Dopamine, Zäit an Impulsivitéit beim Mënsch (2010)

J Neurosci. 2010 Sep 30;30(26):8888-96. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pinien A1, Schinner T, Seymour B, Dolan RJ.

Auteur Informatiounen

mythologesch

Stéierungen Dopamin Neurotransmission ass implizéiert an der Vermëttlung vun Impulsivitéit iwwer eng Rei vu Verhalen a Stéierungen abegraff Sucht, compulsive Spillowend, Opmierksamkeetsdefizit / Hyperaktivitéitskrankheet, an Dopamin Dysregulatiounssyndrom. Wärend existent Theorien vun der Dopaminfunktioun Mechanismen markéieren op Basis vun aberrant Belounung Léieren oder Verhalensdesinhibitioun, bidden se net en adäquate Kont vun der pathologescher Hypersensibilitéit fir temporär Verzögerung, déi e entscheedende Verhalensphänotyp bilden, deen an dëse Stéierungen gesi gëtt. Hei gi mir Beweiser datt eng Roll fir Dopamin bei der Kontroll vun der Bezéiung tëscht dem Timing vun zukünftege Belounungen an hirem subjektiven Wäert dës Erklärungslück iwwerbrécke kann. Mat enger intertemporaler Wiel Aufgab beweise mir datt d'pharmakologesch Verbesserung vun Dopaminaktivitéit d'Impulsivitéit erhéicht andeems den diminutiven Afloss vun der Erhéijung vun der Verzögerung op Belounungswäert (temporal Discounting) a seng entspriechend neural Representatioun am Striatum verbessert. Dëst féiert zu engem Zoustand vun exzessiv Discount vun temporärer wäit, relativ zu éischter, Belounungen. Also hunn eis Erkenntnisser en neie Mechanismus opgedeckt, duerch deen Dopamin d'mënschlech Entscheedung beaflosst, déi Verhalensverännerungen, déi mat engem hyperfunktionnéierenden Dopaminsystem verbonne sinn, berechnen.

Aféierung

De charakteristesche Verloscht vun der Selbstkontrolle an der Impulsivitéit, déi mat der aberranter Dopaminfunktioun assoziéiert ass, gëtt illustréiert duerch Stéierunge wéi Sucht, Opmierksamkeetsdefizit / Hyperaktivitéitskrankheet (ADHD), an Dopamin Dysregulatiounssyndrom (Winstanley et al., 2006; Dagher and Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). An der leschter, Dopamin Ersatztherapie bei der Behandlung vun der Parkinson Krankheet (PD) mécht e puer Patienten ufälleg fir compulsive Verhalen, wat sech als exzessiv Spillen, Shopping, Iessen an aner kuerzsiichteg Verhalen manifestéiert. Wéi och ëmmer, de breede Phänotyp vun der Impulsivitéit, déi dës Verhalen charakteriséiert, subsuméiert eng Diversitéit vun ënnerschiddlechen Entscheedungsprozesser, déi neurobiologesch an pharmakologesch dissoziéiert kënne ginn (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Dëst beinhalt e Manktem un Inhibitioun vu prepotente Motorreaktiounen, Iwwergewiicht vu Belounungen relativ zu Verloschter, Versoen ze luesen am Gesiicht vun Entscheedungskonflikt, an eng Tendenz fir méi kleng - méi fréi iwwer méi grouss - spéider Belounungen ze wielen.

Am Prinzip kënnen e puer vun den uewe genannten Defiziter mat dopaminergeschen Effekter verbonne sinn duerch d'Dopamin senger etabléierter Roll am Belounungsléieren (Roudech, 2004; Frank et al., 2007; Dagher and Robbins, 2009). Wéi och ëmmer, temporär (oder Wiel) Impulsivitéit - d'Präferenz fir méi kleng - méi fréi iwwer méi grouss - spéider Belounungen, wéinst exzessive Remise vun zukünfteg Belounungen (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Kardinal et al., 2004) - ass vill méi schwéier ze berechnen a punkto Léieren, obwuel et eng wichteg Feature vun der putativer dopaminergescher Impulsivitéit bleift. Tatsächlech, Laboratoire Tester vun der intertemporeller Wiel weisen datt Sucht an eng Ënnergrupp vun ADHD Patienten anormal héich temporär Discountsätz schéngen ze hunn, staark léiwer méi kleng - méi fréi Belounungen (Sagvolden and Sergeant, 1998; Bickel & Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Dëst stellt d'Fro ob Dopamin eng spezifesch Roll bei der Berechnung huet wéi d'temporär Proximitéit vun enger Belounung mat sengem subjektiven Wäert (dh Taux vun der temporärer Discounting) bezitt, onofhängeg vu sengem etabléierte Bäitrag zum Belounungsléieren.

Fir z'ënnersichen ob Dopamin Zäit-ofhängeg Kodéierung vu Wäert moduléiert, hu mir den Dopamin-Virgänger l-Dopa, den Dopaminantagonist Haloperidol, a Placebo fir gesonde Fräiwëlleger verwalt, déi eng intertemporal Wiel Aufgab ausféieren. D'Aufgab erfuerdert Themen fir echt Choixen tëscht verschiddene Geldbeträg ze maachen, ugebueden iwwer variabelen Zäitperioden, meeschtens mat der Wiel tëscht méi kleng - méi fréi versus méi grouss - spéider monetär Belounungen. Esou Choixe si gutt charakteriséiert vu Modeller déi souwuel d'Reduktiounseffekter vun der Zäit an d'Reduktiounseffekter vun der Erhéijung vun der Belounungsgréisst (verréngend marginaler Utilitéit) integréieren (Pine et al., 2009). Deementspriechend gëtt de reduzéierten Utility oder de subjektiven Wäert vun enger verspéiter Belounung vum Produkt vum Remisefaktor (eng Zuel tëscht Null an een) an der Utilitéit vun der Belounung bestëmmt. Wann Dopamin d'Wiel vun engem Individuum an dëser Aufgab moduléiert, kann et eng Ännerung entweder am Discount-Taux oder d'Utilitéitskonkavitéit / Konvexitéit reflektéieren (kuckt Materialer a Methoden) - en Ënnerscheed dee mir hei fäeg waren souwuel op Verhalens- wéi och neurophysiologeschen Niveauen z'ënnersichen. funktionell magnetesch Resonanz Imaging (fMRI). Zousätzlech hu mir beurteelt ob Dopamin en Effekt op den Taux vun der Verlängerung entsteet duerch Entscheedungskonflikt huet (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) fir global vun diskreten Afloss op Impulsivitéit z'ënnerscheeden.

Materialien an Methoden

Mir hunn fMRI benotzt, während d'Sujete tëscht zwou seriell presentéiert Optiounen vun ënnerschiddlecher Gréisst (vun £ 1 bis £ 150) a Verzögerung (vun 1 Woch bis 1 Joer) gewielt hunn (Figebam. 1). All Sujet huet d'Aufgab op dräi getrennten Occasiounen gemaach (bezunn op déi dräi Drogenbedéngungen). Dës Choixe waren dacks méi kleng - méi fréi versus méi grouss - spéider Optiounen. Ee vun de Choixe vun de Sujete gouf zoufälleg um Enn vum Experiment ausgewielt (an all experimenteller Sessioun) a bezuelt fir real (dh um spezifizéierten zukünftegen Datum) duerch Bankiwwerweisung. Mir hunn d'Wiel vun de Sujete benotzt fir d'Ausmooss vun der Discount fir béid Magnitude an Zäit ze bewäerten. Mir hunn e Modell bewäert, deen eng Utilityfunktioun kombinéiert (Konvertéierung vun der Gréisst an Utility) mat enger Standard hyperbolescher Discountfunktioun. An einfache Begrëffer, d'Funktioun fir de reduzéierten Utility (subjektive Wäert) vun enger verspéiter Belounung (V) ass gläich wéi D × U wou D ass e Remise Faktor tëscht 0 an 1 an U ass en onbezuelten Utility. D ass typesch eng hyperbolesch Funktioun vun der Verzögerung fir d'Belounung an integréiert den Discount-Taux-Parameter (K), wat bestëmmt wéi séier een zukünfteg Belounungen devaluéiert. U ass (typesch) eng konkave Funktioun vun der Gréisst vun enger Belounung an hänkt vun engem individuellen Parameter of (r) déi d'Konkavitéit / Konvexitéit vun der Funktioun bestëmmt, oder den Taux vun der reduzéierter marginaler Nëtzlechkeet fir Gewënn an doduerch den momentane Wäert vun der méi grousser relativ zu der méi klenger Belounung. Déi méi grouss K or r, wat méi den Individuum wahrscheinlech déi méi fréi Optioun wäert wielen an dofir dest méi impulsiv ass den Individuum (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). Am Aklang mat der Déngschttheorie gëtt d'Wiel vum Prinzip vun der Déngschtmaximaliséierung festgeluegt, woubäi d'Optioun mat de gréisste reduzéierten Utility ausgewielt gëtt.

Figure 1 

Aufgab Design. D'Sujete kruten e Set vun 220 intertemporale binäre Choixen, meeschtens tëscht méi kleng - méi fréi a méi grouss - spéider Belounungen, déi a Betrag vun £ 1- £ 150 mat verbonne Verspéidungen vun 1-52 Wochen variéieren. Note ...

Participanten

Véierzehn riets Hand, gesond Fräiwëlleger goufen am Experiment abegraff (6 Männercher; 8 Weibercher; Mëttelalter, 21; Gamme, 18-30). D'Sujete goufen virbewäert fir déi mat enger fréierer Geschicht vun neurologescher oder psychiatrescher Krankheet auszeschléissen. All Themen hunn informéiert Zoustëmmung ginn an d'Etude gouf vum University College London Ethikkomitee guttgeheescht. Ee Sujet ass no der éischter Sessioun aus der Studie gefall a war net an de Resultater abegraff. En aneren huet d'Finale (Placebo) Sessioun am Scanner net ofgeschloss, awer hir Verhalensdaten vun all Sessiounen a Bilddaten vun zwou Sessiounen goufen an de Resultater abegraff.

Prozedur an Aufgab Beschreiwung

All Sujet gouf op dräi getrennten Occasiounen getest. Bei der Arrivée bei all Occasioun kruten d'Sujete en Instruktiounsblat fir ze liesen erkläre wéi d'Drogeblendung ëmgesat gëtt. Si hunn dunn eng visuell analog Skala ofgeschloss (Bond & Lader, 1974) déi subjektiv Zoustänn wéi Alarmheet gemooss hunn, a kruten duerno eng Enveloppe mat zwou Pillen, déi entweder 1.5 mg Haloperidol oder Placebo waren. Eng an eng hallef Stonn nodeems se den éischte Set vu Pillen geholl hunn, kruten d'Sujeten eng aner Enveloppe mat zwou Pëllen, déi entweder Madopar waren (enthält 150 mg L-Dopa) oder Placebo. D'Placebo-Tabletten (Vitamin C oder Multivitamine) waren net z'ënnerscheeden vun den Drogen. Am Ganzen krut all Sujet eng Dosis Madopar op enger Sessioun, eng Dosis Haloperidol op enger anerer, an op enger Sessioun waren béid Sätz vu Pëllen Placebo. D'Uerdnung vun all Drogenbedingung a Relatioun zu der Testsessioun war iwwer Themen ausgeglach a war dem Experimenter onbekannt fir en duebelblannen Design z'erreechen. D'Testung huet 30 min no der Intake vum zweete Set vu Pëllen ugefaang. D'Timinge ware gezielt fir eng Peak Plasma Konzentratioun vum Medikament ongeféier hallef duerch den Test z'erreechen. Nom Testen hunn d'Sujete eng aner (identesch) visuell analog Skala ofgeschloss. Keng zwou Testsessiounen sinn bannent 1 Woch vunenee geschitt.

D'Verhale Aufgab war meeschtens wéi beschriwwen vun Pinien et al. (2009). All Prozess bestoung aus engem Choix tëscht enger méi kleng-fréier Belounung an enger méi grouss-spéider Belounung. D'Wiel gouf seriell presentéiert, an dräi Etappen (Figebam. 1). Déi éischt zwou Etappe bestoung aus der Presentatioun vun den Detailer vun all Optioun, dh d'Gréisst vun der Belounung an Pounds an d'Verzögerung fir seng Empfang a Méint a Wochen. No der Presentatioun vun den Optiounen huet en drëtten Ecran de Sujet opgefuerdert tëscht Optioun 1 (déi éischt presentéiert) oder Optioun 2 mat Hëllef vun enger Knäppche mat der rietser Hand ze wielen. Eng Verspéidung vun 3 Sekonnen ass op jiddereng vun den dräi Phasen gefollegt. De Choix konnt nëmme während den 3 s no der Presentatioun vum Choix-Écran gemaach ginn. Wann e Choix gemaach gouf, gouf déi gewielt Optioun blo markéiert. Wann et genuch Zäit ass, kann de Sujet seng Meenung änneren. Et war e jitterten Verspéidung vun 1-4 s no der Wielphase, gefollegt vun der Presentatioun vun engem Fixatiounskräiz fir 1 s.

Den Experiment bestoung aus insgesamt 200 Studien. Optioun 1 war déi méi kleng - méi fréi Belounung an 50% vun Tester. Zousätzlech hu mir eng weider 20 "Fang" Tester abegraff, wou eng vun den Optiounen souwuel méi grouss war a méi fréi wéi déi aner verfügbar war. Dës Fangversuche sinn ongeféier all zéngten Prozess geschitt an hunn eis erlaabt ze bestëmmen wéi gutt d'Sujete sech op d'Aufgab konzentréiert hunn, ënner der Virgab datt d'Norm déi méi grouss - méi fréi Belounung an dëse Choixe léiwer. All Sujet krut déi selwecht Gamme vu Choixen op all Test Sessioun (dh, all Drogenofhängeger Conditioun) mat Ausnam vun den éischten zwee Sujeten déi eng aner Formatioun vun Choixën op hir éischt Test Sessioun kritt. D'Optiounswäerter goufen erstallt mat zoufälleg generéierten Magnitude variéieren vun £ 1 bis £ 150 an Eenheeten vun £ 1 a Verspéidungen rangéiert vun 1 Woch bis 1 Joer an Eenheeten vun eenzel Wochen (awer presentéiert als Zuel vu Méint a Wochen), erëm mat engem zoufälleg Verdeelung. Dës zoufälleg Natur vun de Wäerter huet gehollef d'Orthogonaliséierung vu Magnitude a Verzögerung. Fir Choixen tëscht méi kleng - méi fréi a méi grouss - spéider Belounungen ze kreéieren, hu mir d'Begrenzung agefouert datt d'Optioun mat enger méi grousser Magnitude méi wéi déi méi kleng sollt verspéit ginn, a vice-versa fir d'Fangversuche. D'Sujete goufen op eng vun zwee Choixarrays zougewisen ofhängeg vun hiren Äntwerte bannent Praxisstudien an hirer éischter Sessioun. Dëst gouf gemaach fir déi presentéiert Choixen un den Niveau vun der Impulsivitéit vum Thema ze passen.

D'Bezuelung gouf mat enger Lotterie duerchgefouert fir ee Test aus all Testsessioun ze wielen. Fir eng ökologesch Validitéit ze imposéieren, hu mir e Bezuelsystem benotzt, deen dofir suergt, datt all Choixe realistesch mat realistesche Konsequenzen gemaach ginn. Entscheedend fir dësen Design war déi zoufälleg Auswiel vun engem vun de Choixen, déi während dem Experiment gemaach goufen, mat realer Bezuelung vun der Optioun, déi fir dës Wiel gewielt gouf. Dëst gouf erreecht duerch eng Bankiwwerweisung gemaach an der Zäit verbonne mat, a besteet aus dem Betrag vun der gewielter Optioun. Bezuelungsauswiel gouf mat enger manueller Lotterie ëmgesat nodeems all Tester ofgeschloss waren. D'Lotterie enthält 220 nummeréiert Bäll, jidderee representéiert en eenzege Prozess vun der Aufgab. De Ball deen ausgewielt gouf entsprécht dem belounten Prozess fir dës Testsessioun. D'Gréisst an d'Verzögerung vun der Optioun, déi de Sujet am gewielte Prozess gewielt huet, gouf bestëmmt a mat enger Bankiwwerweisung ausgezeechent. Also, d'Bezuelung, déi all Thema kritt, gouf duerch eng Kombinatioun vun der Lotterie an de Choixen festgeluegt, déi se gemaach hunn - eng Manipulatioun déi garantéiert datt d'Sujete all Choixen als real behandelt hunn. De Bezuelsystem gouf sou entwéckelt datt am Duerchschnëtt all Thema £ 75 pro Sëtzung kritt. Keng aner Bezuelung gouf fir d'Participatioun am Experiment ausgezeechent.

Ier d'Sujeten an de Scanner geholl goufen, kruten hinnen d'Lotteriemaschinn gewisen an eng Erklärung kritt wéi d'Bankiwwerweisung ëmgesat gëtt, fir hinnen ze versécheren datt de Bezuel- a Selektiounssystem echt wier. No enger kuerzer Praxis vu sechs Studien, goufen se an de Scanner geholl wou se zwou Sessiounen vun 110 Studien all gemaach hunn, déi am Ganzen ~50 min daueren.

Imaging Prozedur

Funktionell Imaging gouf duerch d'Benotzung vun engem 3-Tesla Siemens Allegra Head-only MRI Scanner gemaach fir Gradient Echo T2*-gewiicht Echo-planar Biller (EPI) mat Bluttoxygenéierungsniveau-ofhängeg (BOLD) Kontrast ze kréien. Mir hunn eng Sequenz benotzt fir funktionell Sensibilitéit am Orbitofrontal Cortex ze optimiséieren (Deichmann et al., 2003). Dëst bestoung aus gekippte Acquisitioun an enger schräger Orientéierung bei 30 ° zu der anterior cingulate-posterior cingulate AC-PC Linn, souwéi Uwendung vun engem Virbereedungspuls mat enger Dauer vun 1 ms an Amplitude vun -2 mT / m an der Slice Auswiel Richtung. D'Sequenz erlaabt 36 axial Scheiwen vun 3 mm Dicke an 3 mm In-plane Resolutioun ze kréien mat enger Widderhuelungszäit (TR) vun 2.34 s. D'Sujete goufen an engem liichte Kappbehälter am Scanner plazéiert fir Kappbewegung während der Acquisitioun ze limitéieren. Funktionell Imaging Daten goufen an zwou getrennten 610 Volumen Sessiounen erfaasst. E T1-gewiicht strukturell Bild a Feldkaarte goufen och fir all Thema no den Testsessiounen erfaasst.

Behuelen Analyse

Fir eng allgemeng Moossnam vun der impulsiver Wiel ze kréien, hu mir d'Zuel vu méi fréi Optiounen aus den 220 Studien, ënner all Drogenbedéngung, fir all Thema gezielt. Studien, wou eng Äntwert net gemaach gouf, goufen aus dëser Zomm an allen dräi Drogenbedéngungen ausgeschloss. Zum Beispill, wann ee Sujet net an der Zäit fir Prozess Nummer 35 an der Placebo Conditioun geäntwert huet, gouf dëse Prozess aus der Zuel an deenen aneren zwee Konditioune fir dat Thema ausgeschloss. Dëst huet gesuergt datt d'Vergläicher op enger Versuch-vun-Prouf-Basis gemaach goufen (wéi déiselwecht Array vu Studien an all Testsitzung gegeben gouf) an all Effekt vum Medikament op dëser Moossnam war net mat der Unzuel vun de Choixen an all Bedingung verbonnen. Eng Widderhuelungsmoossname ANOVA gouf benotzt fir no Differenzen an dëser Gesamtmoossnam iwwer Drogenbedéngungen ze sichen.

Parameter Schätzung

Mir hunn d'Softmax Entscheedungsregel ëmgesat fir eng Wahrscheinlechkeet (PO1 fir Optioun 1) fir all Optioun vun der Wiel mat dem Wäert vun der Optioun (VO1 fir Optioun 1) woubäi

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi stellt de Wäert vun enger Optioun duer (dh eng verspéit Belounung) no engem bestëmmte Modell vun Optioun Bewäertung (kuckt ënnert). Déi β Parameter representéiert de Grad vun der Stochastizitéit vum Behuelen vum Thema (dh Empfindlechkeet fir de Wäert vun all Optioun).

Mir hunn e reduzéierten Utilitymodell vun der Optiounsbewäertung benotzt, déi mir virdru gemellt hunn (Pine et al., 2009) als e genee Fit un d'Wiel vun de Sujet an dëser Aufgab. Dëse Modell seet datt de reduzéierten Utility (V) vun enger Belounung vun der Gréisst (M) a mat Retard (d) kann wéi follegt ausgedréckt ginn:

V=D(d)⋅U(M)=1- Déie(- Déir⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

wou

D=11+K⋅d

an

U=1- Déie(- Déir⋅M)r.

D kann als Discountfaktor ugesi ginn - de Verzögerungsofhängege Faktor (tëscht 0 an 1), duerch deen d'Utility op eng normal hyperbolesch Manéier reduzéiert gëtt (Mazur, 1987). De Remise Taux Parameter K quantifizéiert d'Tendenz vun engem Individuum fir d'Zukunft ze reduzéieren sou datt eng Persoun mat engem Héich K séier devaluéiert Belounungen wéi se méi wäit ginn. U ass ondiskontéiert Utility a gëtt vun der Gréisst vun all Optioun regéiert an r, e gratis Parameter deen d'Krümmung vun der Bezéiung regéiert. Der Groussregioun de Wäert vun r, wat méi konkav d'Utilityfunktioun, a wou r negativ ass, ass d'Utilityfunktioun konvex. Déi méi grouss r (iwwer Null), wat méi grouss ass den Taux vun der reduzéierter marginaler Nëtzlechkeet an dest méi impulsiv ass den Individuum an der Wiel. Notéiert datt no traditionelle Modeller vun der intertemporaler Wiel Bewäertung, déi d'Discounting vun der Magnitude net berücksichtegt (Mazur, 1987), Impulsivitéit, definéiert vun der Tendenz fir déi méi kleng - méi fréi Optioun ze wielen, ass nëmmen eng Funktioun vun K an dofir kéinten déi zwee erwaart perfekt korreléieren. Dofir, K gëtt dacks als Moossnam vun dësem Charakter ugesinn. Wéi och ëmmer, well d'Reduktioun vun der Magnitude och gewise gouf fir d'Wielresultat bei Déieren a Mënschen ze bestëmmen (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), mir léiwer d'Impulsivitéit mam Choixverhalen ausgläichen, well d'temporär Discountrate net perfekt mat dëser Schlësselmoossnam korreléiert.

Fir d'maximal Wahrscheinlechkeetsparameter fir all Modell ze berechnen, souwéi eng Moossnam vun der Fit, gouf maximal Wahrscheinlechkeet Schätzung benotzt. Jiddereng vun den Parameteren (inklusiv β) war erlaabt fräi ze variéieren. Fir all Thema gouf d'Wahrscheinlechkeet fir jiddereng vun den 220 Optiounen berechent, déi aus den 220 Choixen gewielt goufen (inklusive Fangversuche), mat der Softmax Formel an ëmgesat mat Optimisatiounsfunktiounen am Matlab (MathWorks). D'Logwahrscheinlechkeet gouf berechent mat der Wahrscheinlechkeet vun der Optioun, déi am Prozess gewielt gouf t (PO(t)) vun Eq. 1 esou

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Eng Widderhuelungsmoossnamen ANOVA gouf benotzt fir all Differenzen am Discount Taux ze testen (K) an d'Utilitykonkavitéit (r) iwwer Drogenbedéngungen.

Fir d'Ziler vun der Imaging- a Reaktiounszäitanalyse gouf eng weider Schätzung gemaach, woubäi all d'Wiel vun all Thema an all Bedingung zesumme gruppéiert goufen (wéi wann et vun engem Sujet gemaach gouf) an als kanonescht Thema modelléiert fir kanonesch Parameterwäerter ze schätzen (mat der Upassungsprozedur uewendriwwer, Parameterschätzung). Dëst gouf ausgeführt fir de Kaméidi ze reduzéieren, deen mat der Upassungsprozedur op engem eenzegen Thema Niveau ass. Zousätzlech wollte mir d'Verhalensdifferenzen net an eise Regressiounsmodeller bauen wann Dir d'fMRI Daten analyséiert, well mir onofhängeg Beweiser fir eis Verhalensbefunde gesicht hunn.

Imaging Analyse

Bildanalyse gouf mat SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Fir all Sessioun goufen déi éischt fënnef Biller verworf fir T1 Equilibratiounseffekter ze berechnen. Déi verbleiwen Biller goufen op de sechsten Volume nei ausgeriicht (fir Kappbewegungen ze korrigéieren), unwarped mat Feldkaarten, raimlech normaliséiert op de Montreal Neurological Institute (MNI) Standard Gehir Schabloun, a raimlech mat engem dreidimensionalen Gaussesche Kernel vun 8 mm voll- Breet op hallef Maximum (FWHM) (a resampled, wat zu 3 × 3 × 3 mm Voxel resultéiert). Niddereg-Frequenz Artefakte goufen mat engem 1/128 Hz High-Pass Filter geläscht an temporär Autokorrelatioun intrinsesch zu der fMRI Zäitserie gouf korrigéiert duerch Prewhitening mat engem AR (1) Prozess.

Single-Thema Kontrastkaarte goufen generéiert mat der parametrescher Modulatioun am Kontext vum allgemenge linearem Modell. Mir hunn eng Analyse gemaach, d'Varianz an der regionaler BOLD Äntwert ënnersicht, déi u verschiddene Regressoren vun Interesse zouzeschreiwen: U, D, an V fir all Optiounen iwwer all Drogenbedéngungen. Dëst erlaabt eis Regiounen z'identifizéieren, déi an der Evaluatioun an der Integratioun vu verschiddene Wäertkomponenten implizéiert sinn (an der Placebo-Konditioun) a fir all Differenzen an dësen Aktivatiounen iwwer Drogenbedéngungen ze sichen.

U, D, an V fir all Optioun (zwee pro Test) goufen berechent mat de kanonesche Parameter Schätzungen (K an r) am Kontext vun eisem reduzéierten Utility-Modell a mat der kanonescher hämodynamescher Äntwertfunktioun (HRF) am Ufank vun all Optioun konvolvéiert. All Onsets goufen als Stickfunktiounen modelléiert an all Regressoren am selwechte Modell goufen orthogonaliséiert (an den Uerderen hei uewen) virun der Analyse vum SPM5. Fir Bewegungsartefakte ze korrigéieren, goufen déi sechs Realignmentparameter als Regressoren ouni Interessi un all Analyse modelléiert. An enger zousätzlecher Analyse hu mir all potenziell Verwirrung betreffend d'Orthogonaliséierung vun de Regressoren an eiser fMRI Analyse ewechgeholl andeems en en anere Regressiounsmodell implementéiert, awer elo den Orthogonaliséierungsschrëtt ewechhuelen. Hei goufen d'Regressoren erlaabt fir Varianz ze konkurréiere sou datt an dësem méi konservative Modell all gedeelt Varianzkomponente geläscht goufen, wat nëmmen eenzegaarteg Komponente vun U, D, an V. Ënnert dësem Modell hu mir erëm déiselwecht Differenzen an D an V iwwer Drogenbedéngungen a keen Ënnerscheed an U, obwuel d'Gréisst vun den Ënnerscheeder reduzéiert gouf.

Um zweeten Niveau (Grupp Analyse), Regiounen déi bedeitend Modulatioun vun jiddereng vun den op den éischten Niveau spezifizéiert regressors weisen goufen duerch zoufälleg-Effekter Analyse vun der identifizéiert. β Biller vun der Single-Thema Kontrast Kaarten. Mir hunn d'Ännerung vun der Impulsivitéitsmoossnam (Differenz an der Zuel vu fréier gewielt) als Kovariat abegraff wann Dir de Kontrast betreffend Differenzen an l-Dopa a Placebo Studien ausféiert. Mir berichten Resultater fir Regiounen wou de Peak Voxel-Niveau t Wäert entsprécht p < 0.005 (net korrigéiert), mat enger minimaler Clustergréisst vu fënnef. Koordinate goufen aus der MNI Array zu der stereotaxic Array vun transforméiert Talairach a Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Déi strukturell T1 Biller goufen op déi mëttel funktionell EPI Biller fir all Thema coregistréiert an normaliséiert mat de Parameteren ofgeleet vun den EPI Biller. Anatomesch Lokaliséierung gouf duerch Iwwerlagerung vum t Kaarten op engem normaliséiert strukturell Bild Duerchschnëtt iwwer Sujeten a mat Referenz op den anatomeschen Atlas vun Mai et al. (2003).

Entscheedung latency Donnéeën

Fir den Effet vum Entscheedungskonflikt (Wielschwieregkeet) op Entscheedungslatenz z'ënnersichen, hu mir eng Schwieregkeetsmoossnam fir jiddereng vun den 220 Choixen berechent andeems Dir den Ënnerscheed am reduzéierten Utility (Δ) berechent.V) vun deenen zwou Optiounen. Dës Moossnam gouf berechent mat dem reduzéierten Utilitymodell an de kanonesche Parameter Schätzungen (aus deemselwechte Grond wéi se an de fMRI Analysen benotzt goufen). Eng linear Regressioun gouf duerno gemaach fir d'Relatioun tëscht der Entscheedungslatenz fir all Choix an der Schwieregkeetsmoossnam ze modelléieren. Parameter Schätzungen (βs) goufen dann als Resumé Statistik benotzt an eng zweet Niveau Analyse war vun heescht vun engem eent-Prouf gesuergt t Test vergläichen der βs géint null. Dëst gouf separat fir d'Grupp an all Drogenbedingung gemaach. Fir all Differenzen an der Bezéiung tëscht Konflikt a Latenz iwwer Drogenbedéngungen ze testen, hu mir gepaart Proben benotzt t Tester.

Resultater

Mir hunn als éischt d'Effekter vun der Medikamentmanipulatioun op Verhalen analyséiert andeems mir den Undeel vu méi klengen-fréier par rapport zu méi grousser-spéider gewielten Optiounen berécksiichtegt, vun insgesamt 220 Choixen, gemaach an all Konditioun. Dës Donnéeën hunn eng däitlech Erhéijung vun der Unzuel vun de fréiere Optiounen, déi am l-Dopa-Conditioun gewielt goufen, par rapport zu der Placebo-Conditioun opgedeckt (mengen 136 vs 110, p = 0.013) (Table 1, Figebam. 2). Opfälleg war dëst Muster an all Themen observéiert wou dëse Verglach gemaach ka ginn. Et gouf kee groussen Ënnerscheed tëscht Haloperidol a Placebo Bedéngungen op dëser Dispositioun. Notéiert, d'Aufgab bestoung aus dem selwechte Choixarray an all Konditioun.

Figure 2 

Verhalensvergläicher a Parameter Schätzungen an Placebo a L-Dopa Konditiounen. a, Themen hunn genau deeselwechte Set vun (220) Choixen ënner allen dräi Behandlungsbedingunge gemaach, awer méi dacks déi méi kleng gewielt wéi méi fréi wéi méi spéit ...
Table 1 

Zesummefaassung vun Verhalensbefunde

Als nächst hu mir maximal Wahrscheinlechkeetsschätzung benotzt fir déi bescht passend Parameteren ze fannen (K an r) fir de reduzéierten Utilitymodell, fir all Thema an all Bedingung, fir ze bestëmmen ob e spezifeschen Effekt op entweder vun dësen Parameteren déi observéiert Erhéijung vun der Verhalensimpulsivitéit vermëttelt huet. Duerch d'Vergläiche vun de geschätzte Parameteren, déi d'Reduktiounsquote an d'Utilitéitskonkavitéit iwwer Konditioune kontrolléieren, gouf e spezifeschen Effekt vum l-dopa op d'Reduktiounsquote fonnt, ouni Effekt op d'Utilitykonkavitéit (Table 1, Figebam. 2, an Ergänzungstabell 1, verfügbar www.jneurosci.org as zousätzlech Material). Also, ënner l-dopa, gouf e méi héije Remisequote relativ zum Placebo observéiert (p = 0.01), wat zu enger méi grousser Devaluatioun vun zukünfteg Belounungen féiert. Als Illustratioun, andeems Dir eng Gruppekanonesch Parameterschätzung benotzt fir eng Remisefunktioun fir all Drogenbedéngung ze plotten, kann et gesi ginn datt ënner Placebo et eng Verspéidung vu ~35 Wochen erfuerdert fir eng £ 150 Belounung fir e present (subjektiv) Wäert vun £100, allerdéngs, ënner l-dopa ass déiselwecht Ofwäertung mat enger Verspéidung vu just 15 Wochen stattfonnt (Figebam. 2). Canonical Parameter Schätzunge fir d'Bildanalyse benotzt goufen 0.0293 fir K an 0.0019 fir r (all Wäerter vun K gemellt ginn aus Zäitunitéite vu Wochen berechent).

Am Aklang mat Pinien et al. (2009), Parameter Schätzunge fir all Thema (iwwer Konditiounen) ware méi grouss wéi null, wat souwuel e wesentlechen Effekt vun der temporärer Discounting weist (p < 0.001) an Net-Linearitéit (Konkavitéit) vum momentaner Utility (p < 0.05). Notéiert datt am Géigesaz zu traditionelle Modeller vun der intertemporeller Wiel (Mazur, 1987), wou Choix Resultat nëmmen eng Funktioun ass K, De Modell benotzt hei enthält, datt d'Zuel vun éischter gewielt Optiounen och hänkt op der r Parameter (kuckt Material a Methoden) (Pine et al., 2009) an dofir K ass net u sech eng reng Moossnam vu Choiximpulsivitéit. Weider, hänkt d'Genauegkeet vun geschate Parameteren souwuel op der stochasticity an Konsequenz vun Sujeten Äntwerte. Zum Beispill, déi geschätzte Parameteren am Placebo-Prozess vum Thema 13 waren anomal a Relatioun mat de Rescht vun den Donnéeën (Ergänzungstabell 1, verfügbar www.jneurosci.org as zousätzlech Material), wat beweist datt dëst Thema inkonsistente Choixen an dëser Sitzung gemaach hätt. Wann Dir iwwer Themen vergläicht, bemierkt datt d'Zuel vu fréiere Choixen, déi gemaach gi sinn, och ofhängeg vun der Wiel, déi de Sujet kritt huet (ee vun zwee).

Zousätzlech hu mir iwwerpréift ob eng Verlängerung vun der Entscheedungslatenz offensichtlech war wéi d'Wieler ëmmer méi schwiereg ginn - konsequent op d'Erhéijung vun der Proximitéit vun Optiounswäerter - an ob Gruppendifferenzen op dëser Moossnam offensichtlech waren. Mir hunn eng Regressioun gemaach fir d'Relatioun tëscht Entscheedungslatenz an der Schwieregkeet vun all Choix ze bewäerten wéi gemooss duerch den Ënnerscheed am reduzéierten Utility (ΔV) tëscht den zwou Choixoptiounen, berechent mat de geschätzte Parameterwäerter. Am Placebo (p < 0.001), l-dopa (p < 0.001), an Haloperidol (p <0.001) Bedéngungen, d'Entscheedungslatenz vun de Sujete erhéicht wéi ΔV gouf méi kleng, dat ass, wéi den Ënnerscheed am subjektiven Wäert tëscht den Optiounen méi kleng ginn ass. Wéi och ëmmer, keen allgemengen Ënnerscheed gouf an dëser Moossnam iwwer Drogenbedéngungen observéiert. Dëst weist datt, am Géigesaz zum Wahlresultat, Dopaminmanipulatioun net d'Quantitéit vun der Zäit beaflosst fir eng Entscheedung ze weien, oder d'Fäegkeet "Är Päerd ze halen", a bestätegt de Virschlag datt Impulsivitéit keen Eenheetskonstrukt ass (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Dës Beobachtung entsprécht enger fréierer Erkenntnis datt den Dopamin-Medikamenter Status an der PD net mat der Verännerung vun der Entscheedungslatenz an enger anerer Wieltask verbonne war (Frank et al., 2007).

Subjektiv Effekter goufen analyséiert andeems d'Verännerungen an den dräi Faktoren identifizéiert ginn duerch vergläichen Bond and Lader (1974), nämlech Alarmheet, Zefriddenheet a Rou, relativ zu der Verännerung vun de Partituren, déi an der Placebo-Conditioun observéiert ginn. D'Ënnerscheeder goufen an den Haloperidol versus Placebo Bedéngungen fonnt, wou d'Sujete manner alert waren ënner Haloperidol (p & Si besteet;

Fir festzestellen wéi verstäerkte Impulsivitéit ënner l-Dopa op engem neurale Niveau vertruede war, hu mir dräi (orthogonaliséiert) parametresch Regressoren applizéiert, U, D, an V, verbonne mat der Presentatioun vun all Optioun, wéi vun eisem Modell diktéiert, op d'Gehir Imaging Daten. D'Regressoren goufen fir all Thema erstallt, an all Bedingung, mat kanonesche Parameterwäerter geschätzt vun all de Choixen vun de Sujeten iwwer all Sessiounen, an engem Test vun der Nullhypothese datt d'Gehiraktivitéit net tëscht Bedéngungen ënnerscheet.

An enger virleefeg Analyse hu mir d'Korrelatioune fir dës dräi Regressoren an der Placebo Conditioun iwwerpréift fir fréier Erkenntnisser ze replizéieren (Pine et al., 2009). Eis Resultater (zousätzlech Resultater, verfügbar www.jneurosci.org as zousätzlech Material) ware konsequent mat deene virdru gewisen, an deem D, U, an V all onofhängeg korreléiert mat Aktivitéit am caudate Kär (ënner anerem Regiounen). Dëst ënnerstëtzt eng hierarchesch, integréiert Vue vun Optioun Bewäertung wou subcomponents vun Wäert dissociably encoded sinn an dann kombinéiert fir e liwweren engem Gesamtwäert benotzt Choix ze guidéieren.

Déi kritesch fMRI Analysen konzentréiere sech op de Schlësselverhalensdifferenz an der Optiounsbewäertung ënner l-dopa am Verglach mat Placebo-Konditiounen. Wann Dir neural Aktivitéit vergläicht fir U, D, an V, bedeitend Differenzen goufen fir béid fonnt D an V, eng Entdeckung déi dem Verhalensresultat entsprécht. Spezifesch hu mir eng verstäerkte Aktivitéit a Regioune betreffend de Remisefaktor observéiert D ënner l-dopa relativ zu Placebo Konditiounen (Figebam. 3a an zousätzlech Resultater, verfügbar www.jneurosci.org as zousätzlech Material) a keen Effekt vum Haloperidol (dat ass, d'Regressiounskoeffizienten am Placebo an Haloperidol Conditioun hunn net wesentlech ënnerscheet). Dës Regiounen enthalen d'Striatum, d'Insula, d'subgenual Cingulat, a lateral orbitofrontal Cortices. Dës Resultater weisen datt d'charakteristesch Ofsenkung vun der Aktivitéit vun dëse Regiounen als Belounungen méi verspéit ginn (oder eropgoen wéi se temporär méi no ginn) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable an Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (kuck och zousätzlech Resultater fir Placebo, verfügbar um www.jneurosci.org as zousätzlech Material) ass méi markéiert an der l-dopa relativ zu Placebo Konditiounen, op eng Manéier déi d'Verhalensfindung parallel ass, wou l-dopa d'Präferenz fir méi fréi Belounungen erhéicht huet andeems d'Reduktiounsquote erhéicht ginn, an doduerch méi séier Belounungen méi attraktiv maachen par rapport zu spéider Belounungen. Desweideren, grad wéi et kee groussen Ënnerscheed am geschate war r Parameter iwwer dës Studien, hu mir kee groussen Ënnerscheed an U Aktivitéit tëscht l-dopa a Placebo Studien, wat beweist datt l-dopa net d'Kodéierung vun der Belounungsutility beaflosst.

Figure 3 

Differenzen an der neuraler Aktivitéit tëscht l-dopa a Placebo Konditiounen als Äntwert op subjektiv Wäert an de Rabattfaktor (statistesch parametresch Kaarten a Parameter Schätzungen). a, Regiounen déi mam Discountfaktor korreléiert hunn (D) (dh Belounung Proximitéit) ...

Virdrun Studien (Kable an Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), souwéi eng Analyse vun der Placebo-Grupp eleng, implizéiert striatal Regiounen, ënner anerem, bei der Kodéierung vu reduzéierter Utility (V). Wann Dir Regiounen vergläicht, déi mat korreléieren V, verréngert Aktivitéit gouf an caudate, insula, a lateral inferior frontal Regiounen observéiert, an l-dopa am Verglach mat Placebo Konditiounen (Figebam. 3b an zousätzlech Resultater, verfügbar www.jneurosci.org as zousätzlech Material). Dëst Resultat weist datt fir eng Belounung vun enger bestëmmter Gréisst a Verzögerung reduzéiert Aktivitéit a Regiounen déi subjektiv Wäert kodéieren (discounted Utility) duerch l-dopa entstanen ass. Dës Reduktioun war mat der verstäerkter temporärer Remise assoziéiert, an huet zu enger Erhéijung vun der Auswiel vu méi kleng-fréier (impulsiv) Optiounen an dësem Zoustand relativ zum Placebo gefouert.

Well d'fMRI Donnéeën déiselwecht eenzeg Set vu kanonesche Parameteren benotzt hunn (iwwer all Bedéngungen, d'Nullhypothese testen datt se all d'selwecht sinn), entspriechen dës Erkenntnisser mat de Verhalensresultater, wouduerch d'Erhéijung vun der Discountrate ënner l-dopa zu enger Reduktioun vun D, wat zu enger entspriechender Reduktioun an V an, also, eng verstäerkt relativ Preferenz fir méi séier Belounungen. Notéiert datt wann d'Dopamin eleng e reduzéierten Utility kodéiert, géif een de Géigendeel Resultat viraussoen, mat méi grousser Aktivitéit am l-Dopa Zoustand.

Inspektioun vun de Verhalensresultater (Table 1, Figebam. 2) huet verroden datt eng Erhéijung vun der Impulsivitéit no l-dopa an e puer Fächer méi wéi an aneren ausgedréckt gouf. Op dëser Basis hu mir eng covariate Analyse op de fréiere Kontraster duerchgefouert andeems en Differenz Score vun der Unzuel vun de fréiere Optiounen, déi an de Placebo a L-Dopa Studien gewielt goufen, berechnen. Wat méi grouss dës Metrik ass, dest méi grouss ass d'Erhéijung vun der Impulsivitéit (Discountrate) induzéiert duerch l-dopa. Andeems Dir dës Quantitéit als Kovariat am Kontrast vergläicht D an l-dopa minus Placebo Konditiounen (Figebam. 3a), hu mir eng bedeitend Korrelatioun mat Aktivitéit an der Amygdala fonnt (bilateral) (Figebam. 4). Well den Ënnerscheed am Choix Score iwwer Themen deelweis beaflosst gouf vun der Tatsaach, datt d'Sujete zu engem vun zwee méigleche Choix-Sets zougewisen goufen, a fir d'Kraaft ze erhéijen (méi Fächer kënnen enthalen), hu mir dës Analyse widderholl, dës Kéier mat der Ënnerscheed zu geschate K Wäerter vu Placebo bis L-Dopa Studien. D'Resultat vun dëser Analyse (kuckt zousätzlech Resultater, verfügbar www.jneurosci.org as zousätzlech Material) huet erëm eng staark positiv Korrelatioun tëscht Amygdala Aktivitéit a Grad vun der Erhéijung bewisen K vu Placebo bis L-Dopa Studien. Dës Resultater suggeréieren datt individuell Thema Empfindlechkeet fir Impulsivitéit ënner dem Afloss vun L-Dopa moduléiert gëtt duerch de Grad vun der Amygdala Äntwert op temporär Noperschaft vu Belounung.

Figure 4 

Intersubject Variabilitéit an der Erhéijung vun der Impulsivitéit no l-Dopa. a, Statistesch parametresch Kaart déi Beräicher weist, déi eng Gesamtempfindlechkeet zum Discountfaktor ausdrécken (an l-dopa minus Placebo Konditiounen) an déi covariéiert mat dem Grad ...

Diskussioun

Bestehend Theorien vum Dopamin konzentréieren sech op seng Roll am Belounungsléieren, wou Dopamin geduecht ass fir e Prognosefehlersignal ze vermëttelen, dat benotzt gëtt fir d'Wäerter vu Staaten an Handlungen ze aktualiséieren, déi d'Prognose a Kontroll respektiv während der Entscheedung erlaben. Dës Modeller goufen benotzt fir ze illustréieren wéi anormal Dopaminveraarbechtung zu impulsiven an süchteg Verhalen féiere kann, op Basis vun der Erfahrung (dh duerch Léieren) (Roudech, 2004; Frank et al., 2007; Dagher and Robbins, 2009). Hei gouf e markanten Aspekt vun der Impulsivitéit explizit gepréift, baséiert op der Bezéiung vum Timing vun de Belounungen an hir Utilitéit, onofhängeg vu Feedback a Léieren. Am intertemporale Choix mussen d'Entscheedungshändler tëscht Belounungen vun ënnerschiddlecher Gréisst a Verspéidung wielen. Dëst gëtt erreecht andeems de Wäert vun zukünftege Quantitéiten un Utility reduzéiert gëtt (am Aklang mat hirer Verzögerung) fir hir aktuell Wäerter ze vergläichen. An dësem Kader kann Dopamin potenziell impulsiv Wiel op zwou verschidde Weeër erhéijen (Pine et al., 2009), wéi follegt: als Resultat vun engem erhéichten Taux vun der reduzéierter marginaler Nëtzlechkeet fir Gewënn (wat de subjektiven instantane Wäert vu méi grousser Magnitude relativ zu méi klenger Magnitude Belounungen erofgoe géif), oder duerch verstäerkte temporäre Discounting vun zukünfteg Belounungen. Eis Resultater suggeréieren datt Dopamin selektiv op d'Reduktiounsquote beaflosst, ouni e wesentlechen Effekt op d'Utilityfunktioun. Ausserdeem goufen dës Verhalensresultater onofhängeg vun de fMRI Daten ënnerstëtzt, datt de Schlësselunterscheed, deen duerch l-dopa entsteet, eng Modulatioun vun neuralen Äntwerten a Regiounen assoziéiert mat der Discounting vu Belounungen an doduerch hire Gesamtsubjektive Wäert, ouni Effekter evident fir déi tatsächlech Utilitéit vu Belounungen. Zesummegefaasst gëtt dës Studie Beweiser datt Dopamin kontrolléiert wéi den Timing vun enger Belounung an d'Konstruktioun vu sengem ultimative Wäert agebaut ass. Dëst proposéiert en neie Mechanismus, duerch deen Dopamin d'mënschlech Wiel kontrolléiert an entspriechend Eegeschafte wéi Impulsivitéit.

Eis Resultater addéieren Gewiicht un de Virschlag datt Impulsivitéit keen Eenheetskonstrukt ass an doriwwer eraus datt verschidde Subtypen vun Impulsivitéit pharmakologesch an neurobiologesch dissoziéiert kënne ginn (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). D'Effekter vum Dopamin waren nëmmen an der impulsiver Wiel beobachtbar wéi gemooss duerch Wahlresultat / Präferenz awer huet keen Impakt op Iwwerleeung - "Är Päerd halen" (Frank et al., 2007) - dat geschitt wann d'Optiounen enk bewäert ginn, entstinn Entscheedungskonflikt (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) och am Zesummenhang mat Reflexioun oder Virbereedungsimpulsivitéit (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Keng mënschlech Studie huet bis elo dem Dopamin seng Tendenz bewisen fir temporär Impulsivitéit ze verbesseren. Virdrun Dopaminmanipulatiounen bei Nager hunn onkonsequent Effekter an der intertemporaler Wiel gewisen, mat e puer weisen datt Dopaminverbesserung zu enger Ofsenkung vun der impulsiver Wiel féiert oder datt Dopamin Dämpfung zu enger Erhéijung féiert (Richards et al., 1999; Kardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), wärend anerer de Géigendeel weisen, en dosabhängigen Effekt oder keen Effekt (Logue et al., 1992; Charrier and Thiébot, 1996; Evenen & Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Kardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Eng Zuel vu Faktoren kënnen zu dësen Ënnerscheeder bäidroen, nämlech ob d'Manipulatioun prelearning oder postlearning geschitt, ob e Cue während der Verzögerung präsent ass, presynaptesch versus postsynaptesch Drogeneffekter, de benotzte Paradigma, d'Medikament benotzt / Rezeptor gezielt, d'Bedeelegung vu Serotonin , a besonnesch d'Dosis vum Medikament. Mënschlech Studien vun der intertemporeller Wiel hunn eng Erhéijung vun der Selbstkontrolle observéiert (de Wit et al., 2002) oder keen Effekt (Acheson and de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) wann d'Dopaminfunktioun verbessert gëtt. Déi meescht vun dëse Studien si komplizéiert duerch hir Notzung vu monoaminergesche Stimulanzer wéi Amphetamin oder Methylphenidat, déi dacks geduecht sinn d'Impulsivitéit ze reduzéieren. Dës Studien kënnen duerch déi gläichzäiteg Verëffentlechung vu Serotonin verwiesselt ginn (Kuczenski and Segal, 1997), wat och an der Modulatioun vun der intertemporeller Wiel implizéiert ass. Spezifesch ass et gewisen datt d'Verbesserung vun der Serotoninfunktioun d'Impulsivitéit an der intertemporaler Wiel reduzéiere kann oder vice versa (Wogar et al., 1993; Richards & Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) an datt d'Zerstéierung vu serotonergeschen Neuronen d'Effekter vum Amphetamin blockéiere kann (Winstanley et al., 2003). Ausserdeem gëtt ugeholl datt, op Basis vun extensiv Beweiser, moderéiert Dosen Amphetamin d'Dopaminneurotransmissioun iwwer presynaptesch Effekter reduzéieren, wat seng dosis-ofhängeg Effekter a ville fréiere Studien erkläre kann, souwéi seng therapeutesch Effizienz (a moderéierten Dosen) an engem putativ hyperdopaminergesch ADHD (Seeman & Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa gouf net virdru benotzt fir impulsiv Wiel ze beaflossen, a bitt vläicht méi zwéngend an direkt Beweiser fir d'Roll vun Dopamin. Och wann d'L-Dopa zu Erhéijunge vum Noradrenalin féiere kann a säi präzise Handlungsmodus net gutt verstanen ass, gëtt Noradrenalin net geduecht eng grouss Roll an der Reguléierung vun der intertemporaler Wiel ze spillen (van Gaalen et al., 2006). Zousätzlech ass et méiglech datt l-dopa subjektiv Effekter verursaache konnt, déi net vun de subjektiven Skalen, déi hei benotzt goufen, opgeholl goufen.

Eise Versoen eng entspriechend Reduktioun vun der Impulsivitéit relativ zum Placebo mat der Verwaltung vum putativen dopaminergeschen Antagonist Haloperidol ze fannen ass méiglecherweis eng Rei Faktoren ze reflektéieren. Dës enthalen Haloperidol net spezifesch a verbreet pharmakologesch Effekter oder Doséierung - e puer Studien weisen datt Haloperidol paradoxerweis Dopamin a klengen Dosen erhéijen kann, wéinst presynapteschen Effekter op den D2 Autoreceptor (Frank and O'Reilly, 2006). Zousätzlech kënnen déi subjektiv Effekter, déi vum Medikament verursaacht ginn, och d'Reduktioun vun der Alarmheet, d'Daten méi lauter gemaach hunn. Weider Studien solle méi spezifesch Dopaminantagonisten benotzen fir ze bewäerten ob eng Reduktioun vun der Dopaminfunktioun d'Impulsivitéit bei de Mënschen erofsetzen kann.

Dopamin ass bekannt fir en dominanten Effekt op primitive Belounungsverhalen wéi Approche a Verbrauch ze hunn (Parkinson et al., 2002). Esou Effekter si konsequent mat enger breeder Roll bei der Konstruktioun vun Incentive Salience (Berridge, 2007; Robinson a Berridge, 2008) a si méi schwéier ze berechnen a punkto Léieren, per se. D'Mediatioun vun onbedingte a bedingte Äntwerte vum Dopamin bezitt sech op d'Konzept vun der Pavlovianer Impulsivitéit, wou d'Äntwerte verbonne mat primären, gebuerene Wäerter en einfachen, evolutiv spezifizéierte Handlungsset bilden, déi niewent, an heiansdo a Konkurrenz mat anere Kontrollmechanismen, wéi Gewunnecht- baséiert an Zil-geriicht Aktioun (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Wichteg sinn dës "Pavlovian Wäerter an Handlungen" charakteristesch ofhängeg vun der raimlecher an zäitlecher Proximitéit vu Belounungen an, als solch, e méigleche Mechanismus ubidden, duerch deen Dopamin de scheinbar Taux vun der temporärer Discount kontrolléiere konnt. Wann esou e Prozess d'Dopamin-induzéiert Impulsivitéit an dëser Aufgab ënnerläit, da géif et virschloen datt dëst gebierteg (Pavlovian) Äntwertsystem an engem vill méi breede Kontext funktionnéiert wéi de Moment appréciéiert ass, well d'Belounungen an dëser Aufgab sekundär Belounungen sinn, déi op e Minimum vun 1 geschéien. Woch. Dës Erklärung steet am Géigesaz zu der Iddi vun enger selektiver dopaminergescher Verbesserung vun engem System (baséiert op limbesche Beräicher) déi nëmme kuerzfristeg Belounungen schätzt (McClure et al., 2004). Esou en Duell-System Kont wier schwéier mat fréiere Studien ze versöhnen (Kable an Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), déi suggeréieren datt limbesch Beräicher Belounungen bei all Verspéidungen schätzen.

Sou e Kont stellt wichteg Froen iwwer d'amygdala-ofhängeg Empfindlechkeet fir Dopamin-induzéiert Impulsivitéit op, déi mir an eisen Daten observéiert hunn. Hei amygdala Aktivitéit als Äntwert op D covariéiert mam Grad wéi d'Verhalen méi impulsiv ginn no l-dopa. Am Pavlovian-instrumentalen Transfer (PIT), e Phänomen ofhängeg vun der Konnektivitéit tëscht Amygdala a Striatum (Kardinal et al., 2002; Seymour and Dolan, 2008), an deem säin Ausdrock bekannt ass duerch Dopamin moduléiert ze ginn (Dickinson et al., 2000; Lex a Hauber, 2008), appetitiv Pavlovian Wäerter Erhéijung reagéiert fir Belounungen. Notamment, individuell Empfindlechkeet fir dësen Afloss korreléiert mat Amygdala Aktivitéit (Talmi et al., 2008), suggeréiert datt d'Amygdala d'Mooss moduléiere kann, wéi primär bedingt an onbedingte Belounungswäerter d'instrumental (Gewunnecht-baséiert an Zil-geriicht) Wiel beaflossen. Wann dëst wierklech de Fall ass, da virausgesot et datt déi gläichzäiteg an onofhängeg Presentatioun vu Belounungsstécker wärend der intertemporaler Wiel eng verstäerkte temporär Impulsivitéit iwwer en amygdala-ofhängege Mechanismus entstinn. Mir bemierken Beweiser datt basolateral Amygdala Läsionen d'Wielimpulsivitéit bei Nager erhéijen (Winstanley et al., 2004b), eng Observatioun Géigendeel zu deem wat mir op Basis vun den aktuellen Donnéeën erwaarden. Am Géigesaz, ass d'Amygdala Aktivitéit virdru gemellt fir mat der Gréisst vun der temporärer Discount an enger fMRI Studie ze korreléieren (Hoffman et al., 2008). Dës Themen bidden eng Basis fir zukünfteg Fuerschung déi systematesch dës divergent Prognosen bei Mënschen testen kann.

Schlussendlech schwätzen dës Resultater zu engem méi breede klineschen Kontext a bidden eng Erklärung firwat eng Erhéijung vun impulsiven a riskante Verhalen am Dopamin Dysreguléierungssyndrom, Sucht an ADHD observéiert gëtt, déi all verbonne sinn mat hyperdopaminergesche Staaten verursaacht duerch striatal Dopamin Iwwerschwemmung oder Sensibiliséierung (Solanto, 1998, 2002; Seeman & Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson a Berridge, 2008; Dagher and Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Fir dës Dissertatioun z'ënnerstëtzen, Voon et al. (2009) fonnt datt Dopamin-Medikamenterstatus bei PD-Patienten mat Impulskontrollerkrankungen mat verstäerkten Tariffer vun temporärer Discount verbonne war. Als Conclusioun weisen d'Resultater hei presentéiert d'Fäegkeet vum Dopamin fir d'Impulsivitéit bei de Mënschen ze verbesseren an en neien Abléck an hir Roll ze bidden bei der Modulatioun vun der impulsiver Wiel am Kontext vun der temporärer Discount. Dës Erkenntnisser suggeréieren datt d'Mënschen ufälleg kënne sinn fir temporär Perioden vu verstäerkter Impulsivitéit wann Faktoren déi Dopaminaktivitéit erhéijen, sou wéi déi sensoresch Qualitéite vu Belounungen, wärend der Entscheedung präsent sinn.

Ergänzungsmaterial

suppl info

Arbeschterlidder

Dës Aarbecht gouf finanzéiert vun engem Wellcome Trust Program Grant un RJD, an AP gouf vun engem Medical Research Council Studentship ënnerstëtzt. Mir soen K. Friston, J. Roiser, a V. Curran Merci fir Hëllef mat Planung an Analysen, a fir Asiicht Diskussiounen.

Referenze

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion verbessert d'Opmierksamkeet awer beaflosst net impulsiv Verhalen bei gesonde jonken Erwuessener. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16:113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Spezifesch Belounung: eng Verhalenstheorie vun Impulsivitéit an Impulskontrolle. Psychol Bull. 1975;82:463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. D'Debatt iwwer d'Roll vun Dopamin bei der Belounung: de Fall fir Incentive Salience. Psychopharmakologie. 2007;191:391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Richtung e Verhalenswirtschaftleche Verständnis vun der Drogenofhängeger: Verzögerungsreduktiounsprozesser. Sucht. 2001;96:73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Verhalens- an Neuroekonomie vun der Drogenofhängeger: Konkurrenz Neural Systemer an temporär Discountprozesser. Drogen Alkohol hänkt. 2007;90(Suppl 1):S85–S91. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylphenidat reduzéiert impulsivt Verhalen an juvenile Wistar Ratten, awer net bei erwuessene Wistar, SHR a WKY Ratten. Psychopharmacology (Berl) 2007;193:215–223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. D'Benotzung vun analoge Skalen bei der Bewäertung vun subjektiv Gefiller. Br J Med. Psychol. 1974;47:211–218.
  8. Botvinick MM. Konflikt Iwwerwaachung an Entscheedungsprozess: Zwee Perspektiven op anterior cingulate Funktioun versöhnen. Cogn Affekt Behav Neurosci. 2007;7:356–366. [PubMed]
  9. Kardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. D'Effekter vun D-Amphetamin, Chlordiazepoxid, Alpha-Flupenthixol a Verhalensmanipulatiounen op d'Wiel vun signaliséierter an onsignaliséierter verspéiten Verstäerkung bei Ratten. Psychopharmakologie. 2000;152:362-375. [PubMed]
  10. Kardinol RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emotiounen an Motivatioun: d'Roll vun der Amygdala, Ventral Striatum a prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Cardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbesch corticostriatal Systemer a verspéiten Verstäerkung. Ann NY Acad Sci. 2004;1021:33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Effekter vu psychotropeschen Drogen op Rat, déi an engem operante Paradigma reagéieren, mat der Wiel tëscht verspéiten Verstäerker. Pharmacol Biochem Behav. 1996;54:149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Reflexiounsimpulsivitéit an aktuell a fréiere Stoffdéngscht. Biol Psychiatry. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Perséinlechkeet, Sucht, Dopamin: Abléck vun der Parkinson Krankheet. Neuron. 2009;61:502-510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Neurobehavioral Mechanismen vun Impulsivitéit: Fronto-Striatal Systemer a funktionell Neurochemie. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90:250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. D'Mëssverhalen vum Wäert an d'Disziplin vum Wëllen. Neural Netz. 2006;19:1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Neurobild. 2003;19:430–441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Akute Verwaltung vun D-Amphetamin reduzéiert Impulsivitéit bei gesonde Fräiwëlleger. Neuropsychopharmakologie. 2002;27:813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissoziatioun vu Pavlovian an instrumental Léieren ënner Dopaminagonisten. Behuelen Neurosci. 2000;114:468-483. [PubMed]
  20. Evenen JL. Varietéit vun Impulsivitéit. Psychopharmakologie. 1999;146:348–361. [PubMed]
  21. Evenen JL, Ryan CN. D'Pharmakologie vum impulsive Verhalen bei Ratten: d'Effekter vun Drogen op d'Reaktiounswahl mat variabelen Verzögerungen vun der Verstäerkung. Psychopharmakologie. 1996;128:161–170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergesch a glutamatergesch Reguléierung vun Effort- a Retard-baséiert Entscheedungsprozess. Neuropsychopharmakologie. 2008;33:1966–1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. E mechanesche Kont vun der striataler Dopaminfunktioun an der mënschlecher Erkenntnis: psychopharmakologesch Studien mat Cabergolin an Haloperidol. Behuelen Neurosci. 2006;120:497-517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Halt Är Päerd: Impulsivitéit, déif Gehirstimulatioun a Medikamenter am Parkinsonismus. Wëssenschaft. 2007;318:1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Effekter vu geréng a moderne akuter Dosen Pramipexol op Impulsivitéit an Erkenntnes bei gesünderen Volontären. J Klin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Impakt vu Belaaschtung an D-Amphetamin op Impulsivitéit (Verzögerungsreduktioun) an inbred Mais. Psychopharmacology (Berl) 2006;188:144–151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Psychopharmakologie. 1999;146:362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Cortical Aktivatioun wärend Verzögerungsreduktioun bei abstinenter Methamphetamin ofhängeg Individuen. Psychopharmakologie. 2008;201:183-193. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Miessung vun Impulsivitéit bei Mais mat enger neier operant verspéiter Verstäerkungsaufgab: Effekter vu Verhalensmanipulatiounen an D-Amphetamin. Psychopharmacology (Berl) 2003;170:376–382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Déi neural Korrelate vum subjektiven Wäert wärend der intertemporaler Wiel. Nat Neurosci. 2007;10:1625–1633. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Effekter vum Methylphenidat op extrazellulär Dopamin, Serotonin, an Norepinephrin: Verglach mat Amphetamin. J Neurochem. 1997;68:2032–2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamin D1 an D2 Rezeptoren am Nukleus accumbens Kär a Shell vermëttelen Pavlovian-instrumental Transfer. Léiert Mem. 2008;15:483–491. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokain reduzéiert d'Selbstkontrolle bei Ratten: e virleefeg Bericht. Psychopharmakologie. 1992;109:245–247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas of the Human Brain. Ed 2 Akademesch; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Eng Upassungsprozedur fir d'Verzögerungsverstäerkung ze studéieren. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, editors. Quantitativ Analyse vum Verhalen. V. Den Effet vun Verzögerung a vun intervenéieren Evenementer op Verstäerkung Wäert. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. S. 55-73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Separat neural Systemer schätzen direkt a verspéiten monetär Belounungen. Wëssenschaft. 2004;306:503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Psychopharmacology (Berl) 5;2000:149–313. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamin Dysreguléierungssyndrom: en Iwwerbléck iwwer seng Epidemiologie, Mechanismen a Gestioun. CNS Drogen. 2009;23:157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Kardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens Dopamin Entféierung bäidréit souwuel d'Acquisitioun an d'Leeschtunge vun der appetitlecher pavlovescher Approche Verhalen: Implikatioune fir d'Funktioun vu Mesoaccumbens Dopamin. Behav Brain Res. 2002; 137: 149 – 163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kodéierung vu marginalen Utility iwwer Zäit am mënschleche Gehir. J Neurosci. 2009;29:9575–9581. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Funktionell Imaging vun Entscheedungskonflikt. J Neurosci. 2008;28:3468–3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine an 8-OHDPAT moduléieren Impulsivitéit an engem Verzögerungsparadigma: Implikatioune fir eng Korrespondenz mam Alkoholkonsum. Behav Pharmacol. 1996;7:395-399. [PubMed]
  43. Roude AD. Sucht als Berechnungsprozess ass schief gaangen. Wëssenschaft. 2004;306:1944–1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotonin Verarmung erhéicht impulsiv Verhalen bei Ratten. Soc Neurosci Abstr. 1995;21:1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Effekter vum Methamphetamin op d'Ajustéierungsbetragsprozedur, e Modell vum impulsive Verhalen bei Ratten. Psychopharmakologie. 1999;146:432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. D'Incentive Sensibiliséierungstheorie vun der Sucht: e puer aktuell Themen. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3137–3146. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Sergeant JA. Opmierksamkeetsdefizit / Hyperaktivitéitskrankheet - vu Gehirndysfunktioune bis zum Verhalen. Behuelen Gehir Res. 1998;94:1–10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Anti-Hyperaktivitéit Medikamenter: Methylpheni-Date an Amphetamin. Mol Psychiatrie. 1998;3:386–396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylphenidat erhéicht d'Rescht Dopamin, déi d'impulsausléiser Verëffentlechung vun Dopamin senkt: eng Hypothese. Behuelen Gehir Res. 2002;130:79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotioun, Entscheedung, an d'Amygdala. Neuron. 2008;58:662–671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistescht Léieren. Front Behav Neurosci. 2009;3:23. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  52. Solanto MV. Neuropsychopharmakologesch Mechanismen vun der stimuléierender Drogenaktioun an der Opmierksamkeetsdefizit Hyperaktivitéitskrankheet: eng Iwwerpréiwung an Integratioun. Behuelen Gehir Res. 1998;94:127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamin Dysfunktioun an AD / HD: Integréiert klinesch a Basis Neurowëssenschaftsfuerschung. Behuelen Gehir Res. 2002;130:65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. d'NIMH multimodal Behandlungsstudie vun AD/HD. J Abnorm Child Psychol. 2001;29:215–228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Co-planar stereotaxic Atlas vum mënschleche Gehir. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Mënsch Pavlovian-instrumental Transfert. J Neurosci. 2008;28:360–368. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Prévisioun vun direkten an zukünftege Belounungen differentiell rekrutéiert cortico-basal ganglia Loops. Nat Neurosci. 2004;7:887–893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritesch Bedeelegung vun der dopaminergescher Neurotransmission an der impulsiver Entscheedung. Biol Psychiatrie. 2006;60:66–73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Psychopharmacology (Berl) 2009;207:645–659. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Effekter vun dopaminergeschen Drogen op verspéiten Belounung als Mooss vum impulsive Verhalen bei Ratten. Psychopharmakologie. 2000;150:90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Global 5-HT Verarmung schwächt d'Fäegkeet vum Amphetamin fir d'impulsive Wiel op enger Verzögerungsreduktiounsaufgab bei Ratten ze reduzéieren. Psychopharmakologie. 2003;170:320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fractionéierend Impulsivitéit: Kontrast Effekter vun der zentraler 5-HT Ausschöpfung op verschidde Moossnamen vum impulsive Verhalen. Neuropsychopharmakologie. 2004a;29:1331–1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Kontrast Rollen vun der basolateraler Amygdala an der Orbitofrontal Cortex an der impulsiver Wiel. J Neurosci. 2004b;24:4718–4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Virgelech Modelle vun Impulsivitéit am Zesummenhang mam ADHD: Iwwersetzung vu klineschen a preklineschen Studien. Klin Psychol Rev. 2006; 26: 379-395. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Auswierkunge vu Läsionen vun den opsteigende 5-Hydroxytryptaminergesche Weeër op der Wiel tëscht verspéiten Verstäerker. Psychopharmakologie. 1993;113:239–243. [PubMed]