Optogenetesch Dielse vun der medial Préfrontal-Cortex-Schaltkreesser (2014)

Front Syst Neurosci. 2014; 8: 230.

Verëffentlecht online 2014 Dez 9. doi:  10.3389 / fnsys.2014.00230

PMCID: PMC4260491

Den Danai Riga, Mariana R. Matos, Annet Glas, August B. Smit, Vum Sabine Spijker, an Michel C. Van den Oever*

Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.

mythologesch

De mediale prefrontale Cortex (mPFC) ass kritesch a ville kognitiven Funktiounen involvéiert, och Opmierksamkeet, hemmend Kontroll, Gewunnechtbildung, Aarbechtsgeheimnis a laangfristeg Erënnerung. Ausserdeem, duerch seng dichter Interkonnektivitéit mat subkortikale Regiounen (z. B. Thalamus, striatum, Amygdala an Hippocampus), gëtt den mPFC geduecht fir Top-Down Exekutiv Kontroll iwwer d'Veraarbechtung vun aversiven an appetitlechen Reizen. Well de mPFC an der Veraarbechtung vun enger breet Palette vu kognitiven an emotionalen Reizen implizéiert gouf, ass geduecht fir als zentrale Hub am Gehirkreeslaf ze meditéieren Symptomer vu psychiatresche Stéierungen. Nei Optogenetik Technologie erméiglecht anatomesch a funktionell Dissektioun vu mPFC Circuit mat onendlech raimlech an temporärer Resolutioun. Dëst bitt wichteg nei Abléck an de Bäitrag vu spezifeschen neuronalen Ënnerpopulatiounen an hir Konnektivitéit zur mPFC Funktioun an der Gesondheets- a Krankheetstaten. An dëser Iwwerpréiwung presentéiere mir déi aktuell Kenntnisser mat optogenetesche Methoden betreffend mPFC Funktioun a Dysfunktioun an integréieren dëst mat Befunde aus traditionellen Interventiouns Approche benotzt fir d'mPFC Circuit an Déierenmodeller vu kognitiver Veraarbechtung a psychiatrescher Stéierungen z'ënnersichen.

Schlësselwieder: optogenetics, prefrontale Cortex, Erkenntnis, Depressioun, Sucht, Angscht, Gedächtnis

Aféierung

Detailléiert Abléck an d'Konnektivitéit an d'Funktionalitéit vum Nervensystem ass vu wichtege Wichtegkeet fir ze verstoen wéi de Gehir a Gesondheets- a Krankheetsstate funktionnéiert. De mediale prefrontale Cortex (mPFC) ass eng Gehirregioun, déi an enger Onmass vun neurologeschen a psychiatresche Stéierunge implizéiert gouf. Awer fir eng laang Zäit huet seng anatomesch Komplexitéit eng grëndlech Untersuchung vum Bäitrag vu verschiddene mPFC Zellarten an hir afferent an efferent Projektiounen behënnert, zur Entwécklung an Ausdrock vum Verhalen assoziéiert mat neuraler Dysfunktioun. Duerch seng vill Verbindunge mat anere kortikalen an subkortikale Gebidder (Groenewegen et al., ), kann de mPFC als Kontrollplat agéieren, d'Informatioun integréieren déi se vu ville Inputstrukturen kritt a konvertéiert aktualiséiert Informatioun op Outputstrukturen (Miller a Cohen, ). Verschidde mënschlech psychiatresch Bedéngungen, dorënner Depressioun, Schizophrenie a Substanzmëssbrauch, goufe mat verännerter mPFC Funktioun verbonne ginn (Tzschentke, ; Heidbreder a Groenewegen, ;; Van den Oever et al., ). Dëst gëtt ënnerstëtzt vun enger wesentlecher Zuel vun experimentellen Déierstudien, an deenen Läsionen, pharmakologesch Interventioun an elektrophysiologesch Techniken agesat goufen fir ze bestëmmen ob de mPFC mat kognitiven Prozesser a Symptomer vu psychiatresche Stéierunge involvéiert ass (sou wéi hei ënnendrënner beschriwwen). Awer eng korrekt Dissektioun vun der komplexer Organisatioun vum mPFC erfuerdert Interventioun mat héijer Zellspezifizitéit a temporaler Opléisung op enger subsecond Zäitraum. An de leschte Joeren huet eng séier wuessend Zuel vu Studien optogenetesch Approche benotzt fir dëst Thema unzegoen, wat eist Verständnis vun mPFC Circuit wesentlech verbessert huet. Mir wäerte fir d'éischt den technologeschen Hannergrond a Méiglechkeeten vun optogeneteschen Tools kuerz virstellen an duerno déi aktuell verfügbar Literatur iwwerschaffen déi Optogenetik benotze fir de Bäitrag vu verschiddene mPFC Zell-Aarte ze dissektéieren, an hir Verbindunge bannent mPFC a mat anere Gehirregiounen, fir Erkenntnis a psychiatresch Stéierungen.

Optogenetik Technologie

Optogenetik Technologie profitéiert vu genetesch verschlësselte Liichtempfindlech Proteine, wéi mikrobiell Opsins, déi a intakt liewend Mammendierons Neuronen agefouert ginn, wat d'Manipulatioun vun der neuronaler Aktivitéit erlaabt kënschtlech an an vivo (Boyden et al., ;; Deiseroth, ). D'Technik ass geprägt vun der Fäegkeet fir Neuronalfeierung op enger Millisekonn Zäitkala mat grousser Zell-Typ Spezifizitéit an erwächt, fräi bewegend Déieren ze moduléieren (Gradinaru et al., ). E wäit benotzt depolariserende Opsin ass Channelrhodopsin-2 (ChR2; a genetesch modifizéiert Varianten), e Katiounskanal deen Handlungspotential induzéiert fir op Beliichtung mat Pulsë vu bloem Liicht ze brengen (Mattis et al., ). Am Géigesaz, ass d'Cloridpompel Halorhodopsin (NpHR) oder d'Protonpumpe Archaerhodopsin (Arch oder ArchT) dacks benotzt fir neuronal Membranen ze hyperpolariséieren (Mattis et al., ). Eng ausgeglach Diskussioun iwwer d'Benotzung an d'Relevanz vu verschiddene Opsi-Varianten an optogenetesch Tools wär doriwwer eraus d'Gebitt vun dëser Iwwerpréiwung, awer ass exzellent vun aneren iwwerpréift (Zhang et al., ;; Yizhar et al., ). Kuerz gesot, Zell-Typ spezifesch Ausdrock vun Opins kënne mat Hëllef vu gene-baséiert Zilstrategien erreecht ginn (Zhang et al., ). Transgen Déieren a virale Konstrukter, déi opsin Genen ënner direkter Kontroll vu Tissuespezifesche Promoteursekvensen droen, erméiglechen den Ausdrock vun Opsins a genetesch definéiert Zell-Zorten (kuck Zousaz Table S1 fir eng Iwwersiicht vun optogenetesche Manipulatiounen diskutéiert an dëser Iwwerpréiwung). Alternativ kann Zell-selektiv Ausdrock mat Hëllef vun der Maus oder der Rat-Cre-Recombinase (Cre) Treiberlinn erreecht ginn mat Cre-ofhängege virale opsinvektoren. Mat Respekt fir excitéierend pyramidesch Neuronen, déi am mPFC präsent sinn, kann de CaMKIIα oder Thy1 Promoteur benotzt ginn fir Opsins an dësen Zellen auszedrécken (Gradinaru et al., ;; Van den Oever et al., ). Well dës relativ staark Promoteure sinn, si se gëeegent den Ausdrock vun engem Opsin-Gen ze stéieren, dee virun dem Promoteur plazéiert ass. Promoterregiounen, déi benotzt gi fir GABAergic interneurons ze zielen, sinn allgemeng relativ schwaach Promoteuren, an dofir ass Modulatioun vun mPFC interneuron Aktivitéit typesch erreecht mat transgenen Mais, an deem e GABAergic Zell-spezifesche Promoteur den Ausdrock vun Cre (Zhang et al., ). Zum Beispill, fir séier spickend GABAergic interneuronen ze manipuléieren, gëtt Parvalbumin (PV) :: Cre Musse wäit benotzt (Sohal et al., ; Sparta et al., ). Wann dës transgenen Déieren e virale Vector kréien, an deem den Opsin-Gen an engem duebele floxéierten inverséierten oppene Liesraum agebaut ass, wäert Cre ausdrécklech Zellen irreversibel den oppene Liesraum ëmsetzen fir d'Opsin-Ausdrock z'erméiglechen, duerch e staarken iwwerall onbegrenzten aktive Promoteur zB. 1α; EF1α Promoteur) (Zhang et al., ).

fir an vivo Experimenter, Liicht kann am Gehir geliwwert ginn duerch e Laser oder LED Apparat gekoppelt mat enger dënnter optescher Faser (~ 100 – 300 μm) déi am Gehir implantéiert ass an zielt fir Opsin ausdrécklech Zellen (Sparta et al., ). Déi Aart vun Opsin benotzt an d'Tiefe vum Tissu Luucht bestëmmt d'Wellenlängt a passend Liichtquell. Zousätzlech zu der optescher Modulatioun vun opsin ausdrécken Somata, ass Projektiounsspezifesch Manipulatioun machbar andeems d'Opsin illuminéiert ass efferent Projektiounen an enger innervéierter Zilregioun (Zhang et al., ). Aner Virdeeler enthalen schnell Reversibilitéit an d'Widderhuelbarkeet vu Photostimulatioun, Integratioun mat elektrophysiologeschen Opzeechnungen an anatomesch Spuren mat Hëllef vu fluoreszente Reporter Proteinen, déi zu Opsins fusionéiert goufen (Gradinaru et al., ). Wichteg Aschränkungen ze berécksiichtegen sinn d'Toxizitéit vu virale Vektore an déi potenziell schiedlech Heizung vun Neuronen während der Photostimulatioun. Och mat wéinegen Aschränkungen, optogenetesch Approche hunn eng eemolegen Kapazitéit fir selektiv a robust mPFC neuronal Aktivitéit a Verhalensparadigmen an akuter Slicepräparatiounen ze moduléieren (Yizhar et al., ). Wéi déi grouss Majoritéit vun de momentan publizéierten optogeneteschen Experimenter a Mais a Ratten ausgefouert goufen, wäerte mir eis haaptsächlech op d'Anatomie an d'Funktionalitéit vum Gnager mPFC Circuit konzentréieren.

Anatomie

Bannent der mPFC goufen véier ënnerschiddlech Gebidder laanscht eng dorsal bis ventral Achs definéiert, dat heescht, de mediale précentrale Gebitt (PrCm; och bekannt als den zweeten frontal Gebitt (Fr2)), déi anterior cinguléiert Cortex (ACC), de prelimbesche Cortex ( PLC) an d'intralimbic Cortex (ILC; Heidbreder a Groenewegen, ). Zousätzlech zu dëser Divisioun, déi haaptsächlech op cytoarchitektoneschen Differenzen baséiert, gëtt de mPFC dacks an eng dorsal Komponent (dmPFC) opgedeelt, déi d'ACC an d'dorsal Regioun vun der PLC ëmfaasst, an e ventral Komponent (vmPFC), ëmfaassend der ventraler PLC, ILC an dorsal peduncular Cortex (DPC), no funktionelle Kritären a Konnektivitéit mat anere Gehirregiounen (Heidbreder a Groenewegen, ). Fir den Zweck vun dëser Iwwerpréiwung wäerte mir an de folgende Sektioune haaptsächlech op anatomesch Beweiser fokusséiert mat optogeneteschen Tools fokusséieren, an déi präzis Ënnerregioun vum mPFC ernimmen wann dës Informatioun verfügbar ass, oder anescht op dmPFC a vmPFC bezéien.

Cytoarchitektur vum mPFC

De lokale mPFC Netz besteet haaptsächlech aus excitéierende pyramideschen Zellen (80 – 90% vun der Gesamtbevëlkerung) an hemmend GABAergic interneuronen (10 – 20% vun der Gesamtbevëlkerung), béid déi kënne weider an verschidden Zellarten ënnerdeelt ginn op Basis vu morphologeschen, physiologesch a molekulär Properties (Ascoli et al., ; DeFelipe et al., ). Gutt studéiert GABAergic interneuron Subtypen enthalen d'perisomatesch Zilgeriicht séier Spiking Parvalbumin (PV) Interneuronen, an déi dendritesch Zilgeriicht Somatostatin (SOM) Interneuronen. PV interneurons si vu besonnesche klineschen Interesse, well hir Zuelen bekannt sinn, bei Schizophrenie Patienten erofgaang (ënnendrënner diskutéiert) (Beasley a Reynolds, ;; Lewis et al., ). Béid interneuron Typen üben eng staark Kontroll iwwer lokal Circuiten, well se fäeg sinn d'Spikeaktivitéit vu pyramideschen Zellen ze synchroniséieren déi neuronale Schwéngunge generéieren (Kvitsiani et al., ). Selektiv Photostimulatioun vu ChR2-ausdrécklech PV a SOM interneuronen am mPFC vu Musse gouf gewisen fir ënnerschiddlech Circuitreaktiounen ze generéieren (Kvitsiani et al., ). Parvalbumin Neuronen goufen fonnt fir d'Ausgabe vun de primären pyramidalen Neuronen ze kontrolléieren, wéi se séier, mächteg an eenheetlech Hemmung op Haaptzelloféierung ausüben (Kvitsiani et al., ; Sparta et al., ). Somatostatin Neuronen op der anerer Säit moduléiert den Input deen Haaptpyramidesch Neuronen kruten an den hemmende Effekt vun synchroner Photostimulatioun vun dësen Neuronen war schwaach, méi variabel an huet sech iwwer eng länger Zäit ausgestreckt (Kvitsiani et al., ). Optogenetesch Approche validéiert de kritesche Bäitrag vun der GABAergic interneuron Ausbrénge fir Gamma Schwéngungen an emotional Verhalen (Vertes, ; Cruikshank et al., ; Yizhar, ; Kleng a Carter, ). Pyramidesch Neuronen an der Schicht V (kuckt hei ënnendrënner) vum mPFC kënnen als déck tuftéiert, subkortesch projizéierend Zellen an als dënn-tuftte, kolossal projizéierend Zellen charakteriséiert ginn (Dembrow a Johnston, ). Optogenetesch Modulatioun verroden datt kolossal projizéierend Zellen differentiell béid Subtypen innerhalb sinn a gewisen hunn datt PV interneuronen preferibel subkortikesch projizéierend pyramidesch Neuronen hemmen (Lee et al., ). Pyramidesch Zell-Subtypen kënnen och ënnerscheet ginn baséiert op Ausdrock vun der Dopamin D1 oder Dopamin D2 Rezeptor (D1-R an D2-R), vun deenen D1-R Neuronen agebonne goufen an der Kontroll iwwer d'Nahrungsaufnahme duerch selektiv optogenetesch Aktivéierung vun dëser Populatioun ( Land et al., ).

Schichten a Konnektivitéit vum mPFC

Déi laminär Organisatioun vum Nager mPFC ass liicht anescht wéi déi vun anere kortikale Regiounen, déi eng markant Inputschicht IV hunn (Uylings et al., ). Déi efferent Projektioune vu granular cortices zu subkortikale Gebidder entstinn aus den déiwe Schichten V a VI, a granular cortico-cortico Verbindunge ginn haaptsächlech vun Neuronen an den iwwerflächleche Schichten II an III gemaach (Douglas a Martin, ). De Nager mPFC feelt awer déi klassesch Inputschicht IV (Uylings et al., ). Ausserdeem kréien béid déif an iwwerflächlech mPFC Schichten laang Inputs aus cortikaleschen a subkortikale Regiounen a Projeten op aner (limbesch) Strukturen (Sesack et al., ; Gabbott et al., ;; Hoover a Vertes, ).

D'laminär Muster huet wichteg Implikatioune fir d'Signalveraarbechtung am mPFC. Afferent Projektioune stamen aus limbeschen a kortikale Regiounen zielen haaptsächlech déi iwwerflächlech Schichten I an II / III (Romanski et al., ). Fir laang, technesch Contrainten hunn d'Kaarte vun der funktionneller Verbindung behënnert, well mëll Iwwerlappung vun enger Wirbelsäit an axonal Varicositéit net onbedéngt eng funktionell Verbindung uweist an gepaart Opzeechnunge sinn net ubruecht fir laang Verbindung ze exploréieren (Petreanu et al., ). Ausserdeem ginn déi meescht laang Breet excitatoresch Input an akuten Scheiwen geschnidden, déi Miessunge mat elektrescher Stimulatioun behënneren. Optogenetesch Aktivatioun vu ChR2-expressive presynaptesche Terminaler huet gewisen datt Schicht II PLC pyramidesch Neuronen funktionnel Input kréien aus dem kontralateralen mPFC, midline thalamic nucleus (MTN), basolateral amygdala (BLA), a ventraler Hippocampus (HPC; Little and Carter, ). Dës Inputfaseren goufen op verschiddene dendritesche Lokatiounen synchroniséiert, déi dacks schlecht vun der Anatomie eleng virausgesot goufen, an d'Verbindungen hunn Bias fir Populatiounen vu Risen mat ënnerschiddleche Volumen gewisen (Little a Carter, ). Als Wirbelsäit Volumen gouf virgeschloen fir mat der Stäerkt vum excitatoreschen postsynaptesche Stroum ze korreléieren (EPSC; Humeau et al., ), dës fein ofgestëmmt anatomesch a funktionell Konnektivitéit positionéiert den mPFC ideal fir d'Informatioun vu reliéisen afferenten Quellen z'integréieren an ze relayéieren. Béid dmPFC an vmPFC si schwéier verbonne mat den Thalamus (Gabbott et al., ; Vertes, ). Thalamocortical Verbindunge si vital fir Mediatiounsprozesser vu Sensatioun, Perceptioun a Bewosstsinn ze mediéieren (John, ; Den Alitto an den Usrey, ). Zousätzlech zu der thalamic Input krut duerch Layer II Neuronen (Little a Carter, ), thalamic Neuronen déi op mPFC Schicht I Neuronen synapse sinn och mat Optogenetik identifizéiert ginn (Cruikshank et al., ). Photostimulatioun vun thalamokortikalen Projektiounen, déi aus der Midline an de paralaminaren Thalamik Käre stamen, hunn séier a robust synaptesch Äntwerte an der Schicht I spéid Spike vun interneuronen gefuer, déi méi schwéier opgereegt waren wéi pyramidesch Zellen (Cruikshank et al., ). Dës interneurons konnte Fieder Forward Inhibitioun vu Schicht II / III Pyramidesch Zellen féieren (Cruikshank et al., ). Am Géigesaz, pharmakologesch Aktivéierung vun der Schicht I neokortikalen Interneuronen, déi cholinergesch Agoniste benotzen, hunn net d'Ernärung vum Feed weiderentwéckelt (Christophe et al., ). Ausserdeem goufen synaptesch Äntwerte vu mPFC interneuronen no repetitive Photostimulatioun vun thalamokortikalen Projektiounen erhale gelooss (Cruikshank et al., ). Dës optogenetesch Befunde proposéiere datt thalamokortikal Projektiouns Neuronen fäeg sinn d'Transmissioun iwwer relativ laang Zäit (Minutten) ze féieren, erfuerderlech fir d'Aarbechtsspäicherfunktioun (diskutéiert hei drënner).

D'MPFC Subregiounen sinn och heefeg matenee verbonne (Heidbreder a Groenewegen, ). Konnektivitéit tëscht ILC a PLC gouf mat Spuermethoden bewäert an zënter kuerzem och duerch optogenetesch Tools (Vertes, ; Ji an Neugebauer, ). Ji an Neugebauer bewisen datt d'Fotostimulatioun vun ILC Pyramidalen Zellen spontan an evakuéiert Aktivitéit an PLC Pyramidale Zellen reduzéiert huet, méiglecherweis duerch Mediatioun no virer Inhibitioun (Ji an Neugebauer, ). Am Géigesaz, béid spontan an opgeruff Aktivitéit an der ChR2, déi déifschicht ILC pyramidale Neuronen ausdrécke gouf op optesch Aktivéierung vun dëser neuronaler Bevëlkerung erhéicht, ouni datt ILC en hemmend neuron Spike Behuelen (Ji an Neugebauer, ). Wéi den ILC a PLC anescht iwwer d'Gehir projektéieren an Ënnerscheedungsrollen a verschiddene Prozesser hunn, abegraff Gewunnecht Verhalen, Ausdrock vu bedingt Angscht a Suchtfäeg Verhalen (Killcross a Coutureau, ; Vertes, ;; Van den Oever et al., ; Sierra-Mercado et al., ), kann dëse Mechanismus den ILC erlaben den PLC-Output ze inhibitéieren, wärend seng subkortikesch Zilerregioune gläichzäiteg aktivéiert ginn.

De mPFC projizéiert schwéier op aner cortikal an subkortikal Gehirregiounen, wat et erméiglecht Kontroll iwwer visceral, automatesch, limbesch a kognitiv Funktiounen auszeféieren (Miller a Cohen, ;; Hoover a Vertes, ). Tracing Studien hunn eng dorsoventral Verrécklung laanscht den mPFC gewisen vu virun allem sensorimotoresch Zilregiounen vun der dmPFC zu limbesche Zilregioune vum vmPFC (Sesack et al., ;; Hoover a Vertes, ). Glutamatergesch Projektioune vum mPFC an den nucleus accumbens (NAc) Kär a Schuel goufe gutt beschriwwen a validéiert duerch optogenetesch Approche (Britt et al., ; Suska et al., ). Interessanterweis duerch Mikroinjektioun vun engem Cre-ofhängegen ChR2 AAV-Vector an Dlxi12b :: Cre-Mais, Lee et al. () huet Beweiser fir d'Existenz vu mPFC GABAergic Neuronen geliwwert, déi laang Streck Projektioune mam NAc hunn. Dëst weist datt net all GABAergic Neuronen, déi am mPFC wunnen, lokal Lokaler sinn. Zousätzlech goufen glutamatergesch PLC Projektiounen zu der BLA mat Optogenetik Technologie studéiert. Dëse Wee gëtt geduecht als wichteg fir eng méi héich kognitiv Veraarbechtung mat innate emotionalen Äntwerte z'integréieren (Yizhar, ), e Prozess dysreguléiert a Stëmmungskrankheeten (méi am Detail ënnendrënner gedeckt). Kleng a Carter () optogenetesch geziilte PLC Schicht II an hunn zwee ënnerschiddlech pyramidesch Zellpopulatiounen bannent dëser Schicht identifizéiert, déi entweder op de kontralateralen mPFC oder op d'BLA projizéieren. Dës PLC Projektioun Neuronen waren ähnlech an der Anatomie a physiologeschen Eegeschaften, wat d'Ënnersich vun hirer Circuitfunktioun komplizéiert mécht. Photostimulatioun vu kontralateralen mPFC oder BLA ChR2-ausdrécklech presynaptesche Terminaler gepaart mat ganzzellen Opzeechnunge vu mPFC oder BLA projizéierende pyramidale Neuronen bewisen datt BLA zu BLA-projizéierend PLC Neuronen déi stäerkste synaptesch Verbindung ausgestallt hunn. Erweidert synaptesch Iwwerdroung an dësem Wee war mat verstäerkter Wirbelsätheet verbonne ginn, méi grouss Wirbelsvolumen a synaptesche Zilgeriicht. Ausserdeem hunn d'BLA Inputs geziilte Spille bei der Soma vu PLC-BLA Neuronen, déi fäeg sinn méi staark EPSCs z'erreechen wéi Projektiounen déi d'Dendrit zielt (Little a Carter, ). PLC-BLA Projektioune zielen och eng Fraktioun vun GABAergic interneuronen an der BLA, déi an e puer Fäll feed-forward inhibition vu GABAergic Transmissioun opgeruff huet (Hübner et al., ). Dës eenzegaarteg Interkonnektivitéit tëscht der PLC an der BLA kann héicheffizient bi-directional Kommunikatioun erméiglechen, wat wichteg ka sinn fir eng Top-Down Kontroll fir op emotional Emstänn ze reagéieren.

Dës initial Ermëttlungen demonstréieren déi eenzeg Méiglechkeeten vun der Optogenetik fir de mPFC Circuit op der Niveau vun den eenzelne Zellen ze sonden, intra-mPFC Konnektivitéit a laangfristeg afferenten an efferente Projektiounen. Photostimulatioun bei akuten Slicepräparatiounen ass eng héich relevant Method fir anatomesch dissektéiert funktionell Verbindungen an fir synaptesch Eegeschafte tëscht verschidden neuronalen Populatiounen ze moossen. Wéi och ëmmer, fir festzestellen, ob eng spezifesch Verbindung causally an engem definéierte kognitiven Prozess involvéiert ass, an vivo modulatioun vun der neuraler Aktivitéit erfuerderlech. An de folgende Abschnitter diskutéiere mir Resultater déi aus optogeneteschen Interventiounen a fräi bewegende Déieren erauskommen.

Kognisséierung

Traditionell Manipulatiounstechniken hunn de mPFC an enger vielfälteger Palette vu kognitiven Funktiounen agebonnen, vun deenen d'Aarbechts- a laangfristeg Erënnerungsleistung, Alarmitéit an d'Gewunnecht Verhalen bis elo vun der Optogenetik Technologie adresséiert goufen.

Working Memory Performance, Alarméierung an Temporär Kontroll

Working Memory ass e komplexe Gehirprozess deen op eng temporär Lagerung vun der Informatioun (Zäitskala vun Sekonnen op Minutten) noutwendeg ass fir kognitiv Leeschtung (Baddeley, ). De mPFC gouf an dësem Prozess implizéiert well et fonnt gouf datt reversibel pharmakologesch Inaktivéierung vun der PLC verschlechtert Aarbechtsgeheime Leeschtung (Gilmartin an Helmstetter, ). Aarbechtsminnespäicherfunktioun kann mat der Spur Angscht-Konditioun Aufgabe beurteelt ginn, an där e bedingte Stimulus no engem Retard vun e puer Sekonnen e aversive onkonditionéierte Stimulus gefollegt gëtt. Prefrontal Neuronen sinn bekannt fir persistent Feier während der Verzögerung ze weisen (Gilmartin a McEchron, ), suggeréiert eng Roll fir de mPFC beim Erhalt vun enger Duerstellung vum bedingte Stimulus während der Verzögerung. Wéi och ëmmer, kausal Beweiser fir Noutwennegkeet vun mPFC neuronaler Aktivitéit, déi de Verzögerung iwwerbrécken, gouf eréischt viru kuerzem mat Hëllef vun optogenetescher Interventioun geliwwert. Gilmartin et al. () ausgedréckt ArchT a PLC Neuronen (e non-selektiv CAG Promoteur benotzt) fir d'Inhibitioun speziell während der Verzögerungsphase vun der Spur Angschtkonditionéierung Aufgab z'erméiglechen. Tatsächlech, Fotoinhibitioun wärend der Verzögerung gestéierter Léierung vun enger Associatioun tëscht dem bedingten an onkonditionéierte Stimulus, bestätegt datt Spike vu PLC Neuronen noutwendeg ass fir d'Aarbechts Memory Gedächtnis während der Spur Angschtkonditionéierung. Eng aner Aufgab fir Leeschtungsgeheime Leeschtung ze moossen ass déi operant verspéitent Alternatiounsaufgab, an där Déieren alternéierend Hiewel pressen mat engem virbestemten Retard fir eng Belounung ze kréien (Dunnett et al., ). Excitotoxesch Läsionen an farmakologesch Inaktivéierung vun der mPFC speziell verschlechter Acquisitioun an Ausdrock vun der verspéitter Alternatioun Aufgab mat laange Verzögerungen, wat beweist datt mPFC Aktivitéit entscheedend ass wann d'Aarbechtsspäicher Ufuerderunge héich sinn (Rossi et al., ). Läsionen vum ventrale Striatum oder dorsalen Hippocampus, Gebidder, déi schwéier mat mPFC verbonne sinn, hunn net zu enger reduzéierter verspéitener Alternatiounsperformatioun gefouert. Wichteg, ChR2-mediéiert Aktivéierung vu PV interneuronen an der PLC selektiv wärend der Verzögerung och bedeitend Leeschtungen an dëser Aufgab (Rossi et al., ). Zesumme weisen dës Studien datt d'PLC Aktivitéit noutwendeg ass fir d'Aarbechtsspäicherleeschtung ze maachen an ze weisen datt d'Fotoaktivéierung vu PV interneuronen d'Effekter vun der chronescher Läsioun an der pharmakologescher Inaktivéierung op eng raimlech a temporär Aart a Weis mimikéiere kann.

D'Aarbechts Memory Memory Funktioun vum mPFC gëtt vu verschiddene Monoamine Systemer moduléiert, dorënner den noradrenalin an dopamine (DA) System (Rossetti a Carboni, ; Robbins a Roberts, ). Wärend der raimlecher Aarbechtsgeheimnis erhéijen extrazellulär noradrenalin Niveaue bei der mPFC an der pharmakologescher Stimulatioun vun den Alpha-2A Adrenoreceptoren am PLC verbessert Leeschtungsgeheime Leeschtung (Rossetti a Carboni, ; Ramos et al., ). Mat Benotzung vun Optogenetik gouf festgestallt datt d'Fotoaktivéierung vun ChR2-expressiver noradrenergesche Projektiounen aus der locus coeruleus persistent Feierung opgeruff huet, eng cellulär Korrelat vum Aarbechtsgeheimnis, an PLC an ACC pyramidale Neuronen, déi duerch Aktivéierung vu presynaptesche alpha1 an postsynaptic ZaXorXNXXXUMUM gemittelt goufen et al., ). Cortikal Noradrenalin ass net nëmmen an der Aarbechtsgeheimnisfunktioun agebonne ginn, awer ass ugeholl datt se méi allgemeng mat Staaten vun Opmierksamkeet, Wakefulness an Opreegung korreléiert sinn (Berridge, ). Carter et al. () optogenetesch Interventioun benotzt fir noradrenalin Iwwerdroung präzis auszeschaffen an hiren Afloss op Alartegkeet bei Mais ze studéieren. Illuminatioun vun NpHR-ausdréckende locus coeruleus noradrenergesche Neuronen reduzéiert d'Wakefulness während der aktiver Period vum Déier a verursaacht eng Ofsenkung vun extrazellularer Noradrenalinniveau am mPFC. An Aklang mat dëser produzéierter Tonic a Phasescher Fotostimulatioun vun ChR2-ausdréckende Locus Coeruleus Neuronen direkt Schlof-Wake-Iwwergäng. Interessanterweis huet d'Tonic Aktivatioun allgemeng Bewegungsaktivitéit erhéicht, wärend phasesch Aktivatioun de Géigendeel Effekt hat. Ausserdeem huet nohalteg héich Frequenz (> 5 Hz) Fotoaktivéierung vu locus coeruleus Neuronen e Staat vu Verhalensarrest ausgeruff. Carter et al. () weisen datt dësen letzten Effekt duerch eng Entféierung vu mPFC Noradrenalin Geschäfter induzéiert ka ginn, well verlängert Photostimulatioun extrazellulär Noradrenalin Niveauen am mPFC reduzéiert huet, a Verhalensarresten goufe vun noradrenalin Reuptake Inhibitoren gedämpft. Dës elegant Studie weist datt d'prrrontal Noradrenalin Verëffentlechung fein ofgestëmmt ass fir d'Wakkenheet ze beaflossen, mat souguer subtile Differenzen déi bedeitend Auswierkungen op Schlof-op-Wack Transitioune an Arousal.

Aarbechtsgeheimnis gëtt meeschtens ugesinn als Erënnerung vun zwee sensoreschen Reizen ze representéieren déi vun engem Retard getrennt sinn. Zäit Tracking oder Erënnerung vun engem definéierte Zäitintervall op enger Zäitraum vu Sekonne gëtt geduecht fir en internt Clocksystem ze involvéieren, an deem de mPFC Circuit och agebonne gouf (Kim et al., ). Besonnesch d'DA-Iwwerdroung am mPFC gouf implizéiert beim Timing vun engem definéierte Intervall mat der fixer Interval-Timing Aufgab (Drew et al., ). An enger rezenter Etude gouf D1-R Iwwerdroung am mPFC gewisen eng kritesch Roll an der temporärer Kontroll vu Bewegung zu engem Zil (Belounung) wärend engem definéierten Zäitintervall (Narayanan et al., ). Pharmakologesch Blockade vun D1-R, awer net den D2-R an der ILC an PLC verschlechtert temporär Kontroll iwwer d'Äntwert an der fixer Interval-Timing Aufgab. Fir Ënnerstëtzung vun der spezifescher Roll vun D1-Rs, NpHR-mediéiert optesch Hemmung vun mPFC D1-R ausdrécklech Neuronen huet eng fix Zäitintervall Timingleistung (Narayanan et al., ). Opfallend, ChR2-mediéiert Stimulatioun vun D1-R Neuronen wärend de leschte 10 s vun engem 20-s Intervall verbessert reagéiert nëmme bei 20 s. Baséierend op dësem Beweis plädéieren d'Auteuren datt de mPFC D1 System temporär Kontroll vu Zilgeriicht Verhalen reguléiert, anstatt d'Kodéierung vun der Passage vun der Zäit.

Trotz bedeitende Fortschrëtter an de leschte Joeren bleift nach vill iwwer den neurobiologeschen Substrat vum Aarbechtsgeheimnis a verbonne Funktiounen ze léieren andeems mPFC optogenetesch Interventiounen a verschiddenen Aufgaben am selwechte Déier vergläicht. Dëst ass relevant fir zum Beispill d'Bewäertung an Differenzen an mPFC Circuit Mechanismen ze bewäerten déi Intervalltiming an d'Aarbechtsspäicherleistung regelen. Finununstiméiert Auslousung vu mPFC D1 Neuronen mediéiert präzis temporär Kontroll iwwer Zilgeriicht z'äntwerten, awer ob (nohalteg) Aktivitéit vun dëser neuronaler Bevëlkerung och noutwendeg ass fir eng optimal Aarbechtsgeheime Performance bleift ze studéieren (Narayanan et al., ; Gilmartin et al., ). Weider, och wann traditionell Manipulatioun Approche bedeiten datt de mPFC cholinergesche System eng pivotal Roll am Aarbechtsgeheimnis huet (Chudasama et al., ), bannent mPFC, ass dësen Neurotransmitter System nach net direkt gezielt vun der Optogenetik Technologie gezielt.

Léieren, Gedächtnis an Ausstierwen

De mPFC gëtt geduecht fir kognitiv Kontroll iwwer bedingt z'exercéieren, reagéiert op aversiv a belounend Reizen duerch d'Informatioun vun iwwer erfuerene Kontexter an Eventer (Euston et al., ). D'Angscht-Bedéngungsparadigma ass e breet benotzten Déiermodell fir d'Léieren an d'Erënnerungsfunktioun ze studéieren, souwéi d'Ausstierwen vu verwinnten Angscht Erënnerungen (LeDoux ; Milad a Quirk, ; Maren et al., ). Spezifesch Rollen fir mPFC Subareas goufen am Ausdrock vun bedingtem Angschtgeheime etabléiert, mat dorsal Regiounen déi Kodéierung an Ausdrock vun Angscht Memory a ventral Regiounen meditéieren, déi zu der Konsolidéierung an der Ausdrock vun der Ausstierwen Memory bäidroen (Peters et al., ; Courtin et al., ). Dës Befunde ginn ënnerstëtzt vu Läsionen, pharmakologesch Inaktivatiounen a an vivo Spike Opzeechnungen (Morgan a LeDoux, ; Milad a Quirk, ; Courtin et al., ). Wéi och ëmmer, d'Fuerschung iwwer den temporäre Bäitrag vu spezifesche mPFC Circuitelementer gouf eréischt viru kuerzem initiéiert. Mat Hëllef vun Optogenetik benotzt Courtin et al. () etabléiert datt phasesch Hemmung vun dmPFC PV interneuronen den Ausdrock vun der Angscht ënnersträicht, wéi beurteelt vu Gefriessverhalen am Angschtkonditionéierungsparadigma. Si hu fir d'éischt gewisen datt d'Aktivitéit vun enger spezifescher Ënnerpopulatioun vu GABAergic interneurons während der Presentatioun vun engem bedingte Stimulus mat engem Foussschock assoziéiert ass. Nächst gouf dës Ënnerpopulatioun als PV interneurons identifizéiert, well ChR2- an ArchT-mediéiert optesch Modulatioun vu PV Neuronen, respektiv ofgeschwächt oder evokuéiert Ausdrock vu bedingt-Angscht. Bemierkenswäert, optesch Inhibitioun vun dësen Neuronen huet och d'Gefrierungsverhalen opgeruff virum Angschtkonditionéierung an erëm nei Ausdrock vun der Angscht nom Ausstierwen Training (Courtin et al., ). Si hu festgestallt datt d'PV Neuron kontrolléiert Angschtreaktioun duerch Medizéierung vun der Theta-Phas-Schwéngunge am mPFC an Desinhibitioun vu pyramidesche Zellen, déi op d'BLA projizéiert gouf, weider ënnerstëtzt an d'Roll vun der mPFC-BLA Projektioun an der emotionaler Kontroll ënnerstëtzt. Dës Studie huet och eng zweet Bevëlkerung vun hemmende interneuronen identifizéiert déi erhéicht Aktivitéit wärend Angscht Staaten. D'Autoren spekuléieren datt dës Ënnerpopulatioun PV interneurons kann hemmt an Input vu Gehirregiounen (z. B. Hippocampus, BLA) kritt, déi den Ausdrock vun der Angscht féieren (Courtin et al., ), eng interessant Hypothese déi weider bleift mat der zukünfteger Fuerschung. Ausstierwen vu bedingtem Angscht ass verbonne mat ofgehollte excitatoreschen synapteschen Effizienz Iwwerdroung vun mPFC op BLA pyramidesch Zellen, awer huet keen Ausgang op GABAergic BLA interneuronen an interkaléiert Zellen, wéi demonstréiert mat Optogenetik (Cho et al.) ). Als Resultat ass d'Exitatioun / Inhibitioun (E / I) Gläichgewiicht an dësem Wee méiglecherweis geännert, favoriséiert d'Inhibitioun an entsteet zu Ennerdréckung vun der bedingt-Angscht Äntwert (Cho et al., ). Dës optogenetesch Studien bestätegen d'Roll vum dmPFC beim Fuere vun Angschtreaktiounen a verfeineren de temporäre Bäitrag vu Subpopulatiounen vun GABAergic interneuronen an dësem Verhalen. Eng interessant Studie vum Lee et al. () huet gewisen datt d'Fotoaktivéierung vu laange Beräich GABAergic mPFC Projektiounen op den NAc real-Zäit Plazvermeidung opgeruff huet, suggeréiert datt dëse Roman Wee kann och reagéieren op aversive Reizen.

Gewunnecht Verhalen

Gewunnechten ginn als Verhalensmuster definéiert déi onsensibel fir Ännerunge vum Ausgewäert sinn. Gewunnecht Verhalen ass anescht reguléiert vu mPFC Ënnerlagen; wärend d'PLC d'Flexibilitéit fördert, d'ILC Aktivéierung hemmt Flexibilitéit a fördert Verhalensgeriichtegkeet (Killcross a Coutureau, ). Virdrun Studien bewisen, datt Läsion an farmakologesch Inaktivéierung vun der ILC e Schalter vun fixéierter a flexibeler Äntwert z'induzéieren (Coutureau a Killcross, ). Déi temporär Kontroll vun ILC Neuronen zum Gewunnecht Verhalen ass bestätegt a raffinéiert duerch repetitive optogenetescher Modulatioun. Kuerz Fotoinhibitioun vun ILC pyramidale Zellen blockéiert d'Bildung an Ausdrock vun Gewunnecht Verhalen, awer déi spéider Verhalensreaktioun hänkt vum Zäitpunkt vun der Hemmung of (Deph. Smith et al., ; Smith a Graybiel, ). An dësen Studien, war Gewunnecht Verhalen vun Training Ratten bewäert fir eng Belounung an enger geséchert T-Maze Aufgab ze kréien. Nom Iwwertraining goufe Ratten onsensibel fir d'Devaluéierung vun der Belounung. Déieren weider Goal-geriicht Verhalen wann ILC pyramidesch Zellen optogenetesch gestëmmt goufen während der Gewunnechtbildung, awer soubal d'Gewunnecht voll ausgedréckt gouf, huet d'Fotoinhibitioun en neit Gewunnechtsmuster opgeworf. Ausserdeem, wann d'Fotoinhibitioun wärend der Ausféierung vun der neier Gewunnecht widderholl gouf, hunn d'Déieren déi ursprénglech Gewunnecht ausgedréckt (Smith et al., ). Dës direkt Wiessel tëscht Gewunnecht Verhalen weist datt och semiautomatesch Behuelen ënner kortikaler Kontroll sinn, während se ausgefouert ginn. D'ILC Zilregioun déi de Wiessel tëscht Gewunnechten meditéiert ass nach net identifizéiert, awer Projektiounen zum dorsolaterale Striatum si besonnesch interessant, well en ähnlecht Spike Aktivitéitsmuster a béid Regiounen observéiert gouf nodeems eng Gewunnecht etabléiert war (Smith a Graybiel, ). Baséierend op dësem Beweis hunn d'Auteuren virgeschloen datt d'Entwécklung vu Gewunnecht Performance duerch d'Gläichgewiicht vu sensorimotoresche striatal Aktivitéit a Wäertempfindlech ILC Aktivitéit bestëmmt gëtt. Interessanterweis hunn nëmmen déi iwwerflächlech ILC Schichten déi Spikesaktivitéit am dorsolaterale Stratum mimikéiert (Smith a Graybiel, ), betount d'Noutwendegkeet fir Schicht- a Wee-spezifesch optogenetesch Manipulatiounen anzesetzen fir d'Gewunnenkrees méi detailléiert ze studéieren.

Psychiatresch Stéierungen

Optogenetik huet wichteg nei Abléck an mPFC Funktioun am gesonde Gehir geliwwert, awer gouf och benotzt fir Neural Circuitelementer an Krankheeten-verbonne Phänotypen z'erklären (Steinberg et al., ). An de folgende Sektioune wäerte mir diskutéieren wéi optogenetesch Manipulatiounen validéiert hunn, an an e puer Fäll aktualiséiert Theorien, déi zum Zil hunn de Bäitrag vum mPFC Circuit zu verschiddene psychiatresche Stéierungen z'erklären, dorënner Depressioun, Schizophrenie an Drogenofhängeger.

Depressiounen

Major Depressive Disorder (MDD) ass eng vun de meescht prevalent psychiatresch Stéierungen, geschätzte beaflosst ongeféier 5% vun der Weltbevëlkerung an dofir als féierend Ursaach vun enger Behënnerung weltwäit betruecht (Weltgesondheetsorganisatioun, ). Major Depressive Disorder Diagnostice Critèrë enthalen depressiv Stëmmung an Anhedonie (reduzéiert Fäegkeet fir Freed ze erliewen) déi iwwer Zäit bestänneg sinn an all Alldagserfahrung beaflossen (American Psychiatric Association, ). Ausserdeem enthält MDD Diagnos somatesch Effekter, wéi Stéierunge bei der Nahrungsaufnahm (Gewiichtsverloscht oder Gewënn), am Schlof (Insomnia oder Hypersomnia), wéi och an Niveauen vun der psychomotorescher Aktivitéit (Agitatioun oder Retard). Kognitiv Ënnergang charakteriséiert duerch Behënnerungen am Aarbechtsgeheimnis an der Entscheedungsprozess, Verloscht vu Konzentratioun an opmierksamem Bias gëtt och als Schlësselfaktor fir Perpetuatioun vum depressiven Zoustand ugesinn (Murrough et al., ). Déi multifacetéiert phenotypesch Ausdréck, déi Depressioun begleeden, ginn u dysfunktionnelle Prozesser a multiple Gehirberäicher a Circuiten ugezunn, dorënner d'Belounung vum Gehir, affektiv a exekutiv Kontrollzentren.

Wéi de mPFC als Circuithub betruecht gëtt, déi méi Uerdnung kognitiv Funktiounen fördert a top-down Kontroll iwwer automatesch limbesch Systemassoziéiert Prozesser ubitt (Clark et al., ; Murrough et al., ; Vertraut an Zald, ) gëtt proposéiert eng kritesch Roll bei affektiven a kognitiven Defiziter mat Depressioun ze hunn. Bei Mënschen, depressiv Staaten si verbonne mat gestriddener frontal Aktivitéit (Hyper- oder Hypo-Aktivatioun) a Morphologie, déi geduecht sinn zum Aarbechtsgedächtnisdefizit bäidroen, falscht Upassungsreguléierung vun Emotiounen (Anhedonia, negativ Auswierkung), opmierksam Bias a verschlechtert Entscheedung huelen ( Southwick et al., ; Fales et al., ; Beevers et al., ; Disner et al., ). Stressbelaaschtung, enk mat dem Ufäng an der Entwécklung vum depressiven Zoustand assoziéiert, gëtt als schiedlech fir mPFC Funktionéierung ugesinn. Richteg mPFC Performance ass néideg fir d'Stress-induzéierter Verhalensadaptatiounen ze moduléieren an d'Kontroll iwwer Stress-aktivéiert subkortikal Regioun ze maachen (Amat et al., ; Czéh et al., ; Arnsten, ; Dias-Ferreira et al., ; Treadway et al., ). An de leschte Joeren ass déi klinesch Toolbox fir Depressioun ze behandelen mat déif Gehirestimulatioun (DBS) vum PFC erweidert. Dës rezent Studien hu gewisen datt chronesch Stimulatioun vun der subgenueller cinguléierter Cortex (Cg25), de mënschlechen Equivalent vum Nager vmPFC (Hamani et al., ;; Chang et al., ), réckgängegt Depressioun-induzéierter kortikale funktionnellen Defiziter a lindert Symptomer bei behandlingsresistente depriméierte Patienten (Mayberg et al. ). Dës spéider ëmgedréint Iwwersetzungsstudien bestätegt d'Engagement vum mPFC bei antidepressantähnlechen Äntwerte, wéi héichfrequent elektresch Stimulatioun vun der Rat PLC verléiert Verhalensverzweifung modeliséiert am gezwongenen Schwammtest (FST; Hamani et al., ), wat mat motivéierenden, aktiven Upassung un usprochsvollen Ëmfeld korreléiert ass. Ähnlech, nom chroneschen onberechenbaren mëllen Stress, chronesche vmPFC DBS reduzéiert Depressiounsassoziéiert Anhedonie, wéi bewäert duerch en sucrose Preferenze Test bei Ratten an erliichtert vu sozialer Vermeidung bei Mais, déi ufälleg fir chronesch sozial Néierlag Stress (Hamani et al., ; Veerakumar et al., ). Zesummegefaasst hunn iwwer d'Jore souwuel klinesch a preklinesch Fuerschung de mPFC als e wesentleche Vermëttler vun der depressiver Symptomatologie implizéiert (Koenigs a Grafman, ), déi eng Ufro fir Kausalitéit an eng Erklärung vun de genaue Bäiträg vu mPFC Subregiounen an hir markant afferent an efferent Projektiounen an der Entwécklung vun der Stéierung an antidepressant Äntwert ausgeléist hunn.

Déi éischt optogenetesch Experimenter déi d'Roll vun der mPFC Aktivitéit direkt an depriméierend Verhalen beurteelt hunn, bestätegt datt d'Aktivatioun vu vmPFC Neuronen depriméierend-ähnlech Symptomatologie an enger Depressiounsempfindlecher Bevëlkerung vu Mais ëmgedréit (Covington et al., ;; Figur Figure1) .1). An dëser Studie hunn d'Auteuren dat chronescht soziaalt Néierparadigma benotzt, en Depressiounsmodell mat héije Gesiicht, prévisistesch a konstruktiv Validitéit (Nestler an Hyman, ) Méis z'ënnerscheeden iwwer hir Widderstandsfäegkeet / Schwachheet mam soziale Stress. Photostimulatioun vum vmPFC gouf erreecht mat engem Herpes Simplex Virus (HSV) virale Vektorkodéierung fir ChR2 gedriwwen vum IE4 / 5 Promoteur, dee ChR2 op mPFC Neuronen op eng net selektiv Manéier gezielt huet (Covington et al., ). Speziell goufen d'ILC a PLC vu Stressempfindlech Mausen stimuléiert an engem Muster ähnlech wéi DBS Parameteren déi virdru depressiv Symptomer hunn erliichtert, déi cortikalesch Ausbréngung mimickéiert (Hamani et al., ). Photostimulatioun komplett restauréiert sozial Interaktiounsscorë a reduzéiert Anhedonie, wéi ausgedréckt a Präferenz fir eng Sackrose-Léisung iwwer Waasser ze drénken, ouni Ängschtniveauen ze änneren oder sozial Erënnerungsleistung (Covington et al., ). Notamment hunn traditionell mPFC Manipulatiounen zu kontradiktoreschen Observatioune gefouert. Zum Beispill, generesch mPFC Läsionen hunn zum Ausdrock vun depressivähnegt Verhalen gefouert, dorënner geléiert Hëllefrechtegkeet (Klein et al., ), wärend eng transient pharmakologesch Inaktivéierung vun der ILC zu enger antidepressant Äntwert gefouert huet, wéi vun der FST bewäert (Slattery et al., ). Dës opposéierend Befunde kéinte stamen aus der anerer temporärer Resolutioun vun de Methodologien an / oder vun de verschiddenen (Ënner) Regiounen, ënnersicht, zB, ganz mPFC (Klein et al., ) vs. vmPFC (Covington et al., ) oder ILC (Slattery et al., ). Als optogenetesch Aktivatioun vum vmPFC vum Covington et al. () war net spezifesch fir e bestëmmten neuronalen Subtype, d'Richtung vum Net-Effekt vu Stimulatioun um Circuitniveau bleift ongeléist. Dës Donnéeën kënnen d'Verännerlechkeet vu mPFC-Engagement reflektéieren, déi bei mënschleche Studien gesi ginn, déi entweder reduzéiert oder erhéicht Aktivitéit vun ënnerschiddleche Frontalgebidder am Ausdrock vum depressiven Zoustand ënnerstëtzen.

Figure 1  

Optogenetesch Beweiser fir d'Bedeelegung vum mPFC am depressivähnegt Verhalen a BesuergnëssAn. Gieler Flash: Fotohëllef; bloe Blitz: Fotoaktivéierung ↑ = pro-depressiv / Angschtgefiller; ↓ = Antidepressiva / Angschtgefiller. 1Covington ...

An enger spéider Etude huet de Kumar et al. () beschäftegt Layer V pyramidesch Zellspezifesch Photostimulatioun vun der PLC fir de Bäitrag vun dëser mPFC Ënnerregioun an depressivähnlecher Symptomatologie z'ënnersichen. Zu dësem Zweck goufen Thy1 :: Chr2 Musse ausdrécklech ChR2 a pyramidesch Zellen, déi zu limbesche Strukture projizéieren, dorënner d'ventralt tegmental Regioun (VTA), BLA an NAc benotzt. Akute PLC Stimulatioun bei naive Déieren induzéiert eng robust antidepressivähnlech Äntwert, wéi ausgedréckt an reduzéierter Immobilitéit an der FST. Deementspriechend an Déieren, déi dem chronesche soziale Néierlagsmodell ënnerworf goufen, huet chronesch optesch Stimulatioun vu PLC pyramidesche Zellen eng laang dauernd angiolytesch Wierkung am erhebte Plus Moolzecht (EPM) Test induzéiert, e klassesche Test fir Angscht ze bewäerten. Zousätzlech zu de Verhalenseffekter vun der PLC Stimulatioun hunn d'Autoren bericht Synchroniséierter oszillatorescher Aktivitéit iwwer PLC Ziel limbesch Strukturen (VTA, BLA an NAc), Beweiser fir downstream Effekter vun der PLC pyramidescher Zellmodulatioun op subkortikale Regiounen verantwortlech fir affektiv a belounungsméisseg Veraarbechtung An. Wichteg, ähnlech Verännerungen an der neuronaler Aktivitéit an dësem Circuit goufen an depriméierte Patienten observéiert (Sheline et al., ) a kënnen d'antidepressant-ähnlech Effekter vu mPFC DBS bei Mënschen ënnersträichen (Mayberg et al., ). Interessant, am Géigesaz zu vmPFC Aktivéierung, huet PLC pyramidesch Zellstimulatioun de gutt charakteriséierten Néierlag-induzéierter sozialer Vermeidung-Phenotyp net ëmgedréint (Kumar et al., ). Dës Ënnerscheeder kënnen zu de verschiddene Frequenzstimulatiounsparameter, déi benotzt gi sinn, oder déi verschidden Zellarten an mPFC Schichten gezielt ginn. Wichteg, well d'optesch Faser an dësen Experimenter op ChR2 + somata am mPFC gezielt goufen, bleiwen déi exakt Projektiounen déi d'Antidepressiva-ähnlech Effekter ausüben, duerch Projektiounsspezifesch Zilgeriicht ze bestëmmen.

Warden et al. iwwerpréift d'Roll vun mPFC Efferente am depressive Verhalen, mat engem Fokus op Projektiounen zum dorsale Raphe Kär (DRN) an der lateraler Hbenula (LHb; Warden et al., ), Regiounen déi staark zu MDD implizéiert sinn (Sartorius et al., ; Willner et al., ; Albert et al., ; Mahar et al., ). D'MPFC-DRN Projektioun ass vu besonneschen Interesse, well den antidepressant Effekt vun vmPFC DBS bei Ratten ass begleet vu strukturellen a funktionelle Verännerungen an serotoninergesche DRN Neuronen (Veerakumar et al., ) an et ass komplett ofgeschaf no serotoninergescher Verarmung am DRN (Hamani et al., ). Bei naive Déieren huet optogenetesch Aktivatioun vun der excitatorescher Projektioun mPFC-DRN duerch Beliichtung vu mPFC Terminaler am DRN gefördert Verhale Aktivéierung am FST (Warden et al., ). Am Géigesaz, Fotoaktivéierung vu mPFC Terminaler am LHb induzéiert Immobilitéit an der FST, wärend d'Liichtung vu vmPFC pyramidesche Zellkierperen ouni Effekt war. Méi kierzlech gouf de vmPFC-DRN Wee Bäitrag zu engem depressivähnleche Staat mat der chronescher sozialer Néierlag Paradigma iwwerpréift (Challis et al., ). Bei naive Déieren, widderholl ChR2-mediéiert Aktivéierung vun vmPFC-DRN Projektiounen erhéicht d'Verhënnerung vun engem sozialen Zil, wat op eng depressivähnlech Phänotyp weist. Am Aklang mat dësem, arch-mediated photoinhibition vum selwechte Wee verhënnert d'Entwécklung vu soziale Réckzuch bei Déieren, déi ënner sozialer Néierlag ënnerworf goufen (Challis et al., ). D'Autoren liwwert Beweiser datt vmPFC Neuronen haaptsächlech op GABAergic Neuronen am DRN zielen, déi méiglecherweis serotonergesch Neuronen hemmen, déi pro-depressiv Effekter erklären, déi se observéiert hunn. Allerdings sinn hir Donnéeën inkonsekvent mat den antidepressiven, proaktiven Effekter, déi an der FST no der Stimulatioun vum vmPFC-DRN Wee fonnt goufen (Warden et al., ). Dëst suggeréiert datt de mPFC-DRN Wee differentiell kann an der Reguléierung vun der sozialer Interaktioun a Verhale Verzweiflung involvéiert sinn, déi zwee Verhalenskonstruktiounen dës Tester bewäerten. Alternativ kënnen d'Kontrastobservatioune mat engem Differentialeffekt vun akut erkläert ginn (Warden et al., ) vs. wiederholte Post-Néierlag Fotoaktivéierung vun der vmPFC-DRN Wee (Challis et al., ) op Ausdrock vun depressivähnegt Verhalen. Trotzdem weisen dës Experimenter d'Bäiträg vum mPFC fir d'Adaptivkapazitéit ënner kierperlech (proaktiv vs. passiv Reaktivitéit) oder emotional (affektiv Entscheedung) usprochsvollen Konditiounen, déi schwéier an der Depressioun gestéiert sinn (Gotlib et al., ; Derntl et al., ; Volman et al., ; Cruwys et al., ). Vialou et al. () hu gewisen datt PLC-NAc a PLC-BLA Projektiounen differentiell an Depressiounsempfindlechkeet a Besuergnëssverhalen involvéiert sinn. Si hu fonnt datt chronesch sozial Néierlag Stress upreguléiert ΔFosB an der PLC, wat mat verstäerkter Cholezystokinin B (CCKB) Rezeptor Ausdrock an der Induktioun vun enger Depressiounsempfindlecher Phänotyp verbonne war an Déieren ausgesat fir Ënner-Schwell Néierlag Stress (Vialou et al. , ). Fir dëst z'ënnerstëtzen, lokal Applikatioun vun engem CCK-Agonist (CCK-8) an der PLC huet e susceptibele Phänotyp gefördert an ChR2-mediéiert optesch Stimulatioun vu PLC glutamatergesche Terminaler am NAc verhënnert CCK-8 Administratioun-induzéierter sozialer Defiziter (Vialou et al. , ). CCK-8 Infusioun an der PLC produzéiert och en angstméissegen Effekt am EPM an dësen Effekt gouf ëmgedréit duerch Photostimulatioun vun der PLC-BLA, awer net PLC-NAc, Wee. Zesummegefaasst weisen dës Donnéeën d'Wichtegkeet vu selektiv Manipulatioun vu spezifesche mPFC Projektiounen fir hir Roll an der Top-Down Kontroll vun subkortikale Strukturen am depressivähnegt Verhalen an (mal) adaptiven Reaktivitéit op Stressoren ze bestëmmen (Lobo et al., ; Yizhar, ; Shenhav a Botvinick, ).

Zousätzlech zu der Modulatioun vun efferente Projektiounen, ass Optogenetik och benotzt fir mat mPFC afferente DA Projektiounen ze intervenéieren (Chaudhury et al., ; Friedman et al., ; Gunaydin et al., ). Fir selektiv d'VTA-mPFC DA Projektioun ze manipuléieren, Chaudhury et al. () Mikroinjektéiert e retrograde Reesend Pseudorabies Virus, dee fir Cre am mPFC a Cre-ofhängeg ChR2 oder NpHR Vektoren am VTA kodéiert. Photoinhibitioun vum VTA-mPFC Wee reduzéiert déi sozial Interaktioun bei Mais déi Ënner-Schwell Sozial Néierlag (Chaudhury et al., ). Interessanterweis hunn se och fonnt datt de Feierrate vu VTA DA Neuronen, déi dem mPFC projizéieren, wesentlech reduzéiert goufen an ufälleg Méis déi sozial Néierlag Stress kruten. Zesummen beweist dat datt d'DA-Verëffentlechung am mPFC d'Entwécklung vun enger depressivempfindlecher Phenotyp kann vermeiden. Channelrhodopsin-2-mediéiert Aktivéierung vun der VTA-mPFC Wee huet net d'Entwécklung vun engem ufällegem Phenotyp no der Ënnerhalter sozialer Néierlag beaflosst (Chaudhury et al., ). Wéi och ëmmer, widderholl Stimulatioun vun ChR2-ausdréckleche VTA-mPFC Neuronen huet de sozialen Vermeidung an enger Depressiounsempfindlecher Populatioun no chronescher sozialer Néierlag ëmgedréit (Friedman et al., ). Oppositive Effekter goufen observéiert vun der ChR2-mediéiert Stimulatioun vum VTA-mPFC DA Wee bei naïve Mais, déi keng Ännerung vun der sozialer Interaktioun gewisen hunn, awer amplaz eng Erhéijung vum angstgefälschtege Verhalen a bedingte Plazaversioun gewisen huet (Gunaydin et al., ). Zesummen weisen dës Studien datt d'Richtung vu Verhalenseffekter hänkt vum Verhalenszoustand vun engem Déier of. Bei depressiv ufälleg Déieren, Verännerunge vun der Aktivitéit vun mPFC afferenten DA Projektiounen si genuch fir d'Vullabilitéit ze verbesseren fir en depriméiert Phenotyp z'entwéckelen oder depriméierendähnegt Verhalen ëmzegoen.

Optogenetesch Kontroll vum mPFC a verbonne Gehirregiounen huet eist Verständnis vun den neurobiologeschen Ënnerdréckunge vun der Depressioun staark erweidert (Lammel et al., ). Besonnesch wichteg Schrëtt goufen an der Dissektioun vum Bäitrag vu spezifesche mPFC efferente Projektiounen zu spezifesche Verhalenskomponente vun der depressiver Symptomatologie gemaach, sou wéi sozial, Besuergnëss a Belounungsmëttel Verhalen. Interessanterweis hunn dës Studien och Widderstandsmechanismen opgedeckt, dorënner anatomesch (VTA-mPFC DA Projektioun) a molekulär (CCK) Weeër, déi e grousse Gebrauch an der Schluecht géint dës debilitéierend Stéierung kënnen beweisen. An der Zukunft, kann d'Profiléierung vu Gen- a Proteinausdrock Ännerungen am mPFC no optogenetescher Stimulatioun Asiicht an molekulare Mechanismen ubidden Empfindlechkeet a Widderstandsfäegkeet géint depressivt Verhalen a kënnen nei Weeër fir medizinesch Interventioun opmaachen (Lobo et al., ).

Trotz dësen Fortschrëtter, déi méiglech gemaach goufen duerch optogenetesch Tools, sinn e puer klinesch relevant Themen nach net ugepaakt. Wéi Depressioun duerch individuell-baséiert fenotypeschen Ausdrock charakteriséiert ass, mat versatile Symptomatologie, kann eenkonstrukt Bewäertung vum depressivähnlecht Verhalen a Besuergnëss mat relativ simplistesche Verhalensanalysen benotzen (FST, EPM, sucrose Präferenz). al., ), plädéiert fir d'Entwécklung an d'Benotzung vun Modellen mat verstäerkter Validitéit fir en depriméierte Staat ze studéieren. Wichteg, cortikal Manipulatiounen, déi déi sozial Interaktioun bei Déieren beaflossen, reflektéieren net onbedéngt en depressivähnleche Phänotyp, awer et kann e Indikament ginn op Mechanismen, déi sozial Verhalen am Allgemengen ënnerstëtzen. Als sou kann identifizéiert mPFC Circuits och eng Roll an anere psychiatresche Bedéngungen hunn, déi duerch sozial Behënnerunge charakteriséiert sinn, zB Autismus-Spektrum Stéierungen, Besuergnëssskrankheeten a Schizophrenie (kuckt ënnen; Yizhar, ; Allsop et al., ). Ausserdeem, ofhängeg vum Verhalensartikelen (z. B. Gesellschafts- oder Anhedonia), optogenetesch Interventioun kann e Differentialeffekt hunn (Albert, ), wat d'Interpretatioun vun der Roll vu spezifesche Circuitelementer an engem komplexe Verhaltszoustand weider komplizéiert mécht. Schlussendlech ass Perturbatioun vun de Circuiten, déi Depressiouns-induzéierter kognitiven Ënnergang mediéieren, wat e kritesche Schwachstandsfaktor fir d'Ausdauer vun der Stéierung ass, en onexploréierte Beräich bleift betreffend optogenetesch Manipulatiounen, awer hält héije Versprieche fir d'Elcidéierung vun neie Ziler déi fir d'Behandlung benotzt kënne ginn vun dëser prevalent psychiatrescher Stéierung.

Schizophrenia

Schizophrenia zeechent sech duerch héich heterogen kognitiv (Aarbechtsgehei, Opmierksamkeet), Positiv (Wahnvirstellungen, Halluzinatioune) an negativ (flaach Afloss, Anhedonia) Symptomer, souwéi onorganiséiert Ried an anormalt motorescht Verhalen (American Psychiatric Association, ). Aktuell Pharmakotherapie adresséiert nëmmen eng kleng Ëmwandlung vu Symptomer, wou d'Majoritéit vun de Behandlungen limitéiert ass fir psychosoziéiert Defiziter ze kontrolléieren an net an der primärer Ursaach vun der Behënnerung ze këmmeren, dat heescht kognitiven Ënnergang (Ross et al., ; Cho an Sohal, ). Wéi d'Pathogenese vu Schizophrenie onkloer bleift a méiglecherweis e komplexe neurale Schaltkreeslaf involvéiert, ass optogenetesch Dissektioun vun den ënnerierdesche neurale Substrater an Neuroadaptatiounen instrumental fir dës schwéier an aktuell onheelbar mental Stéierung ze verstoen (Peled, ; Cho an Sohal, ).

Vill vun de kognitiven Defiziter, déi mat Schizophrenie begleet sinn, souwéi gestéiert funktionnéiert an episodesch Erënnerung a verschlechter affektiver Kontroll a Belounungsevaluatioun, goufen zréckgedréckt op dysreguléiert PFC Funktioun, wat zu enger verännerter Konnektivitéit mat subkorteschen Beräicher resultéiert, wéi den Amygdala, Striatum an den Hippocampus ( Ross et al., ; Meyer-Lindenberg, ; Arnsten et al., ). Verschidde Theorien existéiere betreffend mPFC Verännerungen déi Schizophrenie Symptomer verursaachen, dorënner verännert dopaminergesch Modulatioun, eng Verännerung am E / I Gläichgewiicht an anormaler Schwéngend Aktivitéit am Gamma Frequenzbereich (Meyer-Lindenberg, ; Lisman, ). Optogenetesch Approche hunn ugefaang de Mérite vun dësen Theorien unzegoen andeems kausalesch Abléck an déi Basismechanismen vun den heterogenen Symptomer vun der Schizophrenie geliwwert hunn, besonnesch déi kognitiv Dysfunktioun an aberrant Informatiounsveraarbechtung verbonne mat dëser Stéierung (Wang a Carlén, ; Touriño et al., ).

Eng duebel Roll vun Dopamin gouf hypothetiséiert fir zu der Entwécklung vun der Schizophrenie bäizedroen. Besonnesch gëtt ugeholl datt erhéicht DA Iwwerdroung am mesolimbesche System a parallel DA Hypoaktivitéit am mPFC Kont fir den Ausdrock vu schizophrenen Symptomer (Brisch et al., ; Cho an Sohal, ). Zousätzlech onbalancéiert Aktivéierung vu kortikale D1-Rs an D2-Rs, déi opposéierend Effekter op neuronal excitabilitéit hunn (Beaulieu a Gainetdinov, ), gëllt als entscheedend fir eng schiedeg Informatiounsveraarbechtung an d'Manifestatioun vu béiden positiven an negativen Symptomer bei der Schizophrenie (Seamans a Yang, ; Durstewitz a Seamans, ; Brisch et al., ). D'Bedeelegung vun D2-Rs gëtt ënnerstëtzt vun der Tatsaach datt all Antipsychotiker déi benotzt gi fir positiv Symptomer vun der Schizophrenie ze behandelen, D2-R Funktioun blockéieren (Cho an Sohal, ). Ausserdeem hunn prefrontal D2-Rs eng kritesch Roll bei kognitiven Prozesser déi an der Schizophrenie gestéiert sinn, inklusiv Aarbechtsgeheimnis a sensorimotoresch Gating, wéi bestëmmt mat mutanten Musen an farmakologeschen Interventiounen (Ralph et al., ; Seamans a Yang, ; Durstewitz a Seamans, ). Optogenetesch Modulatioun vun D2-R ausdrécklech Neuronen am mPFC liwwert nei Abléck an d'Funktionalitéit vun D2-Rs an hiren potenzielle Bäitrag zu Schizophrenie Symptomer. Intra-mPFC Infusioun vun engem Cre-ofhängegen ChR2 Vektor an D2-R :: Cre-Méis aktivéiert robust Ausdrock vun ChR2 an enger Ënnerpopulatioun vu Schicht V Pyramididal Zellen, déi an den Thalamus projizéieren (Gee et al., ). Akute Slice Opzeechnungen hunn bewisen, datt bei der Baseline den D2-R agonist Quinpirol minimal Effekt op déi aktuell Injektiounen an D2-R Neuronen hat, awer eng bedeitend After-Depolariséierung geschitt, wann d'Quinpirol Applikatioun eng Virgäng vun der optogenetescher Aktivatioun vu kontralateraler D2-R- ausdrécke mPFC Projektioun Neuronen, Generéiere Spannungsschwankungen a Spike fir Honnerte vu Millisekonnen (Gee et al., ). Mat der Spezifizitéit vum D2-R Ausdrock an cortico-thalamic projizéierende Schicht V Neuronen, konnt D2-R-mediéiert After-Depolariséierung Ausgäng zu subkortikale Strukturen verbesseren. Ënner pathologesche Bedingungen, sou wéi D2-R Iwwerrepresentatioun gesi bei Schizophrenie (Seeman a Kapur, ), kann dës nohalteg Signalvergréisserung den Niveau vum Geräischer am mPFC verbesseren, doduerch datt d'Verlängerung vun Informatioun op subkortikale Beräicher verzerrt gëtt a potenziell d'Sensibilitéit fir Psychose verbesseren. Wéi de Geräischniveau am mPFC geduecht ass bei schizophrenesche Patienten eropgaang ze ginn (ënnendrënner diskutéiert), kann d'D2-R-mediéiert no Depolariséierung reduzéieren eng neurophysiologesch Basis fir den nëtzlechen Effekt vun Antipsychotika op Schizophrenie Symptomer. Weider Fuerschung mat an vivo Modeller musse verifizéieren ob D2-R induzéiert After-Depolariséierung involvéiert ass an der kognitiver Dysfunktioun, déi bei der Schizophrenie observéiert gëtt.

D'E / I Balance Theorie stellt datt eng Héicht am Verhältnis vu cortikaler E / I, mediéiert entweder iwwer Hyperexcitabilitéit vu pyramideschen Zellen oder Hypoaktivitéit vun hemmende interneuronen, ënnerhält de Verhalens- a kognitiv Symptomer vun der Schizophrenie, inklusiv sozial Dysfunktioun (Lisman, ; Wang a Carlén, ). Netzwierk a Verhalenseffekter vun engem verännerten E / I Gläichgewiicht am mPFC gouf adresséiert mat der stabiler Stuf Funktioun Opsin (SSFO), e ChR2 Mutant mat wesentlech reduzéierter Deaktivéierungszäit (~ 30 min) (Yizhar et al., ; Yizhar, ) op Excitation mat enger eenzeger Puls bloem Liicht, doduerch datt de Schwellel fir d'Aktiounspotenzial bréngt an SSFO-ausdrécklechen Neuronen ze reduzéieren. Kuerz Fotoaktivéierung vun SSFO-expressiver mPFC pyramidale Neuronen erhéicht den E / I Gläichgewiicht, verschlechterte Informatiounsveraarbechtung um celluläre Niveau a verstäerkt rhythmesch Héichfrequenz Aktivitéit, ähnlech wéi klinesch Indikatiounen fir Schizophrenie (Yizhar et al., ) (kuckt d'Rubrik drënner). Op engem Verhalensniveau waren dës Manipulatiounen genuch fir d'sozial Interaktioun komplett ofzeschafen an reversibel gestäerkt Acquisitioun vu bedingt-Angscht Erënnerung. Erweidert E / I Gläichgewiicht an der primärer visueller Cortex huet net de soziale Verhalen geännert, wat d'Spezifizitéit vum mPFC bedeit beim Mediéiere vun dëse Verhalensdefiziter. Interessanterweis huet Depolariséierung vun SSFO-expressiver mPFC GABAergic PV Neuronen net op sozial Interaktioun a bedingt-Angscht beaflosst (Yizhar et al., ), trotz der Tatsaach, datt et staark Spiking a synaptesch Aktivitéit reduzéiert. Wéi och ëmmer, gesellschaftlech Defiziter no der Fotoaktivéierung vun SSFO-ausdrécklechen pyramideschen Zellen observéiert goufen deelweis gerett duerch Co-Aktivatioun vun der ChR2-expressiver PV Neuronen (Yizhar et al., ). Wéi virdru diskutéiert, kann Inhibitioun vu mPFC PV Neuronen zu schwéiere Aarbechtsgeheinsdefiziter féieren (Rossi et al., ), betount d'Wichtegkeet vun engem korrekt ausgeglachenen kortikale excitatoreschen Toun. Notamment ass en erhéiten E / I Gläichgewiicht am mPFC och geduecht fir sozial sozial Dysfunktioun mat Autismuspektrumstéierungen ze verbannen (Yizhar et al., ), Duerfir kënnen dës Resultater op e pathophysiologesche Mechanismus weisen, deen allgemeng Behënnerungen am soziale Verhalen meditéiert. Och wann d'Benotzung vun SSFOs hëlleft fir d'Konsequenz vun engem verzerrten mPFC E / I Gläichgewiicht op cellulärem Niveau an op sozialer Interaktioun z'erklären, verännert E / I Gläichgewiicht bei Schizophrenie an Autismus ass méiglecherweis d'Resultat vun engem aberrant neurodevelopmentalem Mechanismus. Dofir ass bei Patienten d'E / I Gläichgewiicht fir eng Zäitperiod erhéicht déi wäit iwwer d'Deaktivéierungszäitskala vun aktuell verfügbare SSFOs ass. Déi relativ "akut" Effekter vun enger Verännerung am E / I Gläichgewiicht bei Entwécklungsgewiicht Déieren sollten dofir mat Vorsicht interpretéiert ginn. Dat gëtt gesot, optogenetesch Manipulatiounen mat SSFOs hunn fir d'éischte Kéier robust Differentialeffekter vun enger Verännerung am mPFC E / I Balance op Netzwierker Aktivitéit a Verhalen bewisen. Ausserdeem kënnen SSFOs benotzt ginn fir ze bewäerten ob E / I Balance an aner psychiatresch Krankheeten gestéiert gëtt, inklusiv Autismus, Depressioun an Sucht, potenziell d'Ätiologie vun dëse Stéierunge vereenegt (Tye an Deisseroth, ).

Eng drëtt Avenue, déi zielt fir d'kognitiv Defiziter vu schizophrenia Patienten z'erklären, enthält Gamma Rhythmen, 30 – 80 Hz neuronale Schwéngungen, déi eng pivotal Funktioun spillen an der Synchroniséierung vun neuronaler Aktivitéit bannent an tëscht Gebidder, wat bekannt ass noutwendeg ass fir Aarbechtsgeheimnis, Perceptioun an Opmierksamkeet. (Lewis et al., ; Wang a Carlén, ), an ass wahrscheinlech wichteg fir vill aner Gehirfunktiounen. Bei schizophrenie Patiente goufen anormaler Goma Schwéngunge konsequent observéiert, a si korreléiere mat Verännerunge vum Aarbechtsgeheimnis a kognitiven Kontroll (Uhlhaas et al., ; Uhlhaas a Singer, ). Wann d'PF Neuronfunktioun behënnert ass, féiert suboptimal hemmungsféierung zu Desynchroniséierung, bäidréit zum verännerte Gamma Rhythmus a viraussiichtlech zu Aarbechtsgeheinsbezuelen, déi mat der Schizophrenie verbonne sinn (Lewis et al., ). Geméiss dëser Notioun gi lokal GABA Synthese an Erhuelung konsequent an der PFC vu Schizophrenie Patienten reduzéiert an dës Ännerung ass speziell vu PV Neuronen mediéiert, wat aberrant Funktionalitéit vun dëser spezieller interneuron Bevëlkerung implizéiert (Lewis et al., ). Ähnlech reduzéiert PV Immunoreaktivitéit am PFC vu schizophrenesche Patienten gouf gemellt (Beasley a Reynolds, ). Optogenetesch Studien validéiert déi kritesch Wichtegkeet vu cortical PV interneuronen beim Fuere vun Gamma Schwéngunge (Cardin et al., ; Sohal et al., ). Sohal et al. () huet gewisen datt Photostimulatioun vu ChR2-ausdrécklech PFC pyramidalen Zellen Gammaschwéngunge verschéckt hunn. an vivoawer gläichzäiteg NpHR-mediéiert Inhibitioun vu PV + interneuronen speziell Gammakraaft verdriwwen, wat suggeréiert datt pyramidesch Zellen Stimulatioun downstream PV Neuronen aktivéiert huet. Wichteg, wann Dir pyramidesch Neuronen ënner Gammefrequenz-Input ënnerworf huet, gouf de Mikrokreuzsignaliwwerdroung verbessert andeems de Circuitraus reduzéiert an de Circuitsignaler amplifizéiert gouf, dorënner Signaler zu lokalen interneuronen (Sohal et al., ). Parvalbumin interneuron-driven gamma-mediated neuronal synchrony Ofhängegkeete vun der NMDA Rezeptor Aktivatioun, wéi geziilte NMDA Rezeptor Deletioun bei PV Neuronen behënnert optogenetesch Induktioun vu Gamma Schwéngunge an huet zu selektiv kognitiven Ënnergang, ähnlech schizophrenen Defiziter (Carlén et al., ). Zesumme, selektiv optogenetesch Modulatioun vun der PV interneuron Aktivitéit bestätegt datt dës neuronal Subtype Gamma Oszillatiounen dréckt, wat sequentiell séier a geziilten Informatiounsveraarbechtung fördert; eng "Schärfen" vu kortikaler Äntwert op sensoresch Input (Wang a Carlén, ). Ännerungen an der Schwéngungssynchronie sinn och geduecht fir aner psychiatresch Bedéngungen ze ënnergräifen, dorënner bipolare Stéierungen an Autismus, souwéi Epilepsie (Uhlhaas a Singer, ; Sheline et al., ). Also, Efforten déi fir eng weider Beliichtung vu Circuit a molekulare Adaptatiounen zielen, déi zur aberrant Generatioun vun neuronalen Oszillatioune bäidroen, sinn vun héchster Bedeitung.

Zesummegefaasst, déi éischt optogenetesch Manipulatiounen vum mPFC Circuit hunn op d'mannst deelweis validéiert existent Theorien déi zielen neuropathologesch Mechanismen z'ënnersträichen déi ënner Schizophrenie stinn. Enhanced excitatory drive, potenziell als Resultat vun D2-R Iwwerausdrock, resultéierend an desynchroniséierter neuronaler Iwwerdroung a verschlechterter kortikaler Informatiounsveraarbechtung dréit zu Symptomer verbonne mat dëser Stéierung. Mat der multifacetterter a komplexer Natur vun der Schizophrenie, wäert et méiglecherweis onméiglech sinn dat voll Phänotypspektrum an engem Déiermodell ze mimiéieren. Och wa optogenetesch Manipulatiounen am Gnager Gehir net wäertvoll sinn fir nei Richtungen an dësem Fuerschungsberäich ze liwweren, bleift de Iwwersetzungswäert vun den observéierte Mechanismen eng Erausfuerderung déi an der Zukunft adresséiert muss ginn.

Sucht

Suchtfërmeg Persoune weisen e Verhalensrepertoire beschränkt sech op widderholl Zyklen vun Drogen Sich, Konsum an Erhuelung vum Drogenverbrauch trotz dacks schwéier negativ Konsequenzen (Hyman, ). Drogenofhängeger ass den Endpunkt vun enger Serie vun Iwwergäng vum initialen, hedoneschen Drogekonsum a gewohnten a schlussendlech kompulsiven Drogenverbrauch, déi zesumme mat laange dauerhafter Adaptatiounen an de neurale Circuiten (Robinson a Berridge, ; Kalivas a Volkow, ). Héich Réckfallsraten sinn e grousst Problem bei der Behandlung vun der Sucht, well Suchtpersoune bleiwe staark ufälleg fir Réckfall och no laangen Perioden (Méint bis Joer) vun Enthalung (Kalivas an O'Brien, ). Dës persistent Schwachstellegkeet ass geduecht duerch staark a bestänneg assoziativ Erënnerungen un Drogeneffekter an Ëmweltsweisen ze halen (Hyman et al., ). De Gehirkreeslaf, deen d'Sucht ënnerstëtzt, ass komplex, awer reichend Beweiser beweisen datt de mPFC eng bedeitend Roll an der Entwécklung an der Persistenz vum Suchtverhalen huet (Kalivas, ). Méi spezifesch ass de mPFC implizéiert an der Attributioun vun der Salience un Belounung vun Reizen, compulsive Medikamenterung, den Ausdrock vun Drogenassoziéierten Erënnerungen a Réckfall op Drogen Sich (Van den Oever et al., ; Hogarth et al., ; Peters et al., ). Optogenetesch Approche bestätegt déi wichteg Funktioun vum mPFC an Déierenmodeller vu Suchtverhalen an huet interessant nei Abléck an de temporäre Bäitrag vu mPFC Subregiounen a Projektioune fir den NAc zum compulsive Medikamenteréierung an Drogen Sich Verhalen.

Beweiser aus Neuroimaging Studien hindeit datt Hypofunktioun vum mPFC zu engem Verloscht vun der Kontroll iwwer limitéierend Intake bei mënschleche Sucht bäidréit (Goldstein a Volkow, ). Dës Hypothese gouf viru kuerzem mat Hëllef vun Optogenetik bei Ratten adresséiert déi weider Selbstverwaltung vu Kokain hunn trotz der Koppelung vu Kokain-Belounung mat der Liwwerung vun engem nohaltege Reiz (Foussschock). Chen et al. () huet gewisen datt laangfristeg Selbstverwaltung Kokain d'PLC Neuron Excitabilitéit reduzéiert, mat dem robuststen Effekt bei aversiounsbeständege Ratten. Restauréiere vu PLC pyramidale Funktioun duerch optogenetesch Stimulatioun reduzéiert Kokainentzündung an aversiounsbeständeg Ratten (Fig. (Figure2A) .2A). Am Géigesaz, wann PLC Neuronen optogenetesch gestreckt goufen, sinn net-resistente Ratten engagéiert mat Kokain Selbstverwaltung gepaart mat engem Foussschock. Dës Studie weist datt wann d'Kokain Notzung mat enger negativer Konsequenz gepaart gëtt, Hypoaktivitéit vu PLC Pyramidalen Zellen dréit zu engem Verloscht vun der hemmende Kontroll iwwer de compulsive Kokain.

Figure 2  

Optogenetesch Beweiser fir d'Bedeelegung vum mPFC am SuchtverhalenAn. Gieler Flash: Fotohëllef; bloe Blitz: Fotoaktivéierung. ↑ = verstäerkte Medikamenter huelen / sichen; ↓ = reduzéiert Medikamenter huelen / sichen. Optogenetesch Manipulatiounen uginn ...

Pharmakologesch Interventiounen an Déierenmodeller vu bedingte Medikamenter Sich sichen datt den dmPFC an de vmPFC anescht bäidroe fir den Ausdrock vun dësem spezifesche Verhalen (Peters et al., ;; Van den Oever et al., ). Wou dmPFC Aktivitéit geduecht ass Drogen ze sichen Äntwerte féiert, de vmPFC entweder fërdert oder hemmt Drogen Sich Äntwerte ofhängeg vun der Aart vun Medikament dat virdru verwalt gouf an d'Ëmsetzung vun Ausstierwen Sessions virun engem Drogen-Sich Test (McLaughlin a Kuckt, ; Peters et al., ; Rogers et al., ; Koya et al., ; Willcocks a McNally, ; Lubbers et al., ). Tatsächlech proposéiere verschidde Zeile vu Beweiser datt den ILC d'Konsolidéierung an den Ausdrock vum Ausstierwen Erënnerung meditéiert (Peters et al., ;; LaLumiere et al., ), an als solch, Inhibitioun vun dëser Regioun nom Ausstierwen Léieren féiert Ausdrock vun der ursprénglecher Kokain op der Sich no Äntwert. Optogenetesch Manipulatioun vum vmPFC huet dës Befunde verlängert andeems gewisen huet datt vmPFC pyramidesch Zellen tatsächlech zu der Ausdrock an der Ausstierwe vu bedingten Kokain droen, awer op eng Zäit-ofhängeg Manéier (Van den Oever et al., ;; Figur Figure2B) .2B). Channelrhodopsin-2-mediéiert Aktivéierung vu vmPFC pyramidale Zellen erliichtert d'Ausstierwen vun enger Kokain bedingte Plazepräferenz (CPP) Erënnerung nëmmen wann d'Fotostimulatioun 3 Wochen duerno ugewandt gouf, awer net 1 Dag no der Konditioun. Am Aklang mat dëser Beobachtung huet NpHR-mediéiert Inhibitioun vun dësen Neuronen blockéiert Ausstierwe vu CPP Gedächtnis 3 Wochen no Konditioun. Iwwerraschend huet d'Fotoinhibitioun selektiv ofgeschwächt Ausdrock vun engem 1 Deeg alen Kokain Memory. Zesummen, huet optogenetesch Manipulatioun vu pyramidalen Zellen op eng temporär Reorganisatioun vum Circuit gewisen, deen Ausdrock vu Kokain-assoziéierten Erënnerungen kontrolléiert an eng Differenzroll vum vmPFC bei der Reguléierung vu bedingt Kokain, déi iwwer Zäit sicht.

Optogenetesch Studien hu bestätegt datt PLC Aktivitéit fir Reinstatement vu Kokain bei ausgeschlossen Déieren noutwendeg ass. Ähnlech wéi an der pharmakologescher Inaktivéierung, Fotoinhibitioun vu PLC Neuronen (mat Hëllef vun engem net-selektiv Promoteur) reduzéiert Kokain-priméiert Reinstatement vu Kokain-Sich (Stefanik et al., ). Zousätzlech huet déiselwecht Grupp bewisen datt de BLA-PLC Wee kritesch involvéiert ass fir Kokain nei z'installéieren duerch optesch Inhibitioun vu BLA presynaptesche Terminaler an der PLC (Stefanik a Kalivas, ). Optogenetesch Hemmung vun dmPFC pyramidale Neuronen ofgeschwächt och Stress-induzéierter Erhuelung vun palatableem Iesse gesicht bei Ratten (Calu et al., ), suggeréiert datt verschidde Modalitéiten dmPFC Circuit aktivéieren fir Erhuelung vun der Belounungssuchung z'erreechen. Zousätzlech weist dëst datt d'PLC Aktivitéit d'Reinéierung vun Kokain an d'natierlech Belounung sicht, wärend eng verstäerkte Aktivitéit vun deemselwechte Neuronen verdréit compulsive Kokain huelen (Chen et al., ). Déi opposéierend Funktioun d'PLC kann ofhängeg vun der Präsenz oder Feele vu Kokain an Operant Tester. Dëst gëtt ënnerstëtzt vun der Beobachtung datt d'Fotoinhibitioun vu PLC pyramidalen Zellen eng Kokain-Selbstverwaltung verbessert an ofgeschwächt Erstänzung vu Kokain gesicht huet bei Ratten, déi zu enger héijer Frequenz Kokainintake Schema ënnerworf goufen (Martín-García et al., ). GABAergic interneurons sinn nach net an Suchtmodeller manipuléiert ginn, awer d'Roll vu PV interneurons an der natierlecher Belounung (sucrose) Léier an Ausstierwen gouf viru kuerzem iwwerpréift. Channelrhodopsin-2-mediéiert Aktivéierung vun PLC PV interneuronen huet net d'Acquisitioun vun der Sachrose Belounung Selbstverwaltung beaflosst, awer beschleunegt Ausstierwen vun der Belounung duerch d'Inhibitioun vu PL Netzwierker Aktivitéit (Sparta et al., ). Ob PLC PV Aktivitéit och d'Ausstierwe vun der Medikament Sich beaflosst bleift en Thema fir zukünfteg Fuerschung.

Duerch d'Integréiere vu Input vu Quellen wéi den BLA, VTA an HPC an d'Verwende vun Ausstiermungsausgang an den NAc, gëtt den mPFC geduecht fir d'Kontroll iwwer de Motorkreeslaf auszeféieren fir d'Reaktioun op Drogen an Drogenassoziéiert Reizen ze regléieren. (Kalivas et al., ). Dorsal Regioune vum mPFC schloen haaptsächlech zum dorsolaterale Striatum an dem NAc-Kär, wärend ventral Regiounen haaptsächlech dem dorsomedialen Stratum an der NAc Schuel zielen (Voorn et al., ). Pharmacologesch Ofkopplungsexperimenter hunn de dmPFC-NAc Kär a vmPFC-NAc Shell Wee bei Drogen- a Cue-induzéierter Kokain an Heroin gesicht tatsächlech implizéiert. (McFarland et al., ; LaLumiere a Kalivas, ; Peters et al., ; Bossert et al., ), awer mat dëser Method kënnen d'Effekter op indirekt Weeër net ausgeschloss ginn. Photoinhibiton vu PLC presynaptesche Terminaler am NAc-Kär attenuéiert Kokain-priméiert Reinstatement vu Kokain-Sich (Stefanik et al., ), bestätegt datt eng monosynaptesch glutamatergesch Projektioun vu PLC bis NAc Kär eng kritesch Roll an dëser Verhalensreaktioun huet. Optogenetesch Beweiser fir d'Verloossung vun der mPFC-NAc Shell Wee gouf vun enger optescher Modulatioun vun ILC-Terminals an NAc Gehireschnëss geliwwert kritt vun Déieren déi Kokain ausgesat waren (Suska et al., ). Dëst huet gewisen datt presynaptesch Input vu mPFC Terminaler an der NAc Shell gestäerkt goufen no béide kuerz- (1 Dag) a laangfristeg (45 Deeg) Enthalung vun der net kontingenter an kontingenter Belaaschtung fir Kokain, awer nëmmen no kontingenter Belaaschtung huet dës Verstäerkung däitlech erhéicht. iwwert d'Joren. Déi presynaptesch Erweiderung gouf duerch eng Erhéijung vun der Wahrscheinlechkeet fir Glutamat Verëffentlechung verursaacht, anstatt eng Erhéijung vun der Quantal Gréisst vun der glutamatergescher Verëffentlechung oder der Zuel vun den aktive Verëffentlechungszäite (Suska et al., ). Interessanterweis huet d'Kokainekpositioun keng presynaptesch Iwwerdroung an der BLA-NAc Shell Projektioun beaflosst (Suska et al., ), suggeréiert datt Input vum mPFC favoriséiert iwwer BLA Input gëtt no Kokainadministratioun. An enger elegante Studie vum Ma et al. () gouf gewisen datt Kokain Selbstverwaltung stille Synapsen induzéiert am mPFC-NAc Wee. Interessant, roueg Synapsen an der ILC-NAc Shell-Strooss reifen andeems GluA2-fehlend AMPA-Rs rekrutéiert goufen (am Dag 45 vun Abstinenz observéiert), wärend roueg Synapsen am PLC-NAc Kernweeër rekrutéiert GluA2-enthale AMPA-Rs. α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-isoxazolepropioninsäure Rezeptoren, déi d'GluA2 Ënnerunit feelen, si Kalziumpermeabel, hu méi grouss Kanalleitung, weisen méi séier Kanal Desaktivéierungskinetik an doduerch bäidroe fir séier synaptesch Signalisatioun, homeostatesch synaptesch Skaléierung a spezialiséiert Formen vun kuerz- a laangfristeg Plastizitéit (fir exzellent Bewäertung kuckt Isaac et al., ). Optogenetesch provozéiert laangfristeg Depressioun (1 Hz fir 10 min) huet nei Stille Synapses a béide Weeër agefouert, awer dëst entweder verbessert (ILC-NAc Shell) oder reduzéiert (PLC-NAc Kär) spéider Kokain Sich (Ma et al., ), ënnerstëtzen weider Differenzroll vun der dmPFC an vmPFC an dësem Verhalen.

D'Haaptrei Zell Populatioun am NAc besteet aus GABAergic mëttelgrousse Neuronen (MSNs) déi an enger D1-R an D2-R ausdrécklecher Bevëlkerung ënnerdeelt kënne ginn, zesummen aus ~ 90 – 95% vun all NAc Neuronen (Lobo et al., ). Selektiv Ausdrock vun ChR2 an all NAc MSN Bevëlkerung huet gewisen datt d'Aktivatioun vun D1-R Neuronen d'Kokain-Belounungsléieren am CPP-Paradigma verstäerkt huet, wärend d'Aktivéierung vun D2-R Neuronen de Géigendeel Effekt haten (Lobo et al., ). Photostimulatioun vu mPFC Terminaler am NAc Kär induzéiert speziell ΔFosB Ausdrock an D1-R Neuronen, wärend an der NAc Shell, ΔFosB Ausdrock war a béid D1-R an D2-R Subtypen induzéiert (Lobo et al., ). Dëst seet datt d'Verdeelung vu mPFC Terminaler op NAc Neuronen ënnerscheet fir d'Schuel a Kär (Lobo et al., ). Dëst wäert awer Validatioun duerch ganz Zell Opzeechnunge maachen. Déi funktionell Relevanz vu mPFC zu NAc D1-R MSNs Projektiounen gouf demonstréiert vum Pascoli et al. () déi gewisen hunn, datt niddreg Frequenz (1 Hz) Photostimulatioun vun der ILC-NAc Shell-Strooss net kontingent Kokain-induzéiert synaptesch Potenzéierung an D1-R Neuronen an der Lokomotor Sensibiliséierung ëmgedréit huet. Méi kuerzem huet déiselwecht Grupp Optogenetik benotzt fir d'Präsenz vu GluA2-fehlend AMPA-Rs an der ILC-NAc D1-R MSN Projektioun 1 Mount no Kokain Selbstverwaltung opzeweisen (Pascoli et al., ). Photostimulatioun vun dësem Wee bei 13 Hz, awer net 1 Hz, ëmgedréint synaptesch Upassungen no Kokain Selbstverwaltung an ofgeschaaft Cue-induzéierter Kokain Sich. D'Auteuren spekuléieren datt eng 13-Hz Stimulatioun fir dësen Effekt noutwenneg war, well dëst mGluR-mediéiert laangfristeg Depressioun provozéiert, e efficace Mechanismus fir synaptesch GluA2-fehlend AMPA-Rs (Lüscher an Huber, ze läschen, ). Wéi och ëmmer, dës Finde widdersprécht mat der Observatioun vum Ma et al. (); (hei uewen diskutéiert). Differenzen an Circuit Spezifizitéit (optogenetesch Modulatioun vu Projektiounen op D1-R Neuronen vsAn. Projektiounen un all NAc Shell MSN Neuronen) an am Kokain Selbstverwaltungsregime kënnen déi oppositiv Effekter an dësen Studien erklären.

Zousätzlech zu engem Réckfall op Drogen Sich involvéiert gouf, ass de mPFC-NAc Wee agebonne ginn an compulsive aversiounsbeständegen AlkoholkonsumAn. Photoinhibitioun vun der dmPFC-NAc Kärprojektioun reduzéiert Alkoholopgang gepaakt mat aversive Reizen vu verschiddene sensoresche Modalitéite a verschidde Methoden vun der Entféierung (Seif et al., ). D'Alkoholinngang gouf net vun der Fotoinhibitioun beaflosst, wann et net mat enger negativ Konsequenz gepaart gouf, wat suggeréiert datt dëse Wee predominéiert an der aversiounsbeständeg, kompulsiver Aspekter vum Alkoholismus orchestréiert, an där d'Intake dacks begleet vu Konflikt oder Erausfuerderung (Tiffany a Conklin, ). Wéi och ëmmer, dës Resultater widdersträichen mat der Sich datt Fotoinhibitioun vun der PLC d'Versiounsresistent Kokainentzéiung verbessert (Chen et al., ), suggeréiert datt d'PLC verschidde Compulsive Alkohol a Kokainzufuucht anescht reguléiere kann.

D'Ofwécklung vum mPFC-NAc Wee bei der Acquisitioun vun der Belounung an der Drogenofhängeger Selbstverwaltung gouf och mat optogeneteschen Approche exploréiert. Stuber et al. () fonnt datt optesch Aktivéierung vun der mPFC-NAc Shell Projektioun (20 Hz) net d'Acquisitioun vun operant Selbstimuléierungsverhalen ënnerstëtzt (aktiv Äntwerte ausgeléist Liichtimpulser geliwwert a presynaptesche mPFC Terminaler am NAc), trotz der Tatsaach datt optesch Aktivéierung vun d'MPFC-Projektioun huet EPSCs am NAc opgehuewen. Eng spéider Studie huet bewisen datt Déieren optesch Selbstimulatioun vun der mPFC-NAc Shellbunn kréien, wann d'Frequenz vun der Stimulatioun op 30 Hz erhéicht gëtt (Britt et al., ). Duerfir kann déi glutamatergesch Projektioun vun der mPFC op NAc nëmmen Spiking vu MSNs provozéieren an d'Verhalen mat staarker Aktivatioun vum mPFC verstäerken oder wann d'DA-Niveauen am NAc parallel erhéicht ginn. De genaue Stimulatiounsplaz innerhalb der mPFC ka vu kritescher Wichtegkeet sinn fir dësen Effekt z'erreechen, wann Dir bedenkt datt d'ILC geduecht ass eng méi staark Projektioun zu der NAc Schuel wéi d'PLC (Voorn et al., ). Wéi an den uewe genannten Studien ChR2 Ausdrock war net speziell op d'PLC oder ILC gezielt, bleift et ze bestëmmen ob en Ënnerscheed an der Potenz vu béide Weeër existéiert fir Spike bei NAc Shell MSNs z'entwéckelen an d'Belounungsverhalen ze verstäerken.

Am Aklang mat traditionellen Interventiounstechniken hunn optogenetesch Manipulatiounen vum mPFC Circuit an Nager Sucht Modeller déi kritesch Engagement vun dëser Regioun bei der Reguléierung vun Medikamenteréierung an Drogen Sich Verhalen validéiert a weider eng funktionell Segregatioun laanscht d'dorsal-ventral Achs vun der mPFC ënnerstëtzt. Ausserdeem huet Weespezifesch Modulatioun nei Abléck an d'Roll vun BLA-PLC a mPFC-NAc Projektiounen. Besonnesch optesch Stimulatioun vu PLC an ILC Axonalterminalen an akuten Gehireschneiden Virbereedunge vum NAc Kär a Schuel demonstriert Kokain-induzéierter Wee-spezifesch Neuroadaptatiounen, déi ëmgedréit kënne ginn mat definéierter Fotoaktivéierungsfrequenzen (Pascoli et al., , ;; Ma et al. ). Dëst ka Méiglechkeete fir DBS-mediéiert Réckgang vun Drogen-induzéierter Neuro-Adaptatiounen bei Suchteger bidden. Wéi elektresch Stimulatioun awer d'neuronal Aktivitéit op eng net selektiv Manéier beaflosst, bleift d'Iwwersetzungseffizienz zu DBS mat Vorsicht ze befaassen an erfuerdert weider Studien.

Concluding remarks

Déi relativ kierzlech Uwendung vun optogenetescher Technologie op Neurowëssenschaftsfuerschung huet d'Absiicht op d'Funktioun vu verschiddenen Zorten Circuiten am Gehir verdéift a scho vill bäigefüügt zu eisem Verständnis vun der mPFC Circuit a Gesondheets- a Krankheetsbedingunge. Optogenetesch Manipulatiounen erméigleche kausal Systemniveau Fuerschung iwwer divers kognitiv an neuropathologesch Behuelen bei fräi bewegende Déieren an erlaben Integratioun vu an vivo an ex vivo elektrophysiologesch Opzeechnungen gemaach, wat mat traditionellen Interventiounsmethoden net machbar war. Wéi och ëmmer, iwwer Joerzéngten huet de extensiven Kierper vu Fuerschung mat Läsion, pharmakologeschen an elektrophysiologeschen Methoden entscheedend Wëssen iwwer d'Bedeelegung vum mPFC bei verschiddenen kognitiven Prozesser geliwwert. Integratioun vun den Donnéeën kritt mat dësen traditionellen Interventiounsmethoden an optogenetesche Modulatioune wäert weider wäertvoll sinn fir eist Verständnis vun mPFC Circuiten a fir Computermodeller vun der mPFC Funktioun ze kreéieren.

E grousse Duerchbroch bei der Dissektioun vun neuronalen Circuiten, déi duerch Optogenetik Technologie aktivéiert ass, ass déi direkt Manipulatioun vun neuronalen Projektiounen bannent an tëscht Gehirregiounen. Am Respekt zum mPFC Circuit huet dëst zu engem bessere Verständnis vun der intra-mPFC Konnektivitéit gefouert, d'Roll vun afferenten an efferente mPFC Projektiounen a kognitiven Prozesser a mental Stéierungen, an och zu der Entdeckung vun enger neier GABAergescher Zell Bevëlkerung mat laange Beräich Projektioune fir den NAc (Lee et al., ). Ausserdeem, wéinst der exzellenter Kompatibilitéit vun Optogenetik a ex vivo Gehir-Slice Physiologie, differentiell Kokain-induzéierter Neuroadaptatiounen a PLC an ILC Projektiounen op den NAc goufen opgekläert (Ma et al., ), beweist d'Machbarkeet vun der Dissektioun vu mPFC Subregioun-spezifesche Mechanismen mat Optogenetik.

Och wa grouss Fortschrëtter gemaach goufen, hu verschidde Faktoren wéineg Opmierksamkeet kritt an an e puer Fäll erfuerderlech technesch Verbesserungen fir an zukünfteg Experimenter richteg adresséiert ze ginn. Mat Respekt fir d'GABAergic interneuron Bevëlkerung am mPFC, huet d'Opsin Ausdrock bis elo haaptsächlech fir PV interneurons gezielt, wat d'Roll vu ville aner GABAergic Zell-Zorten (z. B. SOM +, calretinin + Zellen, etc.) net adresséiert huet. Wéi transgen Maus a Rat Rat Cre-Driver Linnen ëmmer méi verfügbar ginn, öffnet dës nei Weeër fir d'Roll vun anere mPFC Ënnerpopulatiounen an der kognitiver Leeschtung a psychiatrescher Stéierungen z'ënnersichen. Wichteg, fréier optogenetesch Studien hunn op d'Existenz vu Subpopulatiounen bannent der GABAergescher a pyramidescher Zellpopulatioun uginn, déi nëmmen ënnerscheede kënnen op Basis vun hirer differentieller Aktivitéit während definéierte Verhalensstate (Little a Carter, ; Courtin et al., ). Zum Beispill goufen PV Interneuronen mat der Aarbechtsgeheimnis Performance verbonnen (Rossi et al., ), Ausdrock vun Angschtreaktiounen (Courtin et al., ), e proper E / I Gläichgewiicht ze halen (Yizhar et al., ; Kvitsiani et al., ), an d'Synchroniséierung vu Gamma-Schwéngunge (Sohal et al., ; Sohal, ). Optogenetesch Tagging vun Neuronen, déi erhéicht Aktivitéit während enger bestëmmter Verhalensaufgab weisen, wäert e wesentleche nächste Schrëtt sinn fir d'kausal Engagement vun dësen spezifeschen neuronalen Ensemblen am Ausdrock vu Verhalensopféierung ze dissektéieren (Cruz et al., ). Opsin Ausdrock gedriwwen vum Promoteur vum direkt fréiere Gen c-fos, e wäit benotzte Marker fir neuronal Aktivitéit, an hippocampal Neuronen, déi während der Angschtkonditionéierung aktiv waren, beweist datt dëst en erreechbar Zil ass (Liu et al., ). Interpretatioun vun optogeneteschen Donnéeën gëtt dacks duerch net spezifesch Zilgeriicht vun Opsinsen zu mPFC Subregiounen behënnert. Wéi et ëmmer méi kloer gëtt datt dorsal a ventral Regioune vum mPFC verschidden an heiansdo souguer opposéierend Funktiounen hunn (Heidbreder a Groenewegen, ;; Van den Oever et al., ), stereotaktesch Liwwerung vun Opsinvektoren zu dësen definéierte Subregiounen ass vu grousser Relevanz. Ausserdeem, technesch Fortschrëtter, déi d'Zilsetzung vun Opins zu spezifesche Schichten innerhalb der mPFC erméiglechen, wieren vu grousse Wäert mat der komplexer Schicht- an Ënnerregioun-definéierter neuronaler Konnektivitéit vu mPFC Neuronen (Groenewegen et al., ;; Voorn et al., ;; Hoover a Vertes, ).

De Moment vill FDA genehmegt pharmazeutesch Agenten zielt G-Protein gekoppelte Rezeptoren am Gehir (Lee et al., ). Also, d'Verbesserung vun der Abléck an déi temporär Roll vun dësen Rezeptoren zu spezifesche Verhalensstaaten wäert instrumental sinn fir d'Behandlung vu psychiatresche Stéierunge mat novollzéierenden, méi selektiver Pharmakotherapie. Design vun Opsinsen déi aus engem Chimera vun engem Opsin fusionéiert zum intrazellularen Domain vun engem G-Protein gekoppelten Rezeptor (optoXR) sinn, erméiglecht eng Ëmfro vun der kausaler Bedeelegung vu G-Protein gekoppelter Signal Kaskaden mat héijer spatiotemporal Opléisung (Airan et al., ). Bis elo goufen optoXRs net benotzt fir de Bäitrag vu spezifesche Signaliséierungskaskaden zu mPFC Circuit Funktioun ze studéieren, awer wier extrem nëtzlech fir d'Roll vun der verännerter G-Protein Signalisatioun z'erklären, observéiert bei psychiatresche Krankheeten (Hearing et al., ; Luján et al., ). Zousätzlech nei Entwécklungen am Feld vun der chemogenetescher Technologie (z. B. DREADD: Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) wäerten weider bäidroe fir d'Dissioun vu mPFC Circuit an d'Identifikatioun vun medizineschen Ziler (Sternson a Roth, ).

D'Benotzung vun Optogenetik bei Mënschen fir d'Behandlung vun neurologesche Stéierungen gouf extensiv diskutéiert (Peled, ; Kumar et al., ; Touriño et al., ) awer, klinesch Uwendung vun der Optogenetik Technologie ass, fir eis Wëssen, aktuell net machbar. Optogenetesch Methoden auszebauen op Arten iwwer Nager ginn nëmmen stabil, sécher an effizient an der Rhesus Macaque, engem net-mënschleche Primat (Han et al.,) Applizéiert. ; Diester et al., ; Han et al., ; Cavanaugh et al., ; Gerits et al., ; Jazayeri et al., ). Weider Studien a klinesch Studien sinn noutwendeg fir Opsins am mënschleche Gehir sécher auszedrécken an ze fotostimuléieren. Duerfir, trotz héich Versprieche fir klinesch Behandlung, am Moment, soll Optogenetik primär als eng mächteg Toolbox ugesi ginn fir neural Circuits funktionell an Déierenmodeller vu Krankheete Symptomer ze dissektéieren an Ziler fir pharmazeutesch an DBS Behandlung z'entdecken an ze verfeineren.

Konflikt vun der Interessenerklärung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Arbeschterlidder

D'Mariana R. Matos gëtt vun der EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508) finanzéiert. August B. Smit, Sabine Spijker ginn deelweis finanzéiert duerch e Grant, deen dem NeuroBasic Pharmaphenomics Consortium ausgezeechent gëtt. Den Danai Riga gëtt deelweis vun engem NCA Beweis-vun-Konzept Fong (Sabine Spijker) finanzéiert. De Michel C. Van den Oever gëtt mat engem ZonMw VENI Grant (916.12.034) an dem Hersenstichting Nederland (KS 2012) (1) -162 finanzéiert.

Ergänzungsmaterial

Den Ergänzungsmaterial fir dësen Artikel fannt Dir online op: http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnsys.2014.00230/abstract

Referenze

  • Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Temporär präzis in vivo Kontroll vun der intrazellularer Signalisatioun. Natur 458, 1025 – 1029. 10.1038 / Natur07926 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Albert PR (2014). Liicht Är Liewen op: Optogenetik fir Depressioun? J. Psychiatrie Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonin-prefrontale kortikale Circuit bei Angschtzoustänn an Depressiouns Phenotypen: pivotal Roll vu pre- a post-synaptesche 5-HT1A Rezeptor Ausdrock. Front. Behënnert. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Alitto HJ, Usrey WM (2003). Corticothalamic Feedback a sensorescher Veraarbechtung. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetesch Abléck iwwer d'Relatioun tëscht Angschtzoustänn Verhalen a sozialen Defiziter. Front. Behënnert. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Medial prefrontal Cortex bestëmmt wéi Stressor Kontrolléierbarkeet Verhalen an dorsal raphe Käre beaflosst. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Amerikanesch Psychiatrescher Associatioun (2013). Diagnostesch a statistesch Handbuch vu mentalen Stéierungen. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
  • Arnsten AF (2009). Stress Signaliséierungsweeër déi prefrontal Cortex Struktur a Funktioun benodeelegen. Nat. Rev. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulatioun vu Gedanken: Flexibilitéiten a Schwachlëchkeet an de prefrontale cortikal Netzwierksynapsen. Neuron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. An. (2008). Petilla Terminologie: Nomenklatur vu Feature vu GABAergic interneurons vun der cerebral cortex. Nat. Rev. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Baddeley A. (1992). Aarbechtsgeescht. Wëssenschafts 255, 556 – 559. 10.1126 / Wëssenschaft.1736359 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Beasley CL, Reynolds GP (1997). Parvalbumin-immunoreaktive Neuronen ginn an der prefrontaler Cortex vu Schizophrenik reduzéiert. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). D'Physiologie, d'Signalisatioun an d'Pharmakologie vun Dopamin Rezeptoren. Pharmacol. Rev. 63, 182 – 217. 10.1124 / Pr.110.002642 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Depressiounsymptomer a kognitiv Kontroll vun Emotiounsweisen: eng funktionell magnetesch Resonanz Imaging Studie. Neurowëssenschaft 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetik fir de Kreeslaf vu Angscht- an Depressiounslecht Verhalen ze studéieren: eng kritesch Analyse. Pharmacol. Biochem. Behënnert. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Berridge CW (2008). Noradrenergesch Modulatioun vun Arousal. Gehir Res. Rev. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. An. (2012). Roll vun Projektiounen aus ventrale medialer prefrontaler Cortex bis Nukus Accumbens Shell am Kontext-induzéierter Reinstatement vum Heroin Sich. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Millisekond-Zäitraum, genetesch geziilte optesch Kontroll vun der neuraler Aktivitéit. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. An. (2014). D'Roll vum Dopamin bei der Schizophrenie aus enger neurobiologescher an evolutiver Perspektiv: aler Modesch, awer ëmmer nach am Vogue. Front. Psychiatrie 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • De Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Synaptesch a Verhalensprofil vu multiple glutamatergesche Inputen op den nucleus accumbens. Neuron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. An. (2013). Optogenetesch Hemmung vun der dorsaler medialer prefrontaler Cortex attenuéiert Stress-induzéierter Erhuelung vun palatable Iesse Sicht bei weiblechen Ratten. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. An. (2009). Fuert séier Spike Zellen induzéiert Gamma Rhythmus a kontrolléiert sensoresch Äntwerten. Natur 459, 663 – 667. 10.1038 / Natur08002 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. An. (2012). Eng kritesch Roll fir NMDA Rezeptoren an parvalbumin interneurons fir Gammar Rhythmus Induktioun a Verhalen. Mol. Psychiatrie 17, 537 – 548. 10.1038 / Mp.2011.31 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. An. (2010). Tuning Arousal mat optogenetescher Modulatioun vun locus coeruleus Neuronen. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. An. (2012). Optogenetesch Inaktivéierung ännert d'Aps visuomotorescht Verhalen. Neuron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetesch Modulatioun vun ofsenkend prefrontokortikal Input op d'dorsal raphe bidirektional bias socioaffective Wiel no sozialer Néierlag. Front. Behënnert. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromedial prefrontale Cortex reguléiert depressivähnegt Verhalen a séier Aenbewegung Schlof an der Rat. Neuropharmakologie 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. An. (2013). Rapid Reguléierung vun Depressiounsverhalen duerch Kontroll vu Midbrain Dopamin Neuronen. Natur 493, 532 – 536. 10.1038 / Natur11713 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. An. (2013). Rettung vu Kokain-induzéierter prefrontal Cortex Hypoaktivitéit verhënnert datt compulsive Kokain gesicht gëtt. Natur 496, 359 – 362. 10.1038 / Natur12024 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • De Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Synaptesch Kodéierung vun Angscht Ausstierwen an mPFC-amygdala Circuiten. Neuron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetesch Approche fir Ënnersich op neurale Weeër agebonne bei Schizophrenie a verwandte Stéierungen. Hum. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Zwou Aarte vun Nikotin Rezeptoren vermëttelen eng Excitation vun der neokortikaler Schicht I interneurons. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Cholinergesch Modulatioun vu visueller Opmierksamkeet an Aarbechtsgedächtnis: dissoziabel Effekter vu Basal Virebrain 192-IgG-Saporin Läsionen an intraprefrontal Infusiounen vu Skopolamin. Léiert. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neurokognitiv Mechanismen an Depressioun: Implikatioune fir d'Behandlung. Annu. Rev. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Medial prefrontal Cortex neuronale Circuiten an Angscht Verhalen. Neurowëssenschaft 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. An. (2014). Prefrontal Parvalbumin interneurons formen neuronal Aktivitéit fir Angscht Ausdrock ze féieren. Natur 505, 92 – 96. 10.1038 / Natur12755 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Coutureau E., Killcross S. (2003). Inaktivéierung vun der infralimbescher prefrontaler Cortex setzt Goaldirektesch z'äntwerten an overtrained Ratten. Behënnert. Gehir Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. An. (2010). Antidepressant Effekt vun optogenetescher Stimulatioun vun der medialer prefrontal Cortex. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. An. (2012). Thalamic Kontroll vu Schicht 1 Circuiten am prefrontale Cortex. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depressioun a sozial Identitéit: eng integrativ Iwwerpréiwung. Pers. Soc. Psychol. Rev. [Epub virum Drécken]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. An. (2013). Nei Technologien fir d'Roll vun neuronalen Ensemblen an der Drogenofhängeger a Angscht ze ënnersichen. Nat. Rev. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. An. (2007). Chronesche soziale Stress hemmt Zellproliferatioun am erwuessene medialen prefrontale Cortex: hemisphäresch Asymmetrie a Réckgang duerch Fluoxetin Behandlung. Neuropsychopharmakologie 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. An. (2013). Nei Abléck an d'Klassifikatioun an d'Nomenklatur vu kortikale GABAergic interneuronen. Nat. Rev. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Deisseroth K. (2010). Kontroll vum Gehir mat Liicht. Sci. Am. 303, 48 – 55. 10.1038 / wëssenschaftlech-amerikanesch1110-48 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Dembrow N., Johnston D. (2014). Subcircuit-spezifesch Neuromodulatioun an der prefrontaler Cortex. Front. Neural Circuits 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. An. (2011). Neurale Korrelate vu sozialer Approche an Réckzuch bei Patienten mat grousser Depressioun. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. An. (2009). Chronesche Stress verursaacht frontostriatal Reorganisatioun an beaflosst Entscheedung. Wëssenschafts 325, 621 – 625. 10.1126 / Wëssenschaft.1171203 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. An. (2011). Eng optogenetesch Toolbox fir Primaten entworf. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Neurale Mechanismen vum kognitiven Modell vun Depressioun. Nat. Rev. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Douglas RJ, Martin KA (2004). Neuronal Circuiten vun der Neokortex. Annu. Rev. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Effekter vun Dopaminantagonisten op den Timing vun zwee Intervaller. Pharmacol. Biochem. Behënnert. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Den Dunnett SB, den Nathwani F., de Gebraste PJ (1999). Medial prefrontal an neostriatal Läsionen veruersaachen Leeschtung an enger Operant verspéitter Alternatioun Aufgab bei Ratten. Behënnert. Gehir Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Durstewitz D., Seamans JK (2008). D'Dual-State Theorie vu prefrontale Cortex Dopamin funktionnéiert mat Relevanz zu Catechol-o-Methyltransferase Genotypen a Schizophrenie. Biol. Psychiatrie 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). D'Roll vum medialen prefrontale Cortex an der Erënnerung an der Entscheedungshaft. Neuron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. An. (2008). Geännert emotional Interferenzveraarbechtung an affektiver a kognitiver Kontroll Gehirekreesser a grousser Depressioun. Biol. Psychiatrie 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. An. (2014). D’Erhéije vun Depressiounsmechanismen an der Mëttbrain Dopamin Neuronen erzielt homeostatesch Widderstandsfäegkeet. Wëssenschafts 344, 313 – 319. 10.1126 / Wëssenschaft.1249240 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontal Cortex an der Rat: Projektiounen op subkortik autonom, motoresch a limbescht Zentren. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Synaptesch Aktivitéit unmaacht Dopamin D2 Rezeptor Modulatioun vun enger spezifescher Klass vu Schicht V Pyramidale Neuronen an der prefrontaler Cortex. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetesch induzéiert Verhalens- a Funktiounsnetzverännerungen bei Primaten. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Spur a kontextuell Angschtkonditionéierung erfuerdert neurale Aktivitéit an NMDA Rezeptor-ofhängeg Iwwerdroung an der medialer prefrontaler Cortex. Léiert. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Eenzeg Neuronen an der medialer prefrontaler Cortex vun der Rott weisen en Tonic a phasic Kodéierung wärend Spurangscht Konditioun. Behënnert. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Präfrontal Aktivitéit verbënnt net iwwerlappend Eventer an der Erënnerung. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Dysfunktion vun der prefrontaler Cortex an der Sucht: Neuroimaging Befunde a klinesch Implikatiounen. Nat. Rev. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gotlib IH, Joormann J., Mannerjäreg KL, Hallmayer J. (2008). HPA Achs Reaktivitéit: e Mechanismus, deen ënner den Associatiounen tëscht 5-HTTLPR, Stress an Depressioun ënnerläit. Biol. Psychiatrie 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. An. (2007). Zil- a Liesstrategie fir séier optesch Neural Kontroll in vitro an in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Déi anatomesch Bezéiunge vun der prefrontaler Cortex mat limbesche Strukturen an der Basalganglia. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. An. (2014). Natierlech neural Projektiounsdynamik ënner sozialem Verhalen. Zell 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Effekter vu verschiddene Stimulatiounsparameter op der antidepressantähnlecher Äntwert vu medialer prefrontaler Cortex déif Gehirestimulatioun bei Ratten. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. An. (2010b). Antidepressant-ähnlech Effekter vu mediale prefrontale Cortex déif Gehir Stimulatioun bei Ratten. Biol. Psychiatrie 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. An. (2012). Deep Gehirstimulatioun reverséiert anhedonescht ähnlecht Verhalen an engem chronesche Modell vun Depressioun: Roll vu Serotonin a Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor. Biol. Psychiatrie 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. An. (2011). Eng High-Light Empfindlechkeet optesch neural Silencer: Entwécklung an Uwendung fir optogenetesch Kontroll vun net-mënschleche Primat-Cortex. Front. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. An. (2009). Millisekond-Zäitfräi optesch Kontroll vun der neuraler Dynamik am nethumale priméierte Gehir. Neuron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • MC héieren, Zink AN, Wickman K. (2012). Kokain-induzéiert Adaptatiounen an metabotropen hemmende Signaler am mesocorticolimbic System. Rev. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). De medial Préfrontal cortex an der Ratt: Beweiser fir eng Dorso-Ventral Ënnerscheed op Basis vun funktionalen an anatomeschen Charakteristiken. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Associativ Léiermechanismen, déi de Iwwergang vum rekreative Drogekonsum op Sucht ënnerstëtzen. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomesch Analyse vun afferenten Projektiounen an der medialer prefrontal Cortex an der Rat. Gehirerstruktur. Funktioun. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Ex vivo Dissektioun vun optogenetesch aktivéiert mPFC an Hippocampal Input u Neuronen an der basolateraler Amygdala: Implikatioune fir Angscht an emotional Erënnerung. Front. Behënnert. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. An. (2005). Dendritesch Wirbelsäier heterogenitéit bestëmmt afferentspezifesch Hebbian Plastizitéit an der Amygdala. Neuron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hyman SE (2005). Sucht: eng Krankheet vu Léieren a Gedächtnis. Am. J. Psychiatrie 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurale Mechanismen vun der Sucht: d'Roll vum Belounungssoziéierten Léieren an Erënnerung. Annu. Rev. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). D'Roll vum GluR2 Ënnerdeelung an der AMPA Rezeptor Funktioun an synaptescher Plastizitéit. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Saccadesch Auge Beweegunge ginn opgeruff duerch optogenetesch Aktivatioun vu primat V1. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulatioun vu medialer prefrontaler kortikaler Aktivitéit mat In vivo Opzeechnungen an Optogenetik. Mol. Gehir 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • John ER (2002). D'Neurophysik vum Bewosstsinn. Gehir Res. Gehir Res. Rev. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kalivas PW (2009). D'Glutamate-Héiotasis Hypothese vu Sucht. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Drogenofhängeger als Pathologie vun der gestagéierter Neuroplastizitéit. Neuropsychopharmakologie 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). Déi neurale Basis vun der Sucht: eng Pathologie vu Motivatioun a Wiel. Am. J. Psychiatrie 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Onbestänneg Motivatioun an der Sucht: eng Pathologie an der prefrontal-accumbens Glutamattransmission. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Killcross S., Coutureau E. (2003). Koordinatioun vun Aktiounen a Gewunnechten an der medialer prefrontaler Cortex vu Ratten. Cereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • De Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Neural Korrelatioune vum Intervall-Timing am Gnager-prefrontale Cortex. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. An. (2010). Läsion vun der medialer prefrontal Cortex an dem subthalamesche Kär selektiv betrëfft depressivähnegt Verhalen bei Ratten. Behënnert. Gehir Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Koenigs M., Grafman J. (2009). Déi funktionell Neuroanatomie vun der Depressioun: ënnerscheede Rollen fir ventromedial an dorsolateral prefrontal Cortex. Behënnert. Gehir Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Roll vun der ventrale medialer prefrontaler Cortex bei der Inkubatioun vu Kokainverlaangen. Neuropharmakologie 56 (Suppl. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. An. (2013). Kortikal Kontroll vu affektiv Netzwierker. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Distinct Verhalens- a Netzwierkkorrelatioune vun zwou interneuron Typen am prefrontale Cortex. Natur 498, 363 – 366. 10.1038 / Natur12176 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Glutamat Verëffentlechung am nucleus accumbens Kär ass néideg fir Heroin ze sichen. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Den infralimbesche Cortex reguléiert d'Sanéierung vun der Verschwannen no der Kokain Selbstverwaltung. Léiert. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Fortschrëtter am Versteesdemech Stëmmungskrankheeten: optogenetesch Dissektioun vun neurale Circuiten. Genen Gehir Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. An. (2014). Medial prefrontal D1 Dopamin Neuronen kontrolléiere Liewensmëttelzufuhr. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • LeDoux JE (2000). Emotiouns Circuiten am Gehir. Annu. Rev. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Pyramidale Neuronen an der prefrontaler Cortex kréien subtype-spezifesch Formen vun Excitation an Hemmung. Neuron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: Roman Tools fir Medikamenter Entdeckung an Entwécklung. Drogen Discov. Haut 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Eng Klass vu GABAergic Neuronen an der prefrontaler Cortex schéckt laang Strecke Projektiounen op den nucleus accumbens an entsteet akut Vermeidungsverhalen. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Kortikal hemmend Neuronen a Schizophrenie. Nat. Rev. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lisman J. (2012). Spannung, Hemmung, lokal Schwéngunge, oder grouss Schlaangen: wat verursaacht d'Symptomer vun der Schizophrenie? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Klenge JP, Carter AG (2012). Subcellular synaptesch Konnektivitéit vu Schicht 2 pyramidale Neuronen an der medialer prefrontaler Cortex. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Klenge JP, Carter AG (2013). Synaptesch Mechanismen ënnerläit eng staark wiederhuelend Konnektivitéit tëscht der medialer prefrontal Cortex a basolateraler Amygdala. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. An. (2012). Optogenetesch Stimulatioun vun engem Hippocampal Engram aktivéiert Angscht Erënnerung. Natur 484, 381 – 385. 10.1038 / Natur11028 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. An. (2010). Cell Type-spezifesche Verloscht vu BDNF Signaliséierung mimics optogenetesch Kontroll vu Kokain Belounung. Wëssenschafts 330, 385 – 390. 10.1126 / Wëssenschaft.1188472 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK, Karsten SL, Grey M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-Array Profiléierung vu striatal Projektioun Neuron Subtypen bei jugendlechen an erwuessene Maushirnen. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potenziell Utility vun Optogenetik an der Studie vun Depressioun. Biol. Psychiatrie 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. An. (2013). ΔFosB Induktioun a striatal mëttelgrousse neuronesch Subtypen als Äntwert op chronesch pharmakologesch, emotional an optogenetesch Reizen. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontal Gamma-Aminobutyrinsäure Typ e Rezeptor-Insertion kontrolléiert Cue-induzéierter Réckgang op Nikotinsucht. Biol. Psychiatrie 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Nei Abléck an dat therapeutescht Potenzial vu Girk Kanäl. Trends Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lüscher C., Huber KM (2010). Group 1 mGluR-ofhängeg synaptesch laangfristeg Depressioun: Mechanismen an Implikatioune fir Circuit a Krankheet. Neuron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. An. (2014). Bidirektional Modulatioun vun Inkubatioun vu Kokain Verlaangen duerch stille Synapse-baséiert Erhuelung vu prefrontale Cortex an Accumbens Projektiounen. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stress, Serotonin an Hippocampal Neurogenese a Bezuch op Depressioun an antidepressant Effekter. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). De kontextuellen Gehir: Implikatioune fir Angschtkonditionéierung, Ausstierwen a Psychopathologie. Nat. Rev. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. An. (2014). D'Frequenz vu Kokain Selbstverwaltung beaflosst Medikament Sich an der Rat: optogenetesch Beweiser fir eng Roll vum prelimbesche Cortex. Neuropsychopharmakologie 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. An. (2012). Prinzipien fir Uwendung vun optogeneteschen Tools ofgeleet vun der direkter Comparativ Analyse vu mikrobiellen Opsins. Nat. Methoden 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. An. (2005). Deep Gehirstimulatioun fir behandlungsbeständeg Depressioun. Neuron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal Glutamat Fräiloossung an de Kär vun de nucleus accumbens mediéiert Kokain-induzéiert Reinstatement vum Drogen-Sich Verhalen. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
  • McLaughlin J., Kuckt RE (2003). Selektiv Inaktivéierung vun der dorsomedialer prefrontaler Cortex an der basolateraler Amygdala Attenuate bedingt-gestiermt Erhuelung vum ausgestuerwenen Kokain-sichen Verhalen bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Meyer-Lindenberg A. (2010). Vu Kaarten op Mechanismen duerch Neuroimaging vun der Schizophrenie. Natur 468, 194 – 202. 10.1038 / Natur09569 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuronen a medial prefrontale Cortex Signal Gedächtnis fir Angscht Ausstierwen. Natur 420, 70 – 74. 10.1038 / Natur01138 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2012). Angscht Ausstierwen als Modell fir translationell Neurowëssenschaften: zéng Joer Fortschrëtter. Annu. Rev. Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Miller EK, Cohen JD (2001). Eng integrativ Theorie vu prefrontale Cortex Funktioun. Annu. Rev. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Morgan MA, LeDoux JE (1995). Differenziell Bäitrag vun der dorsaler a ventraler medialer prefrontaler Cortex zu der Acquisitioun an der Ausstierwe vu bedingter Angscht bei Ratten. Behënnert. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitiv Dysfunktion an Depressioun: Neurocircuitry an nei therapeutesch Strategien. Neurobiol. Léiert. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Prefrontal D1 Dopamin Signalisatioun ass fir temporär Kontroll erfuerderlech. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE (2010). Déiermodeller vun neuropsychiatresche Stéierungen. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrast Form vun cocaine-evokéierten Plastizitéitskontrôler Komponenten vum Réckwee. Natur 509, 459-464. 10.1038 / Natur13257 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). D'Reversal vun der Kokain-evoluéierter synaptescher Potenziéit setzt den Droge-induzéierten adaptiven Verhalen zréck. Natur 481, 71-75. 10.1038 / Natur10709 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Peled A. (2011). Optogenetesch neuronal Kontroll bei Schizophrenie. Med. Hypothesen 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Ausstierwen Circuiten fir Angscht a Sucht iwwerlappt am prefrontale Cortex. Léiert. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbic prefrontal cortex ass responsabel fir d'Inhibitioun vu Kokain un der ausgelaïert Ratten ze sichen. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Zil cocaine versus Heroin Erënnerungen: divergent Rollen an der ventromedialer prefrontaler Cortex. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-assistéiert Circuit Kaartéierung vu laange Beräich Callosal Projektiounen. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. An. (1999). D'Dopamine D2, awer net D3 oder D4, Rezeptor-Subtype ass essentiell fir d'Verstéierung vun der Prepuls-Hemmung, produzéiert vu Amphetamin bei Mais. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
  • Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenoceptor Stimulatioun verbessert de prefrontale kortikale Reguléierung vum Verhalen duerch d'Inhibitioun vun der CAMP Signaliséierung bei alternd Déieren. Léiert. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Robbins TW, Roberts AC (2007). Differenziell Reguléierung vun der Fronto-Exekutive Funktioun duerch d'Monoaminen an Acetylcholin. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). Déi neurale Basis vum Drogenverlaf: eng Ureiz-Sensibiliséierungstheorie vun der Sucht. Gehir Res. Gehir Res. Rev. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Rogers JL, Ghee S., Kuckt RE (2008). Déi neurale Schaltung déi ënnerierdesch Erhuelung vum Heroin-sichtende Verhalen an engem Déiermodell vu Réckwee ass. Neurowëssenschaft 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Dual Streame vun auditive Afferenter zielen op méi Domainer an der primater prefrontaler Cortex. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologie vu Schizophrenie. Neuron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenalin an Dopamin Héichten an der Rat préfrontal Cortex am raimlecht Aarbechtsgeescht. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontal cortikal Mechanismen ënnerlech op verspéit Alternatioun bei Mais. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. An. (2010). Remission vun der Major Depressioun ënner déif Gehirstimulatioun vun der lateraler Hbenula bei engem Therapie-refraktärem Patient. Biol. Psychiatrie 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Seamans JK, Yang CR (2004). D'Haaptfeatures a Mechanismen vun der Dopaminmodulatioun an der prefrontaler Cortex. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Seeman P., Kapur S. (2000). Schizophrenia: méi Dopamin, méi D2 Rezeptoren. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. An. (2013). Kortikal Aktivéierung vun den accumbens hyperpolariséierungsaktiven NMDAR mediéiert aversiounsbeständeg Alkoholinngang. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topographesch Organisatioun vun den efferente Projektioune vun der medialer prefrontal Cortex an der Rat: eng anterograde Tract-Tracing Etude mat Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sheline YI, Präis JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Rescht-Staat funktionell MRI bei Depressioun unmasks erhéicht Konnektivitéit tëscht Netzwierker iwwer den dorsalen Nexus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motivéiert Aktioun: Neit Liicht op prefrontal-neuromodulatoresch Circuiten. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Dissociabel Rollen vu prelimbeschen an infralimbesche Kortizien, ventraler Hippocampus a basolateraler Amygdala am Ausdrock an Ausstierwen vu bedingten Angscht. Neuropsychopharmakologie 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Transient Inaktivéierung vun der infralimbescher Cortex induzéiert antidepressivähnlech Effekter an der Rat. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Smith KS, Graybiel AM (2013). Eng duebel Bedreiwer Vue op Gewunnecht Verhalen reflektéiert cortical a striatal Dynamik. Neuron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Reversibele Online Kontroll vu Gewunnecht Verhalen duerch optogenetesch Perturbatioun vu medialen prefrontale Cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sohal VS (2012). Abléck an cortikal Schwéngunge mat optogenetesche Studien. Biol. Psychiatrie 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumin Neuronen a Gamma Rhythmen verbesseren Leeschtung vu cortical Circuit. Natur 459, 698 – 702. 10.1038 / Natur07991 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). D'Psychobiologie vun Depressioun a Widderstandsfäegkeet géint Stress: Implikatioune fir Präventioun a Behandlung. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sparta DR, Hovelsø N., Steemetzer AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. An. (2014). Aktivéierung vu prefrontale cortikal parvalbumin interneurons erliichtert Ausstierwen vu belount-sichtende Verhalen. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Konstruktioun vun implantabelen opteschen Faseren fir laangfristeg optogenetesch Manipulatioun vun Neuralkreesser. Nat. Protokoll. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetesch Dissektioun vu basolateralen Amygdala Projektiounen wärend der cue-induzéierter Neesanlag vu Kokain-Sich. Front. Behënnert. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. An. (2013). Optogenetesch Hemmung vu Kokain gesicht bei Ratten. Addict. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Beliichtungskreesser relevant fir psychiatresch Stéierunge mat Optogenetik. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sternson SM, Roth BL (2014). Chemogenetesch Tools fir Gehirfunktiounen ze interrogéieren. Annu. Rev. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. An. (2011). Excitatoresch Iwwerdroung vun der Amygdala op Nukleus accumbens erliichtert Belounungssichung. Natur 475, 377 – 380. 10.1038 / Natur10194 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selektiv presynaptesch Erweiderung vun der prefrontaler Cortex an Nukleus accumbens Wee vu Kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Tiffany ST, Conklin CA (2000). E kognitiven Veraarbechtungsmodell vun Alkoholsucht a compulsive Alkoholverbrauch. Sucht 95 (Suppl. 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetik bei psychiatresche Krankheeten. Curr. Opzeginn. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Perceived Stress prognostizéiert verännert Belounung a Verloscht Feedback Veraarbechtung an der medialer prefrontaler Cortex. Front. Hum. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Treadway MT, Zald DH (2011). Nees iwwerdenken Anhedonia an Depressioun: Lektiounen aus der translationeller Neurowëssenschaften. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetesch Untersuchung vun neurale Circuiten, déi ënner Gehirerkrankheeten an Déierenmodeller ënnerhalen. Nat. Rev. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Tzschentke TM (2001). Pharmakologie a Verhalenspharmakologie vum mesokortikalen Dopamin System. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Neural Synchronie bei Gehirerkrankheeten: Relevanz fir kognitiv Dysfunktiounen a Pathophysiologie. Neuron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Anormal neurale Schwéngunge a Synchronie bei Schizophrenie. Nat. Rev. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). D’Roll vun Schwéngunge a Synchronie an de kortikale Netzwierker an hir putative Relevanz fir d’Pathophysiologie vu Schizophrenie. Schizophr. Stier. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Hunn Ratten e prefrontale Cortex? Behënnert. Gehir Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. An. (2013). Ventromedial prefrontal Cortex pyramidale Zellen hunn eng temporär dynamesch Roll beim Réckruff an Ausstierwen vu Kokain-assoziéierte Gedächtnis. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Prefrontal Cortex Plastizitéitmechanismen bei Drogen Sich a Réckwee. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. An. (2014). Antidepressant-ähnlech Effekter vu kortikale déiwe Gehirstimulatioun falen zesumme mat pro-neuroplasteschen Adaptatiounen vu Serotoninsystemer. Biol. Psychiatrie 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vertes RP (2004). Differenziell Projektiounen vun der Infralimbic a Prelimbic Cortex an der Rat. Synapse 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vertes RP (2006). Interaktiounen tëscht de medialen prefrontale Cortex, Hippocampus a Midline Thalamus bei emotionaler a kognitiver Veraarbechtung an der Rat. Neurowëssenschaft 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. An. (2014). Prefrontal kortikale Circuit fir Depressiouns- a Besuergnëssverhale Mediéiert vu Cholezystokinin: Roll vun ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Anterior prefrontal Cortex Inhibitioun bréngt Kontroll vu sozialem emotionalen Aktiounen. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Eng Spin op der dorsal-ventraler Divisioun vum Stroum. Trends Neurosci. 27, 468-474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetesch Dissektioun vu kortikale Informatiounsveraarbechtung Liicht op Schizophrenie. Gehir Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. An. (2012). Eng prefrontal Cortex-Brainstamm Neuronal Projektioun déi Äntwert op Verhalensfuerderung kontrolléiert. Natur 492, 428 – 432. 10.1038 / Natur11617 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Willcocks AL, McNally GP (2013). D'Roll vun der medialer prefrontaler Cortex bei Ausstierwen an der Neesanstänzung vun Alkoholsicht bei Ratten. EUR. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). D'Neurobiologie vun Depressioun an Antidepressiva. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Weltgesondheetsorganisatioun (2012). Depressioun Informatiounsblat Nr. 290. Online verfügbar op: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/An. Accesséiert op August 21, 2014.
  • Yizhar O. (2012). Optogenetesch Abléck iwwer d'Sozial Verhalen Funktioun. Biol. Psychiatrie 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetik an neuralen Systemer. Neuron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. An. (2011b). Neokortikal Excitatioun / Hemmungsbilanz an der Informatiounsveraarbechtung a sozialer Dysfunktioun. Natur 477, 171 – 178. 10.1038 / Natur10360 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinephrine féiert eng persistent Aktivitéit am prefrontale Cortex iwwer synergistesch alpha1 an alpha2 Adrenoceptoren. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. An. (2010). Optogenetesch Ëmfro vun den Neuralkreeslaf: Technologie fir Säugend Hirnstrukturen ze probéieren. Nat. Protokoll. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]