Neuroimaging Préift vu Altered Fronto-Cortical a Striatal Funktioun no der Verlängerter Kokain Self Self Administration in der Rat (2011)

Neuropsychopharmakologie. 2011 Nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Verëffentlecht online 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.

Géi op:

mythologesch

Kokain Sucht ass dacks modeliséiert an experimentellen Paradigmen, wou Nager léieren d'Selbstverwaltung (SA) vum Medikament ze maachen. Wéi och ëmmer, wéi wäit dës Modeller déi funktionell Ännerunge replizéieren, déi a klineschen Neuroimaging Studien vun Kokain Sucht observéiert bleiwen, ass onbekannt. Mir hunn magnetesch Resonanz Imaging (MRI) benotzt fir d'Basal an evokéiert Gehirfunktioun bei Ratten ze bewäerten ënnerleien zu engem verlängerten, erweiderten Zougang Kokain SA Schema. Spezifesch hu mir Basal zerebral Bluttvolumen (bCBV) gemooss, en etabléierte Korrelat vum Basalmetabolismus, an hunn d'Reaktivitéit vum dopaminergesche System bewäert andeems d'pharmakologesch MRI (phMRI) Äntwert evokéiert gouf vun der Dopamin-Releaser Amphetamin. Kokain-ausgesat Persounen hunn reduzéiert bCBV a fronto-kortikale Gebidder, nucleus accumbens, ventraler Hippocampus, an Thalamus gewisen. D'Kokaingrupp huet och eng attenuéiert funktionell Äntwert op Amphetamin an de ventrostriatalen Gebidder gewisen, en Effekt dee wesentlech mat der Kokainintake korreléiert war. Eng inverse Relatioun tëscht bCBV an der retikulärer Thalamus an der frontaler Äntwert, déi vum Amphetamin ausgeliwwert gouf, gouf a Kontrollfäegkeete fonnt awer net an der Kokaingrupp, wat suggeréiert datt den hemmende Widdersproch an dësem opmierksamem Circuit kann duerch d'Drogen kompromittéiert ginn. Wichteg, huet histopathologesch Analyse keng wesentlech Verännerunge vum mikrovaskuläre Bett am Gehir vu Kokain-ausgesatem Sujeten verroden, wat suggeréiert datt d'Bildbildungsfunde net nëmmen un Kokain-induzéierter vaskuläre Schued bezeechent kënne ginn. Dës Resultater dokumentéieren datt chronesch, erweiderten Zougang Kokain SA an der Rott fokal fronto-kortikale a striatal Verännerunge produzéiert, déi als plausibelt neurobiologescht Substrat fir de Verhalensausdrock vun der compulsive Medikamenterung an Labo Déieren déngen.

Schlësselwieder: Kokain, fMRI, phMRI, Dopamin, Sucht, Rat

dem Wieler

Chronesch Benotzung vu Kokain produzéiert laang dauerhafter neurobiologesch Verännerungen, déi geduecht sinn, de Verloscht vu Kontroll iwwer Drogenofhängeger ze ënnerbannen, déi Kokainofhängegkeet definéiert (Koob et al, 1998). Mënschlech neuroimaging Studien hunn ugefaang d'Natur vun dësen Ännerungen ze beliichten an hir Relatioun mat spezifesche Behuelen oder Symptomer. Reduzéiert frontostriatal Perfusioun a Stoffwiessel bei abstinente Kokainmëssbrauch goufen vu Multiple Enquêteure gemellt (Strickland et al, 1993; London et al, 1999; Volkow et al, 1992). Déi gestéiert Funktioun vu Frontalregioune gouf verbonne mat den persistent neuropsychologeschen Defiziter a verschlechter Kontroll iwwer Medikamenterung, déi dacks ausléist Réckfall (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Positron Emissiounstomographie (PET) Studien mat selektiv D2 dopamine (DA) ligands hu bewisen datt Sujete mat Kokain Sucht persistent Reduktioun vun D weisen2 DA Receptor Disponibilitéit (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) a verréngert dopaminergesch Reaktiounsfäegkeet am Nukleus accumbens an aner Komponente vum 'Belounungscircuit' (Volkow et al, 1997), konsequent mat enger erofgaang Empfindlechkeet fir natierlech Verstäerker, déi an dësen Themen observéiert goufen (Volkow et al, 2007). Rezent Fuerschung hindeit datt verännert funktionell Konnektivitéit vu catecholamine Kreesleef kann déi verstäerkt Inhibitioun vun der kortikaler Funktioun bei Kokainmëssbrauch beobachten, eng Fonnt déi nei Weeër fir d'neuroadaptational Prozesser verbonne mat Suchtfaktor Staaten portrettéiert.Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Kokainemëssbrauch gëtt dacks preklinesch an experimentellen Paradigme modeliséiert, wou Ratten trainéiert ginn fir sech selwer ze beroden (SA) vum Medikament. Mat verschiddenen SA Musteren agesat goufen, konnten Experimenter verschidde Hallmark Feature vun der Drogenofhängegkeet reproduzéieren, inklusiv compulsive Drogen Sich (Vanderschuren an Everitt, 2004), onkontrolléiert Drogenverbrauch (Ahmed a Koob, 1998), a verstäerkte Motivatioun fir SA de Medikament (Paterson an Markou, 2003). Dës Feature maachen dës Modeller zum experimentellt Mëttel mat exzellenter Gesiichtsgültegkeet fir d'neuroplastesch Eventer z'ënnersichen, verbonne mat der fräiwëlleger Medikamenterung (Roberts et al, 2007). Allerdings spezifesch klinesch Korrelater vu Kokain Sucht, sou wéi d'geschloen DA-Reaktioun vu striatal Gebidder, déi an PET Studien observéiert goufen (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), schéngen net adequat modelléiert ze sinn duerch traditionell kuerzfristeg, limitéiert Zougang Kokain SA Paradigmen, wou amplaz "sensibiliséiert" (dh erhéicht) dopaminergesch Äntwerte typesch observéiert ginn (Narendran a Martinez, 2008). Ausserdeem, d'Ausmooss wéi dës Modeller déi multiple neurofunktional Verännerunge replizéieren, déi an mënschlechen Neuroimaging Studien observéiert goufen, bleift onbekannt.

An der heiteger Etude hu mir d'magnéitesch Resonanz Imaging (MRI) benotzt fir Basal ze kartéieren an d'Gehirerfunktioun an engem Ratmodell vu Kokain SA ze evokuéieren. E verlängerten (52 Deeg), erweiderten Zougang (12 h) SA Protokoll gouf agestallt fir d'Charakteristike vun héijer Dosis chronesch Kokainemëssbrauch bei Mënschen ze modelléieren (Gawin an Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Widderhuelend Abstinenzperioden goufen agefouert fir d'akute toxesch Effekter vum Medikament ze minimiséieren an nohalteg Motivatioun fir sech selwer héich Dosen Kokain ze administréieren (Roberts et al, 2007). No enger 10-Deeg Entgiftungsperiod hu mir microvascular basal zerebrale Bluttvolumen (bCBV) gemooss, en indirekten Indikator fir Rescht Gehirfunktioun (Gaisler-Salomon et al, 2009; kleng et al, 2004), an d'Bewäertung vun der Reaktivitéit vum dopaminergesche System andeems d'funktionell Äntwert eliminéiert gouf vum DA-Releaser Amphetamin mat engem CBV-baséiert pharmakologescher MRI (phMRI) Protokoll (Gozzi et al, 2010; schwaarz et al, 2004). Korrelatiounsanalysen tëscht Rescht (bCBV) an Amphetamin-evakuéiert (rCBV) Äntwerte goufen an engem Versuch gemaach fir Dysreguléierung a Circuiten z'identifizéieren déi d'Rekrutéierung a funktionell Responsabilitéit vu spezifesche Gehirregiounen kontrolléieren. Schlussendlech. post-mortem histopathologesch Ënnersichunge goufen duerchgefouert fir de potenzielle Bäitrag vun direkten vaskulären an neurotoxeschen Effekter vu verlängerten Kokain SA op d'Bildbildungsfunde ze bewäerten.

MATERIAL A METHODEN

Experimenter goufen no de italienesche Reglementer fir Déiereschutz a Schutz duerchgefouert. Protokoller goufen och vun engem lokalen Déiereschutzcomité iwwerpréift, am Aklang mat de Richtlinne vun de Grondsätz vun der Laboratoire Déierenfleeg (NIH Verëffentlechung 86 – 23, iwwerschafft 1985).

Kokain SA

Apparat fir Kokain SA

Ratten, déi Kokain SA duerchgefouert hunn, goufen an Operakammer getest wéi virdru beschriwwen (Moretti et al, 2010). All experimentell Chamber (Med Associates, St Albans, VT) gouf mat engem Cue Liicht iwwer all Hiewel gepasst, a mat engem 2900-Hz Tonmodul. Eng Infusiounspompel gouf iwwer e externen Katheter mat enger Een-Kanal Flëssegkeetsswivel (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) verbonnen. Donnéeën Acquisitioun an Operant-Zäitplang Parameteren goufen vun enger Med-PC Software (Med Associates) kontrolléiert.

Kokain SA Prozedur

Insgesamt 30 männlech Lister-Hooded Ratten (Charles-River, Margate, Kent, UK), déi 275 – 300 g gewien, goufen eenzel an engem Temperatur- a Fiichtegkeet-kontrolléierte Raum mat Waasser verfügbar. ad libitumAn. Déieren ware Liewensmëttel am ganzen Experiment beschränkt fir e konstant Kierpergewiicht vun 300 g (± 10 g) ze halen.

No hirer Arrivée goufe Ratten fir d'1 Woch akklimatiséiert a spéider mat engem Katheter an der jugularer Ven implantéiert wéi virdru beschriwwen (Moretti et al, 2010). No enger 7-Deeg Erhuelungsperiod goufen Ratten an d'Operantkammer transportéiert. Kokain SA Prozedur gouf ënner engem fixe Verhältnis (FR) 1 Zäitplang vun der Verstäerkung initiéiert. All Press op den aktiven Hiewel war mat enger 0.1 ml Infusioun vun enger Kokainhydrochloridléisung (3 mg / ml, entspriechend 300 μg pro Infusioun an 1 mg / kg bei Ratten, déi 300 g weien) plus déi gläichzäiteg Beleidegung vum Reiz (cue ) Liicht an Ausstierwen vun der Kammerluucht fir 20 s. Pressen op den 'inaktiven' Hiewel hate keng programméiert Konsequenzen. All Medikament Infusioun ('Belounung Liwwerung') gouf vun engem 20-s Hiewel zréckgezunn. Déi éischt dräi "Trainings" Sessions goufen no 50 Infusiounen oder 2 h vum Ufank vun der Sessioun ofgeschloss. An de spéider 30 Sessiounen gouf d'Kokain Zougangszäit op 12 h verlängert (1800-0600 h), d'Eenheetsdosis reduzéiert op 0.150 μg / Infusioun (0.1 ml vun 1.5 mg / ml Kokain Léisung, entspriechend 0.5 mg / kg bei Ratten Gewiicht vun 300 g), an FR no an no erop op 3 (Sessions 4-6) a schliisslech op 5 (Rescht 27 Sessions).

Sujeten déi d'Katheterpatenter verluer hunn oder ongesond optrieden (dh hunn Unzeeche vun enger Infektioun gewisen) goufen aus der Studie (11 Fächer ganz) geläscht. Widderholl 48 – 72 h Abstinenzperioden goufen op Deeg 16 (Sessioun 14, 72 h), 23 (Sessioun 18, 72 h), an 31 (Sessioun 23, 48 h) agefouert fir de Risiko vun enger akuter Kokain-induzéierter Drogen ze minimiséieren. Sessioun 30 gouf gefollegt vun enger längerer (5 Deeg) binge Abstinenz gefollegt vun zwee zousätzlech Sessiounen. Esou Intervalle goufen agefouert wéinst der Noutwendegkeet fir den Timing vum MRI Scan an SA Protokoll ze harmoniséieren iwwer déi relativ grouss Unzuel vun Themen déi agestallt goufen. Eng 10-Deeg Entgiftungsperiod bannent der Hauskäin gouf virum Imaging Experiment agefouert.

Gefier SA Prozedur

Eng Grupp vu 14 Ratten gouf als Basisreferenzgrupp benotzt. D'Sujete goufe mat engem juguläre Katheter implantéiert an deeselwechten Training a SA Prozedure ënnerworf (abegraff Zuel, Dauer vun SA Sessiounen, an Enthalung) wéi uewen beschriwwen, ausser fir d'Benotzung vu Gefier (Salins, 0.1 ml) anstatt Kokain während Operant Sessiounen.

Magnetic Resonance Imaging

Déieren Virbereedung

Imaging Studien goufen 10 Deeg no der leschter SA Sessioun ausgefouert. Déierenpräparatioun a MRI Acquisitiounsparameter goufe virdru a méi Detail beschriwwen (Gozzi et al, 2010; schwaarz et al, 2004). Kurz gesoot, goufe Ratten mat 3% Halothan anästheséiert, tracheotomiséiert a kënschtlech mat enger mechanescher respirator ventiléiert. Déi femoral Arterie a Vene goufe kannuléiert an d'Déiere goufe mat D-Tubocurarine gelähmt. No der Chirurgie war den Halothanniveau op 0.8% festgeluecht. D'Kierpertemperatur vun alle Fächer gouf bannent physiologeschem Beräich gehalen an de mëttleren arteriellen Blutdrock (MABP) gouf dauernd duerch d'femoral Arterie iwwerwaacht.

MR Bild Acquisitioun

Anatomesch an fMRI Zäitreie goufen op engem Bruker Avance 4.7 Tesla System kaaft. D'Déiere goufen an enger personaliséierter Haltstütze positionéiert an eng 'Rat Brain' kromme Quadratur Zwee-Loop Empfeeler Spule (Bruker, Ettlingen, Däitschland) gouf uewen um Déiereschädel montéiert an un den Déierhalter fixéiert. Den Déierhalter gouf dunn an en 72 mm Vullekäppresonator (Bruker) agebaut, deen nëmme fir Radiofrequenz iwwerdroe gouf benotzt. Béid Spulen si Standardkomponente vum Hersteller.

AT2-gewiichtent anatomescht Volumen gouf mat der RARE Sequenz opkaf (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE Faktor 8, FOV 40 mm, 256 × 256 Matrix, 20 kontinuéierend 1 mm Scheiwen) gefollegt vun enger Zäit-Serie Acquisitioun (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE Faktor 32, dt = 27) mat déiselwecht Raumdeckung, wat e funktionnelt Pixelvolumen vun ≈1 mm ergëtt3An. Total MRI Time-Series Acquisitioun Zäit war 58 min (128 Wiederholungen) fir béid Gruppen.

Folgend fënnef Referenzbilder gouf 2.67 ml / kg vum Kontrast Agent Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Frankräich) injizéiert fir de fMRI Signal Verännerungen empfindlech fir zerebrale Bluttvolumen (rCBV) (Mandevilla et al, 1998; schwaarz et al, 2003). D-Amphetamin (0.5 mg / kg) gouf intravenös 25 min nom Kontrast Agentinjektioun verwalt, a MRI Daten goufen iwwer eng Period vun 25 min no der Erausfuerderung kritt. D'Dosis vun -amphetamine gouf op Basis vu virdru gewielt an vivo Studien (schwaarz et al, 2004; Gozzi et al, 2011). D'Dosis suergt fir robust Gehiraktivéierung, produzéiert keng 'Plafong' rCBV Äntwerte (Micheli et al, 2007), an entléisst transiente MABP-Äntwerte, déi homeostatesch kompenséiert ginn ënner Halothananästhesie (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Datenanalyse

Basal CBV

D'BCBV Zäit-Serien Bilddate fir all Experiment goufen am Kader vum allgemenge linearem Modell analyséiert (Worsley et al, 1992). Individuell Sujete goufe raimlech normaliséiert an e stereotaxesche Rat Rat MRI Template Set (schwaarz et al, 2006a). Signalintensitéit Ännerunge goufen an bCBV ëmgewandelt (t) op enger Pixel-schlau Basis wéi virdru beschriwwen (Chen et al, 2001; Mandevilla et al, 1998). bCBV Zäit Serien goufen iwwer eng 4.5-min Zäitfenster berechent mat der Start 6.8 min no Kontrast Agentinjektioun. Déi mëttel bCBV Volumen fir eenzel Fächer goufe erstallt andeems d'10 Zäitpunkten duerchschnëttlech Zäit gemaach goufen. Linear Ofgrenzung gouf agefouert op Kont vum Kontrast Agent Washout (schwaarz et al, 2003). Voxel-weise Gruppestatistike goufen mat FSL duerchgefouert (Smith et al, 2004) mat Hëllef vu multilevel Bayesescher Inferenz, mat 0.7 mm raimleche Glättung, a Z Schwell> 1.6, an eng korrigéiert Stärekoup Bedeitungsschwell vun p= 0.01.

phMRI Äntwert op D-Amphetamin

MRI Signalintensitéit Ännerungen goufen a Fraktiouns CBV (rCBV) ëmgewandelt wéi virdru beschriwwen (Mandevilla et al, 1998) an ofgeleent op Kont vu Kontrast Agent Eliminatioun aus dem Bluttpool (schwaarz et al, 2003). Ongeméiss, rCBV Zäit Serie fir Amphetamin Challenge goufen berechent 12.5-min Prechallenge an 24-Min Postchallenge Fenster. Voxel-schlau Statistik gouf mat FEAT mat 0.7 mm raimlechem Glättung duerchgefouert an eng Modellfunktioun benotzt (Zousazfigur S1) déi temporär Profil vun amphetamin-induzéierter rCBV Äntwert erfaasst (schwaarz et al, 2006b). Méi héich Gruppenvergläicher goufen mat multilevel Bayesescher Inferenz duerchgefouert a geschloen bei Z> 1.6 mat enger korrigéierter Stärekoup Bedeitungsschwell vun p= 0.01. Fir speziell d'Hypothese vun enger verännerter striataler Reaktivitéit op D-Amphetamin bei Kokainrotten ze testen, gouf eng 3D Binär Mask vun haaptsächlech subkortikale Beräich (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus de striatum, ventral pallidum, BNST, an amygdala) generéiert mat Hëllef eng digital Rekonstruktioun vum Ratten-Gehiratlas (schwaarz et al, 2006a) a benotzt fir rCBV Zäitserie virun der héijer FSL Analyse z'ënnerhalen. Dës Prozedur erhéicht d'statistesch Kraaft vun der Analyse andeems d'Zuel vu Multiple Vergläicher reduzéiert gëtt (Huettel et al, 2004). Fir d'regional Spezifizitéit vum Effekt op eng hypothese-gratis Manéier z'ënnersichen an d'allgemengt Reduktiounen vun der Amphetamin-Äntwert am ganzen Gehir ausgeschloss huet, gouf déiselwecht Analyse widderholl op net-maskéiert rCBV Datesätz (Zousazfigur S5). Volumen vun Interesse (VOI) gemengt bCBV Wäerter an Zäitcoursen fir den Amphetamin Challenge goufen extrahéiert wéi virdru beschriwwen (schwaarz et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Statistesch Differenzen am mëttlere bCBV goufen mat engem One-Way ANOVA Test beurteelt gefollegt vum Fisher Test fir verschidde Vergläicher.

Korrelatioun Analyse

Kaarte vu korreléierter bCBV an D-Amphetamin-induzéierter rCBV Äntwerte iwwer Sujete goufen am GLM Kader um Gruppenniveau mat Referenz op bCBV a representativ Regioune mat FSL berechent.schwaarz et al, 2007a, 2007b). Eng Zuel vu representativen VOIs goufen ausgewielt op Basis vun de Resultater vun der Intergrupp bCBV Kaarten (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, somatosensory cortex, caudate putamen, nucleus accumbens, reticular thalamus, an posteroventral thalamus). Fir all VOI huet d'Designmatrix e Regressor ausgemaach, deen d'Grupp mëttler bCBV Signal an der anatomescher Struktur erfaasst huet an en aneren deen den null-mëttel bCBV Vektor iwwer de N Themen an der Grupp aus der gewielter Referenzstruktur. De Z-statistesch Biller goufe berechent iwwer Kontraster, déi positiv an negativ Korrelatioune mat der Referenzreaktioun erfaasst hunn a goufe mat ofgeschreckt Z> 1.6 an eng korrigéiert Stärekoup Bedeitungsschwell vun p= 0.01. Linear Regressiouns Komplott vu korreléierter bCBV a rCBV Äntwerte goufe berechent duerch plotting bCBV a mëttlerer rCBV Äntwert op Amphetamin iwwer eenzel Sujete, déi Lescht ausgedréckt als mëttler Äntwert iwwer eng 20 min (4 – 24 min Postinjektioun) Zäitfenster.

Histopathologie

Histopathologesch Bewäertung gouf op 10 Kokain Sujet duerchgefouert an 8 zoufälleg gewielt Kontrollen wéi virdru beschriwwen (Barroso-Moguel et al, 2002). Nom MRI Experiment goufe Ratten ënner déif Anästhesie (Halothan 5%) gehalen, an eng 15-min aortesch Perfusioun vu fixéierende Medien (10% gebuffene Formalin) gouf duerchgefouert, virausgaang mat enger 5-min Infusioun vu Salz. Perfuséiert Gehir goufen geläscht a fixéierend Léisung fir weider 24 – 72 h gelagert. Gehir Trimmen gouf dunn mat Hëllef vun enger Gehirmatrix (ASI Instrumenter) gemaach fir Ratten, déi 200 – 400 g weien. Tissue-Proben goufen paraffin agebett, ënnerdeelt an 5-μm-dënn Scheiwen, a mat enger Kombinatioun vun Hämatoxylin-Eosin a Luxol Fast Blue gesteiert.Scholtz, 1977). De Slice a Gehirregiounen analyséiert waren d'cingulat a prefrontalt Cortex, caudate Putamen, Corpus Callosum, Hippocampus (C2), Cerebellum (Purkinje Zellen), an substantia nigra. D'Examen gouf vun zwee Studieblann Veterinär Pathologen gemaach.

RESULTATER

Chronesch Kokain SA

All déi Sujete hunn d'33 Kokain SA Sessiounen erfollegräich iwwer eng Zäit vun 52 Deeg ofgeschloss. De SA Zäitplang dee benotzt huet fir eng verlängert a nohalteg Kokaininnganz während der Etude gesuergt (Figure 1). Déi duerchschnëttlech kumulativ Intake vu SA Kokain pro Betrib war 1138.4 ± 33.3 mg / Rat. Béid aktiv Niveaupressen wéi och Kokainintak hunn am Laf vum Experiment éischter stabil ze sinn, och wann linear Regressioun eng schwaach awer bedeitend (p<0.03, F = 4.62) Trend zu enger gesamter erhéiter Kokainzufuhr iwwer Zäit wann all homogen Sessiounen verglach goufen (Sessiounen 4-31, FR 3-5, Binge Abstinenzintervalle 48-72 h) (Ergänzend Figur S2).

Figure 1 

(a) Zuel vun den aktive Heberpressen, déi an der Kokain SA Grupp opgeholl goufenN= 19) a Kontroll (Salzsaach, N= 14) bannent de SA Sessiounen. Kokain SA Prozedur gouf ënner engem fixen Verhältnis (FR) 1 Zäitplang vun der Verstäerkung initiéiert. Déi éischt dräi Trainingseenheeten ...

Basal CBV

Fir den Effekt vun der chronescher Kokainadministratioun op der basaler Hirnfunktioun z'ënnersichen, hu mir bCBV an Kokain SA gemooss a Sujete kontrolléiert an déi Regiounen ausgezeechent déi statistesch bedeitend Differenzen tëscht Gruppen hunn. Ratten mat der SA Kokain hunn däitlech reduzéiert bCBV a verschiddene Gehirberäicher am Verglach mat Kontrollratten (Figuren 2 an An3) .3). Den Effekt war prominent an der medial-prefrontaler, cinguléierter, orbitofrontaler Cortex, Septum, ventrale Hippocampus, Kärregioun vun den nucleus accumbens, souwéi a raphe Käre a retikulär Thalamikberäicher. Keen Ënnerscheed am Gesamt CBV tëscht Gruppen gouf beobachtet (p= 0.23, Student's t-test). Keng Korrelatioun gouf tëscht bCBV an der Gesamta Kokainzufuhr an all de VOIs iwwerpréift fonnt.P> 0.16, all VOIen).

Figure 2 

Anatomesch Verdeelung vun de Regiounen déi bedeitend méi niddereg bCBV bei Ratten ausgestallt hunn, déi chronesch selwer verwalt Kokain (Kokain SA; N= 20) vs Kontroll Sujeten (Gefier SA; N= 14; Z> 1.6, Stärekorrektur p= 0.001) a representativ horizontal ...
Figure 3 

Meint bCBV a representativen 3D anatomesche Volumen (VOIs, schwaarz et al, 2006a) fir Kokain SA (N= 20) a Kontroll Sujete (Salzsaach SA; N= 14). AcbC, Kär vun de Käre accumbens; AcbSh, Shell vun den Käre accumbens; Amy, amygdala; Cg, cinguléierende Cortex; ...

Funktionell Äntwert op D-Amphetamine

Fir d'Steratal dopaminergesch Reaktivitéit ze probéiren, goufen Kokain SA a Kontroll Ratten mat dem DA-Releaser Amphetamin erausgefuerdert, an d'Präsenz vu funktionnelle Verännerungen an der Gréisst vun der rCBV Äntwert, déi vum Medikament enthale gouf, gouf via voxel-weise Statistike bewäert. Konsequent mat fréiere Studien (schwaarz et al, 2004), huet amphetamin eng robust Aktivatioun vu subkortikalen a cortikalesche Gebidder a béide Gruppe vu Fächer (Zousazfigur S3) produzéiert. Ratten, déi chronesch mat Kokain ausgesat sinn, hunn eng ofgeschwächt funktionell Äntwert op Amphetamin am Striatum par rapport zu Kontrollrotten ausgestallt.Figure 4 an Zousazfigur S3). Den Effekt war och offensichtlech an onbehaangene rCBV Zäitprofiler (Zousazfigur S4). Bei Ratten déi selbstverwaltte Kokain, huet d'Gréisst vun der striataler Äntwert op Amphetamin fonnt datt et invers Korreléiert mat kumulativen Kokainzufuhr (p= 0.03, Figure 4). Zousätzlech Foci vu reduzéierter funktioneller Äntwert op Amphetamin goufen am sensoresch-motoreschen an orbitofrontale Cortex observéiert (Zousazfiguren S3 a S5).

Figure 4 

Orthogonal Vue (a: horizontal, b: koronal, c: sagittal) vun de subkortikalen Gehirregiounen déi eng attenuéiert rCBV Äntwert op D-Amphetamin bei Ratten ausstelle déi chronesch selwer verwalt Kokain (Kokain SA; N= 20) vs Kontroll Sujeten (Gefier SA; N= 14; ...

Administratioun vun Amphetamin produzéierten transiente Erhéigunge vun MABP (Zousazfigur S6). Den Effekt war net temporär mat der funktioneller Äntwert korreléiert, a war gutt an der bloutfluss autoreguléierter Gamme, an där vasopressive Äntwerte homeostatesch kompenséiert ginn ouni bedeitend rCBV Ännerungen ze produzéieren (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Arteriell Bluttgase (S.W.aCO2 an paO2) goufe gemooss virun an no der fMRI Zäit Serie (Zousaz Table S1). Keen statistesch signifikanten Ënnerscheed am mëttleren Pre- oder Post-Acquisitioun paCO2 Wäerter tëscht Gruppe fonnt ginn (p> 0.1, all Gruppen; eenzege Wee ANOVA).

Korrelatioun tëscht Basal an Evoked Aktivitéit

An engem Versuch eng Korrelatioun tëscht basaler an opgeriicht funktioneller Aktivitéit ze etabléieren an Dysregulatiounen an der Kontroll vun dësen zwee Staaten z'ënnersichen, hu mir d'Korrelatioun tëscht bCBV an Amphetamin-induzéierter Äntwert an der Kontroll an Déieren gemooss déi selbstverwaltte Kokain. Keng Korrelatioun tëscht bCBV an amphetamin-induzéierter rCBV Äntwerte gouf a béide Gruppe fonnt an enger vun de ënnerschriwwene Regiounen, mat Ausnam vun der retikulärer a posterior-ventraler Thalamus, déi a Kontroll Sujeten eng inverse Relatioun mat amphetamin-induzéierter rCBV am Fronto opgedeckt huet -kortikale Beräicher (Zousaz Figuren S7 a S8). Keng sou Korrelatioun war an der Kokain SA Grupp präsent (Zousaz Figure S8).

Histopathologie

Eng histopathologesch Bewäertung vu Gehirn Wäiss a Graue Matière, glial an interstitielle Kompartimenter, souwéi makro- a mikrovaskulär, ependymal, a meningeal Strukturen beliicht keng neurocellulär, interstitiell oder mikrovaskulär Läsionen an entweder Grupp. Speziell, keng Zeeche vu cellulärer Pyknose oder Atrophie, Faserverännerung, Nekrose, an interstitiell Ödemer goufen an iergendeng vun de gepréiftene Gehirregiounen observéiert, nach Verännerunge vum mikrovaskuläre a kapilläre Bett (dh, Basal Membran Dilatatioun oder Ruptur, Blutungen, Endothelial Verdickung oder Wandfibrose, Thrombi oder Okklusiounen, an Nekrose oder Vakuoléierung vun Endothelzellen).

Diskussioun

Déi heiteg Etude dokumentéiert datt chronesch, erweiderten Zougang Kokain SA an der Rott neuroimaging Verännerunge produzéieren déi gutt Markéierungsbildungsresultater bei mënschleche Kokain Sucht maachen. Speziell observéiert mir bedeitend reduzéiert bCBV, e Marker fir Rescht Gehirfunktioun, a Regiounen déi e Schlësselbäitrag a méi héijer kognitiven Funktiounen an hemmende Kontroll hunn (fronto-kortikale Beräicher), Verlaangen an Antizipatioun (fronto-hippocampal Gebidder), a Belounung (mesolimbic Beräicher). Ausserdeem war Kokain SA mat enger reduzéierter striataler Reaktivitéit op dopaminergescher Stimulatioun verbonne ginn, an d'Präsenz vu putative funktionnele Verännerungen am hemmende Wiessel tëscht retikuläre Thalamus an der Aktivatioun vu fronto-kortikale Gebidder. Eis Resultater liwweren neuroimaging Beweiser vu multiple Verännerunge bei der Ratfeelungsfunktioun no chronescher a fräiwëlleg Kokaininnwendung déi als plausibelt neurobiologescht Substrat fir de Verhalensausdrock vun der compulsive Medikamenterung an Labo Déieren déngen.

Chronesch Kokainmëssbrauch gëtt dacks a Verhalensparadigmen modelléiert, wou Nager trainéiert ginn fir dat Drogen fräiwëlleg ze managen. Hei hunn mir e verlängerten, erweiderten Zougang Kokain SA Protokoll mat widderholl Binge-Abstinenz Perioden implementéiert (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson a Kish, 1996) fir d'Charakteristike vu héijer Dosis, chronesch Kokainmëssbrauch bei Mënschen ze mimikéieren. Verlängert SA Paradigme goufen gemellt fir Schlëssel klinesch Charakteristike vu Kokain Sucht ze reproduzéieren abegraff compulsive Drogenverbrauch trotz der Präsenz vun Ëmweltschued (Vanderschuren an Everitt, 2004), an eng héich Anschluss fir Réckfall op Drogen Sich (Deroche-Gamonet et al, 2004). De chronesche Protokoll agestallt (deckt ≈10% vun der erwuessener Liewensdauer vun enger Rat, Schaarf a La Regina, 1998) Permisë fir Patientepopulatiounen mat enger bedeitender Geschicht (> 6 Méint) vu Kokain Sucht ze imitéieren wéi déi typesch a mënschlechen Neuroimaging Studien ageschriwwe sinn, wouduerch d'Translatiouns Relevanz vun eise Befunde maximéiert gëtt. Ausserdeem ass d'Benotzung vum erweiderten Zougang zu Kokain (dh ~ 6 h) bekannt fir spezifesch neurobehuelend Feature vu Sucht ze modelléieren, wéi persistent Ännerungen an kognitiven Funktiounen (Briand et al, 2008; George et al, 2007), erhéicht Motivatioun fir Kokain (Paterson an Markou, 2003), an d'Erschléisse bei der Medikamenterung (Ahmed a Koob, 1998). Widderhuelend Perioden vun gezwongener Abstinenz goufen agefouert fir d'akute toxesch Effekter vum Medikament ze reduzéieren an nohalteg Motivatioun ze suergen fir selwer héich Dosen Kokain ze administréieren (Roberts et al, 2007). Och wann de Gesamtkokainintake mat dem aktuellen Protokoll erreecht ass méi héich wéi dee mat kuerzen Zouganksparadigmen observéiert, sinn d'Wäerter erreecht genuch wäit vun der Limit vun der akuter Toxizitéit (Mantsch et al, 2004; Wee et al, 2007), wat de Mangel u Lethalitéit erkläert an dëser Etude observéiert.

Verglach mat onbegrenzten Zouganksprotokoller, wou Medikamentenzufuhr héich an niddreg Zuel vu Infusiounen op ofwiesselnd Deeg weist (Wilson et al, 1994), huet de benotzte Protokoll fir erweiderten Zougang nohalteg SA vu héijen Dosen Kokain gesuergt. Am Géigesaz zu deem wat vun anere Gruppe bericht gouf (Ahmed a Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Wee et al, 2007), hu mir keng eendeiteg Beweiser fir Dosis eskalatioun beobachtet, obwuel en Trend zu enger verstäerkter Kokainentzündung no verfolleger Sessiounen offensichtlech war (Zousazfigur S2).

Eng Begrenzung vum beschäftegte Modell ass datt et keng Verhalensmiessunge vum Drogenutz trotz negativen Konsequenzen (z. B. 'Resistenz géint d'Strof') enthält. Deroche-Gamonet et al, 2004), e Verhalensfeeler dat als wesentlech diagnostesch Kriterien fir Sucht bei Mënschen ugesi gëtt (Amerikanescher Psychiatrie Associatioun, 2008). Well dës Feature ass a ca. 20% vun Ratten ausgesat Kokain (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), d'Bezeechnungen, déi an der aktueller Aarbecht kartéiert goufen, enthalen méiglecherweis Contributioune vun Ënnerlagen vun Themen déi dëst Verhalen weisen. Wéi och ëmmer, ob dëst Eegenschafte charakteriséiert ass vu spezifesche funktionnelle Verännerunge getrennt vun deenen déi an dëser Studie beliicht sinn, bleift nach bestëmmen.

Eng 10-Deeg Auswässungsperiod gouf virun der Imaging Studie agefouert fir akuter Iwwerdroffekter vun Kokain auszeschléissen an d'potenziell Interferenz vun akuten Abstinenzsymptomer op d'Mesuren vun der Gehirfunktioun ze minimiséieren. Déi meescht neurochemesch a Verhalensverännerungen, déi zu akuter Réckzuch verbonne kënne sinn, hunn e bal direkt Ufang, Héichpunkt tëscht 6 an 72 h no der Stéierung vum Drogenzougang, an allgemeng ophält bannent 2 – 7 Deeg vun der leschter Kokainseessioun (Baumann a Rothman, 1998; Harris an Aston Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler a Miczek, 1998; Markou a Koob, 1992). Et ass dofir onwahrscheinlech datt d'Bildbildungsfiguren gréisser Perturbatioune vu transiente neurobiologesche Phenomener enthalen mat akuter Kokainabstinenz. Op där anerer Säit ginn déi observéiert funktionell Verännerungen erwaart Bäiträg vu méi dauerhaften neuroadaptativen Prozesser (dh, Inkubatioun vu Kokain-Verlaangen) ze enthalen, déi gewisen goufen, no Opbau nom Kokain ze stoppen (Lu et al, 2004), an déi sinn iwwermotivéiert Relevanz, well se kënne verbonne sinn mat der Propretéit fir zréckzekommen.

MRI Moossnamen vu bCBV erlaaben Héichopléisende Kartéierung vun der restéierender Gehirfunktioun déi enk korreléiert mat regionale Energiemetabolismus a cerebralem Blutfluss (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Eis Daten hunn d'Präsenz vu reduzéierte bCBV an der cinguléierter Gyrus, prefrontale Cortex, orbitofrontaler Cortex gewisen, souwéi an striatal an hippocampal Gebidder vu Kokain SA Sujeten. De frontostriatalen Effekt ass an engem exzellenten Accord mat der klinescher neuroimaging Fuerschung vu Kokain Sucht, wou reduzéiert frontal a striatal Aktivitéite konsequent observéiert goufen (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; London et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) a fonnt korreléiere mat de kognitiven Behënnerungen, Zwang, a Verloscht vun hemmende Kontroll iwwer Medikamenter huelen, déi zu Réckfall féiere kënnen (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Wichteg, kognitiv Defiziter goufen a Ratten observéiert erlaabt erweiderten (awer net limitéierten) Zougang zu Kokain (Briand et al, 2008; George et al, 2007), e Phänomen dat Aarbechtsgehei involvéiert an nohalteg Opmierksamkeet Aufgaben (zwou prefrontale cortex-ofhängeg Aufgaben) souwéi Objekterkennungsmoossnamen (eng Hippocampus-ofhängeg Aufgab) D'Iwwerhuele vu Hippocampalsystemer ass och konsequent mat der Roll vun dëser Gehirerstruktur a kontextueller Konditioun an Erënnerung, zwou Funktiounen, déi duerch Kokain benotzt geännert ginn a gegleeft sinn eng Roll ze spillen am kue-élizéierten Verlaangen (gekuckt vun Koob an Volkow, 2010). Och déi reduzéiert bCBV an den nucleus accumbens war net onerwaart, wéinst der etabléierter Interconnectioun tëscht fronto-kortikaler Aktivitéit an der ventrostriataler DA Zell Dreifung a Verëffentlechung (Kalivas et al, 2005; Länner et al, 2007). Am Aklang mat dëser, hunn déi rezent PET Imaging Studien manner Niveauen vun endogene DA bei Kokain Sucht relativ zu Verglach Sujete gewisen (Martinez et al, 2009) a priméiert Fuerschung huet verréngert Glukosverbrauch an de striatal Gebidder op chroneschem Kokain benotzt, eng Feature, déi méi staark mat enger verstäerkter Kokainbelaaschtung gouf (Porrino et al, 2007).

Fokale bCBV Reduktiounen goufen och a retikulär Thalamik a raphe Käre observéiert. De fréiere Fonnt ass konsequent mat mënschlechen Neuroimaging Studien déi verännert GABAergesch Neurotransmissioun an der Thalamus vun abstinente Kokainmëssbraucher (Volkow et al, 1998) a kierzlech elektrophysiologesch Beweiser vun engem Zoustand vu laangfristeg Iwwerhënnerung vun de retikulären Thalamikberäicher no béien Administratioun vu Kokain (Urbano et al, 2009). Interessant wéi Serotonin eng direkt excitatoresch Handlung op GABAergic Neuronen an der retikulärer Thalamus ausübt (McCormick a Wang, 1991), déi reduzéiert Aktivitéit vun dësen Käre an déi a Regioune vun der Raphe observéiert ka funktionell interrelated sinn an en Deel vun engem eenzegen defekte Circuit.

Keng Korrelatioun tëscht Gesamta Kokainentzündung a bCBV gouf a kengem vun de VOIs iwwerpréift fonnt. De Mangel u Korrelatioun konnt ënnerschiddlech individuell Empfindlechkeet fir den Effekt vum Medikament reflektéieren, oder kéint mat der héijer Quantitéit vu Kokain selwer verwandt ginn, déi d'Quantitéit iwwerschreiden déi néideg ass fir maximal bCBV Ännerungen ze produzéieren.

An engem Versuch eng fMRI Korrelat vun der ofgehollter striatal dopaminergescher Reaktiounsfäegkeet ze observéieren an mënschlechen PET Studien (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), hu mir och déi funktionell Äntwert agefouert, déi vum DA-Releaser Amphetamin mat engem PhMRI Protokoll benotzt goufen (schwaarz et al, 2004; Bifone a Gozzi, 2010). Verschidde phMRI Studien hunn zwéngend Beweiser virgestallt datt d'Stratal hemodynamesch Äntwert, déi vum Amphetamin produzéiert gouf, primär déi dopaminerg Effekter reflektéiert (iwwerschafft an Knutson a Gibbs, 2007). Zum Beispill, gouf Amphetamin gewisen BOLD oder rCBV Erhéigungen an DA-räich ventrostriatal Gebidder z'erreechen, déi linear zu synapteschen DA Konzentratioune korreléiert sinn (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Wiel et al, 2006; schwaarz et al, 2007b; Preece et al, 2007). Ausserdeem, Amphetamin-induzéiert rCBV Äntwerte ginn an den DA verweierte Gebidder ofgeschaaft (Chen et al, 1997, 1999), en Effekt dee spéider kann restauréiert ginn no der fetaler oder Stammzellentransplantatioun (Bjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Also, d'Zomm vun dësen Donnéeën weist datt amphetamin-induzéiert rCBV Äntwerte verlässlech kënne benotzt ginn als Marker vun der striatal DA Neurotransmissioun. An dësem Kader weist d'Präsenz vun enger attenuéierter striataler rCBV Äntwert op Amphetamin an der Kokain SA Grupp op eng reduzéiert Reaktivitéit vu ventrostriatal dopaminerger Funktioun analog zu deem wat an PET Studien bei Mënschen observéiert gouf (Narendran a Martinez, 2008). Dës Erkenntnes bitt fir d'éischt eng plausibel preklinesch Neuroimaging Korrelat vun enger vun de replikéierter klinesch Manifestatioun vu Kokain Sucht, déi ugeholl gëtt e wichtege Bäitrag zu der "Hypohedonia" an der Amotivatioun ze spillen, déi vun Drogenofhängeger Sujete wärend längerer Réckzuch ()Volkow et al, 1997). Dëst Resultat dokumentéiert eng potenziell wichteg Korrespondenz tëscht klineschen a präklineschen neuroadaptationalen Ännerungen, déi duerch Kokain op DA Systemer induzéiert ginn, en Aspekt deen net adäquat modelléiert gëtt duerch traditionell Kokain Beliichtungsparadigmen, wou "sensibiliséiert" (dh erhéicht) dopaminergesch Äntwerte typesch observéiert ginn. (iwwerpréift vum Narendran a Martinez, 2008). Wéi ähnlech attenuéiert striatal Äntwerte goufen net an Nagetéier neuroimaging Studien observéiert andeems kuerzfristeg (5 Deeg) Drogenverwaltungsprotokoller (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; an A Gozzi, net publizéiert Resultater), eis Daten suggeréieren datt fir dës Charakteristik an Nager ze modelléieren, verlängerten a verlängerten Zougang zu héije Dosen Kokain kann erfuerderlech sinn. Wichteg, keng bemierkenswäert mikroskopesch Läsionen an der vaskulärer, neurocellulärer an interstitielle Kompartimenter vun Hirn ausgesat fir Kokain. Dëst Resultat ass wichteg, well et et erlaabt e potenzielle Bäitrag vun anormalen zerebrovaskuläre Prozesser op d'hämodynamesch Moossnamen vun der Gehirfunktioun auszeféieren (dh bCBV a rCBV).

Korrelatiounsanalyse tëscht raschten an amphetamin-evokéierten (rCBV) Äntwerte verroden eng inverse Relatioun tëscht bCBV an retikulären Thalamikberäicher an amphetamin-induzéierter Frontal Aktivéierung bei Kontroll Sujete, awer net an Kokaingrupp. Virdru Studien hu bewisen datt d'Inhibitioun vun der retikulärer thalamescher Aktivitéit d'fronto-kortikal dopaminerg Neurotransmissioun verbessert (Jones et al, 1988), eng Sich konsequent mat der funktioneller Konnektivitéit vun dëse Regiounen (Paxinos, 2008) an déi héich GABAergesch Dicht vum retikulären thalamesche Kär (Paxinos, 2008). Als prefrontale Projektioune fir den thalamesche retikuläre Käre spillen en eenzegaartege Circuit fir opmierksam Mechanismen (Zikopoulos a Barbas, 2006), hypothéiren mir datt de Verloscht vun der Korrelatioun tëscht basaler an opgeriichter Funktioun, déi an der Kokain SA Grupp observéiert gouf, kann zu den opmierksamem Defiziter observéiert ginn, déi bei Ratten observéiert goufen, erweiderten Zougang zu Kokain erlaabtBriand et al, 2008; George et al, 2007). Eng putativ Roll fir Thalamo-frontal Dysfunktiounen bei Kokain Sucht gëtt ënnerstëtzt vun kierzlechen Neuroimaging Studien déi verännert Thalamo-cortikal Konnektivitéit bei Kokainmëssbrauch ënner roueg Bedingungen hunn (Gu et al, 2010) a wann Dir eng kognitiv Aufgab ausféiert (Tomasi et al, 2007). Wéi d'Korrelatiounsmiessungen awer net d'kausal Associatioun reflektéieren, ass weider Fuerschung gerechtfäerdegt fir d'exakt Natur vun dëser Fënnegung z'erklären.

Zesummefaassend stellen mir Beweiser fir geännert Gehirfunktioun bei Ratten déi laang a verlängerten Zougang Kokain SA duerchgefouert hunn. Konsequent mat klineschen neuroimaging Fonnt hunn Kokain-ausgesat Déieren verréit reduzéiert basal Gehirfunktioun a fronto-kortikale an thalamesche Gebidder, an ofgeschwächt Reaktiounsfäegkeet an striatal Regiounen op Challenge mam DA-Releaser Amphetamin, en Effekt dee wesentlech mat der Gesamter Kokainzuel korreléiert war. D'Konsistenz vun dësen Erkenntnisser mat neuroimaging Moossname bei Kokain-Sucht Patienten ënnerstëtzt d'Benotzung vu verlängerten an erweiderten Zougang SA Parigigmen an der Rat fir d'Ermëttlungen vun den Neuroadaptatiounen ënner Kokain Sucht.

Arbeschterlidder

Mir soen dem Valerio Crestan an dem Giuliano Turrini Merci fir hir exzellent technesch Ënnerstëtzung vun de phMRI Mesuren, an dem Pamela Rodegher aus Histolab, Verona, Italien, fir déi histologesch Virbereedungen.

Notes

All d'Auteuren sinn Mataarbechter vun GlaxoSmithKline. D'Auteuren deklaréieren datt ausser Akommes, déi vun hirem primäre Patron ugeholl goufen, keng finanziell Ënnerstëtzung oder Kompensatioun vun irgendenger individueller oder gesellschaftlecher Entitéit an de leschte 3 Joer fir Fuerschung oder professionnellen Déngscht kritt gouf an et keng perséinlech finanziell Haltunge ginn, déi als kënnen opgeholl ginn constituting e méiglechen Interessekonflikt.

Noten

Zousätzlech Informatioun begleet de Pabeier op der Neuropsychopharmacology Websäit (http://www.nature.com/npp)

Ergänzungsmaterial

Zousaz Figur S1

Zousaz Figur S2

Zousaz Figur S3

Zousaz Figur S4

Zousaz Figur S5

Zousaz Figur S6

Zousaz Figur S7

Zousaz Figur S8

Zousazfigur Legenden

Zousaz Tabelle S1

Referenze

  • Ahmed SH. Validatiounskris an Déierenmodeller vun der Drogenofhängeger: doriwwer net net gestéiert Drogekonsum Richtung Drogenofhängeger. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Iwwergang vu moderne bis iwwerdrohend Drogeproblemer: Ännerung am hedonesche Sollwert. Wëssenschaft. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Amerikanesch Psychiatrescher Association 2000Diagnostic a Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn, revised). Amerikanesch Psychiatrescher Associatioun: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Brainlesiounen induzéiert vu chronescher Kokainverwaltung un Ratten. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 2002; 26: 59 – 63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Verännerungen an der serotonergescher Reaktiounsfäegkeet beim Kokainentzuch bei Ratten: Ähnlechkeet mat grousser Depressioun bei Mënschen. Biol Psychiatrie. 1998; 44: 578 – 591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funktionell an pharmakologesch MRI fir d'Gehirfunktioun ze verstoenIn: Hagan J (ed) .Molekulär a funktionell Modeller an Neuropsychiatrie Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Embryonal Stammzellen entwéckelen sech an funktionell dopaminerg Neuronen no der Transplantatioun an engem Parkinson Ratmodell. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344 – 2349. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Persistent Verännerungen an der kognitiver Funktioun an de prefrontale Dopamin D2 Rezeptoren no verlängerten, awer net limitéierten, Zougang zum selbstverwaltte Kokain. Neuropsychopharmakologie. 2008; 33: 2969 – 2980. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Detektioun vun dopaminergescher Neurotransmitter Aktivitéit mat farmakologescher MRI: Korrelatioun mat PET, Mikrodialyse, a Verhalensdaten. Magn Reson Med. 1997; 38: 389 – 398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Detektioun vum dopaminergesche Zellverloscht an Neural Transplantatioun mat farmakologescher MRI, PET a Verhalensbewäertung. NeuroReport. 1999; 10: 2881 – 2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Verbesserte Kartéierung vun pharmakologesch induzéierter neuronaler Aktivéierung mat der IRON Technik mat superparamagnetesche Bluttpool Agenten. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517 – 524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Gehir-hemodynamesch Verännerunge mediéiert vun Dopamin Rezeptoren: Roll vun der zerebraler Mikrovasculatur an dopamin-mediéierten neurovaskulärer Kupplung. Neuroimage. 2006; 30: 700 – 712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Beweiser fir Sucht-ähnlech Verhalen an der Rass. Wëssenschaft. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Dopamin Antagonist Modulatioun vun der Amphetamin-Äntwert wéi mat pharmakologescher MRI festgestallt. Neuropharmakologie. 2005; 48: 236 – 245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Déi neurale Konsequenzen vu widerhuelter Kokain Expositioun déi duerch funktionell MRI bei erwächtem Rat verëffentlecht ginn. Neuropsychopharmakologie. 2005; 30: 936 – 943. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neural a Verhalensplastizitéit verbonne mat dem Iwwergang vu kontrolléierter zu eskaléierter Kokainverbrauch. Biol Psychiatrie. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Wéi héich Opléisung Basal-Staat funktionell Imaging kann d'Entwécklung vun neie Pharmakotherapien fir Schizophrenie féieren. Schizophr Bull. 2009; 35: 1037 – 1044. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokain an aner stimulants. N Engl J Med. 1988; 318: 1173 – 1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Verlängerten Zougang zu Kokain Selbstverwaltung produzéiert laang dauerhafte prefrontale Cortex-ofhängeg Aarbechtsgeheimnisstéierungen. Neuropsychopharmakologie. 2007; 33: 2474 – 2482. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Oral Methylphenidat normaliséiert cinguléiert Aktivitéit an der Kokain Sucht wärend enger markanter kognitiver Aufgab. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667 – 16672. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funktionell MR bei der Evaluatioun vun Demenz: Korrelatioun vun anormalen dynameschen zerebrale Bluttvolumenmiessunge mat Verännerungen am zerebrale Stoffwiessel op Positron Emissiounstomographie mat Fludeoxyglucose F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763 – 1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Eng Multimodalitéit Ënnersichung vu zerebrale Hämodynamik an Autoreguléierung an der phMRI. Magn Reson Imaging. 2007; 25: 826 – 833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonism am Serotonin 5HT2a Rezeptoren moduléiert funktionell Aktivitéit vum fronto-hippocampal Circuit. Psychopharmakologie. 2010; 209: 37 – 50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Differenziell Effekter vun antipsychoteschen a glutamatergeschen Agenten op der phMRI Äntwert op phencyclidine. Neuropsychopharmakologie. 2008; 33: 1690 – 1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Funktionell magnetesch Resonanz Imaging enthält verschidde neurale Substrate fir d'Auswierkunge vun orexin-1 an orexin-2 Rezeptor Antagonisten. PLoS NËMMEN. 2011; 6: e16406. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Mesocorticolimbic Kreesleef gëtt a chronesche Kokainebraucher behënnerte wéi nogewise ginn duerch Rescht-Staat funktionell Konnektivitéit. Neuroimage. 2010; 53: 593 – 601. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Den Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenergesche Antagonisten verzweifelen Réckzuchsangscht bei Kokain- a Morphin-ofhängeg Ratten. Psychopharmakologie. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. E genetesch moduléierten, intrinsesche cinguléierte Circuit ënnerstëtzt mënschlech Nikotin Sucht. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509 – 13514. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Funktionell Magnéitesch Resonanz Imaging. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Kwantitativ funktionell Imaging vum Gehir: Richtung Kartéiere neuronal Aktivitéit vu BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001; 14: 413 – 431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Dopaminfunktioun an der prefrontaler Cortex vun der Rat ass empfindlech op eng Reduktioun vun der tonescher GABA-mediéierter Inhibitioun an der thalamescher mediodorsaler Käre. Exp Brain Res. 1988; 69: 623 – 634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamate Systemer an der Kokaindierksamkeet. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Unmanageable Motivatioun an Sucht: eng Pathologie an der prefrontal-accumbens Glutamate. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Verknëppung vun Nukleus accumbens Dopamin a Blutt Oxygenéierung. Psychopharmakologie. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FL. Neurologie vun Sucht. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry vun der Sucht. Neuropsychopharmacologie. 2010; 35: 217-238. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Brain Imaging Studien vu Kokainmëssbrauch: Implikatioune fir d'Medikamenter Entwécklung. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227 – 242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Enkubatioun vu Kokain Erlaabnis nom Récktrëtt: en Iwwerbléck vu vulkanesch Daten. Neuropharmacologie. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. E Nagermodell vum Kokain Abstinenzsyndrom. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323 – 328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Dynamesch funktionell Imaging vun engem relativen zerebrale Bluttvolumen wärend Rat forepaw Stimulatioun. Magn Reson Med. 1998; 39: 615 – 624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V., Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Effet vum erweiterte Zougang zu héich Versäuerung vu Kakain-Dosen op d'Selbstverwaltung, Kokainindustrie an d'Gehir vum mRNA-Niveau an Ratten. Psychopharmacologie. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromocriptine réckgängeg d'Erhéigung vun der intrakranialer Selbstimulatiouns Schwellelänner, observéiert an engem Ratmodell vu Kokainentzuch. Neuropsychopharmakologie. 1992; 7: 213 – 224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Kokain Ofhängegkeet an D2 Rezeptor Disponibilitéit an der funktioneller Ënnerdeelunge vum Striatum: Bezéiung mat Kokain-sichen Verhalen. Neuropsychopharmakologie. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Ënnescht Niveau vun endogene Dopamin bei Patienten mat Kokain Ofhängegkeet: Befunde vu PET Imaging vun D2 / D3 Rezeptoren no akuter Dopamin-Entféierung. Am J Psychiatrie. 2009; 166: 1170 – 1177. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • De McCormick DA, Wang Z. Serotonin an Noradrenalin begeeschteren GABAergic Neuronen vun de Mierschwéngchen a Kazen Nukleus Reticularis Thalami. J Physiol. 1991; 442: 235 – 255. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: eng Serie vu potent a selektiv Dopamin D (3) Rezeptor Antagonisten. J Med Chem. 2007; 50: 5076 – 5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Eng Comparativ Studie vun den Auswierkunge vun der intravenöser Selbstverwaltung oder subkutane Minipumpe Infusioun vun Nikotin op den Ausdrock vun Gehirneuronal Nikotinesch Rezeptor Ënnertypen. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287 – 296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Réckzuch vun engem selbstverwalteten oder net kontingenten Kokain Binge: Differenzen an Ultrasonic Nout Vokalisatiounen bei Ratten. Psychopharmakologie. 1998; 136: 402 – 408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Cocaine Mëssbrauch a Sensibiliséierung vu striataler Dopamine Iwwerdroung: e kriteschen Iwwerpréiwung vun der präklinescher an der klinescher bildender Literatur. Synapse. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonin Dysfunktioun am Kär Akkumaten vun Ratten beim Réckzuch no onlimitéierten Zougang zu intravenöser Kokain. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 – 1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Vergréissert Motivatioun fir selbstverwaltte Kokain no eskaléiert Kokainentzündung. NeuroReport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008The Rat nervös System Elsevier: London; 1193pp.
  • Vëlker LL, Kravitz AV, Guillem K. D'Roll vun der akkumulärer Hypoaktivitéit bei der Kokain Sucht. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22 – 45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. D'Effekter vu Kokain: e Verréckelungsziel am Laf vun der Sucht. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 2007; 31: 1593 – 1600. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Stiler P, Schaarf T. Regioun-spezifesch Effekter vun enger tyrosinfräi Aminosaier Mëschung op Amphetamin-induzéierter Ännerungen am BOLD fMRI Signal am Ratten Gehir. Synapse. 2007; 61: 925 – 932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Virfahre vun der Zwielefter ISMRM Wëssenschaftlech Versammlung an Ausstellung. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Funktionell magnetesch Resonanz Imaging detektéiert spatio-temporäre Differenzen tëscht Drogen-naiv an Amphetamin-sensibiliséierter Ratten; p. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopaminergesch Äntwert op graded Dopamin Konzentratioun opgeworf vu véier Amphetamin Dosen. Synapse. 2009; 63: 764 – 772. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Wéi maachen ech eng Ratt ofhängeg vu Kokain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 2007; 31: 1614 – 1624. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Scholtz CL. Kwantitativ Histochemie vu Myelin mat Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Selektiv Dopamin D (3) Rezeptor Antagonist SB-277011-A potenzéiert phMRI Äntwert op eng akut Amphetamin Challenge am Rattenhirn. Synapse. 2004; 54: 1 – 10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. E stereotaxesche MRI Template setzt fir de Ratratt mat Tissueklasse Verdeelungskaarten a co-registréiert anatomesche Atlas: Uwendung op pharmakologesch MRI. Neuroimage. 2006a; 32: 538 – 550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funktionell Konnektivitéit am pharmakologesch aktivéierten Gehir: Netzwierker korreléiert Äntwerten op d-Amphetamin léisen. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704 – 713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. In vivo Kartéierung vun der funktioneller Konnektivitéit an Neurotransmitter Systemer mat pharmakologescher MRI. Neuroimage. 2007b; 34: 1627 – 1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funktionell MRI mat intravaskuläre Kontrast Agenten: Verschlechterung vun der relativer cerebrovaskulärer (rCBV) Zäitkurs. Magn Reson Imaging. 2003; 21: 1191 – 1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Studie-Niveau Wavelet-Cluster Analyse an Daten-Undriff Signalmodeller an der pharmakologescher MRI. J Neurosci Methoden. 2006b; 159: 346 – 360. [PubMed]
  • Schaarf PM, La Regina MC. 1998The Labor Rat Rat CRC Press: Berlin; 240 pp.
  • Kleng SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Imaging Korrelatioune vu Gehirerfunktioun bei Affen a Ratten isoléiert eng hippocampal Ënnerregioun differentiell ufälleg fir Alterung. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181 – 7186. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Fortschrëtter an der funktioneller a struktureller MR Bildanalyse an Ëmsetzung als FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Cerebral Perfusion an neuropsychologesch Konsequenze vu chronesche Kokain benotzt. J Neuropsychiatrie Clin Neurosci. 1993; 5: 419 – 427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-kortikale Dysfunktion bei Kokainmëssbrauch: Implikatiounen an Opmierksamkeet a Wahrnehmung. Psychiatrie Res. 2007; 155: 189 – 201. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Stéierend funktionell Konnektivitéit mat dopaminergesche Mëttbrain bei Kokainmëssbrauch. PLoS NËMMEN. 2010; 5: e10815. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, Englesch RJ, Moore M, Holman BL. Cerebral Anomalien bei Kokainmëssbrauch: Demonstratioun duerch SPECT Perfusion Gehir Scintigraphie. Aarbecht amgaang. Radiologie. 1990; 176: 821 – 824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Kokain akut 'Binge' Verwaltung resultéiert zu geännerten thalamokortikale Interaktiounen a Mais. Biol Psychiatrie. 2009; 66: 769-776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Medikament Sich gëtt kompulsiv no längerer Kokain Selbstverwaltung. Wëssenschaft. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Den Dopamine D2-Rezeptor-Verhältnisser gëtt verréngert ass mat reduzéiertem frontalem Metabolismus bei Kokain an Abuseren. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine am Drogemëssbrauch an Sucht: Resultater vu Imaging Studien a Behandlung Implikatioune. Arch Neurol. 2007; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Effekter chronesch Mëssbrauch op postsynaptic Dopamine Rezeptoren. Am J Psychiatry. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Langfristeg frontal Gehir metabolesch Verännerungen bei Kokainmëssbrauch. Synapse. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebral Bluttfluss bei chronesche Kokain Benotzer: eng Studie mat Positron Emissioun Tomographie. Br J Psychiatrie. 1988; 152: 641 – 648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Erweidert Empfindlechkeet fir Benzodiazepine bei aktive Kokainmëssbrauch Sujete: eng PET Studie. Am J Psychiatrie. 1998; 155: 200 – 206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Verréngert Striatal Dopaminergie Responsabilitéit an dégoxifizéierter Kokain-abhängiger Theme. Natur. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Effekter vun der Dosis an der Sessiounsdauer op Kokain Selbstverwaltung bei Ratten. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 – 1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. De vesikuläre Monoamintransporter, am Géigesaz zum Dopamintransporter, gëtt net geännert duerch chronesch Kokain Selbstverwaltung an der Rat. J Neurosci. 1996; 16: 3507 – 3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Heterogene subregional Bindmuster vun 3H-WIN 35,428 an 3H-GBR 12,935 si differenziell geregelt duerch chronesch Kokain Selbstverwaltung. J Neurosci. 1994; 14: 2966 – 2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Eng dreidimensional statistesch Analyse fir CBF Aktivéierungstudien am mënschleche Gehir. J Cereb Bluttfluss Metab. 1992; 12: 900 – 918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Cerebrovaskulär Dynamik vun Autoreguléierung an Hypoperfusioun. Eng MRI Studie vu CBF a Verännerunge vun insgesamt a microvascular cerebral Bluttvolumen wärend der hemorrhagescher Hypotonie. Schlaag. 1999; 30: 2197 – 2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Prefrontal Projektiounen zum thalamesche retikuläre Kär bilden en eenzegaartege Circuit fir opmierksam Mechanismen. J Neurosci. 2006; 26: 7348 – 7361. [PubMed]