen Effekt war evident vun der éischter Dosis an huet sech net wesentlech iwwer widderholl Dosen geännert. D'Trendanalyse huet eng biphasesch Äntwert (fir déi voll Probe) op widderholl Dosis vun AMPH uginn, erop bis zu der drëtter Dosis an erofgoen duerno. D'Resultater vun der Follow-up ANCOVA mat Nues-Pokes (CS absent) wéi d'Kovariat bestätegt datt Differenzen an de Lokomotorreaktiounen vun de véier Gruppen op 1 mg / kg AMPH net vermittelt goufen duerch on-cued Approche reagéiert während de Sucrose Trainingssitzungen.

De Gruppeffekt wärend de Sensibiliséierungssitzungen ass konsequent mat eiser Hypothese. De bi-phasesche Sessiounseffekt ass net konsequent mat der erwaarter weiderer Eskalatioun bei Lokomotorreaktiounen mat widderholl AMPH Dosen. Dëst kann mam Doséierungsintervall verbonne sinn. Fir dëst Thema unzegoen, soll eng Prozedur (alternéierend deeglech Dosen) gewise ginn fir eng konsequent Eskalatioun an der Lokomotorreaktioun op 1.0 mg / kg Dosis AMPH (dh Verhalenssensibiliséierung) ze induzéieren. Den Impakt vun engem sensibiliséierende Regime vun AMPH op der spéider Äntwert op eng zweet 0.5 mg / kg Erausfuerderung géif d'Allgemengheet vun dësem Effekt weider ënnerstëtzen. D'Inklusioun vun enger Salins Erausfuerderung virum AMPH géif d'Roll vun der Erwaardung oder Injektiounsbezunnen (zB Stress) Effekter op d'Lokomotorreaktioun op AMPH bestëmmen. D'Inklusioun vun enger 75% bedingte Saccharose-Grupp géif hëllefe fir d'Roll vun der Belounungsonsécherheet vs. cued Approche Äntwerten op d'Bewegung ënner AMPH (benotzt Nues Pokes mat CS präsent als Kovariat), Nues Pokes goufen och fir Grupp 50 während dem Intervall kodéiert wann de CS an den anere véier Gruppen präsent war (dh, sou datt Nues Pokes vun alle fënnef Gruppen - abegraff Grupp 25 déi kee CS krut - kéinten an der Analyse vun der Kovarianz mat CS präsent als Kovariat abegraff ginn). Dës Verfeinerungen goufen am Experiment 0 agebaut.

Experiment 2

Materialien an Methoden

The methodology of experiment 2 was similar to that of experiment 1 but revised to better approximate a regimen found to reliably induce AMPH sensitization (Fletcher et al., 2005). Ännerungen waren wéi follegt: (a) D'75% CS-Saccharose Grupp (n = 8) war abegraff; (b) Während Saccharose Training, Ratten (ausser Grupp 0) kruten 20 CS (Liicht) Presentatiounen (am Géigesaz zu 15 am Experiment 1); (c) CS Präsentatiounen goufen all duerch eng Moyenne Inter-Prouf Intervall vun 90 s getrennt; Gamme: 30-180 s (vs. 120 s am Experiment 1), déi d'Erhéijung vun Training Versuche kompenséiert fir d'Dauer vun all Trainingssitzung mat deem vum Experiment 1 ze gläichen; (d) D'Dauer vun all eenzel vun den dräi Gewunnecht Sessiounen gouf vun 120 op 90 min erofgaang fir mat der Dauer vun den Testsessiounen ze korrespondéieren; (e) Eng Salins (ip, 1 ml / kg) Erausfuerderung (90 min) gouf bäigefüügt (Post-Saccharose Training Dag 8), fir d'Lokomotor Effekter vun der Injektioun ze bewäerten u sech (zB Erwaardung, Stress); (f) D'1 mg / kg Sensibiliséierungssessiounen goufen op alternativ Wochendeeg (Post-Training Deeg 12-21) anstatt wöchentlech Intervalle wéi am Experiment 1 ofgehalen; (g) Zesumme mat der Pre-Sensibiliséierung 0.5 mg / kg AMPH Erausfuerderung (Post-Training Dag 9) gouf eng zweet Post-Sensibiliséierung 0.5 mg / kg AMPH Erausfuerderung bäigefüügt (Post-Saccharose Training Dag 28), fir d'Allgemengheet vun der Sensibiliséierungseffekt iwwer Dosen; (h) Nues pokes iwwerdeems CS präsent war fir all Gruppen kodéiert (inklusiv Grupp 0); (i) Nues Pokes wärend CS fehlen goufe speziell aus dem 5-s Intervall direkt virum Ufank vun der CS opgeholl fir virzäiteg Approche ze äntweren.

Resultater

Nues stécht wärend Saccharose Konditiounssitzungen

Eng 5 Grupp × 15 Sessioun × 2 Phase (CS präsent, CS fehlend) ANOVA vun Nuespokes huet bedeitend Haapteffekter vu Grupp geliwwert, F_{(4, 19)} = 2.89, p = 0.050, Sëtzung F_{(14, 266)} = 2.28, p = 0.006, an Phase, F_{(1, 19)} = 14.72, p = 0.001, souwéi eng bedeitend Drei-Wee Interaktioun, F_{(56, 266)} = 1.38, p = 0.050. Panneauen (A, B) vun Figur 3 Plott d'Gruppen 'mëttel Nues Poke Scores fir d'CS presentéieren an CS absent Phasen, respektiv. De Verglach vun den zwee Paneele weist datt den Haapteffekt vun der Phase méi allgemeng Nues-Poke-Äntwerte reflektéiert wann de CS präsent war vs. Dofir sinn cued Äntwerte wesentlech méi dacks geschitt wéi virzäiteg un-cued Äntwerten. D'Haapteffekter vu Grupp a Sessioun goufen net einfach interpretéiert wéinst der méi héijer Uerdnungsinteraktioun. Dëst lescht Resultat reflektéiert eng Konvergenz vu Partituren fir déi fënnef Gruppen op engem relativ stabilen nidderegen Niveau iwwer Sessiounen wann de CS fehlt (Figure) 3B), zesumme mat enger Divergenz vu Partituren an héich (Grupp 75, Grupp 100), Zwëschenzäit (Grupp 50) an niddreg (Grupp 0, Grupp 25) Niveauen vun der Nuespoke reagéiert iwwer Sessiounen wann de CS präsent war (Figure) 3A). Vun den ënneschten Uerdnung polynomial Trends (linear, quadratesch, kubesch) nëmmen déi dräi-Wee Interaktioun fir de linear Trend Approche Bedeitung, F_{(4, 19)} = 2.32, p = 0.094, reflektéiert déi allgemeng monoton Erhéijung vun der Nues-Pokes iwwer Sessiounen an der Grupp 75 a relativ méi séier Stabiliséierung bei héijen, mëttleren a nidderegen Niveauen vun der Reaktioun an den anere Gruppen, wann de CS präsent war.

 

Figure 3. Mean (SE) approach responses (nose pokes) on 15 sucrose training sessions in groups of Sprague Dawley rats (n = 8/Grupp) ausgesat fir Saccharose Belounung (10% Léisung) geliwwert ënner 0, 25, 50, 75 oder 100% variabelen Zäitplang. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli. (A) Scores when CS was present (5 s × 20 trials). (B) Scores when CS was absent (average for 5 × 20 s while light was off).

Habituatioun zu Lokomotorboxen

Eng 5 Group × 3 Sessioun ANOVA vun Drogenfräie Lokomotorreaktiounen huet e wesentlechen Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(2, 70)} = 60.01, p <0.0001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 35)} <0.70, p > 0.60. Geplangte Vergläicher vu Grupp 50 mat Grupp 0 a mat Grupp 100 op den éischten an endgültege Gewunnechtssitzungen hu keng bedeitend Auswierkungen, tass < 0.84, p > 0.40. Dofir huet d'mëttel Drogenfräi Lokomotorreaktioun an de Schlësselgruppen net ënnerscheet virum Test. Duerchschnëttlech (SE) Zuel vun de Strahlpausen pro 90 min waren 2162 (118) op der Sessioun 1, 1470 (116) op der Sessioun 2, an 1250 (98) op der Sessioun 3.

Test Sessiounen

Saline. Eng 5 Group × 2 Sessioun ANOVA verglach d'Lokomotorreaktioun op der leschter Gewunnecht Sessioun a Salins Challenge Sessioun. D'ANOVA huet en Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(1, 35)} = 62.46, p <0.0001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 35)} <0.65, p > 0.64. Figur 4 Plott de Grupp bedeit a weist datt de Sessiounseffekt eng allgemeng Ofsenkung vun der Lokomotorreaktioun vun der leschter Drogenfräi Gewunnecht Sessioun op d'Salz Sessioun reflektéiert, déi net vu Grupp variéiert huet. Also ass de Réckgang vun der Lokomotorreaktioun iwwer déi dräi Gewunnecht Sessiounen op der véierter Drogenfräi Belaaschtung vun den Testboxen weider.

 

Figure 4. Mean (SE) locomotor response (number of beam breaks in an electronic array per 90 min) on the last of 3 drug-free habituation sessions and on a subsequent session after saline injection (i.p., 1 ml/kg) in groups of Sprague Dawley rats (n = 8/group) previously exposed to 15 daily conditioning sessions with sucrose reward (10% solution) delivered under 0, 25, 50, 75, or 100% variable schedules. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli.

Effekter vun 0.5 mg / kg AMPH.

Pre-Injektioun Lokomotioun. Eng 5 Group × 2 Sessioun ANOVA vun der Pre-Injektioun Lokomotioun (30-min) op der Pre- a Post-Sensibiliséierung 0.5 mg / kg AMPH Testdeeg huet e wesentlechen Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(1, 35)} = 13.39, p = 0.001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 35)} <1.79, p > 0.15. Geplangte Vergläicher hu keng bedeitend Differenzen tëscht Grupp 50 a Grupp 0 oder Grupp 100 op der éischter Sessioun fonnt, t₍₇₀₎ <1.00, p > 0.30. Wéi och ëmmer, op der zweeter (Post-Sensibiliséierung) Sessiounsgrupp 50 (1203; 121) huet wesentlech méi Pre-Injektiounsstrahlpausen (M; SE) gewisen wéi Grupp 100 (756; 103), t₍₇₀₎ = 5.11, p < 0.001, awer ënnerscheede sech net vun der Grupp 0 (1126; 211), t₍₇₎ <0.88, p > 0.40. Dofir hunn d'Basisdifferenzen an der Bewegung net fir d'Gruppdifferenzen an der Lokomotorreaktioun op déi éischt 0.5 mg / kg Dosis vun AMPH berücksichtegt, awer kënnen zu Differenzen tëscht Grupp 50 a Grupp 100 an der Lokomotorreaktioun op déi zweet 0.5 mg / kg Dosis AMPH bäigedroen hunn . Duerchschnëttlech (SE) Stralungspaus fir d'Pre-Injektiounsphase op den éischten an zweeten 0.5 mg / kg AMPH Testsessiounen waren 757 (41) an 974 (59).

Post-Injektioun Lokomotioun. Eng 5 Grupp × 2 Sessioun ANOVA vun der Lokomotorreaktioun op 0.5 mg / kg AMPH virun an no der 5-Dosis sensibiliséierender Regime huet en Haapteffekt vun der Sessioun erginn, F_{(1, 35)} = 76.05, p <0.0001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 35)} <1.10, p > 0.37. Figur 5 weist déi mëttlere Partituren fir all Grupp a Sessioun.

 

Figure 5. Mean (SE) locomotor response (number of beam breaks in an electronic array per 90 min) to 0.5 mg/kg d-amphetamine on separate sessions before and after a 5-session sensitizing regimen of d-amphetamine (1.0 mg/kg; i.p. per session) in groups of Sprague Dawley rats (n = 8/group) previously exposed to 15 daily conditioning sessions with sucrose reward (10% solution) delivered under 0, 25, 50, 75, or 100% variable schedules. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli. *p < 0.05 for mean difference between group 50 and group 0 as well as group 100, based on planned comparisons.

D'Figur weist datt de Sessiounseffekt eng bedeitend Erhéijung vun der Gesamtmëttel (SE) Strahlenausbroch pro 90 min vun 0.5 mg / kg Dosis 1, 3674 (216) op 0.5 mg / kg Dosis 2, 6123 (275) involvéiert huet. De Mangel u Interaktioun oder Gruppeffekt huet virgeschloen datt d'Sensibiliséierung op AMPH net zouverlässeg iwwer d'Gruppen variéiert huet. Trotz dem Mangel u signifikante Gruppe-relatéierten Effekter an der ANOVA, weist d'Inspektioun vun der Figur datt d'Grupp 50 déi gréissten Äntwert op déi éischt an zweet 0.5 mg / kg Dosen gewisen huet. Geplangte Vergläicher vun der Äntwert op déi éischt 0.5 mg / kg Dosis hunn kee groussen Ënnerscheed tëscht Grupp 50 a Grupp 0 oder Grupp 100 opgedeckt, t's₍₃₅₎ <0.48, p > 0.50. Wéi och ëmmer, als Äntwert op déi zweet (Post-Sensibiliséierung) 0.5 mg / kg Dosis, huet Grupp 50 wesentlech méi grouss Beweegung gewisen wéi Grupp 0, t₍₃₅₎ = 2.00, p < 0.05, souwéi Grupp 100, t₍₃₅₎ = 3.29, p <0.01.

Am Liicht vum bedeitende Gruppenënnerscheed an der Pre-Injektiounsbewegung op der zweeter 0.5 mg / kg AMPH Sessioun, déi hei uewen gemellt gouf, gouf e Suivi 5 Group × 2 Sessioun ANCOVA vun der Lokomotorreaktioun op 0.5 mg / kg AMPH gefouert, kontrolléiert fir Pre- Injektiounsbewegung op der zweeter Sessioun. Dës Analyse huet e wesentlechen Effekt vun der Kovariat erginn, F_{(1, 34)} = 8.65, p = 0.006, en Haapteffekt vun Sessioun F_{(1, 34)} = 10.83, p = 0.002, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 34)} <0.85, p > 0.50. Wichteg ass, geplangte Vergläicher baséiert op dem MS Feeler an df Feeler vun der ANCOVA bestätegt datt déi mëttlere Lokomotorreaktioun op déi zweet 0.5 mg / kg Dosis AMPH wesentlech méi grouss bleift an der Grupp 50 wéi Grupp 100, t₍₃₄₎ = 3.09, p < 0.01, a Grupp 0, t₍₃₄₎ = 1.88, p <0.05 (een-tailed), wann d'Variatioun vun der Pre-Injektioun vun der Sessioun 2 kontrolléiert gouf. Also huet d'Grupp 50 wesentlech méi grouss Post-Sensibiliséierungs-Lokomotorreaktioun op 0.5 mg / kg AMPH gewisen wéi d'Grupp 100 oder d'Grupp 0, an dës Gruppendifferenzen goufen net duerch Pre-Injektioun Lokomotioun op Testdeeg vermëttelt.

Effekter vun 1.0 mg / kg AMPH.

Pre-Injektioun Lokomotioun. Eng 5 Group × 5 Sessioun ANOVA vun 30-min Pre-Injektioun Scores fir d'1 mg / kg AMPH Sensibiliséierungssessiounen huet en Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(4, 140)} = 16.70, p <0.0001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 35)} <0.94, p > 0.45. Geplangte Vergläicher hu kee groussen Ënnerscheed an der Pre-Injektiounsbewegung tëscht Grupp 50 a Grupp 0 oder Grupp 100 op der éischter Sessioun fonnt, t₍₁₇₅₎ <1.66, p > 0.10. Wéi och ëmmer, op der leschter Sessioun huet de Grupp 50 (1167; 140) wesentlech méi Strahlenausbréch (M; SE) gewisen wéi de Grupp 100 (1000; 99), t₍₁₇₅₎ = 2.35, p < 0.05, awer ënnerscheede sech net vun der Grupp 0 (1085, 120), t₍₁₇₅₎ <1.16, p > 0.20. Dofir hunn Differenzen an der Pre-Injektiounsbewegung zu Differenzen tëscht Gruppen 50 an 100 an der Lokomotorreaktioun op déi lescht 1 mg / kg AMPH Dosis bäigedroen. Duerchschnëtt (SE) Gesamtstrahlpausen fir d'Probe während der Pre-Injektiounsphase fir Sessiounen 1 bis 5 waren: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Post-Injektioun Lokomotioun. Eng 5 Group × 5 Sessioun ANOVA vun Äntwerten op 1 mg / kg AMPH huet e wesentlechen Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(4, 140)} = 6.72, p < 0.001, eng marginal Grupp × Sessiounsinteraktioun, F_{(16, 140)} = 1.57, p = 0.085, a keen Haapteffekt vun der Grupp, F_{(4, 35)} <0.44, p > 0.77. Polynomial Trendanalysen hunn e bedeitende linearen Trend opgedeckt, F_{(1, 35)} = 9.19, p = 0.005, a Kubikzentimeter Trend, F_{(1, 35)} = 21.63, p < 0.001, iwwer Sessiounen 1 bis 5. Figur 6 weist déi mëttlere Lokomotor Scores fir all Grupp a Sessioun.

 

Figure 6. Mean (SE) locomotor response (number of beam breaks in an electronic array per 90 min) to 1 mg/kg d-amphetamine (i.p.) on 5 weekly sessions in groups of Sprague Dawley rats (n = 8/ group) previously exposed to 15 daily conditioning sessions with sucrose reward (10% solution) delivered under 0, 25, 50, 75, or 100% variable schedules. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli.

D'Figur weist datt de Sessiounseffekt e wesentleche Steigerung vun den allgemenge mëttleren (SE) Strahlpausen fir déi voll Probe vun der Sessioun 1, 4624 (213) bis Sessioun 5, 5736 (272) reflektéiert huet, wat d'Entstoe vun der Sensibiliséierung op AMPH bestätegt. De kubesche Trend bezeechent relativ Maxima op Sessiounen 1, 3 a 5, mat Dips op Sessiounen 2 a 4, besonnesch fir Gruppen 0 an 50. D'Figur weist och datt, trotz dem Mangel u bedeitend Interaktioun, Grupp 25 progressiv méi grouss Lokomotorreaktioun gewisen huet. iwwer Sessiounen an ënnerscheede sech wesentlech vun den anere Gruppen op Sessiounen 4 a 5 (9 respektiv 22% méi grouss wéi déi nächst héchste Grupp). Geplangte Vergläicher hu festgestallt datt d'Grupp 50 net wesentlech vun de Gruppen 0 oder 100 ënnerscheeden, t₍₁₇₅₎ <0.89, p > 0.40 op der éischter oder leschter 1 mg / kg AMPH Test Sessioun.

Kontroll fir Variatioun an der Nuespoke reagéiert wärend Saccharose Training

Zwee 5 Group × 2 Sessioun ANCOVAs vun der Lokomotorreaktioun op 0.5 mg / kg AMPH virun an no der Sensibiliséierungsregime, inklusiv total Nuespokes wärend Saccharose Training mat CS präsent a mat CS fehlend als separat Kovariate, hu keng bedeitend Effekter fir entweder Kovariat fonnt, F_{(1, 18)} <1.03, p > 0.31. Dofir huet d'Approche reagéiert während dem Training net Gruppendifferenzen an der Äntwert op 0.5 mg / kg AMPH vermëttelt.

Zwee 5 Group × 5 Sessioun ANCOVAs vun der Lokomotorreaktioun op 1 mg / kg wärend de Sensibiliséierungssessiounen mat totalen Nuespokes (CS präsent, CS absent) wéi separat Kovariate keng bedeitend Effekter vun der Kovariat ginn, während de CS präsent war, F_{(4, 104)} <1.04, p > 0.38, an e marginalen Haapteffekt vun der Kovariat wärend de CS fehlt, F_{(1, 18)} = 3.32, p = 0.085.

Diskussioun

D'Resultater vun dëser Etude hunn d'Hypothese net konsequent ënnerstëtzen datt d'Grupp 50 méi héich Lokomotorreaktioun iwwer Sessiounen am Verglach zu den anere Gruppen beweisen. D'1 mg / kg AMPH Daten bestätegt d'Entstoe vu Sensibiliséierung mam alternativen Dag Doséierungsregime. D'Muster iwwer d'Gruppen huet en Trend fir méi Sensibiliséierung während de leschte Sessiounen an der Grupp 25 uginn, ouni esou Beweiser fir d'Grupp 50. Am Géigesaz hunn d'0.5 mg / kg Dosisresultater en Trend fir méi Sensibiliséierung an der Grupp 50 uginn, wärend gläichzäiteg Zäit confirméiert eng bedeitend Gesamterhéigung vun der Lokomotorreaktioun iwwer Gruppen op déi zweet vs. déi éischt 0.5 mg / kg AMPH Dosis. Den Nulleffekt vun der Salinsinjektioun huet bestätegt datt d'Erwaardung oder d'Injektiounsbezunnen Stress net zu den AMPH Effekter bäigedroen hunn.

The nose poke data again revealed an overall increase in approach responding over the course of training sessions when the CS was present, with no corresponding increase when the CS was absent. Therefore, the animals appeared to acquire the association between the CS and the prospect of sucrose reward. Group differences in the frequency of nose pokes when the CS was present conformed roughly to the frequency of reward delivery under the respective schedules, with groups 75 and 100 displaying the most nose pokes, group 50 displaying intermediate numbers of nose pokes, and groups 0 and 25 displaying the fewest nose pokes. These results suggest that the CS came to control approach responding in a manner consistent with the overall probability of reward. Although speculative, one possible explanation for the lower nose poke rates with CS present in group 50 in experiment 2 vs. experiment 1 may be the shortening of the inter-trial interval, as longer inter-trial intervals (experiment 1) appear to encourage impulsive tendencies and this is associated with increased turnover of DA in anterior cingulate, prelimbic and infralimbic cortices (Dalley et al., 2002). Dofir kann d'30% Reduktioun vum Inter-Test-Intervall am Experiment 2 (an 3) d'kortikale DA-Niveaue geännert hunn a méi selektiv gefördert (dh guidéiert vun der relativer Frequenz vun der Belounung) vs. reagéiert an der Grupp 50 wärend Trainingsprüfungen am Experiment 2 am Verglach mam Experiment 1.

De Mangel u bedeitende kovariate-verbonne Effekter fir Nuespokes am CS aktuellen Zoustand an den ANCOVAs beweist datt d'Approche reagéiert wärend der Saccharose Training net d'Effekter vun de verschiddene CS-Saccharose Zäitplang op d'Äntwerten op AMPH vermëttelt huet. De marginale bedeitende Effekt vun der Kovariat fir den CS absent Conditioun an der ANCOVA vu Lokomotorreaktiounen op 1 mg / kg AMPH suggeréiert datt d'Tendenz zu virzäitegen Drogenfräi Äntwert e puer vun der Variabilitéit an de Lokomotoreffekter vun AMPH während de Sensibiliséierungssitzungen erkläert huet.

Zesummen suggeréiert d'Beweiser datt d'Effekter vun der Konditiounsgeschicht méi erkennbar kënne sinn mat 0.5 AMPH wéi mat 1 mg / kg AMPH, an datt e Protokoll deen Sensibiliséierung generéiert an der Verontreiung vun enger anerer Manipulatioun d'Effekter vun enger putativer Manipulatioun verstoppt oder redundant mécht. Sensibiliséierungsförderend Verhalensmanipulatioun (dh chronesch variabel Belounung).

Behavioral sensitization to AMPH is a robust effect in the laboratory. However, outside the laboratory, only a minority of individuals who gamble chronically escalate to pathological levels. Although risk for sensitization is related to risk for addiction (or drug seeking), especially for psychostimulants (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), many factors aside from sensitization risk may predispose one to addiction (e.g., Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Trotzdem kënnen Traitfaktoren, déi Schwachstelle fir Sensibiliséierung vermëttelen, mat der Konditiounsgeschicht interagéieren fir d'Effekter vun der onberechenbarer Belounung (dh 50% CS-US Zäitplang) op DA Systemreaktivitéit ze accentuéieren. Fir dës Méiglechkeet z'ënnersichen, huet d'Experiment 3 déiselwecht Prozedur wéi d'Experiment 2 benotzt, awer de Lewis Stamm benotzt amplaz vu Sprague Dawley Stamm Ratten.

Sprague Dawley rats display intermediate levels of DA transporters, with lower levels than Wistar strain rats (Zamudio et al., 2005), but higher levels than Wistar-Kyoto rats (a “depressive”-like strain) in the nucleus accumbens, amygdala, ventral tegmental area and substantia nigra (Jiao et al., 2003). This profile may render Sprague Dawley rats only moderately sensitive to environmental or pharmacological manipulations of DA function. In contrast, Lewis rats exhibit low levels of DA transporters as well as D2 and D3 DA receptors in the nucleus accumbens and dorsal striatum compared to other strains (e.g., F344) (Flores et al., 1998). These morphological differences may contribute to Lewis rats’ differential response to DA manipulations. Lewis rats also exhibit a range of accentuated responses to experimental drug manipulations compared to other strains (e.g., F344). Most importantly, Lewis rats display greater sensitization to methamphetamine, characterized by low response to initial doses but higher response to later doses (Camp et al., 1994). Lewis rats also exhibit greater locomotor sensitization to a range of doses of cocaine (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Baséierend op dësem Muster vun Effekter hu mir ugeholl datt Lewis Ratten eis et erlaben ze ënnersichen ob Empfindlechkeet fir Sensibiliséierung d'Effekter vum Konditiounsplang op der spéider Äntwert op AMPH verstäerkt.

Experiment 3

Materialien an Methoden

D'Methodologie war déiselwecht wéi am Experiment 2, ofgesi vun der Notzung vu Lewis Ratten (200-225 g bei der Arrivée, Charles River, Québec, Kanada).

Resultater

Nues stécht wärend Saccharose Konditiounssitzungen

Eng 5 Grupp × 15 Sessioun × 2 Phase (CS präsent, CS fehlend) ANOVA vun Nuespokes huet bedeitend Haapteffekter vu Grupp geliwwert, F_{(4, 34)} = 6.12, p = 0.001, Sëtzung, F_{(14, 476)} = 3.42, p < 0.001, an Phase, F_{(1, 34)} = 20.83, p < 0.001, souwéi eng bedeitend Drei-Wee Interaktioun, F_{(56, 476)} = 1.56, p = 0.008. Panneauen (A, B) vun Figur 7 Plott d'Gruppen 'mëttel Nues Poke Scores fir d'CS presentéieren an CS absent Phasen, respektiv. De Verglach vun den zwee Paneele weist datt den Haapteffekt vun der Phase méi allgemeng Nues-Poke-Äntwerte reflektéiert wann de CS präsent war vs. Dofir sinn cued Äntwerte wesentlech méi dacks geschitt wéi virzäiteg Äntwerten. D'Haapteffekter vu Grupp a Sessioun goufen net einfach interpretéiert wéinst der méi héijer Uerdnungsinteraktioun. Déi dräi-Wee Interaktioun reflektéiert eng Konvergenz vu Partituren fir déi fënnef Gruppen op engem relativ stabilen nidderegen Niveau iwwer Sessiounen wann de CS fehlt [Panel] (B)], zesumme mat enger Divergenz vu Partituren wann de CS a relativ diskrete Profiler fir all Grupp präsent war, déi hir Ranguerdnung vun der Belounungsfrequenz parallel hunn: vun héchsten (Grupp 100) bis déi ënnescht (Grupp 25) [Panel (A)]. Nëmmen de linear Trend fir d'Interaktioun war bedeitend, F_{(4, 34)} = 4.03, p = 0.009, reflektéiert déi allgemeng konsequent Erhéijung vun Nues-Pokes iwwer Sessiounen an der Grupp 100 wann de CS präsent war wéi géint de relativ inkonsistente Profil vun der Erhéijung vun der Nues-Pokes iwwer Sessiounen an den anere Gruppen während dëser Phase.

 

Figure 7. Mean (SE) approach responses (nose pokes) on 15 sucrose training sessions in groups of Lewis rats (n = 8/Grupp) ausgesat fir Saccharose Belounung (10% Léisung) geliwwert ënner 0, 25, 50, 75 oder 100% variabelen Zäitplang. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli. (A) Scores when CS was present (5 s × 20 trials). (B) Scores when CS was absent (average for 5 × 20 s while light was off).

Habituatioun zu Lokomotorboxen

Eng 5 Grupp × 3 Sessioun ANOVA huet en Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(2, 70)} = 23.07, p <0.0001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(8, 70)} <1.47, p > 0.18. E curvilinear Muster vu mëttleren (SE) Lokomotorer Scores entstanen aus Sessioun 1, 1076 (74), duerch Sessioun 2, 644 (48), bis Sessioun 3, 762 (59). Geplangte Vergläicher vu Grupp 50 mat Grupp 0 a mat Grupp 100 op den éischten an endgültege Gewunnechtssitzungen hunn däitlech manner Stralungspaus an der Grupp 50 opgedeckt (M = 911; SE = 109) vs Grupp 0 (M = 1103; SE = 176) op Gewunnecht Sëtzung 1, t₍₁₀₅₎ = 2.02, p < 0.05, awer keen Ënnerscheed tëscht Grupp 50 a Grupp 100 (M = 1066; SE = 150), t₍₁₀₅₎ <1.20, p > 0.20, op dëser Sëtzung. Grupp 50 huet sech net wesentlech ënnerscheet vun entweder Grupp 0 oder Grupp 100 op der leschter Gewunnecht Sessioun, t₍₁₀₅₎ <0.93, p > 0.30. Dofir, mëttlerer Drogenfräi Lokomotorreaktioun an de Schlësselgruppen ënnerscheede sech net konsequent virum Test.

Test Sessiounen

Saline. Eng 5 Group × 2 Sessioun ANOVA vu Lokomotorreaktiounen op der leschter Gewunnecht Sessioun an der Salins Test Sessioun huet e wesentlechen Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(1, 35)} = 50.12, p <0.0001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 35)} <0.57, p > 0.68. Figur 8 weist d'Grupp mëttler Scores fir déi zwou Sessiounen a weist datt de Sessiounseffekt e wesentleche Réckgang vun der Gewunnecht op d'Salztest reflektéiert. Also, Empfang vun der Injektioun u sech (zB Erwaardung, Stress) huet d'Lokomotorreaktioun net verbessert.

 

Figure 8. Mean (SE) locomotor response (number of beam breaks in an electronic array per 90 min) on the last of 3 drug-free habituation sessions and on a subsequent session after saline injection (i.p., 1 ml/kg) in groups of Lewis rats (n = 8/group) previously exposed to 15 daily conditioning sessions with sucrose reward (10% solution) delivered under 0, 25, 50, 75, or 100% variable schedules. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli.

Effekter vun 0.5 mg / kg AMPH.

Pre-Injektioun Lokomotioun. Eng 5 Group × 2 Sessioun ANOVA vu Pre-Injektioun Lokomotioun huet e wesentlechen Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(1, 35)} = 15.04, p <0.001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 35)} <1.19, p > 0.33. Geplangte Vergläicher hu kee wesentlechen Ënnerscheed tëscht Grupp 50 a Grupp 0 oder Grupp 100 op entweder Testsessioun fonnt, t₍₇₀₎ <0.99, p > 0.30. Dofir hunn d'Basislinn Differenzen an der Pre-Injektioun Lokomotioun net fir Gruppendifferenzen an der Lokomotorreaktioun op 0.5 mg / kg AMPH berücksichtegt. Duerchschnëtt (SE) Strahlenbriechungen fir d'Pre-Injektiounsphase fir déi éischt an zweet (Post-Sensibiliséierung) 0.5 mg / kg Sessiounen waren 325 (25) a 473 (36).

Post-Injektioun Lokomotioun. Eng 5 Grupp × 2 Sessioun ANOVA vun der Lokomotorreaktioun op 0.5 mg / kg Dosen geliwwert virun an no chronescher 1 mg / kg AMPH huet en Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(1, 34)} = 87.44, p <0.0001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 34)} <0.94, p > 0.45. Figur 9 Plott déi mëttlere Lokomotor Scores fir all Grupp a Sessioun a weist datt de Sessiounseffekt eng verstäerkte Gesamtreaktioun op déi zweet 0.5 mg / kg Dosis reflektéiert, konsequent mat Sensibiliséierung. D'Figur weist och datt d'Gruppen ganz ähnlech op der Sessioun 1 gemaach hunn, awer datt de Grupp 50 méi Lokomotoraktivitéit gewisen huet wéi déi aner Gruppen op der Sessioun 2. Geplangte Vergläicher an der Äntwert op déi éischt 0.5 mg / kg Dosis hunn keng bedeitend Differenzen tëscht Grupp 50 an Grupp 0 oder Grupp 100, t₍₃₅₎ <1.28, p > 0.20. Wéi och ëmmer, Grupp 50 huet wesentlech méi grouss Lokomotorreaktioun op déi zweet 0.5 mg / kg Dosis gewisen wéi Grupp 0, t₍₃₅₎ = 4.32, p < 0.001, oder Grupp 100, t₍₃₅₎ = 2.24, p <0.05.

 

Figure 9. Mean (SE) locomotor response (number of beam breaks in an electronic array per 90 min) to 0.5 mg/kg d-amphetamine on separate sessions before and after a 5-session sensitizing regimen of d-amphetamine (1.0 mg/kg; i.p. per session) in groups of Lewis rats (n = 8/group) previously exposed to 15 daily conditioning sessions with sucrose reward (10% solution) delivered under 0, 25, 50, 75, or 100% variable schedules. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli. *p < 0.05 for mean difference between group 50 and group 0 as well as group 100, based on planned comparisons.

Effekter vun 1 mg / kg AMPH.

Pre-Injektioun Lokomotioun. Eng 5 Group × 5 Sessioun ANOVA vun 30-min Pre-Injektioun Scores fir d'Sensibiliséierungssessiounen huet en Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(4, 140)} = 4.10, p = 0.004, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 35)} = 1.25, p > 0.31. Geplangte Vergläicher hu festgestallt datt d'Strahlebrieche während der Pre-Injektiounsphase (M; SE) wesentlech méi niddereg waren an der Grupp 50 (395; 62) wéi an der Grupp 100 (508; 62), t₍₁₇₅₎ = 2.58, p < 0.01, awer net Grupp 0, t₍₁₇₅₎ <1.83, p > 0.10, op 1 mg / kg AMPH Sessioun 1. Op der leschter 1 mg / kg AMPH Sessioun, geplangte Vergläicher hunn och festgestallt datt d'Pre-Injektiounsbewegung an der Grupp 50 (378; 60) wesentlech méi niddereg war wéi an der Grupp 100 (650; 75) ), t₍₁₇₅₎ = 6.17, p < 0.001, awer net am Grupp 0, t₍₁₇₅₎ <1.84, p > 0.10. Wéi d'Richtung vun dëse Gruppendifferenzen (Kontrollgrupp = Grupp 50) entgéint der hypothetiséiertem Muster war, kënnen d'Gruppdifferenzen an der Post-Injektiounsbewegung, déi mat der Hypothese ausriichten, net un d'Pre-Injektioun Baseline Differenzen zougeschriwwe ginn. Duerchschnëtt (SE) Gesamtstrahlpausen während der Pre-Injektiounsphase fir Sessiounen 1 bis 5 waren: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Post-Injektioun Lokomotioun. A 5 Group × 5 Sessiounen ANOVA vun Äntwerten op d'1 mg / kg Dosen huet e wesentlechen Haapteffekt vun der Sessioun geliwwert, F_{(4, 140)} = 6.15, p <0.001, a keng aner bedeitend Effekter, F_{(4, 35)} <0.57, p > 0.68. Polynomial Trendanalysen hunn e bedeitende linearen Trend opgedeckt, F_{(1, 35)} = 9.34, p = 0.004, a Kubikzentimeter Trend, F_{(1, 35)} = 5.08, p = 0.031, dat lescht Resultat beweist relativ Maxima op Sessiounen 3 a 5. 10 Plott dës Partituren a weist datt, trotz dem Mangel u bedeitender Interaktioun an der ANOVA, Grupp 50 wesentlech méi grouss Beweegung huet wéi déi aner véier Gruppen als Äntwert op déi lescht 1 mg / kg Dosis. Deementspriechend hunn geplangte Vergläicher wesentlech méi mëttlere Scores op Sessioun 5 an der Grupp 50 opgedeckt wéi an allen anere Gruppen, t₍₃₅₎ > 3.68, p <0.001.

 

Figure 10. Mean (SE) locomotor response (number of beam breaks in an electronic array per 90 min) to 1 mg/kg d-amphetamine (i.p.) on 5 weekly sessions in groups of Lewis rats (n = 8/group) previously exposed to 15 daily conditioning sessions with sucrose reward (10% solution) delivered under 0, 25, 50, 75, or 100% variable schedules. The conditioned stimulus was a light (120 s). Group 0 received the same number of rewards as group 100 in the absence of conditioned stimuli. *p < 0.05 for mean difference between group 50 and group 0 as well as group 100, based on planned comparisons.

Kontroll fir Variatioun an der Nuespoke reagéiert wärend Saccharose Training

Zwee 5 Group × 2 Sessioun ANCOVAs vun der Lokomotorreaktioun op 0.5 mg / kg AMPH virun an no der Sensibiliséierungsregime, inklusiv total Nuespokes wärend Saccharose Training mat CS präsent a mat CS fehlend als separat Kovariate, hu keng bedeitend Effekter fir entweder Kovariat fonnt, F_{(1, 32)} <0.44 p > 0.51. Zwee 5 Group × 5 Sessioun ANCOVAs vun der Lokomotorreaktioun op 1 mg / kg AMPH wärend de Sensibiliséierungssessiounen mat totalen Nuespokes (CS present, CS absent) als getrennte Kovariate keng bedeitend Effekter vun der Kovariat erginn, während de CS präsent war oder fehlt, F_{(1, 33)} <0.14, p > 0.71. Dofir huet d'Drogenfräi Approche reagéiert net fir Gruppendifferenzen a Lokomotorreaktiounen op entweder Dosis AMPH.

Diskussioun

Sensitization developed to the effects of repeated 1.0 mg/kg amphetamine. The habituation and saline data confirm that this effect was not due to pre-existing differences, expectancy, or stress-related responses to the injection. The ANCOVAs with nose pokes confirm that these effects were not due to drug-free approach behavior. The nose poke data themselves indicated that the groups acquired the association between the CS and prospect of sucrose reward. The groups’ rank level of nose-poke responding at the end of training matched the overall frequency of reward under the different schedules from highest (group 100) to lowest (group 0), as it did in experiment 2. The relatively lower overall mean nose poke levels in this experiment compared to experiments 1 and 2 may reflect more selective approach responding to cues for reward in Lewis rats (Kosten et al., 2007).

D'0.5 mg / kg Dosisdaten hunn déi initial Lokomotorreaktioun op AMPH bei Lewis Ratten gewisen (Figure) 9) war e bëssen ënnerdréckt am Verglach mat Sprague Dawley Ratten (Experiment 2; Figure 5), awer d'Innere-Grupp Erhéijung vun der Äntwert op déi zweet Dosis bei Lewis Ratten war erheblech (bal duebel d'Äntwert op déi éischt 0.5 mg / kg Dosis) no der 5-Sessioun AMPH Regime Virun allem, Grupp 50 huet eng méi grouss Lokomotorreaktioun gewisen wéi all Gruppen ausser Grupp 25 op déi zweet (dh Post-Sensibiliséierung) 0.5 mg / kg AMPH Dosis an eng méi grouss Lokomotorreaktioun wéi all aner Gruppen, dorënner Grupp 25, op déi lescht 1 mg / kg AMPH Dosis (endlech Sensibiliséierungssitzung) .

Resumé Analyse vun Grupp Ranking iwwer Experimenter

To determine the reliability of group differences in sensitization, a non-parametric analysis assessed the contingency between group and rank of mean locomotor response to the second (post-chronic AMPH) 0.5 mg/kg dose and the final 1.0 mg/kg dose of AMPH from the 3 experiments. The analysis yielded a significant effect, φ = 0.986, p = 0.025, wat d'Tatsaach reflektéiert datt d'Grupp 50 als éischt an all ausser ee vun de Vergläicher klasséiert ass. De Superior Rang vun der Grupp 50 am Verglach mat all anere Gruppen an Äntwert op déi zweet (postchronesch AMPH) 0.5 mg / kg Dosis ass an der Figur duergestallt. 5 (Experiment 2) an Figur 9 (Experiment 3). De Superior Rang vun der Grupp 50 relativ zu anere Gruppen an Äntwert op déi lescht 1.0 mg / kg Dosis ass an der Figur duergestallt. 2 (Experiment 1) an Figur 10 (Experiment 3). Déi eenzeg Ausnam zu dësem Muster war d'Äntwert op déi lescht 1.0 mg / kg Dosis bei Sprague-Dawley Ratten am Experiment 2.

General Discussion

The present series of experiments tested the hypothesis that chronic exposure to a gambling-like schedule of reward can sensitize brain DA pathways much like chronic exposure to drugs of abuse. Evidence for such an effect would suggest that neuroplasticity, of the same kind thought to contribute to drug addiction, can be induced by chronic exposure to unpredictable reward schedules. In line with the literature on drug addiction, locomotor response to 0.5 and 1.0 mg/kg doses of AMPH indexed DA system reactivity, with greater locomotion in response to later doses operationally defining sensitization (cf. Robinson a Berridge, 1993; Pierce an Kalivas, 1997; Vanderschuren an Kalivas, 2000).

Allgemeng sinn d'Resultater am Aklang mat eiser Hypothese. Wéi och ëmmer, si weisen och eng bedeitend Variabilitéit an experimentellen Effekter wéinst prozedurale Faktoren. D'Effekter vum Konditiounsplang waren bescheiden awer konsequent, mat Grupp 50 déi méi grouss Äntwert weist wéi déi aner véier Gruppen op béid Dosen no der fënnef Dosis-Regime. Obwuel allgemeng F-Wäerter fir Grupp-Zesummenhang Effekter an der Varianz Analyse waren oft Net-bedeitend, Schlëssel Grupp Differenzen sech mat pairwise geplangt Vergläicher bestätegt. An dëser Hisiicht ass et ze bemierken datt "Aktuell Denken ass awer déi allgemeng Bedeitung [fir F an der ANOVA] ass net néideg. Als éischt sinn d'Hypothesen, déi vum Gesamttest getest ginn an e Multiple-Vergläichstest ganz anescht, mat ganz ënnerschiddleche Kraaftniveauen. Zum Beispill, am Allgemengen F tatsächlech verdeelt Differenzen tëscht Gruppen iwwer d'Zuel vun de Fräiheetsgrade fir Gruppen. Dëst huet den Effekt vum Gesamtverdünnung F in the situation where several group means are equal to each other but different from some other mean” (Howell, 1992, p. 338). Dëst ass genau d'Situatioun déi an den haitege Experimenter applizéiert gouf, wou Grupp 50 erwaart gouf vun der Grupp 0 a Grupp 100 Kontrollen ze ënnerscheeden, awer keen Ënnerscheed tëscht dëse Kontrollgruppen gouf fir Grupp 25 oder Grupp 75 virausgesot.

D'Nues-Poke-Daten hunn bestätegt datt, an all Experiment, d'Déieren d'Associatioun tëscht dem CS an der Perspektiv vun der Saccharosebelounung erfaasst hunn. D'Korrespondenz tëscht Nues Poke Frequenz fir déi verschidde Gruppen an allgemeng Frequenz vun der Belounung ënner hire jeweilege Trainingspläng suggeréiert datt den Duerchschnëttsquote vun der Sucrose Belounung guidéiert Drogenfräi Approche reagéiert. Wéi och ëmmer, de Mangel u mediéierend Effekt vun der Nues pokes op Grupp-relatéierte Lokomotorreaktiounen op AMPH an den ANCOVAs huet uginn datt getrennte Prozesser déi zwee Verhalen ënnersträichen.

An e puer Fäll war den Effet vun Konditioun Zäitplang evident an Äntwert op déi éischt AMPH Dosis; an anere Fäll ass et nëmmen no widderholl Dosen entstanen. Gruppendifferenzen an der Lokomotorreaktioun op déi éischt AMPH Dosis suggeréieren datt d'Belaaschtung vu gamblingähnleche Belounungsplang eleng genuch ass fir Sensibiliséierung ze induzéieren. Gruppendifferenzen an der Beweegung no multiple AMPH Dosen weisen op e méi subtile Effekt deen als "Sensibilitéit" charakteriséiert ka ginn, wat sech nëmme manifestéiert wann se kombinéiert mat der lafender Belaaschtung vum primäre Sensibiliséierungsmëttel (dh Amphetamin).

Differences in the pattern of response across experiments suggest that a longer interval between training and initial AMPH challenge may maximize the opportunity to detect the inherent sensitizing effect of the conditioning treatment. This in turn suggests that effects of conditioned reward exposure may incubate over time, a phenomenon also seen with stimulant sensitization (Grimm et al., 2006). D'Muster vun der Äntwert op déi zwou Dosen Amphetamin suggeréiert datt d'0.5 mg / kg Dosis méi effektiv ass fir d'Effekter vun der Konditiounsgeschicht z'entdecken. Dëst am Tour suggeréiert datt Konditiounseffekter ënner dem aktuellen Trainingsprotokoll e bëssen subtil sinn a kamoufléiren duerch Plafongseffekter ënner Dosen AMPH a Bedéngungen déi generéieren de novo Sensibiliséierung.

In experiment 3, the biphasic pattern of response to the 0.5 mg/kg doses and progressive emergence of superiority in group 50 is consistent with the expected profile for Lewis rats in response to methamphetamine (Camp et al., 1994). Dëst gëtt Ënnerstëtzung fir d'Validitéit vun den haitege Erkenntnisser a proposéiert Iwwerlappung tëscht de Faktoren, déi Schwachstelle fir psychostimulant Sensibiliséierung moderéieren an op gamblingähnleche Belounungsplang.

Across experiments, the post-sensitization locomotor response of group 50 generally exceeded that of the other groups under different doses of amphetamine and in different strains of animals. However, the high within-group variability and modest between-group effect sizes indicate a role for other factors in DA system reactivity to amphetamine following exposure to varying schedules of conditioned sucrose reward. Although responses of DA neurons to reward signals may provide a coarse model of gambling (Fiorillo et al., 2003), wéi all Modeller, gëtt et e Verloscht vun Informatioun fir d'Wuel vun der Parsimonie - also fir e Schlësselprozess ze demonstréieren. Als Resultat ass d'Muster vun Effekter iwwer CS-US Konditiounen am Original Fiorillo et al. D'Studie generaliséiert net voll op d'Lokomotorreaktioun op Amphetamin. Weider Verfeinerungen vum Modell ginn opgeruff fir d'Aspekter vum Glücksspiel voll z'erfaassen, déi op DA Systemfunktioun beaflossen.

Taken together, the results of this series of experiments provide provisional support for the hypothesis that chronic exposure to gambling-like schedules of reward enhances the reactivity of the brain DA system to psychostimulant challenge. As such, they extend the findings of Singer et al. (2012) who demonstrated that, relative to a fixed schedule, prior exposure to a variable reinforcement schedule in an operant paradigm enhances subsequent locomotor response to amphetamine. More specifically, the present findings point to uncertainty of reward delivery as the critical factor underlying the effects of variable reward. The magnitude of effects in the operant paradigm was substantially greater than the effects found in the present experiments. This may reflect greater chronic exposure to the gambling-like activity (55 vs. 15 days); it may reflect the effects of requiring an operant response to elicit the reward (i.e., a role for agency) rather than passive exposure, as in the present study. Increasing the duration of training in the present paradigm would help to resolve these questions.

The validity of variable reward and reinforcement schedules as models of gambling cannot be gleaned from these experiments. Future research that examines the impact of conditioning history on risk-taking behavior in rodent gambling tasks could address this issue. Similarly, the correspondence between the behavioral sensitization found here and the elevated striatal DA response to amphetamine recently found in pathological gamblers must await further investigation (Boileau et al., 2013). Mikro-Dialyse kéint dës Fro adresséieren, an d'Prognose baséiert op de mënschlechen Donnéeën wier datt méi grouss DA Verëffentlechung am Grupp 50 "Spillphenotyp" am dorsalen (sensorimotoresche) Striatum am meeschte kloer observéiert gëtt anstatt am ventralen (limbesche) Striatum. . Validatioun vu 50% variabelen CS + Belounungsbelaaschtung an dësen anere Paradigme géif seng Utilitéit als e bona fide experimentelle Modell vu PG ënnerstëtzen.

Whereas some forms of gambling clearly entail an instrumental response (e.g., slot machines), in other forms of gambling (e.g., lottery) the link between the action (purchasing the ticket, i.e., placing the bet), the cues for reward (i.e., lottery numbers) and the reward itself (the winning number and monetary payoff) is much more diffuse. Nevertheless, activation of DA during the CS-US interval may well occur. This may explain why, when the “winning number” is announced, attention is riveted as each individual lottery ball drops in succession to compose the specific sequence of digits in the winning number. Although the probability of a specific digit occurring is mathematically defined, the outcome for each individual lottery ball is binary—hit (matches the player’s number) or miss (does not match the player’s number)—and the outcome on any given trial is unknown. Such a scenario may better characterize the experience of group 50 in the present experiments, where reward was provided non-contingently but also unpredictably and the CS merely indicated the potential for reward without revealing whether it would occur on a given trial. Slot machines are more strongly linked with PG than are lottery tickets (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), indicating an important role for instrumental factors (and immediacy) in the rewarding aspects of gambling for this population (Loba et al., 2001). Trotzdem schéngt de Pavlovian Prozess modeliséiert an den haitege Experimenter (CS + onsécher Belounung) e noutwendegt wann net genuch Element vun der Spillerfahrung ze sinn.

Zesumme mat dem Mangel vun enger kloer instrumental Noutwendegkeete, eng Rei vun aneren Design Fonctiounen vläicht zu der relativ modest a variabel Muster vun experimentell Effekter bäigedroen. D'Gruppen ënnerscheede sech an der Gesamtsaccharosebelaaschtung wéi och d'Kontingenz tëscht CS an der Saccharosebelounung. Och wann dëst zu der Inter-Grupp Variabilitéit bäigedroen huet, kann et net einfach erkläre firwat Déieren mat der gréisster Saccharosebelaaschtung (Grupp 100) manner Sensibiliséierung ugewisen hunn wéi d'Grupp 50. Ausserdeem krut d'Grupp 0 kee Stimulatioun virun der Saccharosebelaaschtung op all Prozess. Och wann dëst eng cue-induzéiert Erwaardung vu Belounung ausgeschloss huet, huet et net kontrolléiert fir d'Präsenz vun engem Stimulus virun der Belounungsliwwerung, déi an all anere Gruppen existéiert. Fir dëst Thema unzegoen, soll zukünfteg Fuerschung eng Bedingung enthalen wou Déieren Belounung kréien op all Prozess no zoufälleger Belaaschtung vun engem neutralen Stimulus (dh deem seng Präsenz net d'Potenzial fir Belounung signaliséiert).

Another design limitation is the potential emergence of adjunctive behavior that could influence the effects of training schedule. In the face of uncertainty, animals may develop superstitious behaviors designed to enhance perceived control and reduce uncertainty-induced DA activation (cf. Harris et al., 2013). Et ass also méiglech datt onkontrolléiert Aspekter vum experimentellen Design d'Déieren erlaabt hunn d'Effekter vum Konditiounsplang ze kompenséieren. Sou en Effekt kéint zu der relativ bescheidener a variabeler Äntwert op Amphetamin an der Grupp 50 no CS + Sucrose Training bäidroen. Zukünfteg Fuerschung soll spontan Verhalen notéieren, ausser Nues-Pokes, während Trainingssitzungen fir dës Méiglechkeet ze testen, a statistesch dofir ze kontrolléieren wann se entstinn. Well esou Verhalen erwaart ginn d'Effekter vun der Zäitplang-induzéierter Onsécherheet entgéint ze wierken oder ze dampen, sollt d'Lokomotorreaktioun op Amphetamin an der Grupp 50 verbessert ginn wann et kontrolléiert gëtt (prozedural oder statistesch). Dofir bitt den haitegen (onkontrolléierten) Design e konservativen Test vun den Effekter vun 50% CS + Belounung op Amphetamin Sensibiliséierung.

In terms of external validity, the use of male rats also limits the generalizability of the results. The lack of a clear “punishment” condition also differs from gambling, where large monetary losses are common and exert important motivational effects (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh and Khan, 2012). The ability to accumulate reward is also absent from the present paradigm and cumulative winnings in a slot machine game have been found to interact with DA manipulations in humans (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). Ähnlech ass d'Méiglechkeet fir en Jackpot e wichtegen Ënnerscheed tëscht dem haitege Modell an dem aktuelle Spill.

Despite these limitations, the present results suggest that 50% variable CS + reward can engage DA pathways implicated in the reinforcing effects of gambling (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). Cross-sensitization of response to AMPH following this gambling-like schedule is consistent with a pivotal role for DA in gambling and psychostimulant drug effects (Zack a Poulos, 2009), and extends earlier studies on cross-priming of motivation to gamble by AMPH in pathological gamblers (Zack a Poulos, 2004). The present results also indirectly suggest that modest doses of AMPH, which do not cause supra-physiological DA release, may better model brain activity in response to intermittent reward signals (i.e., during gambling) than exposure to high (i.e., binge-like) doses of stimulant drugs (cf. Vanderschuren and Pierce, 2010). Direkt Ënnerstëtzung fir dës Korrespondenz kéint ofgeleet ginn duerch d'Bewäertung vun der DA Verëffentlechung an Äntwert op den 50% variabelen CS-US Zäitplang a verschidden Dosen AMPH mat Mikrodialyse.

Aus engem experimentellen Siicht schéngen den haitegen Pavlovian Modell an de fréiere operante Modell vu verännerlecher Verstäerkung souwuel e Phänotyp ze generéieren deen dem mënschleche pathologesche Gambler ausgesäit. Als solch liwwere si e wäertvollen Ergänzung fir Nager Spillaufgaben, déi d'Spillverhalen modelléieren (als ofhängeg Moossnam), awer bis elo nëmmen gesond Déieren beschäftegt hunn, d'Äquivalent vu mënschleche soziale Spiller. Baséierend op der Literatur kënnen d'Déieren chronesch op variabel Belounung ausgesat sinn an dësen Aufgaben ënnerscheeden, besonnesch an der Äntwert op DA-ergesch Drogen. D'Kombinatioun vum Rattenspillfenotyp mat Spillaufgaben kann eng systematesch Entwécklung vu Medikamenter fir d'Behandlung vu PG erlaben, wat vläicht net voll mat gesonden Déieren eleng erreecht gëtt. Weider Verfeinerungen am experimentellen Design an Trainingsregime, wéi uewen beschriwwen, sollten d'Korrespondenz tëscht Déieren, déi an dësem Paradigma trainéiert sinn, an aktuellen pathologesche Spiller verbesseren.

From the clinical-sociological standpoint, the finding that exposure to 50% variable CS + reward, which closely matches the reward schedule on a commercial slot machine (Tremblay et al., 2011), ännert d'Gehir DA System op zouverlässeg an dauerhaft Manéier suggeréiert datt, an e puer Fäll, Spillaktivitéit, wéi Drogen vu Mëssbrauch, e "Pathogen" sinn, dee fäeg ass Sucht ze verursaachen. Wéi och ëmmer, déi bescheiden Effektgréisst an héich Verännerlechkeet als Äntwert op 50% CS + Belounung suggeréieren datt, wéi Drogen vu Mëssbrauch, d'Tendenz fir gamblingähnleche Belounungsplang fir Sucht ze förderen, hänkt immens vum existente Risikoprofil vum Gambler of. Trotzdem, fir héich-Risiko Individuen Belaaschtung fir potenziell negativ Spillerinne-Zesummenhang Effekter ze schounen, schéngt et raisonnabel datt d'Politik, déi applizéiert gëtt fir d'Benotzung ofzeschléissen an de Schued vun Drogen vu Mëssbrauch ze minimiséieren, och op d'Spill verlängert ka ginn.

Konflikt vun der Zënssazéierung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Arbeschterlidder

Dës Fuerschung gouf finanzéiert duerch Stipendië vum The Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada un Paul J. Fletcher. Mir soen der Madame Djurdja Djordjevic villmools Merci fir d'Figure virzebereeden.

Referenze

Edited by:

Bryan F. Singer, Universitéit vu Michigan, USA

Review vun:

Louk Vanderschuren, University of Utrecht, Netherlands
Ruud Van Den Bos, Radboud University Nijmegen, Netherlands
Patrick AnselmeUniversité de Liège, Belsch