Optogenetesch Dielse vun der medial Préfrontal-Cortex-Schaltkreesser (2014)

Front Syst Neurosci. 2014; 8: 230.

Verëffentlecht online 2014 Dez 9. doi:  10.3389 / fnsys.2014.00230

PMCID: PMC4260491

Danai Riga,† Mariana R. Matos,† Ann Glas, August B. Smit, Sabine Spijker, an Michel C. Van den Oever*

Dësen Artikel ass eréischt aktiv zitéiert aner Artikelen an PMC.

mythologesch

De mediale prefrontale Cortex (mPFC) ass kritesch a ville kognitiven Funktiounen involvéiert, dorënner Opmierksamkeet, Inhibitiounskontroll, Gewunnechtbildung, Aarbechtsgediechtnes a laangfristeg Erënnerung. Ausserdeem, duerch seng dichte Interkonnektivitéit mat subkortikale Regiounen (zB Thalamus, Striatum, Amygdala an Hippocampus), gëtt de mPFC geduecht fir Top-down Exekutiv Kontroll iwwer d'Veraarbechtung vun aversiven an appetitive Reizen auszeüben. Well de mPFC an der Veraarbechtung vun enger breet Palette vu kognitiven an emotionalen Reizen involvéiert ass, gëtt ugeholl datt et als zentrale Hub an de Gehirkreesser vermittelt Symptomer vu psychiatresche Stéierungen. Nei Optogenetik Technologie erméiglecht anatomesch a funktionell Dissektioun vu mPFC Circuit mat onendlech raimlecher an temporärer Opléisung. Dëst bitt wichteg nei Abléck am Bäitrag vu spezifesche neuronalen Ënnerpopulatiounen an hir Konnektivitéit zu mPFC Funktioun a Gesondheets- a Krankheetsstaaten. An dëser Iwwerpréiwung presentéiere mir dat aktuellt Wësse kritt mat optogenetesch Methoden iwwer mPFC Funktioun an Dysfunktioun an integréieren dëst mat Erkenntnisser vun traditionellen Interventiouns Approche benotzt fir d'mPFC Circuit an Déiermodeller vu kognitiven Veraarbechtung a psychiatresche Stéierungen z'ënnersichen.

Schlësselwieder: Optogenetik, Prefrontal Cortex, Erkenntnis, Depressioun, Sucht, Angscht, Erënnerung

Aféierung

Detailléiert Abléck an d'Konnektivitéit an d'Funktionalitéit vum Nervensystem ass vu pivotal Wichtegkeet fir ze verstoen wéi d'Gehir funktionnéiert a Gesondheets- a Krankheetszoustand. De mediale prefrontale Cortex (mPFC) ass eng Gehirregioun déi an enger Onmass vun neurologeschen a psychiatresche Stéierungen involvéiert ass. Wéi och ëmmer, fir eng laang Zäit huet seng anatomesch Komplexitéit eng grëndlech Untersuchung vum Bäitrag vu verschiddene mPFC Zelltypen an hir afferent an efferent Projektiounen behënnert, zur Entwécklung an Ausdrock vum Verhalen verbonne mat neuralen Dysfunktioun. Duerch seng vill Verbindunge mat anere kortikale a subkortikale Beräicher (Groenewegen et al., ), kann de mPFC als Kontrollbrett handelen, d'Informatioun integréieren déi se vu ville Inputstrukturen kritt an aktualiséiert Informatioun op Outputstrukturen konvergéieren (Miller a Cohen, ). Verschidde mënschlech psychiatresch Bedéngungen, dorënner Depressioun, Schizophrenie a Substanzmëssbrauch, goufen mat enger verännerter mPFC Funktioun verbonnen (Tzschentke, ; Heidbreder et Groenewegen, ; Van den Oever et al. ). Dëst gëtt ënnerstëtzt vun enger wesentlecher Unzuel vun experimentellen Déierstudien, an deenen d'Läsiounen, pharmakologesch Interventioun an elektrophysiologesch Technike benotzt goufen fir ze bestëmmen ob de mPFC a kognitiven Prozesser a Symptomer vu psychiatresche Stéierungen involvéiert ass (wéi hei ënnendrënner detailléiert). Wéi och ëmmer, präzis Dissektioun vun der komplexer Organisatioun vum mPFC erfuerdert Interventioun mat héijer Zellspezifizitéit an temporärer Resolutioun op enger zweeter Zäitskala. An de leschte Joeren hunn eng séier wuessend Zuel vu Studien optogenetesch Approche benotzt fir dëst Thema unzegoen, wat eist Verständnis vu mPFC Circuit wesentlech verbessert huet. Mir wäerte fir d'éischt kuerz den technologeschen Hannergrond a Méiglechkeete vun optogeneteschen Tools virstellen a wäerten dann déi aktuell verfügbar Literatur iwwerpréiwen déi Optogenetik benotzt huet fir de Bäitrag vu verschiddenen mPFC Zelltypen ze dissektéieren, an hir Verbindunge bannent der mPFC a mat anere Gehirregiounen, zu Kognitioun a psychiatresch Stéierungen.

Optogenetics technology

Optogenetics Technologie profitéiert vun genetesch kodéierte Liichtempfindleche Proteinen, sou wéi mikrobial Opsins, déi an intakt lieweg Mamendéierenneuronen agefouert ginn, wat d'Manipulatioun vun der neuronaler Aktivitéit erlaabt. kënschtlech an an vivo (Boyden et al. ;; Deiseroth, ). D'Technik ass charakteriséiert duerch d'Fäegkeet fir neuronal Feier op enger Millisekonnen Zäitskala mat grousser Zelltyp Spezifizitéit an waakreg, fräi bewegend Déieren ze moduléieren (Gradinaru et al., ). E wäit benotzten depolariséierende Opsin ass Channelrhodopsin-2 (ChR2; a genetesch modifizéiert Varianten), e Kationkanal deen Handlungspotenzial op Beliichtung mat Impulser vu bloe Liicht induzéiert (Mattis et al., ). Am Géigesaz, ginn d'Chloridpompel Halorhodopsin (NpHR) oder d'Protonpompel Archaerhodopsin (Arch oder ArchT) dacks benotzt fir neuronal Membranen ze hyperpolariséieren (Mattis et al., ). Eng detailléiert Diskussioun iwwer d'Benotzung an d'Relevanz vu verschiddenen Opsin Varianten an optogenetesch Tools wier iwwer den Ëmfang vun dëser Iwwerpréiwung, awer gouf exzellent vun aneren iwwerpréift (Zhang et al., ;; Yizhar et al., ). Kuerz gesot, Zelltyp spezifesch Ausdrock vun Opsins ka mat Gen-baséiert Zilstrategien erreecht ginn (Zhang et al., ). Transgen Déieren a virale Konstrukter, déi Opsin Genen ënner direkter Kontroll vun Tissue spezifesche Promoteur Sequenzen droen, erméiglechen den Ausdrock vun Opsins an genetesch definéiert Zelltypen (kuckt zousätzlech Table S1 fir en Iwwerbléck iwwer optogenetesch Manipulatiounen, déi an dëser Iwwerpréiwung diskutéiert ginn). Alternativ kann Zell selektiv Ausdrock erreecht ginn mat der Maus oder Rat Cre-recombinase (Cre) Chaufferlinnen kombinéiert mat Cre-ofhängeg viral Opsin Vektoren. Mat Respekt fir excitatoresch pyramidal Neuronen déi am mPFC präsent sinn, kann de CaMKIIα oder Thy1 Promoteur benotzt ginn fir Opsinen an dësen Zellen auszedrécken (Gradinaru et al., ; Van den Oever et al. ). Well dës relativ staark Promoteuren sinn, si si gëeegent fir den Ausdrock vun engem Opsin-Gen erofzesetzen vum Promoteur ze féieren. Promoteur Regiounen déi benotzt gi fir GABAergesch Interneuronen ze zielen sinn allgemeng relativ schwaach Promoteuren, an dofir gëtt d'Modulatioun vun der mPFC Interneuron Aktivitéit typesch erreecht mat transgenen Mais, an deenen e GABAergesche Zellspezifesche Promoteur den Ausdrock vu Cre dréit (Zhang et al., ). Zum Beispill, fir séier spiking GABAergesch Interneuronen ze manipuléieren, Parvalbumin (PV): Cre Mais gi wäit benotzt (Sohal et al., ; Sparta et al., op. ). Wann dës transgen Déiere e virale Vektor kréien, an deem den Opsin-Gen an engem duebelen floxed inverséierten oppene Liesframe agebaut ass, wäerten Cre ausdréckende Zellen den oppene Liesrahmen irreversibel ëmdréinen fir den Opsin Ausdrock z'erméiglechen gedriwwe vun engem staarken ubiquitär aktive Promoteur (zB Verlängerungsfaktor). 1α; EF1α Promoter) (Zhang et al., ).

fir an vivo Experimenter kann d'Liicht am Gehir duerch e Laser oder LED-Apparat geliwwert ginn, gekoppelt mat enger dënnter optescher Faser (~ 100-300 μm), déi am Gehir implantéiert ass an op opsin ausdréckend Zellen zielt (Sparta et al., ). D'Zort Opsin benotzt an d'Tiefe vum Tissue beliicht bestëmmen d'Wellelängt an d'adequat Liichtquell erfuerderlech. Zousätzlech zu der optescher Modulatioun vun Opsin ausdréckend Somata, ass d'Projektiounsspezifesch Manipulatioun machbar andeems d'Opsin beliicht, déi efferent Projektiounen an enger innervéierter Zilregioun ausdréckt (Zhang et al., ). Aner Virdeeler enthalen séier Reversibilitéit a Widderhuelbarkeet vun der Fotostimulatioun, Integratioun mat elektrophysiologeschen Opzeechnungen an anatomeschen Tracing mat fluoreszenter Reporterproteine ​​​​vermëscht mat Opsins (Gradinaru et al., ). Wichteg Aschränkungen fir ze berücksichtegen sinn d'Toxizitéit vu virale Vektoren an déi potenziell schiedlech Heizung vun Neuronen wärend der Fotostimulatioun. Och wann mat wéineg Aschränkungen, hunn optogenetesch Approche eng onendlech Kapazitéit fir selektiv a robust mPFC neuronal Aktivitéit a Verhalensparadigmen an akute Slicepräparatiounen ze moduléieren (Yizhar et al., ). Wéi déi grouss Majoritéit vun aktuell publizéierten optogeneteschen Experimenter a Mais a Ratten ausgefouert goufen, konzentréiere mir eis haaptsächlech op d'Anatomie an d'Funktionalitéit vum Nager mPFC Circuit.

Anatomie

Bannent der mPFC si véier verschidde Beräicher laanscht eng dorsal bis ventral Achs definéiert ginn, dh de mediale prezentrale Gebitt (PrCm; och bekannt als zweet Frontalgebitt (Fr2)), den anteriore cingulate cortex (ACC), de prelimbesche cortex ( PLC) an den infralimbesche Cortex (ILC; Heidbreder a Groenewegen, ). Zousätzlech zu dëser Divisioun, déi haaptsächlech op zytoarchitektoneschen Differenzen baséiert, ass de mPFC dacks an eng dorsal Komponent (dmPFC) opgedeelt, déi d'ACC an d'dorsal Regioun vun der PLC ëmfaasst, an eng ventral Komponent (vmPFC), déi de ventralen PLC ëmfaasst, ILC an dorsal peduncular cortex (DPC), no funktionnelle Critèren a Konnektivitéit mat anere Gehir Beräicher (Heidbreder a Groenewegen, ). Fir den Zweck vun dëser Iwwerpréiwung, an de folgende Sektiounen konzentréiere mir eis haaptsächlech op anatomesch Beweiser ofgeleet mat optogenetesch Tools, a nennen déi präzis Ënnerregioun vum mPFC wann dës Informatioun verfügbar ass, oder soss bezéie sech op dmPFC a vmPFC.

Cytoarchitektur vum mPFC

D'lokal mPFC Netz besteet haaptsächlech aus excitatoreschen pyramidal Zellen (80-90% vun der Gesamtbevëlkerung) an inhibitory GABAergic Interneuronen (10-20% vun der Gesamtbevëlkerung), déi allebéid weider an verschidden Zell Zorte ënnerdeelt baséiert op morphologeschen, physiologesch a molekulare Eegeschaften (Ascoli et al., ; De Felipe et al. ). Gutt studéiert GABAergesch Interneuron Ënnertypen enthalen déi perisomatesch gezielt séier spiking Parvalbumin (PV) Interneuronen, an déi dendritesch Zilsetzung Somatostatin (SOM) Interneuronen. PV Interneuronen si vu besonnesche klineschen Interessi, well hir Zuelen bekannt sinn datt se bei Schizophreniepatienten erofgaange sinn (ënner diskutéiert) (Beasley a Reynolds, ; Lewis et al., ). Béid Interneurontypen üben staark Kontroll iwwer lokal Circuiten aus, well se fäeg sinn d'Spikeaktivitéit vu pyramideschen Zellen ze synchroniséieren, déi neuronal Schwéngungen generéieren (Kvitsiani et al., ). Selektiv Fotostimulatioun vu ChR2-ausdréckende PV a SOM Interneuronen an der mPFC vu Mais gouf gewisen fir verschidde Circuitreaktiounen ze generéieren (Kvitsiani et al., ). Parvalbumin Neuronen goufen fonnt fir d'Ausgänge vun den Haaptpyramidal Neuronen ze kontrolléieren, well se séier, mächteg an eenheetlech Hemmung op Haaptzellefeier ausüben (Kvitsiani et al., ; Sparta et al., op. ). Somatostatin Neuronen op der anerer Säit moduléiert den Input deen Haaptpyramidal Neuronen kruten an den inhibitoreschen Effekt vun der synchroner Fotostimulatioun vun dësen Neuronen war schwaach, méi variabel a gestreckt iwwer eng méi laang Zäit (Kvitsiani et al., ). Optogenetesch Approche validéiert de kritesche Bäitrag vum GABAergesche interneuron Feier zu Gamma Schwéngungen an emotional Verhalen (Vertes, ; Cruikshank et al. ; Yizhar, ; Little a Carter, ). Pyramidal Neuronen an der Schicht V (kuckt hei ënnendrënner) vum mPFC kënnen als déck tufted, subkortesch projizéierend Zellen an als dënn-tufted, kolossal projizéierend Zellen charakteriséiert ginn (Dembrow an Johnston, ). Optogenetesch Modulatioun huet opgedeckt datt kolossal projizéierend Zellen differenziell béid Ënnertypen innervéieren a gewisen datt PV-Interneuronen preferentiell subkortesch projizéierend pyramidal Neuronen hemmen (Lee et al., ). Pyramidal Zell Ënnertypen kënnen och ënnerscheeden baséiert op Ausdrock vum Dopamin D1 oder Dopamin D2 Rezeptor (D1-R an D2-R), vun deenen D1-R Neuronen an der Kontroll iwwer d'Nahrungsaufnahme implizéiert goufen duerch selektiv optogenetesch Aktivatioun vun dëser Bevëlkerung ( Land et al., ).

Schichten a Konnektivitéit vum mPFC

D'laminar Organisatioun vum Nager mPFC ass liicht anescht wéi déi vun anere kortikale Regiounen, déi eng markant Inputschicht IV hunn (Uylings et al., ). Déi efferent Projektioune vu granuläre Cortices op subkortikale Gebidder entstinn aus den déiwe Schichten V a VI, a granulär Cortico-Cortico Verbindunge ginn haaptsächlech vun Neuronen an den iwwerflächleche Schichten II an III gemaach (Douglas a Martin, ). Den Nager mPFC fehlt awer déi klassesch Inputschicht IV (Uylings et al., ). Ausserdeem kréien déif an iwwerflächlech mPFC Schichten Wäitschoss-Inputen aus kortikalen an subkortikale Regiounen a projizéieren op aner (limbesch) Strukturen (Sesack et al., ; Gabbott et al. ; Hoover und Vertes, ).

The laminar pattern has important implications for signal processing in the mPFC. Afferent projections originating from limbic and cortical regions mainly target the superficial layers I and II/III (Romanski et al., ). Fir laang, technesch Aschränkungen hunn d'Kaart vu funktionnelle Verbindunge behënnert, well nëmmen Iwwerlappung vun enger Wirbelsäule an axonaler Varikositéit bedeit net onbedéngt eng funktionell Verbindung a gepaart Opzeechnunge sinn net gëeegent fir laangfristeg Verbindungen z'erklären (Petreanu et al., ). Ausserdeem ginn déi meescht laangfristeg excitatoresch Inputen an akute Scheiwen ofgeschnidden, d'Miessunge mat elektrescher Stimulatioun behënneren. Optogenetesch Aktivatioun vu ChR2-ausdréckende presynaptesche Terminaler huet gewisen datt Layer II PLC pyramidal Neuronen funktionell Inpute vum kontralateralen mPFC, Midline Thalamesche Kär (MTN), basolateral Amygdala (BLA), a ventral Hippocampus (HPC; Little a Carter, ). Dës Inputfaser sinn op verschiddene dendritesche Plazen synapséiert, déi dacks schlecht vun der Anatomie eleng virausgesot goufen, an d'Verbindunge weisen Bias fir Populatiounen vu Wirbelsäule vu verschiddene Volumen (Little a Carter, ). Als Wirbelsäulevolumen gouf virgeschloen fir mat der Stäerkt vum excitatoreschen postsynaptesche Stroum ze korreléieren (EPSC; Humeau et al., ), dës fein ofgestëmmt anatomesch a funktionell Konnektivitéit positionéiert idealerweis den mPFC fir Informatioun aus preferentielle afferente Quellen z'integréieren an ze relaiséieren. Béid dmPFC a vmPFC si staark mam Thalamus verbonnen (Gabbott et al., ; Vertes, ). Thalamokortikale Verbindunge si wesentlech fir Vermëttlungsprozesser vu Sensatioun, Perceptioun a Bewosstsinn (John, ; Alitto an Usrey, ). Zousätzlech zum thalamesche Input, deen duerch Schicht II Neuronen (Little a Carter, ), Thalamesch Neuronen, déi op mPFC Layer I Neuronen synapséieren, goufen och mat Optogenetik identifizéiert (Cruikshank et al., ). Photostimulatioun vun thalamokortikale Projektiounen, déi aus der Mëttellinn an der paralaminarer thalamescher Käre kommen, hunn séier a robust synaptesch Äntwerten an der Layer I spëtzend Interneuronen gefuer, déi méi staark opgereegt waren wéi pyramidal Zellen (Cruikshank et al., ). Dës Interneuronen konnten d'Fuerderung vun der Inhibitioun vu Schicht II/III Pyramidzellen féieren (Cruikshank et al., ). Am Géigesaz, pharmakologesch Aktivatioun vu Schicht I neokortikalen Interneuronen mat cholinergeschen Agonisten huet keng Feed-Forward Inhibitioun induzéiert (Christophe et al., ). Ausserdeem goufen synaptesch Äntwerte vu mPFC Interneuronen op repetitive Fotostimulatioun vun thalamokortikale Projektiounen nohalteg (Cruikshank et al., ). Dës optogenetesch Befunde suggeréieren datt thalamokortikal Projektiounsneuronen fäeg sinn d'Transmissioun iwwer relativ laang Zäitperioden (Minuten) ze féieren, erfuerderlech fir d'Aarbechtsgediechtnesfunktioun (ënnert diskutéiert).

D'mPFC Ënnerregiounen sinn och géigesäiteg matenee verbonnen (Heidbreder a Groenewegen, ). D'Konnektivitéit tëscht ILC a PLC gouf bewäert duerch Tracingmethoden a viru kuerzem och duerch optogenetesch Tools (Vertes, ; Ji and Neugebauer, ). Ji an Neugebauer hunn bewisen datt d'Fotostimulatioun vun ILC pyramidal Zellen spontan an evokéiert Aktivitéit an PLC pyramidal Zellen reduzéiert, méiglecherweis duerch Feed Forward Inhibitioun vermëttelt (Ji an Neugebauer, ). In contrast, both spontaneous and evoked activity in ChR2 expressing deep-layer ILC pyramidal neurons was increased upon optical activation of this neuronal population, without affecting ILC inhibitory neuron spiking behavior (Ji and Neugebauer, ). Wéi d'ILC an d'PLC anescht iwwer d'Gehir projizéieren an differenziell Rollen a verschiddene Prozesser hunn, dorënner gewéinlech Verhalen, Ausdrock vu bedingt Angscht an Suchtfaktor (Killcross a Coutureau, ; Vertes, ; Van den Oever et al. ; Sierra-Mercado et al. ), kann dëse Mechanismus d'ILC erlaben PLC-Output ze hemmen, a gläichzäiteg seng subkortikal Zilregiounen aktivéieren.

De mPFC projizéiert staark an aner kortikale an subkortikale Gehirregiounen, wat et erméiglecht Kontroll iwwer viszeral, automatesch, limbesch a kognitiv Funktiounen auszeüben (Miller a Cohen, ; Hoover und Vertes, ). Tracing Studien hunn eng dorsoventrale Verréckelung laanscht de mPFC vun haaptsächlech sensorimotoresch Zilregiounen vum dmPFC op limbesch Zilregiounen vum vmPFC gewisen (Sesack et al., ; Hoover und Vertes, ). Glutamatergesch Projektioune vum mPFC zum Nucleus accumbens (NAc) Kär a Schuel goufen duerch optogenetesch Approche gutt beschriwwe a validéiert (Britt et al., ; Suska et al., ). Interessanterweis duerch Mikroinjektioun vun engem Cre-ofhängege ChR2 AAV Vektor an Dlxi12b :: Cre Mais, Lee et al. () huet Beweiser fir d'Existenz vu mPFC GABAergesch Neuronen geliwwert, déi laangfristeg Projektioune fir den NAc hunn. Dëst weist datt net all GABAergesch Neuronen, déi am mPFC wunnen, lokal Interneuronen sinn. Zousätzlech goufen glutamatergesch PLC Projektioune fir d'BLA mat Optogenetik Technologie studéiert. Dëse Wee gëtt ugeholl datt et wichteg ass fir méi héich kognitiv Veraarbechtung mat gebuerene emotionalen Äntwerten z'integréieren (Yizhar, ), e Prozess dysreguléiert a Stëmmungskrankheeten (méi detailléiert hei ënnen iwwerdeckt). Little and Carter () optogenetesch geziilt PLC Layer II an identifizéiert zwou verschidde pyramidesch Zellpopulatiounen bannent dëser Schicht, déi entweder op de kontralateralen mPFC oder op d'BLA projizéieren. Dës PLC Projektioun Neuronen waren ähnlech an Anatomie a physiologeschen Eegeschaften, komplizéiert Untersuchung vun hirer Circuit Funktioun. Photostimulatioun vu kontralateralen mPFC oder BLA ChR2-ausdréckende presynaptesche Terminaler gepaart mat ganz Zellopname vu mPFC oder BLA projizéierende pyramidalen Neuronen huet bewisen datt BLA zu BLA-projizéierende PLC Neuronen déi stäerkst synaptesch Verbindung ausgestallt hunn. Verbesserte synaptesch Iwwerdroung an dësem Wee war mat enger verstäerkter Dicht vun der Wirbelsäit, méi grousser Wirbelsäule a synaptescher Zilsetzung assoziéiert. Ausserdeem hunn d'BLA-Input geziilt Wirbelen no bei der Soma vu PLC-BLA Neuronen, déi fäeg waren méi staark EPSCs z'erreechen wéi Projektiounen, déi den Dendrit zielen (Little a Carter, ). PLC-BLA Projektioune zielen och eng Fraktioun vu GABAergesche Interneuronen am BLA, déi an e puer Fäll Feed-Forward Inhibitioun vun der GABAergescher Iwwerdroung evokéiert hunn (Hübner et al., ). Dës eenzegaarteg Interkonnektivitéit tëscht der PLC a BLA kann héich effizient bi-directional Kommunikatioun erméiglechen, wat wichteg ka sinn fir Top-down Kontroll iwwer d'Reaktioun op emotional Reizen.

Dës initial Ermëttlungen weisen déi eenzegaarteg Méiglechkeeten vun der Optogenetik fir d'mPFC Circuit um Niveau vun eenzelne Zellen, Intra-mPFC Konnektivitéit a laangfristeg afferent an efferent Projektiounen ze probeieren. Photostimulatioun an akuter Slicepräparatiounen ass eng héich relevant Method fir funktionell Verbindungen anatomesch ze dissektéieren an synaptesch Eegeschafte tëscht verschiddene neuronale Populatiounen ze moossen. Wéi och ëmmer, fir ze bestëmmen ob eng spezifesch Verbindung kausal an engem definéierte kognitiven Prozess involvéiert ass, an vivo Modulatioun vun der neuraler Aktivitéit ass erfuerderlech. An de folgende Rubriken wäerte mir d'Erkenntnisser diskutéieren, déi aus optogenetesch Interventiounen a fräi bewegt Déieren ofgeleet ginn.

Kognisséierung

Traditionell Manipulatiounstechniken hunn den mPFC an enger diverser Palette vu kognitiven Funktiounen implizéiert, vun deenen d'Aarbechts- a laangfristeg Gedächtnisleistung, Alarmheet a Gewunnecht Verhalen bis elo vun der Optogenetik Technologie adresséiert goufen.

Aarbechtsgediechtnesleistung, Alarmheet an temporär Kontroll

Aarbechtsgediechtnes ass e komplexe Gehirprozess deen op temporär Späichere vun Informatioun bezitt (Zäitskala vu Sekonnen op Minutten) néideg fir kognitiv Leeschtung (Baddeley, ). De mPFC gouf an dësem Prozess implizéiert wéi et fonnt gouf datt reversibel pharmakologesch Inaktivéierung vun der PLC d'Aarbechtsgediechtnesleistung behënnert huet (Gilmartin an Helmstetter, ). D'Aarbechtsgediechtnesfunktioun kann bewäert ginn mat der Spuer Angscht-Konditiouns-Task, an där e bedingte Reiz gefollegt gëtt vun engem aversive onbedingte Reiz no enger Verzögerung vun e puer Sekonnen. Prefrontal Neuronen si bekannt fir persistent Feier während der Verzögerung ze weisen (Gilmartin a McEchron, ), suggeréiert eng Roll fir den mPFC bei der Erhaalung vun enger Representatioun vum bedingte Reiz während der Verzögerung. Wéi och ëmmer, kausal Beweiser fir d'Noutwennegkeet vun der mPFC neuronal Aktivitéit, déi d'Verzögerung iwwerbréckt, gouf eréischt viru kuerzem mat optogenetesch Interventioun geliwwert. Gilmartin et al. () ausgedréckt ArchT an PLC Neuronen (mat engem net-selektiven CAG Promoteur) fir Inhibitioun speziell während der Verzögerungsphase vun der Spuer Angscht-Conditionéierungs Aufgab z'erméiglechen. Tatsächlech, Photoinhibitioun wärend der Verzögerung behënnert Léieren vun enger Associatioun tëscht dem bedingten an onbedingte Stimulus, bestätegt datt Spiking vu PLC Neuronen erfuerderlech ass fir d'Aarbechtsgediechtnesleistung wärend der Spuer Angschtbedingung. Eng aner Aufgab fir d'Aarbechtsgediechtnesleistung ze moossen ass déi operant verspéiten Alternatiounsaufgab, an där Déieren d'Hebelpressen mat enger virbestëmmter Verzögerung alternéieren fir eng Belounung ze kréien (Dunnett et al., ). Excitotoxesch Läsionen an pharmakologesch Inaktivéierung vum mPFC speziell behënnert Acquisitioun an Ausdrock vun der verspéitener Alternatioun Aufgab mat laange Verspéidungen, wat beweist datt mPFC Aktivitéit entscheedend ass wann d'Aarbechtsgediechtnesfuerderunge héich sinn (Rossi et al., ). Läsionen vum ventralen Striatum oder dorsalen Hippocampus, Gebidder, déi staark mat mPFC verbonne sinn, hunn net zu enger reduzéierter verspéiter Alternatioun Leeschtung gefouert. Wichteg ass, ChR2-mediéiert Aktivatioun vu PV Interneuronen an der PLC selektiv während der Verzögerung huet och d'Performance an dëser Aufgab wesentlech behënnert (Rossi et al., ). Zesummen weisen dës Studien datt PLC Aktivitéit noutwendeg ass fir d'Aarbechtsgediechtnesleistung a weisen datt d'Fotoaktivéierung vu PV-Interneuronen d'Effekter vun der chronescher Läsioun an der pharmakologescher Inaktivéierung op eng raimlech an temporär präzis Manéier kënne mimikéieren.

D'Aarbechtsgediechtnesfunktioun vum mPFC gëtt duerch verschidde Monoaminsystemer moduléiert, dorënner den Noradrenalin an Dopamin (DA) System (Rossetti a Carboni, ; Robbins a Roberts, ). Wärend raimlecher Aarbechtsgediechtnes erhéijen extrazellulär Noradrenalinniveauen am mPFC an der pharmakologescher Stimulatioun vun Alpha-2A-Adrenoreceptoren an der PLC verbessert Aarbechtsgediechtnesleistung (Rossetti a Carboni, ; Ramos et al., ). Mat Optogenetik gouf festgestallt datt d'Fotoaktivéierung vu ChR2-ausdréckende noradrenergesche Projektioune vum locus coeruleus e persistent Brennen, e celluläre Korrelat vum Aarbechtsgediechtnes, an PLC an ACC pyramidal Neuronen, déi duerch Aktivatioun vu presynapteschen alpha1 a postsynapteschen Alpha2 adrenoreceptoren vermittelt gouf (Zhang. et al., ). Cortical Noradrenalin ass net nëmmen an der Aarbechtsgediechtnesfunktioun implizéiert ginn, mee gëtt ugeholl datt et méi allgemeng mat Zoustänn vun Opmierksamkeet, Wakefulness an Erhuelung korreléiert (Berridge, ). Carter et al. () used optogenetic intervention to precisely evoke noradrenaline transmission and to study its influence on alertness in mice. Illumination of NpHR-expressing locus coeruleus noradrenergic neurons reduced wakefulness during the animal’s active period and caused a decrease of extracellular noradrenaline levels in the mPFC. In line with this, tonic and phasic photostimulation of ChR2-expressing locus coeruleus neurons produced immediate sleep-to-wake transitions. Interestingly, tonic activation increased general locomotor activity, whereas phasic activation had the opposite effect. Moreover, sustained high frequency (>5 Hz) photoactivation of locus coeruleus neurons evoked a state of behavioral arrest. Carter et al. () weisen datt dëse leschten Effekt duerch eng Ausschöpfung vun mPFC Noradrenalin Geschäfter induzéiert ka ginn, well verlängert Fotostimulatioun extrazellulär Noradrenalinniveauen am mPFC reduzéiert huet, a Verhalensverhaftunge goufen duerch Noradrenalin-Wiederopname-Inhibitoren ofgeschwächt. Dës elegant Etude weist datt d'prefrontal Noradrenalin Verëffentlechung fein ofgestëmmt ass fir Wakefulness ze beaflossen, mat souguer subtile Differenzen déi bedeitend Auswierkungen op Schlof-ze-waken Iwwergäng an Erhuelung hunn.

D'Aarbechtsgediechtnes gëtt allgemeng als Erënnerung un zwee sensoresch Reizen ugesinn, déi duerch eng Verzögerung getrennt sinn. D'Zäitverfolgung oder d'Erënnerung vun engem definéierten Zäitintervall op enger Zäitskala vu Sekonnen gëtt ugeholl datt en internen Auersystem involvéiert ass, an deem d'mPFC Circuit och implizéiert ass (Kim et al., ). Besonnesch, DA Iwwerdroung am mPFC gouf am Timing vun engem definéierten Intervall mat der fixer Intervall-Timing Task implizéiert (Drew et al., ). An enger rezenter Studie gouf d'D1-R Iwwerdroung am mPFC gewisen eng kritesch Roll an der temporärer Kontroll vun der Bewegung Richtung Zil (Belounung) während engem definéierten Zäitintervall ze hunn (Narayanan et al., ). Pharmakologesch Blockade vun D1-R, awer net den D2-R an der ILC a PLC behënnert temporär Kontroll iwwer d'Äntwert an der fixer Intervall-Timing Task. Fir d'Ënnerstëtzung vun der spezifescher Roll vun D1-Rs, NpHR-mediéiert optesch Hemmung vun mPFC D1-R ausdréckend Neuronen behënnert fixen Intervall Timing Performance (Narayanan et al., ). Opfälleg ass ChR2-mediéiert Stimulatioun vun D1-R Neuronen während de leschten 10 s vun engem 20-s Intervall verstäerkt Äntwert nëmmen op 20 s. Baséierend op dëse Beweiser argumentéieren d'Auteuren datt de mPFC D1 System d'temporär Kontroll vum Zielgeriichte Verhalen reguléiert, anstatt d'Kodéierung vum Passage vun der Zäit.

Trotz bedeitende Fortschrëtter an de leschte Joeren, bleift vill ze léieren iwwer den neurobiologesche Substrat vum Aarbechtsgediechtnes a verwandte Funktiounen andeems mPFC optogenetesch Interventiounen a verschiddenen Aufgaben am selwechten Déier vergläicht. Dëst ass relevant fir zum Beispill d'Gemeinsamkeeten an Differenzen an mPFC Circuitmechanismus ze bewäerten, déi den Intervall Timing an d'Aarbechtsgediechtnesleistung regelen. Fein ofgestëmmt Feier vun mPFC D1 Neuronen vermëttelt präzis temporär Kontroll iwwer Zilgeriicht Äntwert, awer ob (nohalteg) Aktivitéit vun dëser neuronal Bevëlkerung och erfuerderlech ass fir eng optimal Aarbechtsgediechtnesleistung bleift ze studéieren (Narayanan et al., ; Gilmartin et al. ). Ausserdeem, obwuel traditionell Manipulatioun Approche weisen datt de mPFC cholinergesche System eng pivotal Roll am Aarbechtsgediechtnes huet (Chudasama et al., ), bannent der mPFC ass dësen Neurotransmittersystem nach net direkt vun der Optogenetik Technologie gezielt ginn.

Léieren, Erënnerung an Ausstierwen

De mPFC gëtt geduecht fir kognitiv Kontroll iwwer bedingt Äntwert op aversiv a belountend Reizen auszeüben andeems Informatioun iwwer erfuerene Kontexter an Eventer integréiert gëtt (Euston et al., ). D'Angschtkonditionéierungsparadigma ass e wäit benotzten Déieremodell fir d'Léier- a Gedächtnisfunktioun ze studéieren, souwéi d'Ausstierwen vun erfuerene Angscht Erënnerungen (LeDoux, ; Milad a Quirk, ; Maren et al. ). Spezifesch Rollen fir mPFC Ënnerberäicher goufen am Ausdrock vun bedingt Angscht Erënnerung etabléiert, mat dorsal Regiounen, déi d'Kodéierung an Ausdrock vun Angscht Erënnerung vermëttelen a ventral Regiounen, déi zur Konsolidéierung an Ausdrock vun Ausstierwen Erënnerung bäidroen (Peters et al., ; Courtin et al., ). Dës Erkenntnisser ginn ënnerstëtzt vu Läsionen, pharmakologeschen Inaktivatiounen a an vivo Spike Opnamen (Morgan a LeDoux, ; Milad a Quirk, ; Courtin et al., ). However, research into the temporal contribution of specific mPFC circuitry elements has only been initiated recently. Using optogenetics, Courtin et al. () etabléiert datt phasesch Inhibitioun vun dmPFC PV Interneuronen den Ausdrock vun Angscht ënnersträicht, wéi bewäert duerch Gefriessverhalen am Angschtbedéngungsparadigma. Si hunn als éischt gewisen datt d'Aktivitéit vun enger spezifescher Ënnerbevëlkerung vu GABAergesche Interneuronen während der Presentatioun vun engem bedingte Stimulus mat engem Foussschock hemmt gëtt. Als nächst gouf dës Ënnerpopulatioun als PV-Interneuronen identifizéiert, well ChR2- an ArchT-mediéiert optesch Modulatioun vu PV Neuronen, respektiv, d'Ausdrock vun bedingt Angscht ofgeschwächt oder opgeruff. Bemierkenswäert, optesch Hemmung vun dësen Neuronen huet och d'Gefriessverhalen virum Angschtkonditiounen ervirgehuewen an d'Ausdrock vun der Angscht nom Ausstierwen Training erëmzestellen (Courtin et al., ). Si hu festgestallt datt d'PV Neuron kontrolléiert Angschtreaktioun vermittelt gouf duerch d'Resetze vun Theta Phase Schwéngungen am mPFC an d'Desinhibitioun vu pyramidalen Zellen, déi op d'BLA projizéieren, weider d'Roll vun der mPFC-BLA Projektioun an der emotionaler Kontroll z'ënnerstëtzen. Dës Etude identifizéiert och eng zweet Bevëlkerung vun inhibitoreschen Interneuronen, déi erhéicht Aktivitéit während Angschtzoustand gewisen hunn. D'Autoren spekuléieren datt dës Ënnerpopulatioun PV Interneuronen hemméiere kann an Input vu Gehirregiounen (zB Hippocampus, BLA) kritt, déi den Ausdrock vun Angscht féieren (Courtin et al., ), eng interessant Hypothese, déi nach vun der zukünfteger Fuerschung behandelt gëtt. Ausstierwen vu bedingte Angscht ass mat verréngert excitatorescher synaptescher Effizienz Iwwerdroung vu mPFC op BLA Pyramidzellen assoziéiert, awer huet keen Ausgang op GABAergesch BLA Interneuronen an interkaléiert Zellen beaflosst, wéi bewisen mat Optogenetik (Cho et al., ). Als Resultat ass d'Excitatioun / Inhibitioun (E / I) Gläichgewiicht an dësem Wee méiglecherweis geännert, favoriséiert d'Inhibitioun an d'Ënnerdréckung vun der bedingt Angscht Äntwert (Cho et al., ). Dës optogenetesch Studien bestätegen d'Roll vum dmPFC beim Fuere vun Angschtreaktiounen a verfeineren den temporäre Bäitrag vun Ënnerpopulatiounen vun GABAergeschen Interneuronen an dësem Verhalen. Eng interessant Etude vum Lee et al. () showed that photoactivation of long-range GABAergic mPFC projections to the NAc evoked real-time place avoidance, suggesting this novel pathway may also regulate responding to aversive stimuli.

Gewunnecht Verhalen

Gewunnechten ginn definéiert als Verhalensmuster déi onsensibel sinn fir Ännerungen am Resultatwäert. Gewunnecht Verhalen gëtt differentiell duerch mPFC Ënnerberäicher reglementéiert; wärend de PLC Flexibilitéit fördert, ILC Aktivatioun hemmt Flexibilitéit a fördert Verhalenssteifheet (Killcross a Coutureau, ). Virdrun Studien hunn bewisen datt d'Läsioun an d'pharmakologesch Inaktivéierung vun der ILC e Wiessel vu fixer op flexibel Äntwert induzéieren (Coutureau a Killcross, ). Déi temporär Kontroll vun ILC Neuronen zum gewéinleche Verhalen gouf bestätegt a raffinéiert duerch repetitive optogenetesch Modulatioun. Kuerz Fotoinhibitioun vun ILC pyramidal Zellen blockéiert d'Bildung an Ausdrock vum gewéinleche Verhalen, awer déi spéider Verhalensreaktioun hänkt vum Timing vun der Inhibitioun of (Smith et al., ; Smith a Graybiel, ). An dësen Studien gouf gewéinlech Verhalen bewäert duerch Training Ratten fir eng Belounung an enger cued T-Labyrinth Aufgab ze kréien. No Iwwertraining goufen d'Ratten onsensibel fir d'Devaluatioun vun der Belounung. D'Déieren hu weider zielgeriicht Verhalen, wann d'ILC pyramidesch Zellen optogenetesch wärend der Gewunnechtbildung gestoppt goufen, awer eemol d'Gewunnecht voll ausgedréckt war, huet d'Fotoinhibitioun en neit Gewunnecht Muster opgeruff. Ausserdeem, wann d'Fotoinhibitioun wärend der Ausféierung vun der neier Gewunnecht widderholl gouf, hunn Déieren déi ursprénglech Gewunnecht erëm ausgedréckt (Smith et al., ). Dësen direkten Wiessel tëscht gewéinleche Verhalen weist datt souguer semiautomatesch Verhalen ënner kortikaler Kontroll sinn wärend se ausgefouert ginn. D'ILC Zilregioun déi de Wiessel tëscht Gewunnechten vermëttelt ass nach net identifizéiert ginn, awer Projektiounen zum dorsolaterale Striatum si besonnesch interessant, well en ähnlecht Spikeaktivitéitsmuster a béide Regiounen observéiert gouf nodeems eng Gewunnecht etabléiert gouf (Smith a Graybiel, ). Baséierend op dëse Beweiser hunn d'Autoren virgeschloen datt d'Entwécklung vun der gewéinlecher Leeschtung duerch d'Balance vun der sensorimotorescher striataler Aktivitéit a Wäertempfindlech ILC Aktivitéit bestëmmt gëtt. Interessanterweis hunn nëmmen déi iwwerflächlech ILC Schichten d'Spikeaktivitéit am dorsolaterale Striatum imitéiert (Smith a Graybiel, ), betount d'Noutwendegkeet fir Schicht- a Weespezifesch optogenetesch Manipulatiounen z'applizéieren fir d'Gewunnechtkreesser méi detailléiert ze studéieren.

Psychiatresch Stéierungen

Optogenetik huet wichteg nei Abléck an der mPFC Funktioun am gesonde Gehir geliwwert, awer gouf och benotzt fir neurale Circuitelementer ze klären, involvéiert a Krankheet-relatéierte Phänotypen (Steinberg et al., ). An de folgende Sektiounen wäerte mir diskutéieren wéi optogenetesch Manipulatiounen validéiert hunn, an an e puer Fäll aktuell Theorien aktualiséiert, déi zielen fir de Bäitrag vun der mPFC Circuit zu verschiddene psychiatresche Stéierungen z'erklären, dorënner Depressioun, Schizophrenie an Drogenofhängeger.

Depressiounen

Major Depressive Disorder (MDD) ass eng vun de heefegste psychiatresche Stéierungen, geschat fir ongeféier 5% vun der Weltbevëlkerung ze beaflossen an dofir als Haaptursaach vu Behënnerung weltwäit ugesinn (Weltgesondheetsorganisatioun, ). Major Depressive Disorder Diagnosekriterien enthalen depriméiert Stëmmung an Anhedonie (reduzéiert Fäegkeet fir Genoss ze erliewen) déi mat der Zäit bestoe bleiwen an all Dagesliewenserfarung beaflossen (American Psychiatric Association, ). Zousätzlech enthält MDD Diagnos somatesch Effekter, wéi Stéierungen an der Nahrungsaufnahme (Gewiichtsverloscht oder Gewënn), am Schlof (Insomnia oder Hypersomnia), wéi och an Niveauen vun der psychomotorescher Aktivitéit (Agitatioun oder Verzögerung). Kognitiven Réckgang charakteriséiert duerch Behënnerungen am Aarbechtsgediechtnes an Entscheedungsprozess, Verloscht vun der Konzentratioun an Opmierksamkeetsviraussetzunge gëtt och als Schlësselfaktor bei der Perpetuatioun vum depressive Staat ugesinn (Murrough et al., ). Déi villsäiteg phenotypesch Ausdréck, déi Depressioun begleeden, ginn u dysfunktionnelle Prozesser a ville Gehirerberäicher a Circuiten zougeschriwwen, dorënner d'Belounung vum Gehir, affektive an exekutiv Kontrollzentren.

Well de mPFC als Circuithub ugesi gëtt, dee méi héijer Uerdnung kognitiv Funktiounen fördert an Top-down Kontroll iwwer automatesch limbesche System-assoziéiert Prozesser ubitt (Clark et al., ; Murrough et al., ; Treadway an Zald, ), gëtt proposéiert eng kritesch Roll an affektiven a kognitiven Defiziter mat Depressioun ze hunn. Bei Mënschen sinn depressiv Staaten verbonne mat gestéierter Frontalaktivitéit (Hyper- oder Hypo-Aktivatioun) a Morphologie, déi ugeholl gi fir Aarbechtsgediechtnesdefiziter, maladaptive Reguléierung vun Emotiounen (Anhedonie, negativen Afloss), Opmierksamkeetsviraussetzungen a behënnerter Entscheedung ze huelen ( Southwick et al. ; Fales et al., ; Beevers et al., ; Disner et al., ). Stress Belaaschtung, enk mat dem Ufank an der Entwécklung vum depressive Staat assoziéiert, gëtt als schiedlech fir mPFC Fonctionnement ugesinn. Richteg mPFC Leeschtung ass néideg fir Stress-induzéiert Verhalensadaptatiounen ze moduléieren a fir d'Kontroll iwwer stressaktivéiert subkortikale Regiounen auszeüben (Amat et al., ; Czéh et al., ; Arnsten, ; Dias-Ferreira et al. ; Treadway et al., ). An de leschte Joeren ass d'klinesch Toolbox fir d'Behandlung vun Depressioun mat Deep Brain Stimulatioun (DBS) vum PFC erweidert ginn. Dës rezent Studien weisen datt chronesch Stimulatioun vum subgenualen cingulate cortex (Cg25), de mënschleche Äquivalent vum Nager vmPFC (Hamani et al., ;; Chang et al., ), reverséiert depressioun-induzéiert kortikale funktionnelle Defiziter a lindert Symptomer bei Behandlungsresistente depriméierte Patienten (Mayberg et al., ). Spéider ëmgedréint Iwwersetzungsstudien bestätegt d'Beteiligung vum mPFC an antidepressivähnleche Äntwerten, well héichfrequenz elektresch Stimulatioun vun der Ratten PLC d'Verhalensverzweiflung erliichtert, déi am gezwongene Schwammentest modelléiert gouf (FST; Hamani et al., ), wat mat motivationalen, aktiven Adaptatioun un usprochsvollen Ëmfeld korreléiert. Ähnlech, no chroneschen onberechenbaren mëllen Stress, reduzéiert chronesch vmPFC DBS depressioun-assoziéiert Anhedonie, wéi bewäert vun engem Saccharose Präferenztest bei Ratten a befreit vu sozialer Vermeidung bei Mais ufälleg fir chronesche soziale Néierlagstress (Hamani et al., ; Veerakumar et al. ). Zesummegefaasst, iwwer d'Jore souwuel klinesch wéi preklinesch Fuerschung implizéiert de mPFC als entscheedende Vermëttler vun depressiver Symptomatologie (Koenigs a Grafman, ), déi eng Sich no Kausalitéit an eng Klärung vun den exakte Bäiträg vun mPFC Ënnerregiounen an hir ënnerschiddlech afferent an efferent Projektiounen an der Entwécklung vun der Stéierung an der Antidepressiv Äntwert ausgeléist hunn.

Déi éischt optogenetesch Experimenter, déi direkt d'Roll vun der mPFC Aktivitéit an depressivt Verhalen bewäert hunn, bestätegt datt d'Aktivatioun vu vmPFC Neuronen depressiv-ähnlech Symptomatologie an enger depressiv vulnérabel Bevëlkerung vu Mais ëmgedréit (Covington et al., ;; Figur Figure1) .1). An dëser Etude hunn d'Autoren de chronesche soziale Néierlagparadigma benotzt, en Depressiounsmodell mat héijer Gesiicht, prévisiven a konstruktiven Validitéit (Nestler an Hyman, ) fir Mais op hir Widderstandsfäegkeet / Schwachstelle fir sozial Stress z'ënnerscheeden. Photostimulatioun vum vmPFC gouf erreecht mat engem Herpes Simplex Virus (HSV) virale Vektorkodéierung fir ChR2 gedriwwen vum IE4/5 Promoteur, deen ChR2 op mPFC Neuronen op eng net-selektiv Manéier gezielt huet (Covington et al., ). Speziell goufen d'ILC an d'PLC vu stressempfindleche Mais stimuléiert an engem Muster ähnlech wéi DBS-Parameteren, déi virdru depressiv Symptomer erliichtert hunn, d'Kortikale Burst-Feier mimikéieren (Hamani et al., ). Photostimulatioun komplett restauréiert sozial Interaktioun Partituren a verréngert Anhedonia, wéi ausgedréckt a Präferenz fir eng Sucrose Léisung iwwer Waasser ze drénken, ouni Ängschtniveauen oder sozial Gedächtnisleistung z'änneren (Covington et al., ). Notamment hunn traditionell mPFC Manipulatiounen zu widderspréchleche Beobachtungen gefouert. Zum Beispill, generesch mPFC Läsionen gefouert zum Ausdrock vun depressiv-ähnlechen Verhalen, dorënner geléiert Hëlleflosegkeet (Klein et al., ), wärend transient pharmakologesch Inaktivéierung vun der ILC zu enger antidepressiv Äntwert gefouert huet, wéi bewäert vum FST (Slattery et al., ). Dës opposéierend Erkenntnisser kënnen aus der ënnerschiddlecher temporärer Resolutioun vun de Methodologien an / oder de verschiddene (Ënner)regiounen ënnersicht ginn, zB ganz mPFC (Klein et al., ) vs. vmPFC (Covington et al., ) oder ILC (Slattery et al., ). Als optogenetesch Aktivatioun vum vmPFC vum Covington et al. () war net spezifesch fir e bestëmmten neuronalen Ënnertyp, d'Richtung vum Nettoeffekt vun der Stimulatioun um Circuitniveau bleift ongeléist. Dës Donnéeë kënnen d'Variabilitéit vun der mPFC Engagement reflektéieren, déi a mënschlech Studien gesi ginn, déi entweder reduzéiert oder erhéicht Aktivitéit vun ënnerschiddleche Frontalgebidder am Ausdrock vum depressive Staat ënnerstëtzen.

Figure 1  

Optogenetesch Beweiser fir d'Beteiligung vum mPFC an depressivähnlech Verhalen an Angscht. Giel Blitz: Photoinhibitioun; blo Blëtz: photoactivation; ↑ = pro-depressiv/anxiogen Effekter; ↓ = antidepressiv / anxiolytesch Effekter. 1Covington ...

An enger spéiderer Etude, Kumar et al. () beschäftegt Layer V pyramidal Zell-spezifesch Fotostimulatioun vun der PLC fir de Bäitrag vun dëser mPFC Ënnerregioun an depressivähnlecher Symptomatologie z'ënnersichen. Zu dësem Zweck goufen Thy1 :: Chr2 Mais, déi ChR2 a pyramideschen Zellen ausdrécken, déi op limbesch Strukturen projizéieren, dorënner de ventralen Tegmentalgebitt (VTA), BLA an NAc benotzt. Akute PLC Stimulatioun bei naiven Déieren huet eng robust antidepressivähnlech Äntwert induzéiert, wéi ausgedréckt a reduzéierter Immobilitéit an der FST. Deementspriechend, bei Déieren, déi dem chronesche soziale Néierlagmodell ënnerworf goufen, huet chronesch optesch Stimulatioun vu PLC-Pyramidalzellen e laang dauerhafte anxiolyteschen Effekt am erhöhten Plus-Maze (EPM) Test induzéiert, e klassesche Test fir Angscht ze bewäerten. Zousätzlech zu de Verhalenseffekter vun der PLC Stimulatioun, hunn d'Autoren synchroniséiert oszilléierend Aktivitéit iwwer PLC Zillimbesch Strukturen (VTA, BLA an NAc) gemellt, déi Beweiser fir Downstream Effekter vun der PLC pyramidaler Zellmodulatioun op subkortikale Regiounen verantwortlech fir affektiv a belount Veraarbechtung ubidden. . Wichteg ass datt ähnlech Ännerungen an der neuronaler Aktivitéit an dësem Circuit bei depriméierte Patienten observéiert goufen (Sheline et al., ) a kënnen d'antidepressivähnlech Effekter vu mPFC DBS bei Mënschen ënnersträichen (Mayberg et al., ). Interessanterweis huet am Géigesaz zu der vmPFC Aktivatioun, PLC pyramidal Zell Stimulatioun net de gutt charakteriséierte Néierlag-induzéierte Sozialvermeidungsphenotyp ëmgedréit (Kumar et al., ). Dës Ënnerscheeder kënnen un déi verschidde benotzt Frequenzstimulatiounsparameter zougeschriwwe ginn oder déi verschidden Zellarten an mPFC Schichten gezielt. Wichteg, well d'optesch Faser an dësen Experimenter op ChR2 + Somata am mPFC gezielt war, bleiwen déi exakt Projektiounen, déi d'antidepressivähnlech Effekter ausgeübt hunn, duerch Projektiounspezifesch Zilsetzung ze bestëmmen.

Warden et al. iwwerpréift d'Roll vun mPFC-Efferenten am depressive Verhalen, mat engem Fokus op Projektiounen zum dorsalen raphe-Kär (DRN) an der lateraler Habenula (LHb; Warden et al., ), Regiounen déi staark an MDD implizéiert sinn (Sartorius et al., ; Willner et al., ; Albert et al., ; Mahar et al., ). D'mPFC-DRN Projektioun ass besonnesch interessant, well den antidepressiven Effekt vu vmPFC DBS bei Ratten duerch strukturell a funktionell Ännerunge bei serotoninergeschen DRN Neuronen begleet gëtt (Veerakumar et al., ) an et gëtt komplett ofgeschaaft no der serotoninergescher Verarmung am DRN (Hamani et al., ). Bei naiven Déieren, optogenetesch Aktivatioun vun der mPFC-DRN excitatorescher Projektioun duerch Beliichtung vun mPFC Terminaler am DRN fördert Verhalensaktivéierung am FST (Warden et al., ). Am Géigesaz, Fotoaktivéierung vun mPFC-Terminals am LHb induzéiert Immobilitéit am FST, wärend d'Beliichtung vu vmPFC pyramidal Zellkierper ouni Effekt war. Méi kierzlech gouf de vmPFC-DRN Wee Bäitrag zu engem depressivähnleche Staat iwwerpréift mat dem chronesche soziale Néierlagparadigma (Challis et al., ). Bei naiven Déieren, widderholl ChR2-mediéiert Aktivatioun vu vmPFC-DRN Projektiounen erhéicht d'Vermeidung vun engem sozialen Zil, wat op en depressivähnleche Phänotyp weist. Am Aklang mat dësem, Arch-mediéiert Photoinhibitioun vum selwechte Wee verhënnert d'Entwécklung vum soziale Réckzuch bei Déieren, déi sozialer Néierlag ënnerworf goufen (Challis et al., ). D'Autoren bidden Beweiser datt vmPFC Neuronen haaptsächlech GABAergesch Neuronen am DRN zielen, déi serotonergesch Neuronen wahrscheinlech hemmen, déi pro-depressiv Effekter erklären déi se observéiert hunn. Wéi och ëmmer, hir Donnéeën sinn net konsequent mat den antidepressiven, proaktiven Effekter, déi an der FST no Stimulatioun vum vmPFC-DRN Wee fonnt goufen (Warden et al., ). Dëst hindeit datt de mPFC-DRN Wee differenziell an der Reguléierung vu sozialer Interaktioun a Verhalensverzweiflung involvéiert ka sinn, déi zwee Verhalenskonstruktiounen dës Tester beurteelen. Alternativ kënnen déi contrastéierend Beobachtungen duerch en differentiellen Effekt vun akuter erkläert ginn (Warden et al., ) vs widderholl Post-Néierlag Photoaktivéierung vum vmPFC-DRN Wee (Challis et al., ) op Ausdrock vun depressiv-ähnlechen Verhalen. Trotzdem weisen dës Experimenter d'Bäiträg vum mPFC zu der adaptiver Kapazitéit ënner kierperlecher (proaktiv vs. passiver Reaktivitéit) oder emotionaler (affektiver Entscheedung) usprochsvollen Konditiounen, déi schwéier an Depressioun gestéiert ass (Gotlib et al., ; Derntl et al., ; Volman et al. ; Cruwys et al., ). Vialou et al. () huet gewisen datt PLC-NAc a PLC-BLA Projektiounen differenziell an Depressiounsempfindlechkeet a Besuergnëss-verbonne Verhalen involvéiert sinn. Si hunn erausfonnt datt chronesch sozial Néierlagstress ΔFosB an der PLC upreguléiert huet, wat mat enger verstäerkter Cholecystokinin B (CCKB) Rezeptor Ausdrock an der Induktioun vun engem depressiven empfindlechen Phänotyp bei Déieren ausgesat war, déi dem Ënnerschwell Néierlagstress ausgesat war (Vialou et al. , ). Fir dëst z'ënnerstëtzen, huet d'lokal Applikatioun vun engem CCK Agonist (CCK-8) an der PLC e empfindleche Phänotyp gefördert a ChR2-mediéiert optesch Stimulatioun vun PLC glutamatergesche Terminaler an der NAc verhënnert CCK-8 Administratioun-induzéiert sozial Defiziter (Vialou et al. , ). CCK-8 Infusioun an der PLC huet och en anxiogenen Effekt an der EPM produzéiert an dësen Effekt gouf ëmgedréit duerch Photostimulatioun vun der PLC-BLA, awer net PLC-NAc, Wee. Zesummegefaasst beliicht dës Donnéeën d'Wichtegkeet vun der selektiver Manipulatioun vu spezifesche mPFC Projektiounen fir hir Roll an der Top-Down Kontroll vun subkortikale Strukturen an depressiv-ähnlechen Verhalen an (mal) adaptiven Reaktiounsfäegkeet op Stressoren ze bestëmmen (Lobo et al., ; Yizhar, ; Shenhav an Botvinick, ).

Zousätzlech zu der Modulatioun vun efferente Projektioune gouf d'Optogenetik och benotzt fir mat mPFC afferenten DA Projektiounen z'intervenéieren (Chaudhury et al., ; Friedmann et al. ; Gunaydin et al., ). Fir d'VTA-mPFC DA Projektioun selektiv ze manipuléieren, Chaudhury et al. () Mikroinjizéiert e retrograde reesend Pseudorabies Virus Kodéierung fir Cre an de mPFC a Cre-ofhängeg ChR2 oder NpHR Vecteure am VTA. Photoinhibitioun vum VTA-mPFC Wee reduzéiert d'sozial Interaktioun bei de Mais, déi eng sozial Néierlag ënner dem Schwéierpunkt erlieft hunn (Chaudhury et al., ). Interessanterweis hu se och fonnt datt d'Feierrate vu VTA DA Neuronen, déi dem mPFC projizéieren, wesentlech reduzéiert goufen an ufälleg Mais, déi sozial Néierlagstress kruten. Zesummen weist dëst datt d'DA Verëffentlechung am mPFC d'Entwécklung vun engem depressiven empfindlechen Phänotyp verhënnere kann. Channelrhodopsin-2-mediéiert Aktivatioun vum VTA-mPFC Wee huet net d'Entwécklung vun engem ufällege Phänotyp beaflosst no der Ënnerschwell sozialer Néierlag (Chaudhury et al., ). Wéi och ëmmer, widderholl Stimulatioun vu ChR2-ausdréckende VTA-mPFC Neuronen hunn d'sozial Vermeitung an enger depressiv empfindlecher Bevëlkerung no chronescher sozialer Néierlag ëmgedréit (Friedman et al., ). Géigewier Effekter goufen vun ChR2-mediéierten Stimulatioun vum VTA-mPFC DA Wee bei naive Mais observéiert, déi keng Verännerung vun der sozialer Interaktioun gewisen hunn, awer amplaz eng Erhéijung vum ängschtleche Verhalen a bedingte Plazaversioun ze weisen (Gunaydin et al., ). Together, these studies demonstrate that the direction of behavioral effects depends on the behavioral state of an animal. In depression-prone animals, alterations in the activity of mPFC afferent DA projections are sufficient to enhance vulnerability to develop a depressed phenotype or to reverse depressive-like behavior.

Optogenetesch Kontroll vun der mPFC a verbonne Gehirregiounen huet eist Verständnis vun den neurobiologeschen Ënnerlagen vun Depressioun staark fortgeschratt (Lammel et al., ). Besonnesch wichteg Schrëtt goufen an der Dissektioun vum Bäitrag vu spezifesche mPFC efferent Projektiounen zu spezifesche Verhalenskomponenten vun der depressiver Symptomatologie gemaach, wéi sozial, Angscht a Belounungsverhalen. Interessanterweis hunn dës Studien och Widderstandsmechanismus opgedeckt, dorënner anatomesch (VTA-mPFC DA Projektioun) a molekulare (CCK) Weeër, déi e grousse Gebrauch an der Schluecht géint dës schwächend Stéierung beweise kënnen. An der Zukunft kann d'Profiléierung vu Gen- a Proteinausdrock Ännerungen am mPFC op optogenetesch Stimulatioun Abléck a molekulare Mechanismen ubidden, déi Empfindlechkeet a Widderstandsfäegkeet fir depressivt Verhalen ënnerleien a kënnen nei Weeër fir medizinesch Interventioun opmaachen (Lobo et al., ).

Trotz dëse Fortschrëtter, déi duerch optogenetesch Tools méiglech gemaach goufen, sinn e puer klinesch relevant Themen nach net behandelt ginn. Well Depressioun duerch individuell-baséiert phenotypesch Ausdrock charakteriséiert ass, mat villsäiteger Symptomatologie, kann eng eenzeg Konstrukt Bewäertung vun depressivähnlechen Verhalen a Besuergnëss mat relativ simplistesche Verhalensassays (FST, EPM, Saccharose Präferenz) den Iwwersetzungswäert vun dësen Erkenntnisser beschränken (Belzung et al. al., ), Argumentéiere fir d'Entwécklung an d'Benotzung vu Modeller mat verstäerkter Validitéit fir en depriméierte Staat ze studéieren. Wichteg, kortikale Manipulatiounen, déi d'sozial Interaktioun bei Déieren beaflossen, reflektéieren net onbedéngt en depressivähnleche Phänotyp, awer kënnen indikativ Mechanismen sinn, déi sozial Verhalen am Allgemengen ënnerstëtzen. Als esou kënnen identifizéiert mPFC Circuits och eng Roll an anere psychiatresche Bedéngungen hunn, déi duerch sozial Behënnerungen charakteriséiert sinn, zB Autismus Spektrum Stéierungen, Besuergnëss Stéierungen a Schizophrenie (kuckt hei ënnendrënner; Yizhar, ; Allsop et al., ). Ausserdeem, ofhängeg vun der Verhalensausliesung (zB Gesellschaft oder Anhedonie), kann optogenetesch Interventioun en differentiellen Effekt hunn (Albert, ), weider komplizéiert Interpretatioun vun der Roll vu spezifesche Circuitelementer an engem komplexe Verhalenszoustand. Schlussendlech ass d'Perturbatioun vun de Circuiten déi depressioun-induzéierte kognitiven Réckgang vermëttelen, wat e kritesche Schwachstelle Faktor fir d'Ausdauer vun der Stéierung ass, en onerfuerscht Gebitt bliwwen betreffend optogenetesch Manipulatiounen, awer hält héich Verspriechen fir d'Opklärung vun neien Ziler déi fir d'Behandlung benotzt kënne ginn. vun dëser verbreet psychiatrescher Stéierung.

Schizophrenia

Schizophrenie ass charakteriséiert duerch héich heterogen kognitiv (Aarbechtsgediechtnes, Opmierksamkeet), positiv (Wanen, Halluzinatiounen) an negativ (flaach Affekt, Anhedonie) Symptomer, souwéi desorganiséiert Ried an anormalt motorescht Verhalen (American Psychiatric Association, ). Déi aktuell Pharmakotherapie adresséiert nëmmen eng kleng Fraktioun vu Symptomer, mat der Majoritéit vun de Behandlungen déi limitéiert sinn fir psychose-relatéiert Defiziter ze kontrolléieren an net fäeg un déi primär Ursaach vun der Behënnerung ze këmmeren, dh kognitiv Réckgang (Ross et al., ; Cho an Sohal, ). Well d'Pathogenese vu Schizophrenie onkloer bleift a méiglecherweis eng komplex neural Circuit involvéiert, wäert optogenetesch Dissektioun vun den ënnerierdesche neurale Substrate an Neuroadaptatiounen instrumental sinn fir dës schwéier an aktuell onheelbar mental Stéierung ze verstoen (Peled, ; Cho an Sohal, ).

Vill vun de kognitiven Defiziter, déi Schizophrenie begleeden, sou wéi behënnert Aarbechts- an episodescht Gedächtnis a behënnert affektive Kontroll a Belounungsevaluatioun, goufen op dysreguléiert PFC Funktioun zréckgezunn, wat zu enger verännerter Konnektivitéit mat subkortikale Gebidder resultéiert, wéi d'Amygdala, Striatum an den Hippocampus ( Ross et al., ; Meyer-Lindenberg, ; Arnsten et al. ). Verschidden Theorien existéieren betreffend mPFC Verännerungen déi Schizophrenie Symptomer verursaachen, dorënner verännert dopaminergesch Modulatioun, eng Verännerung vum E/I Gläichgewiicht an anormal oszilléierend Aktivitéit am Gammafrequenzbereich (Meyer-Lindenberg, ; Lisman, ). Optogenetesch Approchen hunn ugefaang d'Verdéngschter vun dësen Theorien unzegoen andeems se kausal Abléck an de Basisdaten Mechanismen vun den heterogenen Symptomer vu Schizophrenie ubidden, besonnesch déi kognitiv Dysfunktioun an aberrant Informatiounsveraarbechtung mat dëser Stéierung assoziéiert (Wang a Carlén, ; Tourino et al., ).

Eng duebel Roll vun Dopamin gouf hypothetiséiert fir zu der Entwécklung vu Schizophrenie bäizedroen. Besonnesch ass et geduecht datt d'Erhéijung vun der DA Transmissioun am mesolimbesche System a parallele DA Hypoaktivitéit am mPFC fir den Ausdrock vu schizophrenen Symptomer berechnen (Brisch et al., ; Cho an Sohal, ). Zousätzlech, onbalancéiert Aktivatioun vu kortikale D1-Rs an D2-Rs, déi opposéierend Effekter op neuronal Excitabilitéit hunn (Beaulieu a Gainetdinov, ), gëtt als entscheedend ugesinn fir eng behënnert Informatiounsveraarbechtung an d'Manifestatioun vu positiven an negativen Symptomer bei Schizophrenie (Seamans a Yang, ; Durstewitz et Seamans, ; Brisch et al. ). D'Bedeelegung vun D2-Rs gëtt ënnerstëtzt vun der Tatsaach datt all Antipsychotik, déi benotzt gi fir positiv Symptomer vu Schizophrenie ze behandelen, D2-R Funktioun blockéieren (Cho a Sohal, ). Ausserdeem hunn prefrontal D2-Rs eng kritesch Roll a kognitiven Prozesser, déi an der Schizophrenie gestéiert ginn, inklusiv Aarbechtsgediechtnes a sensorimotoresche Gating, wéi bestëmmt mat mutanten Mais an pharmakologeschen Interventiounen (Ralph et al., ; Seamans and Yang, ; Durstewitz et Seamans, ). Optogenetesch Modulatioun vun D2-R ausdréckende Neuronen am mPFC huet nei Abléck an d'Funktionalitéit vun D2-Rs an hire potenzielle Bäitrag zu Schizophrenie Symptomer geliwwert. Intra-mPFC Infusioun vun engem Cre-abhängige ChR2 Vektor an D2-R :: Cre Mais erméiglecht robust Ausdrock vu ChR2 an enger Ënnerpopulatioun vu Layer V pyramidal Zellen, déi op den Thalamus projizéieren (Gee et al., ). Akute Slice Opzeechnungen hunn bewisen datt, bei der Baseline, den D2-R Agonist Quinpirol e minimalen Effekt op aktuell Injektiounen an D2-R Neuronen hat, awer eng bedeitend After-Depolariséierung ass geschitt wann d'Quinpirol Uwendung enk virun der optogenetesch Aktivatioun vu kontralateralen D2-R- mPFC Projektiounsneuronen auszedrécken, Spannungsschwankungen generéieren a fir Honnerte vu Millisekonnen spikes (Gee et al., ). Mat der Spezifizitéit vum D2-R Ausdrock a cortico-thalamesche projizéierende Schicht V Neuronen, kann D2-R-mediéiert After-Depolariséierung Ausgänge fir subkortikale Strukturen verbesseren. Ënner pathologesche Bedéngungen, wéi D2-R Iwwerrepresentatioun gesi bei Schizophrenie (Seeman a Kapur, ), kann dës nohalteg Signalverstäerkung den Niveau vum Kaméidi am mPFC erhéijen, doduerch d'Relais vun Informatioun op subkortikale Gebidder verzerren a potenziell d'Sensibilitéit fir Psychose verbesseren. Well den Niveau vum Kaméidi am mPFC ugeholl gëtt a schizophrenen Patienten erhéicht ginn (ënnert diskutéiert), d'D2-R-mediéiert After-Depolariséierung ze reduzéieren kann eng neurophysiologesch Basis fir de beneficiellen Effekt vun Antipsychotik op Schizophrenie Symptomer sinn. Weider Fuerschung benotzt an vivo Modeller musse verifizéieren ob D2-R induzéiert After-Depolariséierung an der kognitiver Dysfunktion involvéiert ass, déi a Schizophrenie observéiert gëtt.

D'E/I Gläichgewiicht Theorie stellt fest, datt eng Erhéijung vum Verhältnis vu kortikaler E/I, entweder duerch Hyperexcitabilitéit vu pyramidalen Zellen oder Hypoaktivitéit vun inhibitoreschen Interneuronen vermëttelt, d'Verhalens- a kognitiv Symptomer vu Schizophrenie ënnerläit, dorënner sozial Dysfunktioun (Lisman, ; Wang et Carlén, ). Netzwierk- a Verhalenseffekter vun engem geännerten E / I Gläichgewiicht am mPFC gouf mat der stabiler Schrëttfunktioun Opsin (SSFO) adresséiert, e ChR2 Mutant mat wesentlech reduzéierter Deaktivéierungszäit (~ 30 min) (Yizhar et al., ; Yizhar, ) op Excitatioun mat engem eenzege Puls vu bloe Liicht, doduerch d'Schwell fir Handlungspotenzial ze schéissen an SSFO-ausdréckende Neuronen. Kuerz Fotoaktivéierung vun SSFO-ausdréckende mPFC pyramidal Neuronen erhéicht den E / I Gläichgewiicht, behënnert Informatiounsveraarbechtung um celluläre Niveau a erhéicht rhythmesch Héichfrequenz Aktivitéit, ähnlech wéi klinesch Indikatiounen vu Schizophrenie (Yizhar et al., ) (kuckt Sektioun hei drënner). Op engem Verhalensniveau waren dës Manipulatioune genuch fir d'sozial Interaktioun komplett ofzeschafen an d'reversibel behënnert Acquisitioun vu bedingte Angscht Erënnerung. Verstäerkte E / I Gläichgewiicht am primäre visuelle Cortex huet de soziale Verhalen net geännert, wat op d'Spezifizitéit vum mPFC bei der Mediatioun vun dëse Verhalensdefiziter bezeechent. Interessanterweis huet d'Depolariséierung vu SSFO-ausdréckende mPFC GABAergesche PV Neuronen keng sozial Interaktioun a bedingt Angscht beaflosst (Yizhar et al., ), trotz der Tatsaach datt et d'Spike- a synaptesch Aktivitéit robust reduzéiert huet. Wéi och ëmmer, sozial Defiziter, déi no der Photoaktivéierung vun SSFO-ausdréckende Pyramidzellen observéiert goufen, goufen deelweis gerett duerch Ko-Aktivatioun vu ChR2-ausdréckende PV Neuronen (Yizhar et al., ). Wéi virdru diskutéiert, Inhibitioun vun mPFC PV Neuronen kann zu schwéieren Aarbechtsgediechtnesdefiziter resultéieren (Rossi et al., ), weider d'Wichtegkeet vun engem korrekt ausgeglachene kortikalen excitatoreschen Toun ze betount. Notamment ass en erhöhte E/I Gläichgewiicht am mPFC och geduecht fir zu sozialer Dysfunktion bäizedroen, déi mat Autismus Spektrum Stéierungen assoziéiert (Yizhar et al., ), Dofir kënnen dës Erkenntnisser op e pathophysiologesche Mechanismus weisen, deen allgemeng Behënnerungen am soziale Verhalen vermëttelt. Och wann d'Benotzung vun SSFOs hëlleft bei der Erklärung vun der Konsequenz vun engem verzerrten mPFC E / I Gläichgewiicht op engem celluläre Niveau an op sozialer Interaktioun, verännert E / I Gläichgewiicht bei Schizophrenie an Autismus ass méiglecherweis d'Resultat vun engem aberranten neurodevelopmental Mechanismus. Dofir, bei Patienten, gëtt d'E / I Gläichgewiicht fir eng Zäitperiod erhéicht déi wäit iwwer d'Deaktivéierungszäitskala vun aktuell verfügbare SSFOs ass. Déi relativ "akute" Effekter vun enger Verännerung vum E / I Gläichgewiicht bei Entwécklungsnormalen Déieren sollten dofir mat Vorsicht interpretéiert ginn. Wann dat gesot gëtt, hunn optogenetesch Manipulatioune mat SSFOs fir d'éischte Kéier robust differentiell Effekter vun enger Ännerung am mPFC E / I Gläichgewiicht op Netzwierkaktivitéit a Verhalen bewisen. Ausserdeem kënne SSFOs benotzt ginn fir ze bewäerten ob E / I Gläichgewiicht an anere psychiatresche Krankheeten gestéiert ass, dorënner Autismus, Depressioun a Sucht, potenziell d'Etiologie vun dëse Stéierungen vereenegt (Tye an Deisseroth, ).

Eng drëtt Avenue, déi zielt fir d'kognitiv Defiziter vu Schizophreniepatienten z'erklären, involvéiert Gamma-Rhythmen, 30-80 Hz neuronal Schwéngungen, déi eng pivotal Funktioun spillen an der Synchroniséierung vun der neuronaler Aktivitéit bannent an tëscht Beräicher, déi bekannt ass fir d'Aarbechtsgediechtnes, d'Perceptioun an d'Opmierksamkeet ze erfuerderen. (Lewis et al. ; Wang et Carlén, ), an ass méiglecherweis wichteg fir vill aner Gehirfunktiounen. Bei Schizophreniepatienten goufen anormal Gamma Schwéngungen konsequent observéiert, a si korreléieren mat Verännerungen am Aarbechtsgediechtnes a kognitiver Kontroll (Uhlhaas et al., ; Uhlhaas a Sänger, ). Wann d'PV-Neuronfunktioun behënnert ass, féiert suboptimal Hemmungsdreifung zu Desynchroniséierung, bäidréit zu engem verännerten Gammarhythmus a viraussiichtlech zu Aarbechtsgediechtnesbehënnerungen verbonne mat Schizophrenie (Lewis et al., ). Am Aklang mat dëser Notioun, lokal GABA Synthese an Wiederopnahm ginn konsequent am PFC vu Schizophrenie Patienten reduzéiert an dës Ännerung ass speziell duerch PV Neuronen mediéiert, implizéiert aberrant Funktionalitéit vun dëser bestëmmter Interneuron Bevëlkerung (Lewis et al., ). Ähnlech ass reduzéiert PV Immunreaktivitéit am PFC vu schizophrenen Patienten gemellt ginn (Beasley a Reynolds, ). Optogenetic studies validated the critical importance of cortical PV interneurons in driving gamma oscillations (Cardin et al., ; Sohal et al., ). Sohal et al. () huet gewisen datt Fotostimulatioun vu ChR2-ausdréckende PFC-Pyramidalzellen Gamma-Schwéngungen ausgeléist huet an vivoWéi och ëmmer, gläichzäiteg NpHR-mediéiert Hemmung vun PV + Interneuronen huet speziell Gammakraaft ënnerdréckt, wat suggeréiert datt d'pyramidesch Zellstimulatioun downstream PV Neuronen aktivéiert huet. Wichteg, wann d'pyramidal Neuronen dem Gamma-Frequenz-Input ënnerworf goufen, gouf d'Mikrokretssignaliwwerdroung verbessert andeems de Circuitgeräusche reduzéiert gouf an Circuitsignaler verstäerkt ginn, dorënner Signaler un lokal Interneuronen (Sohal et al., ). Parvalbumin interneuron-driven gamma-mediéierten neuronal Synchronie hänkt vun der NMDA Rezeptor Aktivatioun of, wéi geziilte NMDA Rezeptor Läschen an PV Neuronen optogenetesch Induktioun vu Gamma Oszillatiounen behënnert an zu selektiven kognitiver Réckgang resultéiert, ähnlech wéi schizophren Defiziter (Carlén et al. ). Zesummen, selektiv optogenetesch Modulatioun vun der PV-interneuron Aktivitéit bestätegt datt dës neuronal Subtyp Gamma-Schwéngungen dréit, wat sequentiell séier a geziilt Informatiounsveraarbechtung fördert; eng "Schärfen" vun der kortikaler Äntwert op sensoresch Input (Wang a Carlén, ). Ännerungen an der Oszillatiounssynchroniséierung ginn och geduecht fir aner psychiatresch Bedéngungen ze ënnersträichen, dorënner bipolare Stéierungen an Autismus, souwéi Epilepsie (Uhlhaas a Singer, ; Schellen et al., ). Also, Efforte fir weider Erklärung vu Circuit a molekulare Adaptatiounen, déi zu enger abnormaler Generatioun vun neuronalen Schwéngungen bäidroen, si vun der gréisster Wichtegkeet.

Zesummegefaasst hunn déi éischt optogenetesch Manipulatioune vun der mPFC Circuit op d'mannst deelweis existent Theorien validéiert, déi als Zil hunn neuropathologesch Mechanismen z'erklären, déi Schizophrenie ënnersträichen. Verstäerkte excitatoresch Fuert, potenziell als Resultat vun D2-R Iwwerexpressioun, resultéiert an desynchroniséierter neuronaler Iwwerdroung a behënnerter kortikaler Informatiounsveraarbechtung dréit zu Symptomer verbonne mat dëser Stéierung. Wéinst der villsäiteger a komplexer Natur vu Schizophrenie wäert et méiglecherweis onméiglech sinn de ganze phänotypesche Spektrum an engem Déiermodell ze mimikéieren. Och wann optogenetesch Manipulatiounen am Nager Gehir onschätzbar sinn fir nei Richtungen an dësem Fuerschungsberäich ze bidden, bleift den Iwwersetzungswäert vun den observéierte Mechanismen eng Erausfuerderung déi an Zukunft muss behandelt ginn.

Sucht

Süchteg Individuen weisen e Verhalensrepertoire limitéiert op widderholl Zyklen vun Drogensich, Konsum an Erhuelung vum Drogekonsum trotz dacks schwéieren negativen Konsequenzen (Hyman, ). Drogenofhängeger ass den Endpunkt vun enger Serie vun Iwwergäng vun der initialer, hedonescher Drogekonsum bis zum gewéinlechen a schlussendlechen compulsive Drogekonsum, wat gläichzäiteg mat laang dauerhaften Adaptatiounen an neurale Circuiten (Robinson a Berridge, ; Kalivas a Volkow, ). Héich Réckzuchsraten sinn e grousse Problem bei der Behandlung vu Sucht, well süchteg Individuen héich ufälleg bleiwen fir Réckwee och no laanger Perioden (Méint bis Joer) Abstinenz (Kalivas an O'Brien, ). Dës persistent Schwachstelle gëtt ugeholl datt se duerch staark a persistent assoziativ Erënnerungen un Drogeneffekter an Ëmweltstécker erhale bleiwen (Hyman et al., ). D'Gehirkreesser déi Sucht ënnerstëtzen ass komplex, awer vill Beweiser weisen datt de mPFC eng bedeitend Roll an der Entwécklung an der Persistenz vum Suchtverhalen huet (Kalivas, ). Méi spezifesch ass de mPFC an der Attributioun vu Salience u belountend Reizen implizéiert, compulsive Medikament huelen, den Ausdrock vun Drogen-assoziéierten Erënnerungen a Réckwee op Drogen Sich (Van den Oever et al., ; Hogarth et al., ; Peters et al., ). Optogenetesch Approchen bestätegt déi wichteg Funktioun vum mPFC an Déiermodeller vum Suchtverhalen an hunn interessant nei Abléck am temporäre Bäitrag vun mPFC-Ënnerregiounen a Projektioune fir d'NAc zur compulsive Medikament huelen an Drogen sichen Verhalen.

Beweiser aus Neuroimaging Studien suggeréieren datt d'Hypofunktioun vum mPFC zu engem Verloscht vu Kontroll iwwer d'Limitatioun vun der Intake bei mënschlechen Sucht bäidréit (Goldstein a Volkow, ). Dës Hypothese gouf viru kuerzem mat Optogenetik bei Ratten adresséiert, déi weider Kokain selwer verwalten trotz der Koppel vu Kokainbelounung mat der Liwwerung vun engem schiedlechen Reiz (Foussschock). Chen et al. () huet gewisen datt laangfristeg Kokain Selbstverwaltung d'PLC Neuron Excitabilitéit reduzéiert huet, mat dem robuststen Effekt an aversiounsresistente Ratten. Restauratioun vun der PLC-pyramidaler Funktioun duerch optogenetesch Stimulatioun erliichtert Kokainopnahm bei aversiounsresistente Ratten (Figure) (Figure2A) .2A). Am Géigesaz, wann PLC Neuronen optogenetesch gestoppt goufen, net-resistente Ratten engagéiert mat Kokain Selbstverwaltung gepaart mat engem Foussschock. Dës Etude weist datt wann d'Kokain Benotzung mat enger negativer Konsequenz gepaart ass, Hypoaktivitéit vu PLC pyramidal Zellen dréit zu engem Verloscht vun der inhibitorescher Kontroll iwwer compulsive Kokain ofgeroden.

Figure 2  

Optogenetesch Beweiser fir d'Bedeelegung vum mPFC am Suchtfaktor Verhalen. Giel Blitz: Photoinhibitioun; blo Blëtz: photoactivation. ↑ = verbessert Medikament huelen / sichen; ↓ = reduzéiert Medikamenter huelen / sichen. Optogenetesch Manipulatioune weisen ...

Pharmakologesch Interventiounen an Déieremodeller vu bedingten Drogensich weisen datt dmPFC a vmPFC differenziell zum Ausdrock vun dësem spezifesche Verhalen bäidroen (Peters et al. ; Van den Oever et al. ). Wärend dmPFC Aktivitéit geduecht ass Drogen-Sich-Äntwerten ze féieren, de vmPFC entweder fördert oder hemmt Drogen-Sich-Äntwerten ofhängeg vun der Aart vum Medikament dat virdru verwalt gouf an d'Ëmsetzung vun Ausstierwenesessiounen virun engem Drogen-Sich-Test.t (McLaughlin a See, ; Peters et al., ; Rogers et al., ; Koya et al., ; Willcocks a McNally, ; Lubbers et al. ). Tatsächlech suggeréieren verschidde Beweislinnen datt d'ILC d'Konsolidéierung an d'Ausdrock vun der Ausstierwen Erënnerung vermëttelt (Peters et al., ; LaLumiere et al. ), a wéi esou, Inhibitioun vun dëser Regioun nom Ausstierwen Léieren evokéiert Ausdrock vun der ursprénglecher Kokain sicht Äntwert. Optogenetesch Manipulatioun vum vmPFC huet dës Erkenntnisser verlängert andeems se weisen datt vmPFC pyramidal Zellen tatsächlech zum Ausdrock an Ausstierwen vu bedingte Kokain sichen bäidroen, awer op eng Zäit-ofhängeg Manéier (Van den Oever et al., ;; Figur Figure2B) .2B). Channelrhodopsin-2-mediéiert Aktivatioun vu vmPFC pyramidal Zellen erliichtert Ausstierwen vun engem Kokain bedingt Plaz Präferenz (CPP) Erënnerung nëmmen wann Fotostimulatioun 3 Wochen duerno applizéiert gouf, awer net 1 Dag no Konditioun. Am Aklang mat dëser Observatioun huet NpHR-mediéiert Inhibitioun vun dësen Neuronen d'Ausstierwen vum CPP-Erënnerung 3 Wochen no der Konditioun blockéiert. Iwwerraschend huet d'Fotoinhibitioun selektiv den Ausdrock vun engem 1 Dag alen Kokain-Erënnerung ofgeschwächt. Zesummen huet optogenetesch Manipulatioun vu pyramideschen Zellen op eng temporär Reorganisatioun vun der Circuit gewisen, déi den Ausdrock vu Kokain-assoziéierten Erënnerungen kontrolléiert an eng differentiell Roll vum vmPFC bei der Reguléierung vu bedingte Kokain sichen iwwer Zäit.

Optogenetesch Studien bestätegt datt d'PLC Aktivitéit erfuerderlech ass fir d'Wiederhuelung vu Kokain, déi an ausgeläscht Déieren sichen. Ähnlech wéi pharmakologesch Inaktivéierung, Fotoinhibitioun vu PLC Neuronen (mat engem net-selektive Promoteur) reduzéiert Kokain-priméiert Wiederherrschung vu Kokain Sich (Stefanik et al., ). Zousätzlech huet déiselwecht Grupp bewisen datt de BLA-PLC Wee kritesch an der Erhuelung vu Kokain involvéiert ass duerch optesch Hemmung vu BLA presynaptesche Terminaler an der PLC (Stefanik a Kalivas, ). Optogenetesch Hemmung vun dmPFC pyramidalen Neuronen huet och Stress-induzéierter Erhuelung vu schmackhafte Liewensmëttel, déi bei Ratten sicht, attenuéiert (Calu et al. ), suggeréiert datt verschidde Modalitéiten dmPFC Circuit aktivéieren fir d'Wiederherrschung vun der Belounungssich z'erreechen. Zousätzlech weist dëst datt d'PLC Aktivitéit d'Wiederherrschung vu Kokain an d'natierlech Belounungssich dréit, wärend erhéicht Aktivitéit vun de selwechte Neuronen compulsive Kokain huelen ënnerdréckt (Chen et al., ). Déi opposéierend Funktioun vun der PLC kann vun der Präsenz oder der Verontreiung vu Kokain an operant Tester ofhänken. Dëst gëtt ënnerstëtzt vun der Observatioun datt d'Fotoinhibitioun vu PLC Pyramidzellen d'Kokain Selbstverwaltung verstäerkt an d'Verzweiflung vu Kokain op der Sich no Ratten verstäerkt huet, déi un engem héichfrequenz Kokain ofgeroden Zäitplang ënnerworf goufen (Martín-García et al., ). GABAergic Interneuronen sinn nach net an Suchtmodeller manipuléiert ginn, awer d'Roll vun PV Interneuronen am natierleche Belounung (Saccharose) Léieren an Ausstierwen gouf viru kuerzem iwwerpréift. Channelrhodopsin-2-mediéiert Aktivatioun vu PLC PV Interneuronen huet net d'Acquisitioun vun der Sucrose Belounung Selbstverwaltung beaflosst, awer beschleunegt Ausstierwen vun der Belounungssich duerch d'Inhibitioun vun der PL Netzwierkaktivitéit (Sparta et al., ). Ob PLC PV Aktivitéit och d'Ausstierwen vun der Drogesicht beaflosst, bleift en Thema fir zukünfteg Fuerschung.

Duerch d'Integratioun vun Input vu Quelle wéi de BLA, VTA an HPC an d'Verbreedung vun excitatoreschen Output un den NAc, gëtt de mPFC geduecht fir d'Kontroll iwwer d'Motorkreesser auszeüben fir d'Reaktioun op Drogen an Drogen-assoziéiert Reizen ze reguléieren. (Kalivas et al. ). Dorsal Regioune vum mPFC projizéieren haaptsächlech op den dorsolaterale Striatum an NAc Kär, wärend ventral Regiounen haaptsächlech op d'dorsomedial Striatum an NAc Shell zielen (Voorn et al., ). PHarmakologesch Trennungsexperimenter hunn tatsächlech den dmPFC-NAc Kär a vmPFC-NAc Shell Wee an Drogen- a Cue-induzéiert Kokain an Heroin Sich implizéiert (McFarland et al. ; LaLumiere a Kalivas, ; Peters et al., ; Bossert et al., ), awer mat dëser Method kënnen d'Effekter op indirekte Weeër net ausgeschloss ginn. Photoinhibiton vu PLC presynaptesche Terminaler am NAc Kär geschwënn Kokain-priméiert Wiederherrschung vu Kokain Sich (Stefanik et al., ), bestätegt datt eng monosynaptesch glutamatergesch Projektioun vu PLC op NAc Kär eng kritesch Roll an dëser Verhalensreaktioun huet. Optogenetesch Beweiser fir d'Beteiligung vum mPFC-NAc Shell-Wee gouf vun enger optescher Modulatioun vun ILC-Terminaler an NAc Gehireschnëss kritt, déi vun Déieren kritt goufen, déi Kokain ausgesat waren (Suska et al., ). Dëst huet opgedeckt datt de presynaptesche Input vun mPFC-Terminals an der NAc-Schuel gestäerkt gouf no kuerzer (1 Dag) a laangfristeg (45 Deeg) Abstinenz vun net-kontingent a kontingent Belaaschtung fir Kokain, awer nëmmen no kontingent Belaaschtung ass dës Verstäerkung wesentlech eropgaang. am Zäitoflaf. D'presynaptesch Verbesserung gouf verursaacht duerch eng Erhéijung vun der Glutamat Verëffentlechungswahrscheinlechkeet, anstatt eng erhéicht quantal Gréisst vun der glutamatergescher Verëffentlechung oder der Unzuel vun aktive Verëffentlechungsplazen (Suska et al., ). Interessanterweis huet d'Kokainbelaaschtung keng presynaptesch Iwwerdroung an der BLA-NAc Shellprojektioun beaflosst (Suska et al., ), suggeréiert datt d'Input vum mPFC iwwer BLA-Input no Kokainverwaltung favoriséiert gëtt. An enger eleganter Etude vum Ma et al. () Et gouf gewisen datt Kokain Selbstverwaltung induzéiert roueg Synapsen am mPFC-NAc Wee. Interessanterweis sinn roueg Synapsen am ILC-NAc Shellwee reift andeems GluA2-fehlend AMPA-Rs rekrutéiert ginn (beobachtet am Dag 45 vun der Abstinenz), wärend stille Synapsen am PLC-NAc Kärwee hunn GluA2-enthale AMPA-Rs rekrutéiert. α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure Rezeptoren, déi d'GluA2-Ënnerunitéit feelen, si Kalziumpermeabel, hu méi grouss Kanalleitung, weisen méi séier Kanaldeaktivéierungskinetik an doduerch bäidroen zu enger schneller synaptescher Signaliséierung, homeostatescher synaptescher Skaléierung a spezialiséierte Formen vun kuerz- a laangfristeg Plastizitéit (fir exzellent Iwwerpréiwung kuckt Isaac et al., ). Optogenetesch evokéiert laangfristeg Depressioun (1 Hz fir 10 min) huet roueg Synapsen op béide Weeër nei agefouert, awer dëst entweder verbessert (ILC-NAc Shell) oder reduzéiert (PLC-NAc Kär) spéider Kokain Sich (Ma et al., ), Ënnerstëtzung weider differentiell Rollen vum dmPFC a vmPFC an dësem Verhalen.

D'Haaptzellbevëlkerung am NAc besteet aus GABAergesche mëttleren spiny Neuronen (MSNs), déi an enger D1-R an D2-R ausdréckende Bevëlkerung ënnerdeelt kënne ginn, zesumme mat ~90-95% vun all NAc Neuronen (Lobo et al., ). Selektiv Ausdrock vu ChR2 an all NAc MSN Bevëlkerung huet gewisen datt d'Aktivatioun vun D1-R Neuronen d'Kokainbelounung Léieren am CPP Paradigma verbessert huet, wärend d'Aktivatioun vun D2-R Neuronen de Géigendeel Effekt hat (Lobo et al., ). Photostimulatioun vun mPFC-Terminaler am NAc Kär huet spezifesch ΔFosB Ausdrock an D1-R Neuronen induzéiert, wärend an der NAc Shell, ΔFosB Ausdrock a béid D1-R an D2-R Ënnertypen induzéiert gouf (Lobo et al. ). Dëst hindeit datt d'Verdeelung vun mPFC Terminaler op NAc Neuronen ënnerscheet fir d'Schuel a Kär (Lobo et al. ). Wéi och ëmmer, dëst erfuerdert Validatioun duerch ganz Zellopnamen. Déi funktionell Relevanz vu mPFC op NAc D1-R MSNs Projektioune gouf vum Pascoli et al. () déi gewisen huet datt déi niddreg Frequenz (1 Hz) Fotostimulatioun vum ILC-NAc Shell-Wee net-kontingent Kokain-induzéiert synaptesch Potenzéierung an D1-R Neuronen a Lokomotor Sensibiliséierung ëmgedréit huet. Méi kierzlech huet déiselwecht Grupp Optogenetik benotzt fir d'Präsenz vu GluA2-fehlende AMPA-Rs an der ILC-NAc D1-R MSN Projektioun 1 Mount no Kokain Selbstverwaltung ze weisen (Pascoli et al., ). Photostimulatioun vun dësem Wee bei 13 Hz, awer net 1 Hz, ëmgedréint synaptesch Adaptatiounen no Kokain Selbstverwaltung an ofgeschaaft cue-induzéiert Kokain Sich. D'Autoren hu spekuléiert datt eng 13-Hz Stimulatioun fir dësen Effekt erfuerderlech war, well dëst mGluR-mediéiert laangfristeg Depressioun evokéiert, en effiziente Mechanismus fir synaptesch GluA2-fehlend AMPA-Rs ze entfernen (Lüscher an Huber, ). Wéi och ëmmer, dës Entdeckung widdersprécht der Observatioun vu Ma et al. (); (uewen diskutéiert). Differenzen an der Circuit Spezifizitéit (optogenetesch Modulatioun vu Projektiounen op D1-R Neuronen vs. Projektiounen op all NAc Shell MSN Neuronen) an am Kokain Selbstverwaltungsregime kënnen déi opposéierend Effekter erklären, déi an dëse Studien observéiert ginn.

Zousätzlech zum Réckwee fir Drogensich involvéiert ze sinn, ass de mPFC-NAc Wee an compulsive aversion-resistente Alkoholkonsum implizéiert.. Photoinhibitioun vun der dmPFC-NAc Kärprojektioun reduzéiert Alkoholkonsum gepaart mat aversive Reizen vu verschiddene sensoresche Modalitéiten a verschidde Methoden vun der Intake (Seif et al., ). Den Alkoholkonsum war net beaflosst vun der Photoinhibitioun wann et net mat enger negativer Konsequenz gepaart gouf, wat suggeréiert datt dëse Wee dominéiert bei der orchestratioun vun den aversiounsbeständegen, compulsive Aspekter vum Alkoholismus, an deem d'Intake dacks vu Konflikt oder Erausfuerderung begleet gëtt (Tiffany a Conklin, ). Wéi och ëmmer, dës Resultater widdersprécht der Entdeckung datt d'Fotoinhibitioun vun der PLC d'aversion-resistente Kokainopnahm verbessert (Chen et al., ), suggeréiert datt d'PLC differenziell compulsive Alkohol- a Kokain-Intake reguléiere kann.

D'Bedeelegung vum mPFC-NAc Wee bei der Acquisitioun vu Belounung an Drogen Selbstverwaltung ass och mat optogenetesch Approche exploréiert ginn. Stuber et al. () fonnt datt optesch Aktivatioun vun der mPFC-NAc Shellprojektioun (20 Hz) d'Acquisitioun vum operante Selbststimuléierungsverhalen net ënnerstëtzt huet (aktiv Äntwerten hunn d'Liichtimpulse ausgeléist, déi op presynaptesche mPFC-Terminals an der NAc geliwwert ginn), trotz der Tatsaach, datt optesch Aktivatioun vun d'mPFC Projektioun huet EPSCs am NAc ausgeléist. Eng spéider Studie huet bewisen datt Déieren optesch Selbststimulatioun vum mPFC-NAc Shell Wee kréien wann d'Frequenz vun der Stimulatioun op 30 Hz erhéicht gëtt (Britt et al., ). Dofir kann déi glutamatergesch Projektioun vum mPFC op NAc nëmmen d'Spike vun MSNs evokéieren an d'Verhalen mat staarker Aktivatioun vum mPFC verstäerken oder wann DA Niveauen am NAc parallel erhéicht ginn. Déi exakt Stimulatiounsplaz am mPFC ka vu kritescher Wichtegkeet sinn fir dësen Effekt z'erreechen, bedenkt datt d'ILC geduecht ass eng méi staark Projektioun op d'NAc Shell ze hunn wéi d'PLC (Voorn et al., ). Wéi an den uewe genannten Studien, war de ChR2 Ausdrock net speziell op d'PLC oder ILC gezielt, et bleift festzestellen, ob en Ënnerscheed an der Potenz vu béide Weeër existéiert fir Spiking an NAc Shell MSNs z'erwächen an d'Belounungsverhalen ze verstäerken.

Am Aklang mat traditionellen Interventiounstechniken hunn optogenetesch Manipulatioune vun der mPFC Circuit an Nager Suchtmodeller déi kritesch Bedeelegung vun dëser Regioun bei der Reguléierung vun Drogen huelen an Drogen Sichverhalen validéiert a weider eng funktionell Segregatioun laanscht d'dorsal-ventral Achs vun der mPFC ënnerstëtzen. Ausserdeem huet Wee spezifesch Modulatioun nei Abléck an der Roll vu BLA-PLC a mPFC-NAc Projektiounen geliwwert. Besonnesch, optesch Stimulatioun vu PLC an ILC axonalen Terminaler an akuter Gehireschnësspräparatiounen vum NAc Kär a Schuel bewisen Kokain-induzéiert Wee-spezifesch Neuroadaptatiounen, déi mat definéierte Photoaktivéierungsfrequenzen ëmgedréit kënne ginn (Pascoli et al., , ;; Ma et al. ). Dëst kann Méiglechkeete fir DBS-vermittelte Réckgang vun Drogen-induzéierten Neuroadaptatiounen bei Sucht ubidden. Wéi och ëmmer, wéi d'elektresch Stimulatioun d'neuronal Aktivitéit op eng net-selektiv Manéier beaflosst, bleift d'Translatiounseffizienz op DBS mat Vorsicht unzegoen an erfuerdert weider Studien.

Concluding remarks

Déi relativ rezent Uwendung vun optogenetesch Technologie fir Neurowëssenschaftsfuerschung huet den Asiicht an d'Funktioun vu verschiddenen Zorte vu Circuit am Gehir verdéift, a scho wesentlech zu eisem Verständnis vun der mPFC Circuit a Gesondheets- a Krankheetsbedéngungen bäigedroen. Optogenetesch Manipulatiounen erméiglechen kausal System-Niveau Fuerschung iwwer divers kognitiv an neuropathologesch Verhalen a fräi bewegt Déieren an erlaben Integratioun vun an vivo an ex vivo elektrophysiologesch Opzeechnungen, déi mat traditionellen Interventiounsmethoden net machbar war. Wéi och ëmmer, iwwer Joerzéngte, huet de extensiv Kierper vun der Fuerschung mat Läsionen, pharmakologeschen an elektrophysiologesche Methoden entscheedend Wëssen iwwer d'Beteiligung vum mPFC a verschiddene kognitiven Prozesser geliwwert. Integratioun vun Donnéeën, déi mat dësen traditionellen Interventiounsmethoden an optogenetesch Modulatiounen kritt goufen, wäerte weider wäertvoll sinn fir eist Verständnis vu mPFC Circuit a fir computational Modeller vun der mPFC Funktioun ze kreéieren.

E groussen Duerchbroch bei der Dissektioun vun neuronale Circuiten, déi vun der Optogenetik Technologie aktivéiert gouf, ass déi direkt Manipulatioun vun neuronale Projektiounen bannent an tëscht Gehirregiounen. Mat Respekt fir d'mPFC Circuit, dëst huet zu engem bessere Verständnis vun der intra-mPFC Konnektivitéit gefouert, d'Roll vun afferenten an efferenten mPFC Projektiounen a kognitiven Prozesser a mentaler Stéierungen, a souguer zur Entdeckung vun enger neier GABAergescher Zellpopulatioun mat laanger Streck. Projektiounen zum NAc (Lee et al., ). Ausserdeem, wéinst der exzellenter Kompatibilitéit vun der Optogenetik a ex vivo Gehir Slice Physiologie, differentiell Kokain-induzéiert Neuroadaptatiounen an PLC an ILC Projektiounen op den NAc goufen opgekläert (Ma et al., ), déi d'Machbarkeet vun der Dissektioun vu mPFC Ënnerregioun spezifesche Mechanismen mat Optogenetik demonstréieren.

Och wa grouss Fortschrëtter gemaach goufen, hu verschidde Faktoren wéineg Opmierksamkeet kritt an an e puer Fäll erfuerderen technesch Verbesserunge fir an zukünfteg Experimenter richteg unzegoen. Mat Respekt zu der GABAergic Interneuron Bevëlkerung am mPFC, ass den Opsin Ausdrock bis elo haaptsächlech op PV Interneuronen gezielt ginn, wat d'Roll vu villen aneren GABAergeschen Zelltypen (zB SOM +, calretinin + Zellen, etc.) net adresséiert léisst. Wéi transgen Maus a Rat Cre-Driver Linnen ëmmer méi verfügbar ginn, mécht dëst nei Weeër op fir d'Roll vun anere mPFC Ënnerpopulatiounen a kognitiv Leeschtung a psychiatresche Stéierungen z'ënnersichen. Wichteg ass datt fréier optogenetesch Studien op d'Existenz vun Ënnerpopulatiounen an der GABAergescher a pyramidescher Zellpopulatioun weisen, déi nëmmen op Basis vun hirer differentieller Aktivitéit während definéierte Verhalenszoustand ënnerscheede kënnen (Little a Carter, ; Courtin et al., ). Zum Beispill, PV Interneuronen goufen mat der Aarbechtsgediechtnesleistung verbonnen (Rossi et al., ), Ausdrock vun Angschtreaktiounen (Courtin et al., ), e properen E/I Gläichgewiicht behalen (Yizhar et al., ; Kvitsiani et al. ), a Synchroniséierung vu Gamma-Schwéngungen (Sohal et al., ; Sohal, ). Optogenetesch Markéierung vun Neuronen, déi erhéicht Aktivitéit während enger bestëmmter Verhalensaufgab weisen, wäert e entscheedende nächste Schrëtt sinn fir d'causal Bedeelegung vun dëse spezifesche neuronalen Ensemblen am Ausdrock vun der Verhalensleeschtung ze dissektéieren (Cruz et al., ). Opsin Ausdrock gedriwwen vum Promoteur vum direkten fréie Gen c-fos, a widely used marker of neuronal activity, in hippocampal neurons that were active during fear-conditioning demonstrates that this is an attainable goal (Liu et al., ). D'Interpretatioun vun optogeneteschen Donnéeën gëtt dacks duerch net spezifesch Zilsetzung vun Opsins op mPFC Ënnerregiounen behënnert. Wéi et ëmmer méi kloer gëtt datt d'dorsal a ventral Regioune vum mPFC verschidden an heiansdo souguer opposéierend Funktiounen hunn (Heidbreder a Groenewegen, ; Van den Oever et al. ), stereotaktesch Liwwerung vun Opsinvektoren an dës definéiert Ënnerregiounen ass héich Relevanz. Ausserdeem, technesch Fortschrëtter, déi Zilsetzung vun Opsins op spezifesch Schichten am mPFC erméiglechen, wiere vu grousse Wäert wéinst der komplexer Layer- a Subregion-definéierter neuronaler Konnektivitéit vun mPFC Neuronen (Groenewegen et al., ; Voorn et al., ; Hoover und Vertes, ).

Momentan zielen vill FDA genehmegt pharmazeutesch Agenten G-Protein gekoppelt Rezeptoren am Gehir (Lee et al., ). Also, d'Verbesserung vun den Abléck an d'temporär Roll vun dësen Rezeptoren zu spezifesche Verhalenszoustand wäert instrumental sinn fir d'Behandlung vu psychiatresche Stéierungen mat neier, méi selektiver Pharmakotherapie. Design vun Opsinen déi aus enger Chimera vun engem Opsin besteet, fusionéiert mam intrazellulären Domain vun engem G-Protein gekoppelt Rezeptor (optoXR), erméiglecht d'Ufro vun der kausaler Bedeelegung vu G-Protein gekoppelter Signalkaskaden mat héijer spatiotemporaler Opléisung (Airan et al., ). Bis elo goufen optoXRs net benotzt fir de Bäitrag vu spezifesche Signalkaskaden zu mPFC Circuitfunktioun ze studéieren, awer wier extrem nëtzlech fir d'Roll vun der verännerter G-Protein Signaliséierung z'erklären, déi a psychiatresche Krankheeten observéiert gëtt (Hearing et al., ; Lujan et al. ). Zousätzlech wäerten nei Entwécklungen am Beräich vun der chemogenetescher Technologie (zB DREADD: Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) weider zur Dissektioun vu mPFC Circuit bäidroen an d'Identifikatioun vun Drogen Ziler (Sternson a Roth, ).

D'Benotzung vun Optogenetik bei Mënschen fir d'Behandlung vun neurologesche Stéierunge gouf extensiv diskutéiert (Peled, ; Kumar et al., ; Tourino et al., ), awer, klinesch Uwendung vun der Optogenetik Technologie ass, fir eis Wëssen, momentan net machbar. D'Ausdehnung vun optogenetesch Methoden op Arten iwwer Nager ass nëmme stabil, sécher an effizient an de Rhesus-Macaque applizéiert ginn, en net-mënschleche Primat (Han et al., ; Diester et al. ; Han et al., ; Cavanaugh et al., op. ; Gerits et al. ; Jazayeri et al. ). Weider Studien a klinesch Studien wäerten erfuerderlech sinn fir opsins am mënschleche Gehir sécher auszedrécken an ze fotostimuléieren. Dofir, trotz héije Verspriechen fir klinesch Behandlung, am Moment, soll d'Optogenetik haaptsächlech als eng mächteg Toolbox ugesi ginn fir neurale Circuiten an Déiermodeller vu Krankheetsrelatéierten Symptomer funktionell ze dissektéieren an Ziler fir pharmazeutesch an DBS Behandlung z'entdecken an ze verfeineren.

Konflikt vun der Interessenerklärung

D'Auteuren deklaréieren datt d'Fuerschung an der Verôffentlechung vu kommerziellen oder finanzielle Bezéiungen, déi als potenzielle Konflikt vun Interesse entwéckelt ginn kënne gemaach ginn.

Arbeschterlidder

Mariana R. Matos gëtt vun EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508) finanzéiert. August B. Smit, Sabine Spijker sinn deelweis duerch e Subventioun finanzéiert fir NeuroBasic Pharmaphenomics Konsortium. Danai Riga gëtt deelweis vun engem NCA proof-of-concept Fonds (Sabine Spijker) finanzéiert. De Michel C. Van den Oever gëtt duerch eng ZonMw VENI Subventioun (916.12.034) an Hersenstichting Nederland (KS 2012(1)-162) finanzéiert.

Ergänzungsmaterial

Den Ergänzungsmaterial fir dësen Artikel fannt Dir online op: http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnsys.2014.00230/abstract

Referenze

  • Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H, Deisseroth K. (2009). Temporär präzis in vivo Kontroll vun intrazellulärer Signaléierung. Natur 458, 1025-1029. 10.1038/natur07926 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Albert PR (2014). Liicht Äert Liewen: Optogenetik fir Depressioun? J. Psychiatrie Neurosci. 39, 3-5. 10.1503/jpn.130267 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonin-prefrontal cortical Circuit an Angst an Depressioun Phänotypen: pivotal Roll vu pre- a post-synaptesche 5-HT1A Rezeptor Ausdrock. Front. Behuelen. Neurosci. 8:199. 10.3389/fnbeh.2014.00199 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Alitto HJ, Usrey WM (2003). Corticothalamic Feedback a sensoresch Veraarbechtung. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440-445. 10.1016/s0959-4388(03)00096-5 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R, Tye KM (2014). Optogenetesch Abléck iwwer d'Relatioun tëscht Angschtzoustänn a sozialen Defiziter. Front. Behuelen. Neurosci. 8:241. 10.3389/fnbeh.2014.00241 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Amat J, Baratta MV, Paul E, Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Medial prefrontal Cortex bestëmmt wéi d'Stressor Kontrollbarkeet d'Verhalen an d'dorsal Raphe Kär beaflosst. Nat. Neurosci. 8, 365–371. 10.1038/nn1399 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • American Psychiatric Association (2013). Diagnostesch a statistesch Handbuch vu mentalen Stéierungen. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
  • Arnsten AF (2009). Stress Signaliséierungsweeër déi d'Prefrontal Cortex Struktur a Funktioun beeinträchtigen. Nat. Rev Neurosci. 10, 410-422. 10.1038/nrn2648 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulatioun vu Gedanken: Flexibilitéiten a Schwachstelle bei prefrontalen kortikalen Netzwierk Synapsen. Neuron 76, 223-239. 10.1016/j.neuron.2012.08.038 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilla Terminologie: Nomenclature vu Features vu GABAergesche Interneuronen vum zerebrale Cortex. Nat. Rev Neurosci. 9, 557-568. 10.1038/nrn2402 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Baddeley A. (1992). Aarbecht Erënnerung. Science 255, 556-559. 10.1126/science.1736359 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Beasley CL, Reynolds GP (1997). Parvalbumin-immunoreaktiv Neuronen ginn am prefrontale Cortex vu Schizophreniker reduzéiert. Schizophr. Res. 24, 349–355. 10.1016/s0920-9964(96)00122-3 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). D'Physiologie, Signaliséierung an Pharmakologie vun Dopamin Rezeptoren. Pharmacol. Op 63, 182-217. 10.1124/pr.110.002642 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Beevers CG, Clasen P, Stice E, Schnyer D. (2010). Depressioun Symptomer a kognitiv Kontroll vun Emotiounen Hiweiser: eng funktionell magnetesch Resonanz Imaging Studie. Neuroscience 167, 97-103. 10.1016/j.neuroscience.2010.01.047 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetik fir d'Circuitë vun Angscht- an Depressioun-ähnlechen Verhalen ze studéieren: eng kritesch Analyse. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 122, 144–157. 10.1016/j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Berridge CW (2008). Noradrenergesch Modulatioun vun der Erhuelung. Gehir Res. Op 58, 1-17. 10.1016/j.brainresrev.2007.10.013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M, et al. . (2012). Roll vun Projektioune vu ventralen medialen prefrontalen Cortex bis Nukleus accumbens Shell am Kontext-induzéierten Erhuelung vun Heroin Sich. J. Neurosci. 32, 4982-4991. 10.1523/JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K. (2005). Millisecond-Zäitskala, genetesch geziilte optesch Kontroll vun der neuraler Aktivitéit. Nat. Neurosci. 8, 1263-1268. 10.1038/nn1525 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Brisch R, Saniotis A, Wolf R, Bielau H, Bernstein HG, Steiner J, et al. . (2014). D'Roll vum Dopamin an der Schizophrenie aus enger neurobiologescher an evolutiver Perspektiv: almodesch, awer ëmmer nach am Vogue. Front. Psychiatrie 5:47. 10.3389/fpsyt.2014.00047 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Synaptescht a Verhalensprofil vu multiple glutamatergeschen Inputen an den Nukleus accumbens. Neuron 76, 790-803. 10.1016/j.neuron.2012.09.040 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B, et al. . (2013). Optogenetesch Hemmung vum dorsalen medialen prefrontalen Cortex attenuéiert Stress-induzéierter Erhuelung vu schmackhafte Liewensmëttel, déi bei weibleche Ratten sichen. J. Neurosci. 33, 214–226. 10.1523/JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cardin JA, Carlén M, Meletis K, Knoblich U, Zhang F, Deisseroth K, et al. . (2009). D'Fueren vun schnell-spikende Zellen induzéiert Gamma-Rhythmus a kontrolléiert sensoresch Äntwerten. Natur 459, 663-667. 10.1038/natur08002 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Carlén M, Meletis K, Siegle JH, Cardin JA, Futai K, Vierling-Claassen D, et al. . (2012). Eng kritesch Roll fir NMDA Rezeptoren an Parvalbumin Interneuronen fir Gamma Rhythmus Induktioun a Verhalen. Mol. Psychiatrie 17, 537-548. 10.1038/mp.2011.31 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Tuning arousal mat optogenetesch Modulatioun vu locus coeruleus Neuronen. Nat. Neurosci. 13, 1526-1533. 10.1038/nn.2682 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cavanaugh J, Monosov IE, McAlonan K, Berman R, Smith MK, Cao V, et al. . (2012). Optogenetesch Inaktivéierung ännert d'Ape visuomotoresch Verhalen. Neuron 76, 901-907. 10.1016/j.neuron.2012.10.016 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetesch Modulatioun vun erofgaang prefrontokorteschen Inputen op d'dorsal Raphe bidirektional Bias sozioaffektive Choixen no der sozialer Néierlag. Front. Behuelen. Neurosci. 8:43. 10.3389/fnbeh.2014.00043 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromedial prefrontal Cortex reguléiert depressivähnlech Verhalen a séier Aenbewegung Schlof an der Rat. Neuropharmakologie 86C, 125-132. 10.1016/j.neuropharm.2014.07.005 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Rapid Reguléierung vun Depressioun-verbonne Verhalen duerch Kontroll vu Midbrain Dopamin Neuronen. Natur 493, 532-536. 10.1038/natur11713 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chen BT, Yau HJ, Hatch C, Kusumoto-Yoshida I, Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Kokain-induzéiert prefrontal Cortex Hypoaktivitéit retten verhënnert compulsive Kokain Sich. Natur 496, 359-362. 10.1038/natur12024 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Synaptesch Kodéierung vun Angscht Ausstierwen an mPFC-Amygdala Circuiten. Neuron 80, 1491-1507. 10.1016/j.neuron.2013.09.025 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetesch Approche fir d'Untersuchung vun neurale Weeër implizéiert an Schizophrenie a verwandte Stéierungen. Hum. Mol. Genet. 23, R64-R68. 10.1093/hmg/ddu225 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Christophe E, Roebuck A, Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S, Audinat E. (2002). Zwou Zorte vun nikotinesche Rezeptoren vermëttelen eng Excitatioun vun neokortesche Schicht I Interneuronen. J. Neurophysiol. 88, 1318-1327. 10.1152/jn.00199.2002 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Chudasama Y, Dalley JW, Nathwani F, Bouger P, Robbins TW (2004). Cholinergesch Modulatioun vu visueller Opmierksamkeet an Aarbechtsgediechtnes: dissoziéierbar Effekter vum Basal Forebrain 192-IgG-Saporin Läsionen an intraprefrontal Infusiounen vu Scopolamin. Léieren. Mem. 11, 78–86. 10.1101/lm.70904 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Neurokognitiv Mechanismen an Depressioun: Implikatioune fir d'Behandlung. Annu. Rev Neurosci. 32, 57–74. 10.1146/annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Courtin J, Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Medial prefrontal Cortex neuronal Circuiten am Angschtverhalen. Neurowëssenschaften 240, 219-242. 10.1016/j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Courtin J, Chaudun F, Rozeske RR, Karalis N, Gonzalez-Campo C, Wurtz H, et al. . (2014). Prefrontal Parvalbumin Interneuronen formen neuronal Aktivitéit fir Angschtausdrock ze féieren. Natur 505, 92-96. 10.1038/natur12755 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Coutureau E., Killcross S. (2003). D'Inaktivéierung vum infralimbesche prefrontale Cortex restauréiert Zil-direkter Äntwert an iwwertrainéiert Ratten. Behuelen. Gehir Res. 146, 167–174. 10.1016/j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Antidepressiv Effekt vun der optogenetescher Stimulatioun vum medialen prefrontalen Cortex. J. Neurosci. 30, 16082-16090. 10.1523/JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M, et al. . (2012). Thalamesch Kontroll vu Layer 1 Circuiten am prefrontale Cortex. J. Neurosci. 32, 17813–17823. 10.1523/JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depressioun a sozial Identitéit: eng integrativ Iwwerpréiwung. Pers. Soc. Psychol. Rev. [Epub virum Drock]. 18, 215–238. 10.1177/1088868314523839 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Cruz FC, Koya E, Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y, et al. . (2013). Nei Technologien fir d'Roll vun neuronen Ensemblen an der Drogenofhängeger an Angscht z'ënnersichen. Nat. Rev Neurosci. 14, 743-754. 10.1038/nrn3597 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Chronesche soziale Stress hemmt d'Zellproliferatioun am erwuessene mediale prefrontale Cortex: Hemisphäresch Asymmetrie a Reversal duerch Fluoxetinbehandlung. Neuropsychopharmacology 32, 1490-1503. 10.1038/sj.npp.1301275 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Nei Abléck an d'Klassifikatioun an d'Nomenklatur vu kortikale GABAergesche Interneuronen. Nat. Rev Neurosci. 14, 202–216. 10.1038/nrn3444 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Deisseroth K. (2010). Kontroll vum Gehir mat Liicht. Sci. Am. 303, 48–55. 10.1038/scientificamerican1110-48 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Dembrow N., Johnston D. (2014). Subcircuit-spezifesch Neuromodulatioun am prefrontale Cortex. Front. Neural Circuits 8:54. 10.3389/fncir.2014.00054 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Derntl B, Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T, Gur RC, Schneider F, et al. . (2011). Neural Korrelate vu sozialer Approche a Réckzuch bei Patienten mat grousser Depressioun. Soc. Neurosci. 6, 482-501. 10.1080/17470919.2011.579800 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Dias-Ferreira E, Sousa JC, Melo I, Morgado P, Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Chronesche Stress verursaacht frontostriatal Reorganisatioun an beaflosst d'Entscheedung. Science 325, 621-625. 10.1126/science.1171203 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Diester I, Kaufman MT, Mogri M, Pashaie R, Goo W, Yizhar O, et al. . (2011). Eng optogenetesch Toolbox fir Primaten entworf. Nat. Neurosci. 14, 387-397. 10.1038/nn.2749 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Neural Mechanismen vum kognitiven Modell vun Depressioun. Nat. Rev Neurosci. 12, 467–477. 10.1038/nrn3027 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Douglas RJ, Martin KA (2004). Neuronal Kreesleef vum Neocortex. Annu. Rev Neurosci. 27, 419-451. 10.1146/annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Drew MR, Fairhurst S, Malapani C, Horvitz JC, Balsam PD (2003). Effekter vun Dopaminantagonisten op den Timing vun zwee Intervalle. Pharmacol. Biochem. Behuelen. 75, 9-15. 10.1016/s0091-3057(03)00036-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Medial prefrontal an neostriatal Läsionen stéieren d'Performance an enger operant verspéitener Alternatioun Aufgab bei Ratten. Behuelen. Gehir Res. 106, 13–28. 10.1016/s0166-4328(99)00076-5 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Durstewitz D., Seamans JK (2008). D'Dual-State Theorie vun der prefrontaler Cortex Dopaminfunktioun mat Relevanz fir Katechol-o-Methyltransferase Genotypen a Schizophrenie. Biol. Psychiatrie 64, 739-749. 10.1016/j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). D'Roll vum mediale prefrontalen Cortex an der Erënnerung an der Entscheedung. Neuron 76, 1057-1070. 10.1016/j.neuron.2012.12.002 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Verännert emotional Interferenzveraarbechtung an affektiven a kognitiven Kontroll Gehir Circuit bei grousser Depressioun. Biol. Psychiatrie 63, 377-384. 10.1016/j.biopsych.2007.06.012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B, Ku SM, Chaudhury D, Wang J, et al. . (2014). D'Erhéijung vun Depressiounsmechanismen an de Midbrain Dopaminneuronen erreecht homeostatesch Widderstandsfäegkeet. Science 344, 313-319. 10.1126/science.1249240 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P, Busby SJ (2005). Prefrontal Cortex an der Rat: Projektiounen op subkortikal autonom, motoresch a limbesch Zentren. J. Comp. Neurol. 492, 145–177. 10.1002/cne.20738 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Synaptesch Aktivitéit demaskéiert Dopamin D2 Rezeptor Modulatioun vun enger spezifescher Klass vu Layer V pyramidalen Neuronen am prefrontale Cortex. J. Neurosci. 32, 4959-4971. 10.1523/JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gerits A, Farivar R, Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetesch induzéiert Verhalens- a funktionell Netzwierkverännerungen bei Primaten. Curr. Biol. 22, 1722-1726. 10.1016/j.cub.2012.07.023 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Spuer a kontextuell Angschtbedingung erfuerdert neural Aktivitéit an NMDA Rezeptor-ofhängeg Iwwerdroung an der medialer prefrontaler Cortex. Léieren. Mem. 17, 289–296. 10.1101/lm.1597410 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Eenzel Neuronen an der medialer prefrontaler Cortex vun der Rat weisen Tonic a phasesch Kodéierung wärend der Spuer Angscht Konditioun. Behuelen. Neurosci. 119, 1496-1510. 10.1037/0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gilmartin MR, Miyawaki H, Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Prefrontal Aktivitéit verbënnt net iwwerlappend Eventer an der Erënnerung. J. Neurosci. 33, 10910-10914. 10.1523/JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Dysfunktioun vum prefrontalen Cortex bei der Sucht: Neuroimaging Erkenntnisser a klinesch Implikatiounen. Nat. Rev Neurosci. 12, 652-669. 10.1038/nrn3119 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). HPA Achs Reaktivitéit: e Mechanismus deen d'Associatiounen ënner 5-HTTLPR, Stress an Depressioun ënnersträicht. Biol. Psychiatrie 63, 847-851. 10.1016/j.biopsych.2007.10.008 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gradinaru V, Thompson KR, Zhang F, Mogri M, Kay K, Schneider MB, et al. . (2007). Zil- a Liesstrategie fir séier optesch neural Kontroll in vitro an in vivo. J. Neurosci. 27, 14231-14238. 10.1523/jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Déi anatomesch Bezéiunge vum prefrontalen Cortex mat limbesche Strukturen an de Basalganglien. J. Psychopharmacol. 11, 99–106. 10.1177/026988119701100202 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Gunaydin LA, Grosenick L, Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A, et al. . (2014). Natierlech neural Projektiounsdynamik ënnersträicht sozialt Verhalen. Zell 157, 1535-1551. 10.1016/j.cell.2014.05.017 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Effekter vu verschiddene Stimulatiounsparameter op der antidepressivähnlecher Äntwert vun der medialer prefrontaler Cortex déif Gehir Stimulatioun bei Ratten. J. Psychiater. Res. 44, 683-687. 10.1016/j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepressivähnlech Effekter vu medial prefrontaler Cortex déif Gehir Stimulatioun bei Ratten. Biol. Psychiatrie 67, 117-124. 10.1016/j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). Deep Brain Stimulatioun reverséiert anhedonescht Verhalen an engem chronesche Modell vun Depressioun: Roll vum Serotonin a Gehir ofgeleet neurotrophesche Faktor. Biol. Psychiatrie 71, 30–35. 10.1016/j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). A High-Light Sensibilitéit opteschen neural Silencer: Entwécklung an Uwendung fir optogenetesch Kontroll vun net-mënschlechen Primat Cortex. Front. Syst. Neurosci. 5:18. 10.3389/fnsys.2011.00018 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Han X, Qian X, Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P, et al. . (2009). Millisekonne-Zäitskala optesch Kontroll vun der neuraler Dynamik am netmënschleche Primat Gehir. Neuron 62, 191-198. 10.1016/j.neuron.2009.03.011 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hearing MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Kokain-induzéiert Adaptatiounen an der metabotropescher inhibitorescher Signalisatioun am mesokortikolimbesche System. Rev Neurosci. 23, 325-351. 10.1515/revneuro-2012-0045 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). De mediale prefrontale Cortex an der Rat: Beweiser fir en dorso-ventralen Ënnerscheed baséiert op funktionnellen an anatomesche Charakteristiken. Neurosci. Biobehav. Rev 27, 555-579. 10.1016/j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Associativ Léiermechanismus, déi den Iwwergank vum Fräizäit-Drogennotzung zu Sucht ënnersträichen. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12–24. 10.1111/j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomesch Analyse vun afferente Projektiounen zum mediale prefrontale Cortex an der Rat. Gehir Struktur. Fonktioun. 212, 149–179. 10.1007/s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Ex vivo Dissektioun vun optogenetesch aktivéierten mPFC an Hippocampal Input fir Neuronen an der basolateraler Amygdala: Implikatioune fir Angscht an emotional Erënnerung. Front. Behuelen. Neurosci. 8:64. 10.3389/fnbeh.2014.00064 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Dendritesch Wirbelsäule Heterogenitéit bestëmmt afferent spezifesch Hebbeer Plastizitéit an der Amygdala. Neuron 45, 119-131. 10.1016/j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hyman SE (2005). Sucht: eng Krankheet vu Léieren an Erënnerung. Am. J. Psychiatrie 162, 1414-1422. 10.1176/appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neural Mechanismen vun der Sucht: D'Roll vum Belounungsbezunnen Léieren a Gedächtnis. Annu. Rev Neurosci. 29, 565-598. 10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). D'Roll vun der GluR2 Ënnerunitéit an der AMPA Rezeptor Funktioun a synaptescher Plastizitéit. Neuron 54, 859-871. 10.1016/j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Saccadic Augebewegungen ervirgehuewen duerch optogenetesch Aktivatioun vum Primat V1. Nat. Neurosci. 15, 1368-1370. 10.1038/nn.3210 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulatioun vu medial prefrontaler kortikaler Aktivitéit mat In vivo Opzeechnungen an Optogenetik. Mol. Gehir 5:36. 10.1186/1756-6606-5-36 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • John ER (2002). D'Neurophysik vum Bewosstsinn. Gehir Res. Gehir Res. Op 39, 1–28. 10.1016/s0165-0173(02)00142-x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kalivas PW (2009). D'Glutamat Homeostasis Hypothese vun der Sucht. Nat. Rev Neurosci. 10, 561–572. 10.1038/nrn2515 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Drogenofhängeger als Pathologie vun inszenéierter Neuroplastizitéit. Neuropsychopharmacology 33, 166-180. 10.1038/sj.npp.1301564 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kalivas PW, Volkow ND (2005). D'neural Basis vun der Sucht: eng Pathologie vu Motivatioun a Wiel. Am. J. Psychiatrie 162, 1403-1413. 10.1176/appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Onbestänneg Motivatioun an der Sucht: eng Pathologie an der prefrontal-accumbens Glutamattransmission. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Killcross S., Coutureau E. (2003). Koordinatioun vun Aktiounen a Gewunnechten am medialen prefrontale Cortex vu Ratten. Cereb. Cortex 13, 400-408. 10.1093/cercor/13.4.400 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kim J, Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Neural Korrelate vum Intervall Timing am Nager prefrontal Cortex. J. Neurosci. 33, 13834–13847. 10.1523/JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Läsion vum medialen prefrontalen Cortex an dem subthalamesche Kär beaflossen selektiv depressiounsähnlech Verhalen bei Ratten. Behuelen. Gehir Res. 213, 73–81. 10.1016/j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Koenigs M., Grafman J. (2009). Déi funktionell Neuroanatomie vun Depressioun: ënnerschiddlech Rollen fir ventromedialen an dorsolaterale prefrontale Cortex. Behuelen. Gehir Res. 201, 239–243. 10.1016/j.bbr.2009.03.004 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Koya E, Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Roll vum ventralen medialen prefrontalen Cortex bei der Inkubatioun vu Kokain Verlaangen. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 177-185. 10.1016/j.neuropharm.2008.04.022 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kumar S, Black SJ, Hultman R, Szabo ST, Demaio KD, Du J, et al. . (2013). Cortical Kontroll vun affektive Netzwierker. J. Neurosci. 33, 1116-1129. 10.1523/JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Distinct Verhalens- an Netzkorrelate vun zwou Interneurontypen am prefrontale Cortex. Natur 498, 363-366. 10.1038/natur12176 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Glutamat Verëffentlechung am Nucleus accumbens Kär ass néideg fir Heroin ze sichen. J. Neurosci. 28, 3170-3177. 10.1523/JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Den infralimbesche Cortex reguléiert d'Konsolidéierung vum Ausstierwen no Kokain Selbstverwaltung. Léieren. Mem. 17, 168–175. 10.1101/lm.1576810 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Fortschrëtter am Versteesdemech Stëmmungskrankheeten: optogenetesch Dissektioun vun neurale Circuiten. Genen Gehir Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Medial prefrontal D1 Dopamin Neuronen kontrolléieren d'Nahrungsaufnahme. Nat. Neurosci. 17, 248–253. 10.1038/nn.3625 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • LeDoux JE (2000). Emotiounskreesser am Gehir. Annu. Rev Neurosci. 23, 155–184. 10.1146/annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lee AT, Gee SM, Vogt D, Patel T, Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Pyramidal Neuronen an der prefrontaler Cortex kréien subtypespezifesch Forme vun Excitatioun an Hemmung. Neuron 81, 61–68. 10.1016/j.neuron.2013.10.031 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: Roman Tools fir Drogenentdeckung an Entwécklung. Drogen Entdeckung. Haut 19, 469-473. 10.1016/j.drudis.2013.10.018 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lee AT, Vogt D, Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Eng Klass vu GABAergesche Neuronen an der prefrontaler Cortex schéckt Wäitschossprojektiounen un den Nukleus accumbens an entstinn akut Vermeitungsverhalen. J. Neurosci. 34, 11519-11525. 10.1523/JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Cortical inhibitoresch Neuronen a Schizophrenie. Nat. Rev Neurosci. 6, 312–324. 10.1038/nrn1648 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lisman J. (2012). Excitation, inhibition, local oscillations, or large-scale loops: what causes the symptoms of schizophrenia? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537–544. 10.1016/j.conb.2011.10.018 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Little JP, Carter AG (2012). Subzellulär synaptesch Konnektivitéit vu Schicht 2 pyramidalen Neuronen am medialen prefrontalen Cortex. J. Neurosci. 32, 12808-12819. 10.1523/JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Little JP, Carter AG (2013). Synaptesch Mechanismen ënnersträichen eng staark géigesäiteg Konnektivitéit tëscht der medialer prefrontaler Cortex a basolateraler Amygdala. J. Neurosci. 33, 15333-15342. 10.1523/JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Liu X, Ramirez S, Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A, Deisseroth K, et al. . (2012). Optogenetic Stimulatioun vun engem Hippocampal Engram aktivéiert Angscht Erënnerung Erënnerung. Natur 484, 381-385. 10.1038/natur11028 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). Zelltyp-spezifesch Verloscht vu BDNF-Signaliséierung mimics optogenetesch Kontroll vu Kokainbelounung. Science 330, 385-390. 10.1126/science.1188472 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK, Karsten SL, Gray M, Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-Array Profiléierung vu striatal Projektioun Neuron Subtypen a Juvenile an Erwuessene Maus Gehir. Nat. Neurosci. 9, 443–452. 10.1038/nn1654 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potenziell Utilitéit vun Optogenetik an der Studie vun Depressioun. Biol. Psychiatrie 71, 1068-1074. 10.1016/j.biopsych.2011.12.026 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lobo MK, Zaman S, Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB Induktioun a striatal mëttlere spiny Neuron Subtypen als Äntwert op chronesch pharmakologesch, emotional an optogenetesch Reizen. J. Neurosci. 33, 18381-18395. 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Lubbers BR, van Mourik Y, Schetters D, Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontal Gamma-Aminobutyrsäure Typ A Rezeptor Insertion kontrolléiert cue-induzéiert Réckwee op Nikotin Sich. Biol. Psychiatrie 76, 750-758. 10.1016/j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Nei Abléck an d'therapeutesch Potenzial vu Girk Channels. Trends Neurosci. 37, 20-29. 10.1016/j.tins.2013.10.006 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Luscher C., Huber KM (2010). Group 1 mGluR-ofhängeg synaptesch laangfristeg Depressioun: Mechanismen an Implikatioune fir Circuit a Krankheet. Neuron 65, 445-459. 10.1016/j.neuron.2010.01.016 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R, et al. . (2014). Bidirektional Modulatioun vun der Inkubatioun vu Kokain Verlaangen duerch roueg Synapse-baséiert Remodeling vum prefrontalen Cortex op Accumbens Projektiounen. Neuron 83, 1453-1467. 10.1016/j.neuron.2014.08.023 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stress, Serotonin an Hippocampal Neurogenesis a Relatioun zu Depressioun an Antidepressiva Effekter. Neurosci. Biobehav. Op 38, 173-192. 10.1016/j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). De kontextuelle Gehir: Implikatioune fir Angschtbedingung, Ausstierwen a Psychopathologie. Nat. Rev Neurosci. 14, 417-428. 10.1038/nrn3492 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF., Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). D'Frequenz vun der Kokain Selbstverwaltung beaflosst Drogen Sich an der Rat: optogenetesch Beweiser fir eng Roll vum prelimbesche Cortex. Neuropsychopharmacology 39, 2317-2330. 10.1038/npp.2014.66 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Mattis J, Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C, O'Shea DJ, Prakash R, et al. . (2012). Prinzipien fir d'Applikatioun optogenetesch Tools ofgeleet vun der direkter komparativer Analyse vu mikrobiellen Opsinen. Nat. Methoden 9, 159-172. 10.1038/nmeth.1808 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, et al. . (2005). Deep Gehir Stimulatioun fir Behandlungsresistent Depressioun. Neuron 45, 651-660. 10.1016/j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal Glutamat Verëffentlechung an de Kär vum Nukleus accumbens vermëttelt Kokain-induzéiert Erhuelung vum Drogen-Sich Verhalen. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McLaughlin J., See RE (2003). Selektiv Inaktivéierung vun der dorsomedialer prefrontaler Cortex an der basolateraler Amygdala attenuéiert bedingt-cued Erhuelung vum geläscht Kokain-Sich Verhalen bei Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 168, 57–65. 10.1007/s00213-002-1196-x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Meyer-Lindenberg A. (2010). Vu Kaarten bis Mechanismen duerch Neuroimaging vu Schizophrenie. Natur 468, 194-202. 10.1038/nature09569 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuronen a medial prefrontal Cortex signaliséieren Erënnerung fir Angscht Ausstierwen. Natur 420, 70-74. 10.1038/natur01138 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Milad MR, Quirk GJ (2012). Angscht Ausstierwen als Modell fir Iwwersetzungsneurowëssenschaften: zéng Joer Fortschrëtter. Annu. Rev Psychol. 63, 129–151. 10.1146/annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Miller EK, Cohen JD (2001). Eng integrativ Theorie vun der prefrontaler Cortexfunktioun. Annu. Rev Neurosci. 24, 167–202. 10.1146/annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Morgan MA, LeDoux JE (1995). Differenzielle Bäitrag vun dorsalen a ventralen medialen prefrontalen Cortex fir d'Acquisitioun an d'Ausstierwen vun bedingten Angscht bei Ratten. Behuelen. Neurosci. 109, 681-688. 10.1037//0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitiv Dysfunktioun an Depressioun: Neurocircuitry an nei therapeutesch Strategien. Neurobiol. Léieren. Mem. 96, 553-563. 10.1016/j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K, DiLeone RJ (2012). Prefrontal D1 Dopamin Signaliséierung ass erfuerderlech fir temporär Kontroll. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20726-20731. 10.1073/pnas.1211258109 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE (2010). Déiermodeller vun neuropsychiatresche Stéierungen. Nat. Neurosci. 13, 1161-1169. 10.1038/nn.2647 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastforme vu Kokain-evokéiert Plastizitéit Kontroll Komponente vum Réckwee. Natur 509, 459-464. 10.1038/natur13257 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Reversal vu Kokain-evokéiert synaptescher Potenzéierung setzt Drogen-induzéiert adaptivt Verhalen zréck. Natur 481, 71-75. 10.1038/natur10709 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Peled A. (2011). Optogenetesch neuronal Kontroll bei Schizophrenie. Med. Hypothesen 76, 914-921. 10.1016/j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Ausstierwenkreesser fir Angscht a Sucht iwwerlappt am prefrontale Cortex. Léieren. Mem. 16, 279–288. 10.1101/lm.1041309 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbesch prefrontal Cortex ass verantwortlech fir d'Inhibitioun vu Kokain ze sichen an ausgeläschte Ratten. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523/JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Targeting Kokain versus Heroin Erënnerungen: Divergente Rollen am ventromedialen prefrontalen Cortex. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689-695. 10.1016/j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-assistéiert Circuit Mapping vu Wäitschoss Callosal Projektiounen. Nat. Neurosci. 10, 663-668. 10.1038/nn1891 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M, et al. . (1999). Den Dopamin D2, awer net D3 oder D4, Rezeptor Ënnertyp ass essentiell fir d'Stéierung vun der Prepulse Inhibitioun produzéiert vum Amphetamin bei Mais. J. Neurosci. 19, 4627-4633. [PubMed]
  • Ramos BP, Stark D, Verduzco L, Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-Adrenoceptor Stimulatioun verbessert prefrontal kortikale Reguléierung vum Verhalen duerch Inhibitioun vun der cAMP Signaliséierung bei alternd Déieren. Léieren. Mem. 13, 770-776. 10.1101/lm.298006 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Robbins TW, Roberts AC (2007). Differenziell Reguléierung vun der fronto-exekutiv Funktioun vun de Monoaminen an Acetylcholin. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151–i160. 10.1093/cercor/bhm066 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (1993). D'neural Basis vun Drogenverlaangen: eng Incentive-Sensibiliséierungstheorie vun der Sucht. Gehir Res. Gehir Res. Rev. 18, 247-291. 10.1016/0165-0173(93)90013-p [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Rogers JL, Ghee S., See RE (2008). D'neural Circuit ënnerierdesch d'Wiederherrschung vum Heroin-Sich Verhalen an engem Déiermodell vum Réckwee. Neurowëssenschaften 151, 579-588. 10.1016/j.neuroscience.2007.10.012 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Romanski LM, Tian B, Fritz J, Mishkin M, Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Dual Streams vun auditive Afferenten zielen verschidde Beräicher am Primat prefrontal Cortex. Nat. Neurosci. 2, 1131-1136. 10.1038/16056 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologie vu Schizophrenie. Neuron 52, 139-153. 10.1016/j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Noradrenalin an Dopamin Héichten am Rat prefrontal Cortex am raimlechen Aarbechtsgediechtnes. J. Neurosci. 25, 2322-2329. 10.1523/jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontal kortikale Mechanismen déi verspéiten Alternatioun bei Mais ënnerleien. J. Neurophysiol. 108, 1211-1222. 10.1152/jn.01060.2011 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sartorius A, Kiening KL, Kirsch P, Von Gall CC, Haberkorn U, Unterberg AW, et al. . (2010). Remission vu grousser Depressioun ënner déif Gehirnstimulatioun vun der lateraler Habenula an engem Therapie-refraktäre Patient. Biol. Psychiatrie 67, e9–e11. 10.1016/j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Seamans JK, Yang CR (2004). D'Haaptmerkmale a Mechanismen vun der Dopaminmodulatioun am prefrontale Cortex. Prog. Neurobiol. 74, 1–58. 10.1016/j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Seeman P., Kapur S. (2000). Schizophrenie: méi Dopamin, méi D2 Rezeptoren. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 7673-7675. 10.1073/pnas.97.14.7673 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Seif T, Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J, Chen BT, et al. . (2013). Cortical Aktivatioun vun accumbens Hyperpolariséierung-aktiven NMDARs vermëttelt aversiounsresistent Alkoholaufnahme. Nat. Neurosci. 16, 1094-1100. 10.1038/nn.3445 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topographesch Organisatioun vun den efferente Projektioune vum medialen prefrontalen Cortex an der Rat: eng anterograd Tract-Tracing-Studie mat Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213–242. 10.1002/cne.902900205 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sheline YI, Price JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Rescht-Staat funktionell MRI an Depressioun demaskéiert erhéicht Konnektivitéit tëscht Netzwierker iwwer den dorsalen Nexus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 11020-11025. 10.1073/pnas.1000446107 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motivéiert Handlung: nei Liicht op prefrontal-neuromodulatoresch Circuiten. Curr. Biol. 23, R161–R163. 10.1016/j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Dissoziable Rollen vu prelimbesche an infralimbesche Cortices, ventralen Hippocampus a basolateral Amygdala am Ausdrock an Ausstierwen vun bedingten Angscht. Neuropsychopharmacology 36, 529-538. 10.1038/npp.2010.184 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Transient Inaktivéierung vum infralimbesche Cortex induzéiert antidepressivähnlech Effekter an der Rat. J. Psychopharmacol. 25, 1295-1303. 10.1177/0269881110368873 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Smith KS, Graybiel AM (2013). Eng duebel Bedreiwer Vue vum gewéinleche Verhalen reflektéiert d'kortikal a striatal Dynamik. Neuron 79, 361-374. 10.1016/j.neuron.2013.07.032 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Smith KS, Virkud A, Deisseroth K, Graybiel AM (2012). Reversibel Online Kontroll vum Gewunnecht Verhalen duerch optogenetesch Perturbatioun vu medialen prefrontalen Cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 18932–18937. 10.1073/pnas.1216264109 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sohal VS (2012). Abléck an kortikale Schwéngungen, déi aus optogenetesch Studien entstinn. Biol. Psychiatrie 71, 1039-1045. 10.1016/j.biopsych.2012.01.024 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumin Neuronen a Gamma-Rhythmen verbesseren d'kortikale Circuit Leeschtung. Natur 459, 698-702. 10.1038/natur07991 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Southwick SM, Vythilingam M, Charney DS (2005). D'Psychobiologie vun Depressioun a Widderstandsfäegkeet fir Stress: Implikatioune fir Präventioun a Behandlung. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 255–291. 10.1146/annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sparta DR, Hovelsø N, Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Aktivatioun vu prefrontale kortikale Parvalbumin Interneuronen erliichtert d'Ausstierwen vum Belounungssich Verhalen. J. Neurosci. 34, 3699-3705. 10.1523/jneurosci.0235-13.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N, Van Zessen R, Stuber GD (2012). Konstruktioun vun implantablen opteschen Faseren fir laangfristeg optogenetesch Manipulatioun vun neurale Kreesleef. Nat. Protokoll. 7, 12-23. 10.1038/nprot.2011.413 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetesch Dissektioun vu basolaterale Amygdala Projektiounen wärend der cue-induzéierter Erhuelung vu Kokain Sich. Front. Behuelen. Neurosci. 7:213. 10.3389/fnbeh.2013.00213 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Stefanik MT, Moussawi K, Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optogenetesch Hemmung vu Kokain sicht bei Ratten. Sucht. Biol. 18, 50-53. 10.1111/j.1369-1600.2012.00479.x [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K, Malenka RC (2014). Beliichtend Circuit relevant fir psychiatresch Stéierungen mat Optogenetik. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9-16. 10.1016/j.conb.2014.08.004 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Sternson SM, Roth BL (2014). Chemogenetesch Tools fir Gehirfunktiounen z'ënnersichen. Annu. Rev Neurosci. 37, 387–407. 10.1146/annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, et al. . (2011). Excitatoresch Iwwerdroung vun der Amygdala op Nucleus accumbens erliichtert d'Sich no Belounung. Natur 475, 377-380. 10.1038/natur10194 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Suska A, Lee BR, Huang YH, Dong Y, Schlüter OM (2013). Selektiv presynaptesch Verbesserung vum prefrontale Cortex zum Nukleus accumbens Wee duerch Kokain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 713-718. 10.1073/pnas.1206287110 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Tiffany ST, Conklin CA (2000). E kognitiven Veraarbechtungsmodell vun Alkoholverlaangen a compulsive Alkoholkonsum. Sucht 95 (Suppl. 2), S145–S153. 10.1046/j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Tourino C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetik bei psychiatresche Krankheeten. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430-435. 10.1016/j.conb.2013.03.007 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Perceived Stress virausgesot verännert Belounung a Verloscht Feedback Veraarbechtung am mediale prefrontale Cortex. Front. Hum. Neurosci. 7:180. 10.3389/fnhum.2013.00180 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Treadway MT, Zald DH (2011). Reconsidering Anhedonia an Depressioun: Lektioune vun der Iwwersetzungsneurowëssenschaft. Neurosci. Biobehav. Rev 35, 537-555. 10.1016/j.neubiorev.2010.06.006 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetesch Untersuchung vun neurale Circuiten, déi d'Gehirerkrankheet an Déieremodeller ënnerleien. Nat. Rev Neurosci. 13, 251–266. 10.1038/nrn3171 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Tzschentke TM (2001). Pharmakologie a Verhalenspharmakologie vum mesokorteschen Dopaminsystem. Prog. Neurobiol. 63, 241–320. 10.1016/s0301-0082(00)00033-2 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Neural Synchronie bei Gehirerkrankungen: Relevanz fir kognitiv Dysfunktiounen a Pathophysiologie. Neuron 52, 155-168. 10.1016/j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Abnormal neural Schwéngungen a Synchronie bei Schizophrenie. Nat. Rev Neurosci. 11, 100-113. 10.1038/nrn2774 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). D'Roll vun Schwéngungen a Synchronie a kortikale Netzwierker an hir putativ Relevanz fir d'Pathophysiologie vu Schizophrenie. Schizophr. Bull. 34, 927-943. 10.1093/schbul/sbn062 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Hunn Ratten e prefrontale Cortex? Behuelen. Gehir Res. 146, 3–17. 10.1016/j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y, Deisseroth K, Stuber GD, et al. . (2013). Ventromedial prefrontal cortex pyramidal Zellen hunn eng temporär dynamesch Roll am Réckruff an Ausstierwen vun Kokain-assoziéiert Erënnerung. J. Neurosci. 33, 18225–18233. 10.1523/jneurosci.2412-13.2013 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Van den Oever MC, Spijker S, Smit AB, De Vries TJ (2010). Prefrontal Cortex Plastizitéit Mechanismen bei Drogensich a Réckwee. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276-284. 10.1016/j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Veerakumar A, Challis C, Gupta P, Da J, Upadhyay A, Beck SG, et al. . (2014). Antidepressivähnlech Effekter vun der kortikaler déif Gehir Stimulatioun fällt mat pro-neuroplastesche Adaptatiounen vu Serotoninsystemer zesummen. Biol. Psychiatrie 76, 203-212. 10.1016/j.biopsych.2013.12.009 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vertes RP (2004). Differenziell Projektioune vum infralimbesche a prelimbesche Cortex an der Rat. Synapse 51, 32–58. 10.1002/syn.10279 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vertes RP (2006). Interaktiounen tëscht de medialen prefrontale Cortex, Hippocampus a Midline Thalamus an emotionaler a kognitiver Veraarbechtung an der Rat. Neuroscience 142, 1–20. 10.1016/j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontal kortikale Circuit fir Depressioun- a Besuergnëss-verbonne Verhalen vermëttelt duerch Cholecystokinin: Roll vun ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878-3887. 10.1523/jneurosci.1787-13.2014 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Anterior prefrontal Cortex Inhibitioun behënnert d'Kontroll iwwer sozial emotional Handlungen. Curr. Biol. 21, 1766-1770. 10.1016/j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Voorn P, Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Eng Spin op d'dorsal-ventral Divisioun vum Striatum setzen. Trends Neurosci. 27, 468–474. 10.1016/j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetesch Dissektioun vu kortikaler Informatiounsveraarbechtung-glänzend Liicht op Schizophrenie. Gehir Res. 1476, 31–37. 10.1016/j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). Eng prefrontal Cortex-Gehirnstamm neuronal Projektioun déi d'Äntwert op d'Verhalensfuerderung kontrolléiert. Natur 492, 428-432. 10.1038/natur11617 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Willcocks AL, McNally GP (2013). D'Roll vum medialen prefrontalen Cortex am Ausstierwen an der Erhuelung vun Alkohol-Sich bei Ratten. EUR. J. Neurosci. 37, 259–268. 10.1111/ejn.12031 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). D'Neurobiologie vun Depressioun an Antidepressivitéit. Neurosci. Biobehav. Rev 37, 2331-2371. 10.1016/j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Weltgesondheetsorganisatioun (2012). Depressioun Informatiounsblat Nr 290. Online verfügbar op: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Zougänglech den 21. August 2014.
  • Yizhar O. (2012). Optogenetesch Abléck an sozial Verhalensfunktioun. Biol. Psychiatrie 71, 1075-1080. 10.1016/j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetik an neurale Systemer. Neuron 71, 9-34. 10.1016/j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Yizhar O, Fenno LE, Prigge M, Schneider F, Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Neocortical Exitatioun / Hemmungsbalance an der Informatiounsveraarbechtung a sozialer Dysfunktioun. Natur 477, 171-178. 10.1038/natur10360 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinephrin dréit persistent Aktivitéit am prefrontale Cortex iwwer synergistesch alpha1 an alpha2 Adrenoceptoren. PLoS One 8:e66122. 10.1371/journal.pone.0066122 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]
  • Zhang F, Gradinaru V, Adamantidis AR, Durand R, Airan RD, de Lecea L, et al. . (2010). Optogenetesch Ufro vun neurale Kreesleef: Technologie fir d'Substéierung vun Mamendéieren Gehirstrukturen. Nat. Protokoll. 5, 439–456. 10.1038/nprot.2009.226 [PMC gratis Artikel] [PubMed] [Kräiz Ref]