Probéiert Compulsiv an Impulsiv Konventiounen, vun Animal Models op Endophenotypes: Een Narrative Review (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 an Eric Hollander⁹

Auteur Informatiounen ► Artikelen ► Copyright an Lizenzinformatioun ►

mythologesch

dem Wieler

Wärend Handlungen mat impulsiver oder zwanghafter Feature kënne speziell zu Kreativitéit an Ausdauer bäidroen an allgemeng un adaptivt mënschlecht Verhalen, gestéiert Reguléierung vun impulsivem oder zwangsgeméissem Verhalen ka mat negativen Konsequenzen verbonne sinn an eng Funktioun an der Entwécklung vu psychescher Stéierung hunn. Impulsivitéit kann definéiert ginn als 'eng Veranlagung fir séier, net geplangte Reaktiounen op intern oder extern Reizen mat reduzéierter Rücksicht op déi negativ Konsequenze vun dëse Reaktiounen op den impulsive Mënsch oder op anerer' (Chamberlain a Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Am Géigesaz ass d'Compulsivitéit eng Tendenz, onflech a repetitive Acts an enger gewéinlecher oder stereotypéierter Manéier z'ënnerstëtzen, fir negativ Konsequenzen ze vermeiden, wat zu funktionell Behënnerung (WHO, 1992; Hollander an Cohen, 1996; Chamberlain et al, 2006b). Dës zwee Konstrukt kënnen als diametresch dogéint oder alternativ als ähnlech betraff sinn, an datt all Eegeschafte vun der Impulskontrolle implizéiert (Stein an Hollander, 1995). Jiddereen ass potenziell Verännerung an enger breet Palette vun neuresch Prozeduren, dorënner och d'Opmierksamkeet, d'Perceptioun an d'Koordinatioun vun Motor oder kognitiven Iwwerleeungen.

Neuroanatomesch Modeller stellen d'Existenz vu getrennten awer interkommunizéierende "compulsive" an "impulsive" cortico-striatal Circuiten, differenzéiert moduléiert vun Neurotransmitteren (Robbins, 2007; Brewer an Potenza, 2008). Am komplementéierte Circuit kann e striatal Komponent (caudat nucleus) zwanghaft Verhalen dréien an eng prefrontal Komponente (Orbitofrontal-Cortex, OFC) kann se hemmen Kontrollen iwwer hinnen aus. An der impulsiver Lag, kann e Striatalkomponent (Ventral Striatum / Nukleus Accumbens Shell) impulsiv Verhalen dréien an e préfrontalaale Komponente (anterior cingulate / ventromedial prefrontal cortex, VMPFC) kann Hemmungskontrollen ausüben. Also, an dësem Modell existéieren op mannst zwee striatal neuresch Schaltungen (een compulsive an een impulsiv) déi dës Verhalen hunn a mat zwee entsprechend prefrontalen Schaltungen, déi dës Verhalen opgehalen hunn. D'Hyperaktivitéit an de Striatal Komponenten oder Anomalien (vermutlech Hypoaktivitéit) an de préfrontale Komponenten kënne souwuel zu enger erhöhter automatescher Tendenz zur Ausféierung vun impulsivem oder compulsive Verhalen ophuelen, hänkt dovun of, datt d'Ënnerkomponente bezeechent gëtt. Aner méiglechen Abnormalitéiten an der cortico-striatal Circuits (z. B. mat der reduzéierter striataler Aktivatioun fir Prämien) kënnen och dozou bäidroen, datt se anscheinend impulsiv oder zwanghaft Verhalensbeispiele beim Engagement vu belohnte Verhalen behaalen. Dës Pathologien kënnen explodéiert ginn Aufgaben vun der kognitiver Leeschtung, déi an dës spezifesch Fonktiounen an / oder duerch funktionnele bildgebende Untersuchungen, déi Aktivitéit an dëse neural Systeme messen. Iwwerlagerung tëschent dësen funktionnelle Systemer, fir datt e wéi e Problem am impulsive Circuit als e Problem am komplementesche Circuit ofleeën a vice versa, kann dozou bäidroe fir de impulsivt Compulsive Diathese-Modell vum Hollander a Wong (1995) (Brewer an Potenza, 2008).

Et existéiere gewësse psychesch Stéierunge fir déi impulsiv a compulsiv Verhalen, op d'mannst aus phänotypesche Grënn, de Kär an déi schiedlechst Zutat schéngen. Dës dacks héich ierflech Stéierungen, aktuell klasséiert iwwer verschidde DSM-IV-TR (APA) diagnostesch Kategorien, gehéieren obsessiv-compulsive Stéierungen (OCD), Kierperdysmorfe Stéierungen, Tourettes Syndrom, Trichotillomanie, Opmierksamkeetsdefizit Hyperaktivitéit Stéierungen (ADHD), pathologescht Glécksspillen, a Substanz Sucht (SA). Interessant ass Autismus zeechent sech duerch compulsive Verhalen (als ee vun den dräi Kärsymptom Domänen) wéi och impulsivt Verhalen (als ee vun den assoziéierten Symptom Domänen).

Traditionell sinn compulsive an impulsiv Stéierungen op entgéint Enn vun enger eenzeger Dimensioun gekuckt ginn; dee fréiere gedriwwe vun engem Wonsch Schued ze vermeiden an dee Leschten duerch Belounungssich Verhalen. Wéi och ëmmer, konvergent Beweiser aus Iwwersetzungsstudien hindeit datt eng gemeinsam Tendenz zu Verhalensinhibitioun, vermeintlech aus Feeler an 'top-down' kortikale Kontroll vu fronto-striatal Circuiten, oder alternativ aus Iwweraktivitéit bannent striatal Circuiten, ka wesentlech ënnerstëtzen, souwuel impulsiv wéi och compulsive Stéierungen. . Also, anstatt polare Géigesätz, Compulsivitéit an Impulsivitéit kënne Schlëssel orthogonal Faktore representéieren, déi jiddwereen zu ënnerschiddleche Graden iwwer dës Stéierunge bäidroen.

Vill vun dësen Stéierungen tendéieren zesummen, entweder an der selwechter individueller oder Clustering vun de Familljen, déi d'Méiglechkeet vu gedeelte pathophysiologësch Mechanismen implizéieren (Hollander et al, 2007b). Ausserdeem gëtt et Beweiser vu Iwwerlappung bei der Behandlung-Reaktioun op e puer Erkrankungen. OCD reagéiert normalerweis op Serotoninreuptake-Inhibitoren (SRI, Clomipramin a selektive SRIs, SSRIs) a bei SSRIs kombinéiert mat antisemoteschen Agenten (Fineberg et al, 2005). Antipsychotics stellen déi éischt Linnbehandlung fir den Tourette Syndrom duer, an et ass dofir interessant datt hir Kombinatioun mat SSRIs méi Effizienz an der Tik-bezunnter OCD weist (Bloch et al, 2006). Compulsiounen déi mat autistesche Stéierunge verbonne sinn, kënnen och op d 'Low-Dose SSRI an op Antipsychotik reagéieren (Kolevzon et al, 2006). Trichotillomanie kann op SRIs an op Antipsychotika reagéieren, obwuel d'Bestätigung an kontrolléierter Etude gefuerdert ass (Chamberlain et al, 2007d). D'ADHD, op aner Säit, reagéiert op Noradrenergesch Reuptake Inhibitoren wéi och Dopaminergikaire (zB Amphetamin), pathologesch Spekulatiounen a Stierfhëllefstéierunge kënnen och eng therapeutesch Reaktioun op oppene Antagonisten teelen (Brewer et al, 2008).

Attributioun vun Ursaach an Effekt, eleng mat klineschen Daten, kann duerch d'Villfalt vun assoziéierte Symptomdomänen verwiesselt ginn, déi a komplexe mentale Stéierunge optrieden. Tatsächlech ass dës Grupp vu Stéierunge charakteriséiert duerch erheblech phenotyp Heterogenitéit an Iwwerlappung. Zum Beispill, e puer Fäll mat Autismus weisen keng Symptomer vun ADHD oder compulsive Verhalen, anerer weisen ADHD, anerer OCD, an anerer weisen repetitive Motorverhalen, déi net dem OCD ähnlech sinn. Iwwersetzlech Fuerschung enquêtéiert aus der Perspektiv vun de Basisliewe Mechanismen, a kann also fäeg sinn neurale Bäiträg ze präziséiere fir spezifesch Aspekter vu psychescher Stéierung ze dreiwen. Endophenotype si moossbar, ierflech Spuren, theoretesch an enger Zwëschenpositioun tëscht dem klineschen Phänotyp an dem Krankheetsempfindlechkeet Genotyp. Sou 'Zwëschenphänotypen' ginn hypothetiséiert méi direkt bezunn op genetesch Risiko fir polygenesch psychesch Stéierungen wéi klinesch ausgedréckt Verhalen (Gottesman a Gould, 2003; Chamberlain a Menzies, 2009). Endophenotypen Modeller vu Krankheet kënne nëtzlech si fir eis Verständnis vun der genetescher Basis vun komplexe Gehirhstudioen ze klären an esou fir d'Diagnoseschlassifikatioun z'informéieren. Momentan ginn impulsiv a compulsive Stéierungen an disparéierte DSM-IV Kategorien klasséiert. Wéi d'amerikanesch Psychiatrie Associatioun d'Wiederklassifizéierung vun OCD, Angststörungen an Impulsskontrollen (ICDs) fir déi nächst DSM-V Revisioun (Fineberg et al, 2007a), et ass ze rechtzäiteg, d'Ënnerpinningmechanismen vun dëse Stéierungen ze iwwerpréiwen.

An dëser narrativer Iwwerpréifung si mir déi neuresch a neuropsychologesch Mechanismen, déi mat impulsiv a compulsive Akten ass, an hire Bäitrag zu Beispiller vu impulsiv a zwanghaft Stéierungen. Mir sammelen relevante Entdeckungen aus enger breeder Palette vun ergänzende Donnéeën, déi viru kuerzem publizéierten an nach net publizéierten Iwwersetzungsstudien, menschlech endophenotypen Recherche an klineschen Behandlungsproblemer, wéi déi laanger Aarbecht vun eis eegen Eenheeten am UK an den USA. Eis Analyse konzentréiere sech iwwert d'parallele, funktionell getrennt segmentéiert, cortico-striatal Neuralprojektiounen vun OFC zu der mediale Striatum (caudate nucleus), déi proposéiert ass fir zwousend Aktivitéit ze dréinen a vum véierter Cingulat / VMPFC zum ventralen Striatum (nucleus accumbens shell), proposéiert fir Impulsiv Aktivitéit ze maachen, an d'Cross-talken tëschent hinnen (Robbins, 2007; Brewer an Potenza, 2008) (Figure 1).

  

Figure 1

Compulsivitéit an Impulsivitéit: Kandidat neuresch Prozeduren, déi zu mentalen Stéierungen bäidroen. Obwuel impulsiv a compulsive Stéierunge kënnen als Polar-Oppositioune gedéngt ginn, d'Ausfällen bei der cortiséierter Kontroll vu fronto-striatal neural Circuits kënnen ënnerdaach sinn ...

Dës Donnéeë benotzen eis Versprieche fir wichtege Froe wéi: (i) Wéi staark maachen Compulsivitéit an Impulsivitéit zu dësen Stéierunge bäidroen, (ii) a wéi engem Ausmooss si se vun enger geteilt oder getrennt neureschem Schaltungen, (iii) wat sinn d'Vermëttlung monoaminerg Mechanismen, (iv) hunn impulsiv oder compulsive Verhalensbaupomponanten all Prognostizismus bezunn op klinesch Behandlung, a (v) ass et e justifiéierendem Modell, deen dës Donnée voll ass? Mir zéien och Opmierksamkeet fir Perspektiven fir zukünfteg Fuerschung, déi mir gleewe kënnen déi meeschten frëschege Feld ze féieren.

TRANSLATIV MODELLEN VUN IMPULSIVITÉIT AN K COMPULSIVITÉIT

Objective neurocognitive Tester behalen Potenzial fir d'Erkläerung vun de Mechanismen duerch déi pharmakologesch Agenten hir beneficiell klinesch Effekter ausüben a fir virgeschriwwe klinesch Resultater (Chamberlain et al, 2007e; Brewer an Potenza, 2008). Mat sensibelem an Domain-spezifesche neurocognitive Aufgaben, Impulsivitéit a Compulsivitéit kann a separat a quantifizéierbar neurobiologesch spezifesch Domänen am Mënsch an experimentellen Déieren mat spezifesche Aspekter involvéiert sinn, déi dissoziierbar Komponenten vun der fronto-Striatal-Schaltungsr ech sin (Winstanley et al, 2006).

Daten weisen datt d'Impulsivitéit vun engem oder méi verschidde verschidde neurocognitiven Mechanismen ergräift. Dëst beinhalt eng Tendenz zu enger pre-potenter Motorninjektioun, gemooss vun der Stop-Signal Reaktiounszäit (SSRT) Aufgab (Aron a Poldrack, 2005), an de Mënsch duerch Medikamenter vu richtege schlëmmste frontal (RIF) Cortex a subkorteschen Verbindungen (Rubia et al, 2003) an an de Ratifizeren a Mënsche ginn duerch Norepinephrus moduléiert (Chamberlain et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), awer net Serotonin (Clark et al, 2005; Chamberlain et al, 2006d). En anere Aspekt betrëfft Schwieregkeeten beim Verzicht vun Bestreedung an Auswiel vu direkt klenge Belouser trotz negater laangfristeg Konsequenzen, gemooss duerch Décisiounen oder spillt Aufgaben wéi de Cambridge Gambling Task (CANTAB), duerch Orbitofrontal a verwandte cortical Schaltungen ënner probabelen serotonergen Modulation (Rogers et al, 1999b), a subkortikalesch Schaltungen ënnert der gemeinsamer dopaminergescher a serotonereger Kontroll (Winstanley et al, 2006). Eng drëtt Komponent ass net genuch Informationsproblematik, virun e Choix, gemooss duerch d'Informatiounsaarbechtaufgaben wéi d'Reflection Task (Clark et al, 2006) a vläicht d'5-Choice-Serial Reaction Time Task (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Table 1).

  

Table 1

Subdividéier Impulseritéit a Compulsivitéit entsprécht neurocognitive Domänen: Aufgaben a Neural / Neurochemie Korrelaten

Compulsivitéit ass vläicht manner gutt verstanen. D'Versoën vum (i) ëmgeännert Léierpersonal (dh d'Fähigkeit, d'Verhalen nozeginn negativ Réckkopplung z'erreechen, duerch spezifesch oplëschend Léierprozesser) a (ii) extra dimensional (ED) oppene Sëtztverschiebung,Deeg et al, 1996; Clarke et al, 2005). Déi zwee Defizit bilden d'Moossnahmen vun der kognitiver Inflexibilitéit, awer jidderee scheint vun engem getrennten neuresche Circuit.

D'Ëmlaflernheet gëtt ënnerbrach duerch Läsionen an de OFC (awer net dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) iwwer Arten (Deeg et al, 1996; Berlin et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Am Mënsch gëtt de OFC selektiv während dem Ofwaasser Léieraktiv (Hampshire an Owen, 2006). Am Géigesaz, d'Läsionen op d'Lateral PFC beaflossen d'ED-Setzerschaltung an Primaten (Deeg et al, 1996) an an der Mënschheet ass d'Aufgab vun der Task mat der selektiver Aktivatioun vum bilateralen ventrolateral parfait Cortex (VLPFC) ass (Hampshire an Owen, 2006) (Table 1).

Et gëtt elo erneiern Beweiser, déi de Léierprogramm mat 5-HT Mechanismen verbonne sinn, och an Nagetieren (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Blumm et al, 2009), net-mënschleche Primaten (Clarke et al, 2004, 2005; Walker et al, 2009) an de Mënsch (Park et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) baséiert op pharmakologeschen, neurochemesche oder diätär Manipulatiounen a Beweiser vu genetesch Polymorphismen an Rhesusaffen (Izquierdo et al, 2007). Am Allgemengen reduzéiert de Gehirn Serotonin, besonnesch an spezifesche Regiounen wéi de OFC (z Clarke et al, 2004), behindert Léierprogrammer. D'systemesch Verwaltung vun engem 5-HT-2A Rezeptor-Antagonist ass och gezeechentlech ze vermeiden ofgebessene Léierprogrammer (Boulougouris et al, 2008). En 5-HT6-Rezeptor-Antagonist huet och gezeechent datt de Léiwe Léierprogramm verbessert an d'Opmierksamkeet vun de Ratten (Hatcher et al, 2005). Et gouf awer e puer Versiichtsfälle fir Effekter op Oflehnungslabelen ze fannen, oft nom Tryptophan Ausbroch, am Mënsch (Talbot et al, 2006) a Ratten (van der Plasse an Feenstra, 2008), an de Serotonin-Transporter-Mankaach an de Ratten fënnt och net vill einfache raimlech Ëmlaf (Homberg et al, 2007).

5-HT2 RECEPTOR SUBTYPEN VUM MENGEN UNTERZUELLE BEHËNNEN

Eng Multiplizitéit vu 5-HT Receptoren gouf identifizéiert fir datt spezifesch Liganden ënner der Entwécklung sinn. Viruerdeeg Beweiser vu Déier a Humanstudien proposéiert eng Funktioun fir 5-HT2 Rezeptoren an zwéisen Verhalen. Transgene Mais mat 5-HT2C Receptoren entwéckelen compulsive Verhalensmuster, déi e plausibel Modell fir OCD (Chou-Green et al, 2003). Mä et gëtt e scheinbar Match mat Daten aus dëser genetescher Virzäit mat aner Daten, méiglecherweis duerch onspezifizéierter Entwéckler kompensatoresch Prozeduren an der transgener Virbereedung, wéi déi nei pharmakologesch Donnéeën weisen op déi aner Géigeleeschtung datt d'5-HT2C-Rezeptoraktivéierung mat enger erhéister Mëttelschicht ass. Also, an engem belount T-Labyrinth-Rietsmodell vun OCD, Tsaltas et al (2005) fonnt datt d'Verwaltung vu m-Chlorphenylpiperazin (mCPP), e gemëscht Serotoninagonist mat potenter 5-HT2C agonistesch Effekter, fräi Ausdauer oder Compulsivitéit ze reagéieren, während chronesch Virbehandlung mat engem SSRI (Fluoxetin), awer net e Benzodiazepin oder Desipramin, d'Effekter vu mCPP ofgeschaaft hunn. De Challenge mat dem 5-HT1B-Rezeptor agonistesche Naratriptan huet keen Effekt op d'Compulsivitéit an dësem Modell, a proposéiert eng spezifesch Funktion fir den 5-HT2C-Rezeptor, wat duerch chronesch SSRI behandelt kënne ginn. An OCD Patienten, akutes pharmakologesch Erausfuerderung mat mCPP, verstäerkt OCD Symptomatologie (Hollander et al, 1991b). Dëse Effekt gouf och vun der Pretreatment mat Fluoxetin abgeschwächt (Hollander et al, 1991a) a clomipramine (Zohar et al, 1988). Iwwregens, konsequent mat dëse Resultater, Boulougouris et al (2008) datt en 5-HT2C-Rezeptor-Antagonist verbessert Léierprogrammer verbessert huet. Op der anerer Säit ass d'Aktivatioun vu préfrontal 5-HT2A Rezeptoren proposéiert ginn, de antikompulative Effekt vun SSRIs (Westenberg et al, 2007). D'Antipsychotik zweet Generatioun kann geduldig Verhalenspatient bei Patienten mat Schizophrenie vergréisseren, a proposéiert ass dat duerch en potent 5-HT2A-Antagonismus geschitt (Poyurovsky et al, 2008), obwuel Dopamin (DA) Rezeptorantagonismus eng aner méiglechen Mechanismus ass. Ausserdeem, déi zweet an déi éischt Generatioun antipsychotik weisen klinesch Effizienz bei kombinéiert mat SSRIs bei OCD (Fineberg a Gale, 2005), vläicht duerch Erhéijung vun der DA Aktivitéit am Kuerbellum Cortex (Denys et al, 2004).

PHARMAKOLOGISCH DIVERSATIVUNG VUN IMPULSIVITÉIT AN COMPULSIVITÉIT; RECEPTOR LIGANDS

Bei Déierenmodeller ass eng interessant Dissoziation tëschent den Effekter vun 5-HT2A an 5-HT2C Rezeptorantagonisten op Moossnahmen vun Impulsivitéit a Compulsivitéit beobachtet. Am 5-CSRTT, d'systemesch Veruerteelung vun engem 5-HT2C-Rezeptor-Antagonist (SB24284) huet d'erhéicht Impulsivitéit erhéicht, normalerweis observéiert nom globale 5-HT-Verarmung, déi duerch intracerebroventrikuläre Verwaltung vum 5,7-Dihydroxytryptamin produzéiert gëtt; Eng ähnlech SB24284-ähnlech Vergréisserung vun der Impulsivitéit gouf a geschmaacht Ratten gesinn (Winstanley et al, 2004). Am Géigesaz zu der systemescher Verwaltung vun engem selektiven 5-HT2A-Rezeptor-Antagonist (M100907) haten entgéintgesat fir Aktiounen ze ginn, d'Impulsivitéit bei bemierktem Sham-operéierten an 5-HT-plagéierten Ratten erbemoolt. Dës contrastéierend Influenzen vun den 5-HT2A- a 5-HT2C-Rezeptor-Antagonisten goufen vun Infusiounen vun den Drogen an den Nukleus accumbens mimicked, awer net de mPFC, an den intakt Déieren (Cottrell et al, 2008). Awer Variatiounen vum 5-CSRTT war et méiglech fir signifikant Reduktioun vun der Impulsivitéit no Intra-mPFC-Infusioun vum 5-HT2A-Rezeptor-Antagonist ze erkennen. Déi lescht Erklärungen waren konsistent mat Beobachtungen, déi an enger Populatioun vu Lister geklaut ratéiert waren, war et normalerweis déi impulsiv Déieren, déi déi gréissten Konzentratioune vu 5-HT am mPFC haten, wat bezeechent datt individuell Ënnerscheeder a regionale Spezifitéiten wichteg Konsideratiounen am Verständnis sinn Bezéiung tëscht 5-HT a Verhalensverletzungen.

D'Effekter vun den zentrale 5-HT Manipulatiounen op Impulsivitéit sinn e puer Kontrast op hir Handlungen op d'Opmierksamkeet u sech am 5-CSRTT. Verschidde Papeter hunn entweder keen Effekt oder d'tatsächlech Verbesserung vun der Opmierksamkeetsgenauegkeet beobachtet wann d'Impulsiv Verhalensgefor verstäerkt gëtt (Harrison et al, 1997) oder no der Behandlung mat systemeschen oder intra-PFC-5-HT2A Rezeptorantagonisten wéi Ketanserin oder M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003) wéi och den 5-HT1A Rezeptoragonist 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Dës Entdeckungen sinn kompatibel mat der Hypothese, déi Hemmungssteuerung iwwer d'impulsiv Verhalen an d'Opmierksamkeet funktionnéieren nëmme loosst an dës Test Situatioun gekoppelt ginn an datt se keng einfache Bezéiung tëscht deenen zwee an sou Syndromen wéi ADHD gëtt.

En zousätzlech Element vun der Komplexitéit gëtt agefouert andeems d'Aflëss vun dësen selwigen Drogen op Moossnahmen vun der Zwangspuersiicht bezeechent ginn. Mat enger einfacher serieller raimlech Ëmännerungstest, déi empfindlech op Loften vun der OFC (Boulougouris et al, 2007), gouf fonnt datt den 5-HT2C-Rezeptorantagonismus (produzéiert vun systemescher Verwaltung) erliichtert Léierplaz. M1000907 hat den negativen Effekt vun der Beefortung (Tsaltas et al, 2005). Bedenkt datt an der Begrënnung vun der Sanéierung, ass dat eent wat fir d'Mass vun Impulsivitéit fonnt gouf. Ähnlech Verbesserunge vun der Léierplaz, déi nom Behandele mat dem 5-HT2C Antagonist fonnt goufen, goufen och fonnt nodeems d'Infusioun an de OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, onverzichtbare Resultater) (Table 2).

  

Table 2

Differenzielle Effeten vun 5-HT2C an 5-HT2A Receptor Antagonisten op Rat Modeller vun Impulsivitéit an Compulsivitéit

Egal genee vun der präzis Erklärung vum Mechanismus, dës Donnéee pharmakologesch déiselwecht dës Form vun Impulsivitéit a Compulsivitéit, datt se net kënnen op eng gemeinsamer Behandlungsprozedur. D'Dissociatioun kann net einfach erkläert ginn duerch Ënnerscheeder vun der Art, der Drogen oder der Dosis vum Rezeptor Antagonist oder der Form vun der Motivatioun benotzt; Si mussen onbedéngt abegraff - wéi zwou Aufgaben d'Reaktiounsinhibitioun fir efficace Leeschtung maachen. Dofir schléissen mir datt et e puer Aspekter vun de Prozesser déi vun der Aufgab beschäftegt sinn, déi se ënnerscheet. Dës Resultater bedeit och, datt d'Impulsivitéit an d'Compulsivitéit funktionell getrennt sinn an am Géigendeel gestuerwen, d'Ënnerstëtzung vun der Ënnerstëtzung vum impulsiv zwéchent Diathese-Modell (Hollander a Wong, 1995). Si proposéieren och datt d'Impulsivitéit an d'Compulsivitéit vu selektive 5-HT2-Rezeptorliganden diskutéiert ginn an an der neier klinescher Applikatioun fir sou Agenten. Allerdéngs wäert et wichteg sinn ze léisen, wéi dës Donnéeën mat der konsequenter Feststellung passen datt d'5-HT Ausbrochung am OFC beweegt visuell Objektiv ëmgeleet gëtt an Marmosetaffen (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Ausserdeem wäerte et wahrscheinlech datt dës scheinbar géint d'Effekter duerch separate Neural Pathways vermittelt ginn: am Fall vun Impulsivitéit, duerch Prévisiounen vum infralimbesche VMPFC (Gebitt 25), en Gebitt, deen reichst vun 5-HT2A Receptoren ass a stark am affektiven Regulatioun un der Shell vum Nukleus accumbens (Vertes, 2004) an, am Fall vun der Kompulsivitéit, an d'Verbindungen tëschent dem OFC an dem caudate nucleus (oder dem dorsomedial Striatum an der Ratte) (Schilman et al, 2008).

DISSOCIATING IMPULSIV AN COMPULSIV DISTRÉIEREN BENOTZEN DE NEUROPSYCHOLOGESCHEN TASKS

Impulsiv a compulsive Stéierungen beinhalt normalerweis eng relativ vermindert Kapazitéit fir ze retten oder ze verhënneren repetitive Gedanken oder Verhale. Dofir hu Probleemer d'Ënnerdréckung oder d'Inhibitéierung vun engem korrekten Verhalen ënnerbreet als hir Impulsiv an Zwangsymptomatik (Chamberlain et al, 2005; Stein et al, 2006). ADHD ass eng Stéierung vun der fréierer Begrëff zeechne sech duerch schlecht konzipéiert, impulsiv Aktiounen a robust Behënnerung bei der Motorhemmung gemooss wéi Aufgaben wéi de SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). D'Verwaltung vun Erkennungserhéijers, wéi zum Beispill Atomoxetin a Methylphenidat, verbessert Symptomer a verbessert d'Defizit vun de SSRT bei Erwuessener mat ADHD, déi vermutlech duerch méi erhéichte noradrenergesch (oder eventuell dopaminerg) Neurotransmissioun (Chamberlain et al, 2007a).

Studien an OCD-Patienten hunn d'SSRT Beeinträchtigung an e schlechte Performance op ED-shifting Aufgaben (Chamberlain et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), wouduerch wéi impulsiv a compulsive Beiträg zur Stierf. Ungeriichtete Éierlechkeet vun OCD-Probanden deelen ähnlech Behënnerungen op SSRT a ED-shifting Aufgaben (Chamberlain et al, 2007c) an sou datt et ähnlech Niveauen vun der Motiv Impulsivitéit an der kognitiver Inflexibilitéit hunn, trotz e Mankte vun OCD Symptomer. Am Géigesaz zu OCD huet d'Applikatioun vun enger ähnlecher neurokognitiver Testbatterie fir Leit mat Trichotillomanie eng méi fokussabel a selektiv Befriddung bei der Motorinhibitioun ze weisen, konsistent mat senger DSM-IV Klassifikatioun als ICD (Chamberlain et al, 2006b, 2007b). Hole-Gehir vum MRI an ongewäschtem Trichotillomanie identifizéiert d'erhéichte Grau-Matière Dicht an de lénks Putamen a verschidde kortesch Regiounen (Chamberlain et al, 2008b). Gréisser Matière an striataler Regioun ass och a Studien am Tourette Syndrom (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) an OCD (Menzies et al, 2008a). Op der anerer Säit goufe Patienten mat dem Tourette Syndrom fonnt fir kognitiv Onflexibilitéit ze deelen a wesentlech méi behënnert ze sinn wéi OCD Patienten op Entscheedungsaufgaben, awer manner behënnert op enger Aufgab vu Motorinhibitioun (Watkins et al, 2005), och wann eng aner Studie déi Jugendlecher mam Tourette ënnersicht huet keng Beweiser fir eng belount Belounung am Léiere fonnt am Verglach mat Kontrollen op enger Gamble Aufgab (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) ausgefall Performance Defiziter ze weisen am Verglach mat Kontrollen op der SSRT bei 30 Kanner mam Tourette Syndrom.

D'Iwwerlappung vun der kompulsiver an impulsiver Reaktioun am OCD erhëlt d'Fro ob d'Impulsivitéit normalerweis d'Compulsivitéit liwwert an doduerch datt et méiglech sinn dat pathologesch Compulsivitéit ze weisen ouni Motorimpulsivitéit. Wa jo, wéi eng Stéierunge kéinte 'reng' Zwangsfäegkeet weisen? Eenzelpersoune mat obsessive-compulsive Perséinlechkeetstéierunge comorbid mat OCD weisen erhéicht Behënnerungen speziell am Domain vun der ED Verrécklung. Dës Erkenntnes ass konsequent mat der klinescher Presentatioun vun obsessive-compulsive Perséinlechkeetstéierungen, déi duerch exzessiv kognitiv a Verhalensflexibilitéit charakteriséiert ass, awer net repetitive Verhalen (dh Obsessiounen oder Zwäng) involvéiert. Also, obsessiv-compulsive Perséinlechkeetstörung kann eng prototyp-compulsive Stéierung bilden (Fineberg et al, 2007b). Confirmatoire Studië mat Persounen mat net kommerziell OCPD wäerten begréisst ginn.

NEUROCOGNITIV ENDOPHENOTYPEN, OCD, A WEIDER

Well Neuroziognitesch Aufgaben benotzt kënne fir zimlech spezifesch neuropsychologesch Domänen ze identifizéieren, kann komplementär Neuroimaging benotzt ginn fir déi anatomesch Substrate an neuresch Këschte virzegoen, déi de genetesch Risiko fir eng Stierfung kréien. Duerch d'Integratioun vun neurokognitiven a strukturellen MRI-Parameteren, mat enger ganz multivariate Analys vu ganz helleg Gehéier (Technik vu deelweis kleng Quadrate, McIntosh an Lobaugh, 2004) an en neien Permutation Test, Menzies et al (2007a) D'Familljeministesch huet sech op d'Performance op eng Motiv-Inhibitiounstask (der SSRT) identifizéiert, déi mat Variatioun an verschidde anatomesche Siten ass. Béid OCD Patienten an hir net beafter Éierlechkeet déi sech duerch eng längere Latenz vum SSRT indizéierter uginn an eng méi laang Latenz war mat der verréngerten Grau-Matière-Volume am OFC- a RIF-Cortex (Gebidder, déi conventional mat der OCD- an der SSRT Aktivatioun ass, verbonne waren) Gebidder vum Striatum, Cingulat a Parietal-Cortex. Dës Resultater argumentéieren den éischten strukturel MRI Endophenotyp-Vermëttlungshëllef a vläicht genetesch Risiko fir d'OCD-Impulsivitéit. Zukünfteg Studien hu virgestallt fir spezifesch genetesch Effekter op Variabilitéit an dësen Zwëschenergie-Phänotypen, als Alternativ zu klassesche Associatiounen, fir Entdeckung vu Suchtbarkeetallelen.

D'Resultater mat der SSRT, eng relativ Krankheet-net spezifesch Aufgab vun der Motiv Impulsivitéit, erhéije d'Méiglechkeet datt e sougenannt Endophenotyp net op OCD beschränkt ass, mä zousätzlech bezéien sech op aner Stéierungen innerhalb an och vläicht ausserhalb vun den impulsivt zwangkritesch Stéierungen Spektrum. Zum Beispill, Leit mat ADHD an hir Verwandte solle beandrockt ginn op Motor-Hemmungsaufgaben (Crosbie a Schachar, 2001), awer et ass nach net kloer, ob déi anatomesch Korrelate vu Behënnerungen fir déi Familialrisiken fir ADHD déiselwecht sinn oder sech vun Leit mat familiär Risiko fir OCD ënnerscheeden.

D'Inspektiounskorrelatioun tëscht dem Gréisst vum Moundkräiz an de Frontalzonen vun der Cortex a vun de verstäerkte Bänn am Striatum resonéiert mat empiresche OCD-Modeller déi aus fréie funktionnele bildechnesch Studien (Baxter et al, 1987) a spéider strukturell a funktionell MRI Studien (fir d'Iwwerpréiwung kuckt, Menzies et al, 2008a). Virgelaacht Befunde vun enger spéider Studie déi Diffusiouns Tensorabbildung an OCD Familljememberen benotzt (Menzies et al, 2008b) identifizéierter Beweiser vu Wäiss-Anomalieë an Ergänzungsbedréit vum Gehirn, och de richtegen medialen Frontal (adj no an anterior cingulate cortex, ACC) an dem richtege schlechte Parietal (benodeelegend parietal cortex), kompatibel mat de Resultater vun enger fréierer Studie mat OCD-Patienten (Szeszko et al, 2005). Allerdings, andeems dës Studie ze vergréisseren fir onkloerter OCD-Familljememberen ze behalen, hu mir dës Erklärungen proposéiert wéi méiglech wei-maten Endophenotypen fir OCD (Menzies et al, 2008b).

Nieft dem strukturellen Gehirner anormalen an de Patienten mat der OCD an hir Famill, huet d'Fuerschung ugefaangen d'Funkti Integritéit vun der fronto-striatal Circuitry ze benotzen mat der Basis fir fMRI Paradäis z'änneren. Mat enger fMRI kognitiver Flexibilitéit Paradigm, huet et fonnt datt d'Patienten mat OCD an hir net beaflossen Éierlechkeet vun Éisträicher ënnert der Aktivatioun vun der bilateraler lateraler OFC während der Ofwécklung vun der Reaktioun ausgesinn; Si hunn och d'Tendenz zur lateral Aspekter vum PFC während der ED sech op Trendniveau (Chamberlain et al, 2008a).

Zesumme ginn dës Erkenntnisser un datt Neuroimaging Techniken eng räich Quell u Kandidatendophenotypen fir OCD kënne bidden. D'Resultater si kompatibel mat Theorien, déi Feeler vun uewen-ënnen kortikale Inhibitioun vu striatal vermittelte Verhalen implizéieren. Si proposéieren datt déi idiosynkratesch obsessiv Ruminatiounen a compulsive Ritualer déi OCD charakteriséiere begleet vu méi allgemenge Neigungen zum steife an desinhibéierte Verhalen, deen ënner net betraffene Familljemembere gedeelt gëtt. Also, Schwieregkeete bei 'kognitiver Hemmung a Flexibilitéit' kënne kausal zu der Entwécklung vu Symptomer vun OCD bäidroen. Zukünfteg Aarbecht sollt iwwerpréift ob dës Approche mat anere Stéierungen am impulsive-compulsive Spektrum erfollegräich ka generaliséiert ginn. D'klinesch Relevanz vu putative Endophenotypen erfuerdert zousätzlech Untersuchung fir ze bestëmmen ob (a wéi) net beaflosst Verwandten, déi Traitemarker mat OCD Probands deelen, kéinte vun net-OCD-verbonne Kontrollen differenzéiert ginn. E verbessert Verständnis ass gebraucht vu Mechanismen, duerch déi Ëmweltfaktoren OCD bei genetesch vulnérablen Individuen ausléise kënnen, an ob oder wéi Behandlungen hëllefe kënnen d'Krankheet ze änneren.

ICDS AND MODELS VU REWARD

Am Géigesaz zu komplexe Stéierungen wéi OCD, e puer ICDs, wéi zB pathologesch Gambling, si charakteriséiert duerch Kuerzefrëndheet, egal a negativ laangfristeg Konsequenzen. Berlin et al (2008) vergläicht Leit mat an ouni Pathologesch Spillen op enger gewielter neuropsychologescher Batterie (Berlin et al, 2008). Individuell mat Pathologesch Gläichgewiicht, déi méi héich op mettelgräifend Moossnahmen vun Impulsivitéit wéi d'Barratt Impulsivitéit Skala erzielt hunn am Duerchschnëtt e méi schneller subjektiv Sënn vun der Zäit (iwwerschätzte Zäit) am Verglach mat Kontrollen an ze gesinn Defizite gemooss duerch e Frontal-Verhalensfraegereg als déi virgesinnt -Kortikal Dysfunktioun. Sujete mat dem pathologeschen Spekuléiert hunn och nach en dezentralen Entscheedungsprozess op der Iowa Gamble Task (Bechara et al, 1994) an Exekutivplanungs Defiziter (zB op Raumplanung a Strëmp fir Cambridge Subjêteren vu CANTAB), déi implantéiert Prefrontalschaltwénkelen, wéi déi OFC / VMPFC-Regioun. Am Géigesaz zum OCD (Watkins et al, 2005; Chamberlain et al, 2006b), d'Setverschiebung ass ongeléist bei ongewolltenes Spekuléieren. Awer aner Studië weisen datt Leit mat der pathologescher Spekulatioun op héich spezielle Mass vu Compulsivitéit oder Schued ze vermeiden sinn, an datt Moossnahmen vun Impulsivitéit a Verzweiflung iwwer Zäit äntweren (zB während der Behandlung (Potenza, 2007a; Wäiss et al, 2009). Dës Entdeckunge suguer soen datt d'Impulsivitéit an d'Compulsivitéit net diametresch géintiwwer sinn a mat enger komplexer, orthogonaler Bezéiung deelhuelen, mat spezifesche Stéierungen, déi e Virdeel vun engem Konstrukt iwwer déi aner hunn, déi sech temporär dynamesch veränneren kënnen.

Hollander et al (2007a) Verglach mat dräi Gruppen vun Alters- a Geschlechter matdeelen, déi pathologesch Gläichgewiicht (haaptsächlech impulsiv) an OCD an Autismus (primitiv zwangeg) Stéierungen hunn, mat enger Batterie vu klineschen, kognitiven a funktionalen Abbildungsaufgaben. Bei der Ausféierung vu Response-Inhibitiounstaxen (go / no-go), déi normalerweis fronto-Striatalschaltungen aktivéieren, hunn all dräi Spektrum-Stéierungsgruppen onnormale fMRI-Aktivatioun an dorsalen (vognne) a ventral (emotionalen) Regiounen vun der ACC verglach mat gesondem Contrôle . Et waren keng signifikante Leistungsdifferenzen tëscht de véier Gruppen. Allerdings sinn d'Analysen tëschent Gruppéierungen d'Akommes vun der dorsalen ACC bei all dräi Patientegruppen relativ gesond Kontrollen ze gesinn. Esou wéi an der Reaktioun Hemmung hunn zwéilech zwousst a impulsiv Stéierungen duerch eng vermindert dorsalen ACC Aktivatioun gezeechent, wat dozou bäidroe kann datt de Motor veräusserlech Verstouss géint dës Stéierungen verhënnert.

Wann individuell Aktivéierung vun der ventral ACC mat Moossnahmen vun Impulsivitéit oder Compulsivitéit korreléiert goufen, entstinn disorder-spezifesch Differenzen tëscht de Gruppengruppen. An der päpstechsgläichgegruppeg Grupp huet de ventral ACC / Ventral Striatum Aktivatioun positiv mat klineschen Massnahmen vu méi impulsiven Belohnungssucht behandelt (wéi gemooss vun TCI Impulsivitéit an Total Harm Avoidance, NEO-FFI Extraversion, Total Time Estimation, an der Iowa Gambling Task ). Ausserdeem hunn d'Spiller mat verstäerkten Aktivatioun am ventralen ACC (Gebitt 25) e méi kompenséierst Partitur fir Aufgaben vu kognitiven Setverschiebung (ID / ED Stufe fäerdeg) fonnt. Am Géigendeel, an der autistescher (zwangeger) Grupp, huet d'verstäerkte ventral ACC / ventral Striatum Aktivitéit korreléiert mat erhéigen Schwéierpunkt vun Zwang (Verstäerkung) Gewunnechten a verstäerkte Aktivatioun an de selwechte Beräicher vum ventral ACC (Fläsch 25) korreléiert mat erhéicht Compulsivitéit (ID / ED Verschiebung total Fehler justifiéiert) an d'Impulsivitéit op der Task Time Estimation.

Dës "Duebel-Dissoziatioun" suggeréiert datt am pathologesche Glécksspiller an Autismus, déi heefeg Differenzen an der Neuromodulatioun Impakt op ventral kortikostriatal Weeër wärend Verhalensinhibitioun, déi am pathologesche Glécksspill primär Impulsivitéit féieren an an Autismus dreiwend Compulsivitéit. Et erënnert och un Daten vu Ratten, déi anzwuesch hei beschriwwe ginn, weisen opposéiert Effekter vu 5-HT2C a 5-HT2A Rezeptor-Antagonisten op Impulsivitéit am 5-CSRTT a Compulsivitéit (raimlech Serial Reversal Learning) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) - an och vun de däitlech dissoziable Befunde vu Carli et al- d'Infusiounen vum 5-HT1A-Agonist an der Infralimbëscherregioun reduzéiert permanente Verhalen (am 5-CSRTT) ouni impulsiv Äntwert opzeféieren, mat engem 5-HT2A Rezeptorantagonist deen de Géigendeel (Chambers et al, 2004). Zesumme kënnen dës Erkenntnes suguer soen datt déi selwen neural Schaltungsrhythmus impulsiv oder zwangeg Aspekter vum mënschleche Verhalen drénken an datt 5-HT Subtypen am VMPFC (5-HT2A) an OFC (5-HT2C) a doléis ACC Defiziter eng Funktioun hunn d'Ausnafung vun der Reaktiounsinhibitioun an haaptsächlech impulsiv (pathologesch Gambling) a compulsive (OCD, Autismus) Stéierungen.

REWARD, REINFORCEMENT, DA

DA Weeër am Mesolimbesche System hunn eng wichteg Funktioun am Laaf a Verstäerkung (Wise, 2002). An der Erkrankung vun der Impulskontrolle, d'verstäerkt ventral ACC Aktivatioun während der Reaktiounshemmung kann zu engem erhéicht Belounungssucht behandelt ginn. Viru secher Resultater weisen datt psyologesch Gambler manner sensibel sinn fir d'Belounung vun der TCI Belaaschtungsofhängegungsbestëmmung wéi gesonde Kontrollen a gesicht méi héich Stimulatiounniveau (Neiegkeet op der Sich) (Berlin et al, 2008). Awer aner Studië vu Sujete mat der pathologescher Spekulatioun hu relativ ageschloen Aktivatioun vun ACC, virun allem an hirem ventralen Deel, während appetitiv Staten a kognitiven Kontroll Experimenter (Potenza et al, 2003a, 2003b). Am Respekt vun den Zwangskrankheeten kann d'positiv Korrelatioun tëscht erhéijt ventral ACC Aktivatioun bei der Reaktiounsinhibitiounsaarbecht an enger erhéiter Zwang iwwer d'ID / ED Stage a totale gefrote Fehler kann méi erhéicht dopaminergesch Aktivitéit aus engem relativen Defizit reflektéieren, sou wéi e mesolimbic DA Modell vun OCD (Joel, 2006).

Hypothetesch, intermittierend a widderholl Stimulatioun vu mesolimbeschen DA Weeër kann de Belounungssystem 'sensibiliséieren' a féieren zur Eskalatioun beim BelounungssichenRobinson a Berridge, 1993), déi, wann kombinéiert mat armen Prefrontal-Cortex-vermittelter Hemmungssteuerung, DA-Relatiounen a scheinbar impulsiv motivéiert Verhalen erleichtert. Zu iwwerdriwwen DA Fräiloossung an Stimulatioun kënne DA Geschäfter erof huelen an zu Anhedonia a Depressioun féieren (Koob a Le Moal, 1997). An der Tatsaach, am Substanzaboneren, d'Aktivitéit vum mesolimbesche / mesokortesche DA-System, wéi gemooss duerch elektrophysiologesch Opzeechnunge gemengt an an vivo Mikrodialyse, verstäerkt no Eskalatioune bei der Drogenopnahm. Dëst kann en Drang generéieren (Zwang) fir méi staark Belounungen ze sichen fir den DA Mangel ze "ausfëllen". D'Demonstratioun vu verréngert striatal D2-ähnlechen Rezeptoren a chronesche Kokain Benotzer, duerch PET Imaging (Volkow et al, 1999), proposéiert d'Reguléierung vun der Regulatioun als Reaktioun op bestännege erhöht postsynaptische DA Konzentratiounen, konsequent mat der Hypothesen vun engem Dysregulatiouns-DA-System no virwaart Stimulatioun vun DA Release. Also, wat fir e vergréissert DA Verëffentlechung ze féieren, wat zu enger verstäerkter ventraler ACC Aktivitéit an erhéicht Belaaschtung gesicht gëtt (Wise, 2002) kann als zwanghalteg Trëpp vun zu erhéijen Niveau vun Belount Stimulatioun ophalen, fir e resultéierend DA-Mankel ze restauréieren. Dëse Compulsive Drive kann duerch eng defiziente Impulskontrolle an Entscheedungszoustand vergréissert ginn, déi mat der Orbitofrontal, der Ventromedialpréfrontal an der ACC (Adinoff, 2004). Allerdéngs erfëllt d'Ausmooss fir dës Hypothese op spezifesch ICDen direkten Ermëttlungen.

INTEGRATÉIEREN MECHANISMUS VUN INHIBITORY CONTROL, REWARD, DA

Modelle vun Compulsivitéit an Impulsivitéit e Positives Gleichgewicht tëscht 5-HT (2A, 2C) Rezeptor Aktivitéit an VMPFC / OFC Regiounen, déi Aspekter vun der Reaktiounshemmung reguléieren, a DA Ton an den ventralen Schleifen, déi ventral ACC mat ventralen Striatum / Nukleus Accumbens verglach Belounung a Verstäerkung Verhalen. D'Neurotransmission, besonnesch phasesch Verëffentlechung, am Nukleus accumbens ass ass mat Belohnung a Verstäerkung (Schultz, 2002). Onerwaart Strof (Währungsverloscht) gouf proposéiert fir eng Dip an der zentraler dopaminergescher Aktivitéit ze bréngen, d'Léierplaz z'ënnerstëtzen a reduzéiert Belaaschtung (Frank et al, 2007). Pro-dopamanergesch Medikamenter, abegraff Levo-Dopa a Pramipexol (en D2-ähnlechen DA Rezeptor Agonist), goufe mat der Verännerung vum Reverséiere Léieren un onerwaart Strof an ICDs bei Patienten mat der Parkinson Krankheet verbonne (Cools, 2006; Cools et al, 2006). Pramipexole ass och associéiert mat der Belästigung vun de Belounungsbezuelungen an gesondem Participanten, konsequent mat Daten, déi soen datt d'phasic DA-Signalisatioun relevant ass fir d'Verhale vu Aktiounen ze leeën (Pizzagalli et al, 2008). Awer aner Daten weisen datt de Pramipexol, wann iwwerhaapt fir gesonde Erwuessen agehale gëtt, d'Verhalensimpulsivitéit, d'Compulsivitéit oder d'Bezuelungskonstrukte, wéi d'Verzögerung vun der Diskontaktioun, d'Risikoeingung, d'Reaktiounshärung oder d'Perservereglung (Hamidovic et al, 2008). Ausserdeem huet d'Olanzapin, engem Drogen mat antagonisteschen Eegeschafte bei der D2-ähnlecher Rezeptor-Famill vun DA Receptoren, keng Iwwerleeung bei Placebo an zwee kontrolléiert Prozesser opgewisen, déi Themen mat enger pathologescher Spekulatioun mat behandelen (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), an en aneren D2-ähnlechen Antagonist, Haloperidol, gouf fonnt fir spillt Motivatiounen an Verhalensbeamten bei Persounen mat onbestëmmten Gläichgewiicht (Zack a Poulos, 2007). Radioligand Studien si wichteg fir potenziell Funktiounen fir D3- a D2 Rezeptoren an der Pathophysiologie vu Pathologesch Spekulatiounen ze klären. Dës Studien si komplizéiert vun dësen Rezeptoren, déi Affinitéiten fir existente Radioliganden verbidden.

Wann Dir dës Erklärungen berücksichtegt, méi Fuerschung brauch fir d'Bezéiung tëscht Impulsivitéit, Compulsivitéit a DA-Funktion besser ze verstoen, wéi se zu spezifesche psychiatresche Stéierungen, wéi zB pathologesch Gläichgewiicht bezeechent. Impulsiv oder Zwangserkrankungen kënne potentiell vun engem mesolimbesche DA Defizit erofhuelen. Awer D2-ähnlech Antagonisten hunn en therapeutesche Virdeel an e puer (OCD) fonnt, awer net aner (pathologesch Spiller) Stéierungen, déi duerch impulsiv a / oder compulsive Funktiounen charakteriséiert ginn. Si probéiere souwuel d'Ventral a dorsal Striatall-Schaltkreesser an de Mënsche mat spezifesch impulsiv a compulsive Stéierungen mat Rezeptor-spezifesche serotoneschen a dopaminergesche Liganden wier eng wichteg nächster Schrëtt fir dës Konditioune ze verstoen. Et kann u besonnesch interessant sinn fir d'Effekter vun 5-HT2A an 2C Antagonisten op DA-Getriebe an dëser Schaltkreesser ze entdecken. Dës Ermëttlungen kënnen méi Infeieren u Aspekter wéi vermeesslech ventral Striatal a VMPFC Aktivatioun ze gesinn hunn iwwer Studien, déi Stéierungen hunn, déi impulsiv a compulsive Charakteristiken hunn, wéi zB pathologesch Gambling an SA (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Eis fréier Definitioun vun der Kompulsivitéit (eng Tendenz, repetitive Akten an enger gewëssener / stereotypéierter Manéier ze maachen fir negativ Konsequenzen ze vermeiden) an déi aktuell Definitioun (d'Lénkung vun enger Aversiounsinfugnioun wéi d'Entzündung) sinn konzeptuell relatiounen. Zum Beispill, datt se gewéinlech op Drogenënners reagéieren, kann als Mechanismus entwéckelt ginn, fir e potenziell aversive Entzugssyndrom automatesch virzepassen an ze verhënneren, ier et eigentlech geschitt. D'Daten verbinden dës gewësse Léiermechanismen (oder Compulsivitéit) op Deel vum dorsalen Striatum (déi caudate zum Beispill), wéi virdru iwwerpréiwen. Méi neier Beweise verknäppt elo d'dorsal Striatum (säin aenneener Deel) zu engem erweidert motivationalen Léieren (Seymour et al, 2007). Dofir, aus enger neurescher Perspektive, hëlleft Beweiser eng Iwwerlappung tëschent dësen zwou Begleedungshëllef.

IMPULSIVITÉIT AN 'BEHAVIORAL' Suchtfäegkeeten

Pathologesch Spekulatioun a SA ass vill Méiglechkeeten. D'Stéierungen kooperéiere regelméisseg an d'Ähnlechkeet fir Symptomprofile, Geschlechterdifferenzen, Naturkatastrophen a familiäre Propensitéiten (Grant a Potenza, 2006). Pathologesch Spekulatioun an SA weisen héich Niveauen vun Impulsivitéit op Belohnungsbilligkeete Aufgaben, déi mat schlechten Moossnamen korreléieren (Bechara, 2003) a schlecht Resultat (Krishnan-Sarin et al, 2007) fir Privatpersoune mat SA a kann doduerch Prognosesch Wäert fir pathologesch Gambel an aner ICD sinn. Neurocognitive a fMRI Daten proposéieren dat pathologesch Spekuléieren a Sachen deelen ähnlech Mediateur Neurokreis, bei denen am Verglach mat Kontrollsteier relativ verklengert Aktivatioun vum ventralen Striatum a VMPFC gouf an Belounung an aner Paradäis beobachtet (Potenza et al, 2003a, 2003b). Abnormal fMRI Aktivatioun vun der Ventral Striatum bei der Belounung vun der Belounung gouf identifizéiert an den Famillen vun Individuen mat der SA a kann e kandidat fonktionnalen Endophenotyp representéieren fir Suchtkrankheeten, obschonn dës Hypothese direkte Untersuchung an onbefriddenen Familjen vun pathologeschen Spillprognosen erfordert.

Iwwer Zäit ze spillen impulsiv gewirtschaftlech an der pathologescher Spekulatioun an der SA op eng méi zwangeg Muster vum Verhalen ze verschwannen, an et ass hypothiséiert datt d'progressiv Recrutement vu benodeeleg paralellen a méi dorsalen Cortico-Striatal-Schleifen op eng spiralend Manéier (Brewer an Potenza, 2008) an d'Erfaassung vun onverständlech spiralfërmeg Striat-nigrostriatesch Schaltkreesser, déi an Primaten identifizéiert sinn (Lynd-Balta a Haber, 1994) a Naget (Belin et al, 2008) Modelle vu motivéierte Verhalensmethoden déi transitional Prozesser vum ventralen op dorsal striatum kartéieren. Prospektive Längsstudien no dëse Verännerungen innerhalb vun enger Persoun iwwer Zäit wäert informativ a klinesch relevant sinn. Promisingéierend Fuerschung vu Behandlungen vu Leit mat Pathologesch Spillen mat opioideschen Antagonisten (Brewer et al, 2008) hunn net nëmmen Pathologesch Spekulatiounen aus OCD diskriminéiert, an deenen opioid Antagonisten wéi Naloxon weisen datt OCD méi schlecht ass (Insel an Pickar, 1983), awer och eng therapeutesch Funktion fir opioid Antagonisten an aneren relatiounen ICD (Grant et al, 2007).

NEW NEURAL ZOUGANG

Fir d'Neurobiologie vun der Impulsivitéit an der Compulsivitéit vollstänneg ze verstoen an d'Potenzial fir nei Behandlungen z'entwéckelen, musse mir eventuell iwwer déi neuresch Circuiten diskutéieren, déi an dësem Artikel diskutéiert ginn, fir aner neuresch Strukturen, wéi d'Insula. Daten suggeréieren datt d'Insula wichteg ass fir "bewosst" Ureizer ze koordinéieren. Läsionen vun der Insula, zum Beispill nom Schlaganfall, si mat séierem Fëmmen opzehalen (Naqvi et al, 2007). Belaaschtung fir Zeilen an der Ëmwelt, oder homeostatesche Staaten wéi Réckzuch, Stress oder Angscht, kënnen 'interoceptive' Representatioune am Insula ausléisen, déi sech bewosst bewosst 'Drängen' iwwersetzen. D'Insula ass anatomesch a funktionell verbonne mat de genannten neurale Systemer implizéiert an Impulsivitéit, Compulsivitéit an Hemmungskontroll. Denkbar datt den Insula mat Mechanismen vun Impulsivitéit a Compulsivitéit interagéiert andeems Signaler weidergeleet ginn (aus der Ëmwelt oder der Viscera) op 5-HT 2C vs 5-HT 2A Rezeptoren am prefrontale Cortex. Also interoceptive Signaler, déi duerch den Insula vermittelt ginn, kënnen engersäits déi neuresch Circuiten sensibiliséieren, déi Impulsivitéit oder Compulsivitéit féieren. Op der anerer Säit kann d'Insula Aktivitéit déi hemmend Kontrollmechanismen vum prefrontale Cortex 'kapen' an Opmierksamkeet, Begrënnung, Planung an Entscheedungsprozesser ënnergoen fort vun der Virgesinn vun den negativen Konsequenzen vun enger bestëmmter Aktioun, an Richtung Pläng ze formuléieren fir léiwer Reizen wéi Drogen (Naqvi et al, 2007).

Konklusioun

Duerno ginn déi motivéiert Froen zréck: (i) Wéi vill sinn Zwangs- a Impulsivitéit bei dësen Stéierunge bäidroen, (ii) a wéi engem Ausmooss si se vun enger geteilt oder getrennt neureschem Schaltungen, (iii) wat sinn d'duerchschnëtt Monoaminergie Mechanismen, iv) Géi onzefridden oder compulsive Verhalensbaupomponanten all Prognostik bezuele mat der Behandlung, a (v) ass et e justifiéierendem Modell dat mat den Daten passt? Laut dem verfügbaren Beweis, Impulsivitéit an Zwangerschaft hu jidderee multidimensional a sinn et op d'mannst e puer vun den impulsiv a compulsive Stéierungen, obwuel d'Stéierungen awer iwwerlappend sinn, awer och verschidde verschidde Profiler. Esou iwwerdeckend Ausfällen an der cortico-striatal Neurokreis, déi Aspekter vun der Hemmungssteuerung reguléieren, goufen an de kognitiven a bildgebenden Untersuchungen iwwer all d'Erkrankungen iwwerschratt, obwuel fir verschidde Stéierungen d'Tendenzen trotzdem onkomplett bleiwt. Trichotillomanie kann aus enger Distanz vu Motorimpulssteuer a Dysfunktioun am RIF-Cortex a seng cortico-subkortesche Verbindungen verstoen. Well Pathologesch Spillen ass mat Impulsivitéit verknëppelt mat engem schlechten Décisiounen an anormalen ventralen Cortico-Striatalschaltungen, besonnesch déi de VMPFC a ventral Striatum, dat näämlech méi eng mat der SA ass. Héich Niveau vun der Belounung vun der Impulsivitéit korreléiert mat enger schlechter Behandlungsresultat fir SAs a kann scho prognostizéiert Bedeitung fir pädagogesch Spekulatiounen an aner ICD sinn. Incompatibel Verhale mat Autismus si mat ähnlechen Anomalien an der Ventral Belaaschtungsschaltung zougelooss. OCD, op der anerer Säit, weist de Motiv Impulsivitéit an d'Compulsivitéit, vermutlech duerch Mëssbrauch vun OFC-Kautoreschnirurgie, wéi och VLPFC, RIF-Cortex, Cingulate a parietal Verbindungen. Fir dës Stéierungen, inter-relatéierend Serotonin-, DA- a Noradrenalinprojektiounen hu wahrscheinlech wichteg Moduléierungsfunktiounen, wéi och aner Systemer déi nach ëmmer onkloerlech charakteriséieren. Iwwer Zäit kann Impulsivitéit an d'Mëttelméisseg z'änneren an a vice-versa.

Also, d'Bild schéngt wäit vun enger einfacher linearer Diathese mat Impulsivitéit an Zwangsfäegkeet, déi vis-à-vis Pole besetzen, an de "Modell" implizéiert wuel eng komplizéiert Interaktioun vu méi, orthogonal verbonne Diathesen, variabel ausgedréckt iwwer dës Circuiten a Stéierungen. Impulsiv a compulsive Stéierunge si opfälleg heterogen, deelen Aspekter vun Impulsivitéit a Compulsivitéit, a ginn nach méi komplex an doduerch méi schwéier sech mat der Zäit z'entwéckelen. Zum Beispill fir impulsiv a süchteg Stéierungen kann d'Toleranz fir d'Belounung entwéckelen an d'Verhalen kënnen bestoe bleiwen als eng Method fir Unerkennung ze reduzéieren (dh si gi méi compulsive). Fir compulsive Stéierungen ass et méiglech datt d'Leeschtung vun de repetitive Verhalen selwer mat der Zäit verstäerkt gëtt, trotz hir negativ laangfristeg Konsequenzen (dh si gi méi impulsiv gefuer). Mapping dës Stéierunge mat enger vereinbarter Batterie vu kandidaten endophenotypesche Marker kënnen hir Bezéiung matenee weider klären, an zukünfteg kollaborativ Fuerschungsentreprisen iwwer Zentere mat komplementärer Expertise sollten encouragéiert ginn. Roman Approche kënne gebraucht ginn fir adäquat z'ënnersichen duerch 'trianguléierend' Approche wéi komplex Interaktiounen. An dësem Respekt, Technike fir Gehirfunktional Systemer an Neuroimaging Daten z'identifizéieren, sou wéi d'Methode vu partielle klengste Quadraten (wat och d'Erfuerschung vu verschidde Verhalens- an Imagingvariabelen erlaabt), kënnen e bedeitend Potential als Prozedure fir d'Zukunft an dësem Feld hunn. Mir kënnen och weider Fortschrëtter maache bei der Dissektioun vun den Rezeptormechanismen, déi implizéiert sinn an der compulsive an impulsiver Verhalen ze kontrolléieren duerch Gebrauch vun transgene Mauspräparatiounen an déiselwecht Aufgaben ausgeschafft wéi fir Ratten (zB 5-CSRTT a Reversal Learning) an d'Exploratioun vun der ganzer Palette vun HT Rezeptoren mat neie pharmakologesche Liganden.

Arbeschterlidder

Noten

Referenze