D'Roll vun der Orbitofrontal Cortax bei der Drogenabhäng: eng Iwwerpréifung vu präklineschen Studien (2008)

Biol Psychiatry. 2008 Februar 1; 63(3): 256-262. Verëffentlecht online 2007 August 23. doi:  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

PMCID: PMC2246020
NIHMSID: NIHMS38474

mythologesch

Studien, déi mat Gehirn-Bildgebittmethoden weisen, weisen datt déi neuronale Aktivitéit am Orbitofrontal-Cortex, ee Gehirwegebiet, d'Gedanken iwwer d'Fähigkeit, de Verhalensproblemer ze förderen entsprécht wéi wahrscheinlech Resultater oder Konsequenzen, gëtt an Drogenabhängiger verännert. Dës mënschlecht Beleidegungserfuerderungen hunn zu der Hypothese gefeiert datt d'Kernkenntnisser vun der Sucht wéi d'compulsive Drogenutz an den Drogenhale sinn deelweis duerch Drogen induzéiert Verännerungen vun der Orbitofrontalfunktioun vermittelt ginn. Hei diskutéieren d'Resultater vun de Labourstudien iwwer Ratten an Affen iwwer den Effekt vun der Medikamentenexpositioun op Orbitofrontal-vermittelter Léierprozess a vun der neuronaler Struktur an der Aktivitéit am Orbitofrontal-Cortex. Mir diskutéiere och Resultater vum Studium iwwer d'Roll vun der Orbitofrontal-Cortex an der Drogen-Selbstverwaltung an dem Rezès. Eis Haaptschluss ass datt während e klore Beweis dass d'Arzneimittel Beliichtung Orbitofrontal-abhängige Léieraktioun a Verwierkunge vun der neuronaler Aktivitéit am Orbitofrontal-Cortex beherrscht, d'präzis Roll déi dësen Changementer spillt an zwangsrekrutéierte Drogen a Rezidiv ass nach net etabléiert.

Aféierung

Drogensucht zeechent sech duerch compulsive Drogenhéirung an Héichfrequenz vum Réckwee vum Drogenhandel 1-3. An der Zäit vum Joer sinn fundamental Fuerschung iwwer Drohenssudie gréisstendeels fir de Mechanismen ze verstoen, déi de akuter belaaschtend Effekter vun Drogen 4 zugrond sinn. Dës Fuerschung weist datt den mesolimbesche Dopamine-System an hir efferent an afferent Verbindungen de neural Substrat fir d'belounend Effekter vun Drogen vu Mëssbrauch 4-7. An de leschte Joren ass et awer kloer gewiescht datt d'akute belouegende Effekter vun Drogen net méi grouss Sauerkraaft vun der Sucht kënne maachen, dorënner de Réckwee vun der Drogenutzung no der längerer Abstinenz 8-10 a vum Iwwergang vu kontrolléierten Drogeproblemer an exzessiv an zwanghaft Droge benotzt 11-14.

Op Grond vun e puer Zeilen vun Beweiser, ass et hypothesch gemaach ginn, datt de gezielte Drogensucht a Medikamentenreschter ass deelweis duerch Drogen induzéiert Verännerungen am Orbitofrontal Cortex (OFC) 14-18 vermittelt ginn. D'Hypermetabolesch Aktivitéit zu OFC ass an der Ätiologie vun obsessive Zwangserkrankungen (OCD) 19-22 implizéiert ginn, an et gëtt Beweiser datt d'Inzidenz vun OCD bei Drogenubidder méi héich ass wéi de Tarif vun der Allgemeng Populatioun 23-25. Imaging Studien am Kokain 26; 27, methamphetamin 28; 29 an Heroin 15 Benotzer verroden de verännerten Metabolismus am OFC an d'erhielte neuronale Aktivatioun als Reaktioun op Drogen assoziéiert Cues 15; 30. Obwuel et schwéier ze wëssen ob metabolesche Verännerungen verstäerkt oder gestierzt neural Funktioun reflektéieren, huet den neuronalen Signalgewiicht bei OCD-Patienten an Drogenabhängiger geännert, wahrscheinlech d'anormal Integratioun vun der Input vu afferent Gebidder reflektéiert. Duerch dës Spekulatioun entspriechend Drogenofhängegkeet, wéi Patienten mat OFC Schued 31, reagéieren net mat enger Rei Varianten vun der "Glücksspille" Task 32-34 ze reagéieren. Dës schlecht Astellung ass begleet vun onnormaler Aktivatioun vun OFC 35. D'Resultater vun dësen klineschen Etüden weisen datt d'OFC-Funktioun am Drogenubascht beaflosst ass, awer wichteg dës Donnéeën net ënnerscheeden, ob d'Verännerunge vun der OFC-Funktioun duerch Drogexponie induzéiert ginn oder eng pre existent Bedingunge sinn, déi Leit fir Drogenubucht préziséieren. Dëse Problem kann an den Etüden mat verschiddenen Déierenmodellen behandelt ginn.

An dëser Beobachtung diskutéieren ech zuer erem den putative Fonctionnement vun der OFC beim guidéiert Verhalen. Mir diskutéieren iwwer Beweiser vu Laboratoiren iwwer d'Auswierkunge vun der Medikamentenexpositioun vu OFC-vermittelten Verhalen a vun der neuronaler Struktur an Aktivitéit an OFC. Mir diskutéieren dann d'limitéiert Literatur iwwer d'Roll vun der OFC an der Drogen-Selbstverwaltung an den Drogen zréck op Tiermodeller. Mir schliisslech datt nach e klore Beweis datt d'Expositioun vun der Medikamenter laangfristeg Verännerungen an der neuronaler Struktur an Aktivitéit an OFC verursaacht an onofhängeg Verhale beaflosst, déi präzis Roll déi dësen Verännerungen spillt an zwangrigen Droge benotzt a Réckwee ass nach net etabléiert. Table 1 proposéiert en Glossar vun Termen, déi an eiser Rezessie benotzt ginn (Kursiv letters am Text).

Roll vun OFC am Guidement Verhalen

Allgemeng kann Verhalen duerch e Wonsch vermittelt ginn, fir e bestëmmte Resultat ze kréien, wat eng aktiv Representatioun vum Wäert vun dësem Resultat oder vu Gewohnheiten beaflosst, déi eng spezifesch Äntwert an engem bestëmmten Ëmstand diktéieren, unabhängig vum Wäert oder der Wënschstabilitéit (oder Inesirabilitéit) vum Ausgang. Vill Beweiser ze weisen datt elo eng Kreation inkludéiert OFC ass besonnesch kritesch fir Verhalen op Basis vun der aktiver Representatioun vum Wäert vum erwuessene Resultat 36. Dës Funktioun ass evident an der Fäegkeet vu Déiere fir d'Response séier z'änneren, wann d'Resultat vu virausgesot 37-39 ännert. Mat Ratten a Monkeien gëtt dës Fäegkeet oft an de Lëschterstudien opgefaang, bei deenen e gudde Prädiktiv vu Beloun Predictive vu Lounerhéijung (oder Bestrafung) gëtt an e Kuerprädiktiven vu Loun (oder Strof) gëtt Prognosioun vu Belounung. Imaging Studies implizéieren OFC am Ëmlaflern am Mënsch 40-42, a Ratten a Primaten mat Schied un der OFC ofgeschloss sinn am Léierendrevéier, och wann d'Léieren fir d'originell Materialien intakt 38 sinn; 43-51. Dëst Defizit ass bei Ratten an der Figure 1A illustréiert. OFC-Lausse kënnen eng ähnlech Funktioun am "Spillplang" erfollegen, wou intakt Sujeten lëschteg kënne reagéieren fir eng Ausgab ze änneren, déi ursprünglech eng héich Wäerter virgespillt huet, awer spéider en héicht Risiko vu Verloschter 31 virgeschriwwe gëtt. Obwuel et am Moment e kontroverse Thema an der kognitiver Neurologie ass, gëtt et Beweiser datt d'Roll vun der Ofkierzung am Spillplaz am Wäert vun der Fuerderung vum Enveloppement léiert, wat d'Gestioun vun de meeschte Gléckspill 51 ass.
Figure 1
Figure 1
Kokain Exposition indire de OFC-abhängige Léierersdefizit, déi vun ähnlechen Hellegkeet sinn fir Lénk Defiziter ze indizéieren, déi duerch OFC-Läsionen induzéiert ginn

D'Beteiligung vun OFC an de Wäert vun de virgeschriwwe Resultater kann an d'Verstärkung vun Devaluatiounskaart isoléiert ginn, wou de Wäert vum Resultat direkt duerch Paiement mat Krankheet oder selektive Satisatioun 52 manipuléiert gëtt. An dësen Astellunge ginn normale Déieren manner Virdeeler fir préiftiv Réckschléi nom Déplaluatioun vum Viraus Resultat. Ratten an net-menschleche Primaten mat Schied un der OFC keng Versammlung vun deem Resultat vum Resultat vum Ausfall 37; 38; 53. Dës Etüde weisen e spezifesche Defizit an der Fähegkeet vun OFC-Léierpersonal op, fir eng Representatioun vum aktuellen Wäert vum Ausmooss ze benotzen, fir hir Verhalen ze manipuléieren, virun allem an der Reaktioun op bedingte Signaturen. Als Resultat ass d'Verhalensbeweegung vun den Signaler net manner wéi de Wäert vun den erwuessene Resultater baséiert a standardiséiert méi Gewunnechten. Obwuel dës Studien an Labberen gemaach goufen, hunn d'Beleidegungsstudien iwwerzeegt datt d'Koe bewierkt BOLD Responses an OFC sinn héich sensibel géint d'Abwertung vun de Liewensmëttel déi si priedesch sinnt 54. Ënnerwäert besuergt eis Beweiser datt d'Wiederhuelung vun der Medikament Belästegung bei den neuronalen a molekularen Markéierer vun der OFC induzéiert; Dës Verännerungen hu wahrscheinlech d'beobachtbare Behënnerungen bei OFC vermittelten Verhalen an Drogen experimentéiert Laborier vermëttelen. Dës Verännerunge kënnen och deelweis zu der gewinntähnlechen Reaktiounsstil weisen an dem Verhalen vun Drogenhierrder an Drogen erlieft.

Effet vun der Medikamentenexpositioun op OFC

Et bleiwt eng oppene Fro, wéi d'Gehirerflächen an d'Verännerunge vermëttelt d'Invaliditéit vun Addicten fir hir Verhalen ze kontrolléieren. Eng Manéier fir dës Fro ze stellen ass fir ze analyséieren ob normal Verhalen, déi vu bestemmte Gehirerregiounen oder Kreises abhängt, vun der Drogendexpositioun beaflosst ginn an d'Verännerungen vum normale Léieren mat Drogenhéichtverhalen an engem relevante Tiermodell z'änneren. Wann de Verléiere vun der Kontrolle iwwer Drogenstroum reflektéiert drogen induzéiert Verännerungen an de Gehaltskreesser, da muss d'Auswierkunge vun dësen Verännerungen an Verhalen ugewisen ginn, déi vun deenen Kreises abhänken. An dëser Haltung war d'Droge Belästegung ze gesinn a verschidde geléiert Behuelen, déi duerch prefrontal Regiounen, Amygdala a Striatum an Ratten 55-58 vermittelt ginn. Drogenexposure verännert och alers wéi d'Neuronen-Prozesser geléiert Informatiounen an dësen Gehirnflächen 59; 60. Ënnert dësen Etüden ass et elo Beweis, datt d'Kokain Beliichtung e Resultat-guided Verhalen, deen vun der OFC abhängt. Zum Beispill hunn Ratten, déi virdrun bei Kokain un 14 Deeg ausgesetzt waren (30 mg / kg / day, ip), net verännert behandelt ginn, nodeems se de Stär vun der Verstärkung ungefuer 1 Méint nom Récktransakt 57 beäntweren. Kokain-erfuere Ratten reagéiert och impulsiv, wann d'Belounungsgréisst an d'Zäit ze belounen gi vu verschiddene Moossnamen hannert 61 zréckgezunn; 62. Dës Defiziter si sou ähnlech wéi déi vun OFC-Läsionen 37 verursaacht; 63.

De Reversal léiere gëtt och nach Kokain ausgesetzt. Dëst gouf éischt vun Jentsch a Taylor 64 bei Affen gepréift, déi chronesch intermittéiert Expositioun fir Kokain fir 14 Deeg (2 oder 4 mg / kg / Tag, IP) hunn. Dës Affen waren méi langweileg, Repercisse vun Objetdiskriminatiounen ze kréien, wann 9 a 30 Deeg nom Récktrëtt aus Kokain gepréift ginn. Awer ähnlech wäerte mer feststellen datt d'Ratten, déi virdrun exzesséiert waren op Kokain (30 mg / kg / day IP fir 14 Deeg), d'Ausgabseit vun der Reversatioun ongeféier engem 1-Monat nom Ofhuelen vum Drogen 65. Wéi an der Figure 1B illustréiert gëtt dëse Defizit am Léiwe Léierprogramm vun enger ähnlecher Gréisst wéi déi vu Ratten mat OFC-Läsionen 50; 65; 66.

Dëst Defibrilléierungsdefizit ass mat engem Versoen vun OFC Neuronen verbonne fir d'erwuessene Resultater ungemoossend 59 ze signaliséieren. Neuroner goufen aus dem OFC opgefuerdert wéi eng ähnlech wéi déi déi hei uewendriert waren, fir Ofkierzungseffizienz ze weisen; All Dag hunn d'Ratten en Roman gegollt, keng Odor-Diskriminéierung, an deem se op Gerochsënnungen opgeriicht hunn fir Saccharose z'erreechen an Quinin ze vermeiden. D'OFC-Neuronen, déi an de Ratten, déi Kokain virun e Mount fréizäiteg ausgesat waren, waren normalerweis fir d'Sucrose a Chinainer Resultater feiert, awer net erfollegräich Äntwerte gezielt ze léieren. An anere Wierder, Neuronen an de Kokain-behandelt Ratten huet net d'Resultater beim Gerochproblem signaliséieren, wann dës Informatioun benotzt ka ginn fir d'Äntwert ze leeden. De Verlust vun dësem Signal war besonnesch bei der Prouf vun der Ausgab, déi d'Erënnerung vum Erënnerungsvirschlag virgesi war, an déi anormal Verännerungen vun der Reaktiounslatenzen op dësen onverschlësselten Verspriechen ass. Ausserdeem goufen d'OFC-Neuronen op Kokain-behandelte Ratten mat ondirekbare Stéierungsoffall un der Reversal vun den Cue-Outcome-Associatiounen d'Cue-Selektivitéit net zréckgesat. Dës Resultater si mat der Hypothese konsequent, datt Kokain induzéiertem Neuroadaptatiounen d'normale Resultat vun der OFC bewunnt, doduerch datt d'Fähigkeit vum Déier adaptéiert Decisiounsprozess verännert gëtt, déi vun dëser Funktioun 14 ofhängeg sinn; 67. Dës Resultater proposéieren och datt onnormal OFC-Funktiounen, déi an Ënnerzocken beobachtet ginn, wahrscheinlech drogene induzéiert Verännerungen anstatt wéi oder niewent enger existéierend OFC-Dysfunktioun.

Natierlech ginn et wesentlech Gefierer an der Verwäertung vun de Resultater vun de Lëftungsstudien, fir ze bestëmmen wat d'Gebidder duerch Drogexpositioun betrëfft. D'Effekter vun der Drogenentstellung sinn eidel net an enger Liessioun, an distale Effekter an aner Strukturen kënnen d'Effekter vun de Lësen vermëttelen. Awer am Labourdirektioun Aarbecht weist datt d'psychostimulante Belaaschtung Verännerungen bei de Fonctionnementer vun der OFC verursaacht. Zum Beispill, Ratten, déi sech fir d'Ampfetamin selwer trainéieren, weisen langfristeg Verloschter bei OFC dendritesche Dicht 68. Ausserdeem, Amphetamin-erfuere Ratten weisen manner Plastizitéit an hirer dendritescher Felder an der OFC no enger instrumentellem Training wéi am Contrôle 68. Virun allem déi Resultater sinn am Géigesaz zu den Erkenntnisser an de meeschte aner Gehierzgebidder, déi studéiert goufen, och aner Deeler vun der prefrontalen Cortex, wou psychostimuléiert Exposure typesch d'Dendriteschdichte erhéijen, wat wahrscheinlech d'Erhéijung vun der neuronaler Plastizitéit 69-71. Dës Resultate spezifizéieren den OFC als e Gebitt, deen e bleiwende Wénkel vun der Plastiksitéit huet - oder d'Kapazitéit fir nei Informatioun ze codéieren - als Resultat vun der Expositioun vu Psychostimulanz. Dëse Kokain-Suerger entsprécht dege Konzentratioun vun der Grau mat der OFC 72.

Et ginn verschidden Aspekter ze beroden iwwer d'Relevanz vun de Resultater vun de Verhalensstudien iwwer dem mënschleche Konditioun. Ee Problem ass datt an all de Studien, déi iwwerpréift sinn, Drogen opgestallt waren, déi Exposure Regimen hunn, déi zu enger psychologescher Sensibiliséierung 73 féieren; 74. Verschidden Studien hunn wichtegen Ënnerscheeder an der Auswierkunge vun der konkurente an net-contingent Expositiounsberodung op Hirnfunktion an Verhalen 75-78. Ausserdeem gëtt et e klenge Beweis datt d'Psychomotor Sensibiliséierung an entweder chroneschen Kokain-Addieren oder an Affen mat extensiv Geschicht vun der Kokain-Selbstverwaltung 79 manifestéiert ass. Dofir ass et wichteg, datt Defizit an OFC-abhängig Funktiounen observéiert ginn, déi no net onbedingend Kokain-Expositions-Regime beobachtet ginn, och an Drogenabhängungsmodellen observéiert ginn, déi en contingent Droge benotzt (dh Drogen-Selbstverwaltung). An deem Fall hu mer viru kuerzem bericht dat Ratten, déi sech fir Kockelkapsel fir 14 d fir 3 h / d (0.75 mg / kg / Infusioun) trainéiert hunn, dem Tiefenhannerzéiungs Defizit bis zu dräi Méint no der Entrée vum Drogen 80 demonstriert. Wéi an der Figure 1C illustréiert gouf dëst Defizit an der Vergaangenheet ähnlech wéi d'Observatioun nach net onbedingter Kokain Belichtung 65 oder nach OFC-Läsionen 50.

Eng aner Problem fir ze mengen ass datt an all dësen Etüden OFC Defiziter an Labberen demonstriert sinn, déi hanner enger Zäit laang net abstinent waren. Als Resultat ass d'Zäit an d'Dauer vun der Effekter vun der Drogen-Exposition op OFC-Funktional weit iwwer bekannt. Eng Ausnam ass eng Studie vu Kantak a Kollegen 81, an deenen se den Effekt vun der Kokainbelaaschtung op OFC-abhängig Gerood guided Win-shift Task 82 gepréift huet. Dës Autoren bericht dat Verhalensmêmber bei dëser Aufgab ugestrieft gouf vu contingent, awer net onkontingent Kokain an Ratten, déi direkt no der Ofkierzung vun de Kokain-Selbstverwaltungen getest ginn. Dëst Resultat weist datt d'Kokain Belichtung eng direkt Effekter vun OFC-abhängig Funktionen huet. Interessant ass den Ausfall vun onkontingent Kokainbelaaschtung op OFC-vermittelten Verhalen an dëser Studie am Verglach zu den iwwerpréiften Berichterstécke proposéiert datt d'Auswierkunge vun der Drogen-Exposition an OFC-Funktioun nach Entzug vum Drogen erhöhen.

Schliissend ass Kokain Belaaschtung (entweder contingent oder net kontingent) zu laangjäregende Defiziter an OFC-abhängiger Verhalen, déi ähnlech wéi déi vu OFC-Läsionen beobachtet sinn. D'non-contingent Kokainbelaaschtung féiert och zu strukturellen Verännerungen vun OFC Neuronen, wat wahrscheinlech d'Verklengung vun der Plastikitéit an dësen Neuronen, wéi och anormal neuronalen Kodéierung am OFC. Als nächstes beschreiwe mir Resultater vun Studien, déi d'Rôle vun OFC an der Drogeriebelaaschtung an de Relaps gepréift hunn, wéi gemooss an der Drogen-Selbstverwaltung 83 an d'Wiederstatement 84 Modeller.

D'Roll vun OFC am Drogen Selbstverwaltung an de Réckwee

D'Daten, déi iwwerpréift ginn, weisen datt d'Ofzuelfunktioun geännert gëtt duerch d'Wiederholung vun der Medikamenter. Eng Fro vun dësen Donnéeën ass wat d'Roll vun der OFC spillt beim mediéierten Drogenverhalen Verhale vun Tiermodeller. Iwwerraschend wéineg Papiere hunn dës Fro direkt gemaach. An enger fréuter Studie, Phillips et al. 85 huet gemooss datt 4 Rhesus Affen zouverléissege selbstverständlech Amphetamin (10-6 M) an de OFC. Surprisingly hunn déi selwecht Affekridder hir Amphetamin an den Nukleus accumbens selbstverständlech gemaach, e Gebitt, dee bekannt ass fir d'belounend Auswierkungen vun Amphetamin an de Ratten 86 ze bidden. Hutcheson an Everitt 87 a Fuchs et al. 88 bericht dass den neurotoxesche OFC-Läsionen d'Akquisitioun vun der Kokain-Selbstverwaltung net ënner enger Verhältnis vu Festnetz-1 Verstärkungspläng an Ratten beeinträcht. Hutcheson an Everitt 87 hunn och gemellt, datt OFC-Läsionen keng Dosis an der Dosis-Reaktiounskurve fir selbstverwéngert Kokain (0.01 bis 1.5 mg / kg) bewirtschaft hunn. Obwuel et schwéier ass, d'Ratten- a Monkeystudien ze vergläichen, well d'Ënnerscheeder am Gebrauch vun Drogen a Verwaltungsrouten an potenziellen Artenunterschiede vun der OFC-Anatomie 89 sinn, hunn d'Resultater vun de Rassetestudio virgeschloen datt de OFC net kritesch ass fir déi bellegene Effekter vun der Selwerbestëmmung -Indeedemint Zigarettepark. Dës Observatioun ass ähnlech wéi d'Resultater an normale Léierstudien, déi weisen datt OFC-Läsionen normalerweis keen Effekt op d'Léieren hunn fir net Drogenexplosiounen an verschiddenen Astellungen 37 ze reagéieren; 50; 90.

Am Géigesaz hu Hutcheson an Everitt 87 festgestallt datt de OFC fir d'bedingte verstäerkt Auswierkungen vun den Kokain ass assoziéiert Zeilen, wéi gemooss an enger zweeter Ordnungszeeche vun der Verstéissungsprozedur 91; 92. Si bericht dat neurotoxesch OFC-Läsionen d'Fähegkeet vum Kokain Pavlovian Hëllefsinstrumente beaflosst huet, instrumental ze reagéieren. An ähnlech ass Fuchs et al. 88 bericht dass d'reversibel Inaktivatioun vun der lateraler (awer net medialer) OFC mat enger Mëschung aus engem GABAa + GABAb Agonisten (Muscimol + Baclofen) beherrscht d'konditiounéiert verstäerkt Auswierkunge vun de Kokain-Signaler, wéi gemooss an enger diskrete cue induzéierter Wiederkonditiounen. Zousätzlech potenziell Beweiser fir d'Rô vum OFC an der cueinduzéierter Kokain unzefroen, ass d'Expositioun vun Signaler, déi virdrun zesumme mat der Kokain-Selbstverwaltung gepaart ginn, erhéicht den Expression vum fréie fréie Gen Zif268 (e Marker vun neuronaler Aktivatioun) an dëser Regioun 93. Zesumme dës Donnéeën weisen datt de OFC eng wichteg Roll bei der Vermëttlung vun der spezifescher Fäegkeet vun den Drogen assoziéiert Zeilen fir d'Drogensucht Verhalen spillt. Eng ähnlech Roll kann d'OFC de fréier beschriwwenen Roll an der Acquisitioun an der Benotzung vun Cue-Outcome Associatiounen 37 reflektéieren; 38; 53. D'OFC-Läsionen beaflosse sech fir eng bedingte Verstäerkung an Drogenexpositioune 94-96 opzefëllen an och kuerzem bericht ginn, de Pavlovian-Instrumental-Transfer 90 ze beaflossen, wat beweist, datt de OFC d'Fähigkeit vun de paullovesche Signaturen hëlleft fir instrumental ze reagéieren.

Interessanterweis ass d'Fuchs et al. 88 rapporteiert en anere Muster vun Resultater, wann se d'Belästegung vum lateralen oder medialen OFC virum Training gemaach hunn. Si hunn fest fonnt datt dës Pre-Training-Läsionen keng Auswierkungen op d'cue-induced Widderhuelung vum Kokain fonnt hunn. Well dës Läsionen virun der Ausbildung vun der Selbstverwaltung gemaach gi sinn, war de OFC net disponibel fir un d'Acquisitioun vun der Cueo-Kokain-Vereenegunge matzemaachen. Als Resultat hunn déi lesionéierter Ratten d'Léier méi geléiert op aner Gehierzgebidder ze vertrauen, déi an de Kuederindustrie involvéiert sinn, deen 97 sichen.

Endlech ass d'OFC och als wichteg fir stressgestroossene Widderhuelung vun Drogenhënn. Fréier Studeren déi eng Wiederbezuelungsprozedur 10 benotzen; 98 weisen datt d'Expositioun fir intermittéiert Footshock-Stress d'Medikamenter erliewt an no der Ausbildung vun der Drogen-Selbstverwaltung an der folgender Ausstierwen vun der Drogen-verstäerkt reagéiert 99; 100. Viru kuerzem, Capriles et al. 101 verglach d'Rôle vum OFC an der Belaaschtungsindustrie an der Widderhuelung, déi duerch Kokain-Instrumenter induzéiert gëtt. Si hunn fonnt datt déi inversabel Inaktivatioun vun der OFC mat Tetrodotoxin d'Stralung vum Stress reduzéiert huet - awer net d'Kokain-induzéiert Wiedergewäertung vum Kokain. Si bericht och un datt Injections vum D1-ähnlechen Receptorantagonist SCH 23390, awer net de D2-ähnlechen Receptorantagonist Raplid an de OFC blockéiert Stress induzéiert Wiedergewäertung.

An der Konklusioun ass déi limitéiert Literatur iwwerpréiwen, déi proposéiert, datt de OFC wahrscheinlech d'akute belouegende Effekter vum selbstverwuessenen Kokain net vermittelt, awer an der Fähigkeit vu Kokainstatuen an Stressuren involvéiert ass, fir Medikamenter ze förderen. Zousätzlech ginn D1-ähnlech Dopaminrezeptor am OFC eng Stress-induzéiert Récksäit fir Kokain gesicht.

Konklusiounen an zukünfteg Richtungen

D'Resultater vun de Studien, déi d'Selbstverwaltung an d'Wiederverstéissungsprozeduren hunn, proposéieren eng komplex Roll vun der OFC an der Drogendeliewen a Réckwee. Mir wäerten verschidden virschloss Schlussfolgerungen aus dëse pré-klineschen Studien maachen. Éischtens huet de OFC keng spektakulär Roll gespillt an der akuter belaaschtend Effekter vum Kokain oder am Réckwee vun enger akuter Belaaschtung fir de Medikament. Dëst Resultat ass konsequent mat Daten déi weisen datt de OFC nëmme selten fir Déieren néideg ass fir ze léieren fir Beloun ze reagéieren, vermutlech wéinst der Operatioun vu multiple parallelen Léiersystemer 37; 50; 90.

Zwee, de OFC scheint eng wichteg Roll an der Kapazitéit vun Drogensozialen ze spiere fir Kokain unzefroen. Dës Entdeckungen si vereinfacht mat Resultater vun bildgebenden Untersuchungen, déi staark Aktivatioun vun der OFC duerch Drogen assoziéiert Cues 15. Lesyon oder reversibel Inaktivatioun vun der Ofdeelung kann den Zwergindustrie reduzéieren, wéint engem Versoen, normalerweis Informatioun iwwer den erwarteten Wäert vum Drogen 36 ze aktivéieren. Eng Fro fir déi zukünfteg Fuerschung ass den Zäitplang vun drug-induced Verännerungen am OFC an ob de OFC mat der Zäit abhängt vu verstännegen Zuel Indukt Kokain, déi nom Récktransakt 102-104 bezeechent gëtt, e Phänomen als Enkubatioun vu Schwiereg bezeechent.

Drëttens, de OFC scheint och wichteg fir stressgestroossene Widderhuelung vum Kokain. Et gouf gemellt, datt den Effekt vum Foussspaass op d'Wiederbezuelung vun de Kokain un hir ass abhängig vu senger Präsenz vun enger diskret helleg Tonne 105. Dofir ass d'Rôle vum OFC bei der mediéiert Stress induzéierter Wiederbezuelung eng sekundär Richtung vum Effekt vun de Stressmanipulatiounen op der Cue-kontrolléiert Reaktioun.

Et ass wichteg ze betounen datt eis Schlëss iwwer d'Roll vun der OFC an der Drogen-Selbstverwaltung an de Réckfall e bëssen spekulativ gëtt mat de limitéierten Donnéeën. Ee Problem fir ze berücksichtegt ass, datt de Bäitrag vun der OFC zu Drogenverhalen Verhalen kann reflektéieren Verännerungen am OFC bewirtschaftlech duerch d'lescht Risiko géint de Medikament. Wéinst dëser Iwwerleeung interpretéiert d'Auswierkunge vu Lëchen oder aner pharmakologesch Manipulatiounen vum OFC op Drogenhëllef, deen duerch Stécker oder Stress mat de Ratten mat enger Geschicht vun der Droge-Selbstverwaltung indirekt muss vautéiert ginn.

Eng zweet an vläicht méi fundamental Erausfuerderung ass, datt d'aktuell Tiermodeller vun der Drogen-Selbstverwaltung an de Réckwee net eegent sinn fir ze beurteilen wat d'Roll vun der OFC spillt an der Mënscherevenement. Niewent senger allgemeng Roll bei der Vermittlung vun onkomplizéierte Verhalensbeweegungen scheint den Ofdeel besonnesch wichteg fir d'Verännerung an d'Äntwert op d'Verännerungen vun den erwuessene Resultater 38; 43; 50. Dëst ass besonnesch evident wann d'Resultater vu gutt op schlecht sinn oder wann se verspéiden oder probabilistesch 37 ginn; 50; 63; 106-108. Hei hu mir iwwerpréifter Beweiser datt dës Funktioun vun der Ofdeelung vun der OFC duerch d'Belaaschtung vu Suchtproblemer gestoppt gëtt, wat zu enger schlecht adaptéierter an impulsiver Entscheedung 57 féiert; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Well d'Drogenbewosst Verhalensmooss an de Mënschen d'Konsequenz vun der Balance tëscht dem momentan Wonsch vum Drogen an der Evaluatioun vun de typesch probabilistesch a oft verzögerte Konsequenze vun Drogen ënner 109-111, Effekter vun Drogen op der Fäegkeet vum OFC korrekt signaliséiert Verspéidung oder probabilistesch Resultate kënnen d'Onméiglechkeet vun Addicten ënnerleien, fir de kuerzege fräie Verkéier vun der Drogenutzung ze verzichten. Awer esou Effekter wären net an de meeschten aktuellen Modeller vum Drogen Gebrauch a Réckwee evident ze ginn, wat normalerweis net de Konflikt vun der Sarkasch tëscht direkten a verzögerte Resultater modelléieren.

Obwuel fréier Studien d'Strof fir Prozedure fir d'Bewäertung vun der Medikamenter 112 bezeechnen; 113, just viru kuerzem sinn verschidden Suchtforscher op dës Modeller zréckgezunn. Dës Wëssenschaftler hunn matgedeelt datt e puer Ratten mat enger ausgedehnter Geschicht vun der Drogenentwécklung weiderhin an der Drogenpräventioun engagéiere kënnen, wann si géint d'Strof oder d'Niewerfolge konfrontéiert ginn, déi normalerweis Drogen- oder Nahrungsergänzung 114-116 entschëllegen. Et goufen zënter kuerzem an der Pensioun- oder Konfliktprozedur proposéiert fir Drogenpräventiouns- a Cuee-induzéiert Récksäit fir Medikamenter déi 117 fannen. Dës Prozeduren kënnen besser eens ginn fir d'Roll vun der OFC bei der Drogenubannung ze isoléieren, well se méi genee d'Rollen vun der OFC am Verhalensmodell wéi och de Verhalen vum mënschlechen Drogenubidder modell maachen. Dofir ass d'Evaluatioun vun der Roll vun der OFC bei der Stroof oder Konfliktmodell eng wichteg Plaz fir zukünfteg Fuerschung. An dësem Beräich, baséierend op d'Erkenntnisser iwwert d'Lénk Defizit am Verléiere vun der Kokainbelaaschtung, präzis datt d'Kokainindustrie am OFC-Fonktionnement mat enger vermindert Kapazitéit verbannt ass, fir an der Präsenz negativ Konsequenzen ze rekrutéieren.

Ergänzungsmaterial
01
Klickt hei fir ze kucken. (27K, Dok)
Géi op:
Arbeschterlidder

D'Schreiwe vun dëser Evaluatioun gouf ënnerstëtzt vum R01-DA015718 (GS) an dem Intramural Research Program vum Nationalen Institut fir Drogenmëss (YS).
Géi op:
Noten

Finanzielle Offere: Drs. Schoenbaum an Shaham hunn keng finanziell Konflikter vu Interesse fir ze verëffentlechen.

Disclaimer vum Verlag: Dëst ass eng PDF Datei vun engem onverännert Manuskript dat fir d'Publikatioun akzeptéiert gouf. Als Service fir eis Clienten liwwere mir dës fréi Versioun vum Manuskript. D'Manuskript gëtt kopéiert, setzt, an d'Iwwerpréiwung vum resultéierende Beweis ier et a senger definitiver zitéierbarer Form verëffentlecht gëtt. Maacht weg datt wärend dem Produktiounsprozess Feeler entdeckt kënne ginn, déi den Inhalt kënnen beaflossen, an all gesetzlech Verzichterklärungen, déi fir de Journal zoutrëfft, betreffen.

Referenze
1. Leshner AI. Drogenmëssbrauch a Suchtbehandlung. Déi nächst Generatioun. Arch Gen Psychiatry. 1997; 54: 691-694. [PubMed]
2. Mendelson JH, Mello NK. Gestioun vum Kokainmëssbrauch an Ofhängegkeet. N Engl J Med. 1996; 334: 965-972. [PubMed]
3. O'Brien CP. Eng Rei vu Forschungsbasis Pharmakotherapien fir Sucht. Wëssenschaft. 1997; 278: 66-70. [PubMed]
4. Wise RA. Neurobiologie vu Sucht. Curr Opin Neurobiol. 1996; 6: 243-251. [PubMed]
5. Wise RA. Catecholamine Theorie vun der Belounung: Eng kritësch Iwwerpréifung. Brain Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
6. Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Ausstiwwert a Erhuelung vun der Kokain-Selbstverwaltung folgend 6-Hydroxydopamin-Lëftungen vum Nukleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 12: 781-787. [PubMed]
7. Pierce RC, Kumaresan V. D'mesolimbësch Dopamine System: de finalen gemeinsame Weeër fir d'Verstäerkung vun Drogen vu Mëssbrauch? Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
8. De Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie vum Réckwee zu Heroin a Kokain un: Iwwerpréiwung. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. D'neural Basis vu Sucht: eng Pathologie vun der Motivatioun an der Wiel. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
10. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Direktioun vun engem Modell vun Drogen zréck: eng Evaluatioun vun der Validitéit vun der Prozedur vum Wiedergewalt. Psychopharmacologie. 2006; 189: 1-16. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
11. Robinson TE, Berridge KC. Addiction. Annu Rev Psychol. 2003; 54: 25-53. [PubMed]
12. Everitt BJ, Wolf ME. Psychomotor stimulant Sucht: eng neural Systemvisipel. J Neurosci. 2002; 22: 3312-3320. [PubMed]
13. Wolffgramm J, Galli G, Thimm F, Heyne A. Tier Modeller vun Sucht: Modeller fir therapeutesch Strategien? J Neural Transm. 2000; 107: 649-668. [PubMed]
14. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitéit duerch frontostriatal Dysfunktioun am Drogemëssbrauch: Konsequenzen fir d'Kontroll vu Verhalensproblemer. Psychopharmacologie. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
15. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, eng Krankheet vun Zwang an Drénk: Engagement vum Orbitofrontal Cortex. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
16. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontal Cortex, Décisiounen an Drogenabhängegkeet. Trends Neurosci. 2006; 29: 116-124. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
17. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal Kortex a Mënscherechter Missbrauch: funktionell Bildgebung. Cerebral Cortex. 2000; 10: 334-342. [PubMed]
18. Porrino LJ, Lyons D. Orbital a medial Préfrontal Cortex a psychostimulante Mëssbrauch: Studium an Tiermodeller. Cerebral Cortex. 2000; 10: 326-333. [PubMed]
19. Micallef J, Blin O. Neurobiologie a klinescher Apotheekologie vun Obsessiv-Compulsive Stéierungen. Clin Neuropharmacol. 2001; 24: 191-207. [PubMed]
20. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM, Baxter LR. Neuroimaging a frontal-subkortesch Schaltungen an obsessiv-zwanghafte Stéierungen. Br J Psychiatry. 1998; (Suppl): 26-37. [PubMed]
21. Saxena S, Brody AL, Maidment KM, Dunkin JJ, Colgan M, Alborzian S, et al. Lokaliséiert Orbitofrontal a subkorteschen metabolesche Verännerungen an Virdeeler vun der Reaktioun op Paroxetin-Behandlungen an obsessiv-zwanghafte Stéierungen. Neuropsychopharmacologie. 1999; 21: 683-693. [PubMed]
22. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM, Baer L, Breiter HC, Savage CR, Fischman AJ. Regional cerebral Bluttfäeg gemooss während der Symptom provozéiert an obsessiv-zwanghafte Stéierung duerch Sauerstoff 15-markéiert Kuelendioxid an der Positronenemissions-Tomographie. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51: 62-70. [PubMed]
23. Friedman I., Dar R, Shilony E. Compulsivitéit an Obsessionalitéit an Opioid Sucht. J Nerv Ment Dis. 2000; 188: 155-162. [PubMed]
24. Crum RM, Anthony JC. Kokain benotzt an aner Verdacht Risikofaktoren fir obsessive-zwanghafte Stéierungen: eng prospektive Studie mat Daten aus der Epidemiologescher Kënschtlecher Ëmfroen. Drogen Alkohol Depend. 1993; 31: 281-295. [PubMed]
25. Fals-Stewart W, Angarano K. Obsessive-Compulsive Stéierunge bei Patienten déi Stoffermiessbrauch behandelen. Prävalenz an Genauegkeet vun Diagnos. J Nerv Ment Dis. 1994; 182: 715-719. [PubMed]
26. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, et al. Verännerungen am Gehir glukosem Stoffwechsel an der Kokainabhängung an de Réck. Am J Psychiatry. 1991; 148: 621-626. [PubMed]
27. Stapleton JM, Morgan MJ, Phillips RL, Wong DF, Yung BC, Shaya EK, et al. Cerebral Glukos Ausléisung an Polysubstance Mëssbrauch. Neuropsychopharmacologie. 1995; 13: 21-31. [PubMed]
28. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Niddreg Gehaltsniveau vum Dopamin D2-Rezeptor am Mëtamphetamin-Abuseren: Assoziatioun mat Stoffwechsel am Orbitofrontal-Cortex. Am J Psychiatry. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
29. London ED, Simon SL, Berman SM, Mandelkern MA, Lichtman AM, Bramen J, et al. Stëmme Stéierunge an regional zerebralen metabolesche Onnormalitéite vun de kuerzem abstinent methamphetamine Abuseren. Archive am Allgemenge Psychiatrie. 2004; 61: 73-84. [PubMed]
30. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbesch Aktivatioun am Cuee-induzéierten Kokainwierk. American Journal of Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
31. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Verschidden Ënnerdeelunge vu mënschleche Amygdala a ventromedial préfrontal Cortex zum Entscheedungsprozess. Journal of Neurologie. 1999; 19: 5473-5481. [PubMed]
32. Grant S, Contoreggi C, London ED. Drug Abuseren hunn d'Behënnerung bei engem Laboratoire vun der Entscheedung ze beeinträchtigen. Neuropsychologia. 2000; 38: 1180-1187. [PubMed]
33. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Andersen SW, Nathan PE. Décisiounen Defiziter, déi mat engem dysfunktional ventromedial préfrontale Cortex verknëppt ginn, hunn an Alkohol a stimuléiert Abuseren offenbart. Neuropsychologia. 2001; 39: 376-389. [PubMed]
34. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K, et al. Dissociable Defiziter am Entscheedungserfassung vun chroneschen Amphetamin-Abuseren, Opiat-Abuseren, Patienten mat Schockeschäden a Préfrontal-Cortex a Tryptophan-normalen Volontären: Beweiser fir monoaminogäisch Mechanismen. Neuropsychopharmacologie. 1999; 20: 322-339. [PubMed]
35. Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Keihl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontal cortex Dysfunktioun an abstinent Kokain Versuerger déi eng Entscheedungsvote maachen. Neuroimage. 2003; 19: 1085-1094. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
36. Schoenbaum G, Roesch MR. Orbitofrontal Kortex, Associativer Léier a Erwartungen. Neuron. 2005; 47: 633-636. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
37. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontal Cortex a Representatioun vum Incentive Wäert am Associatieve Léieren. Journal of Neurologie. 1999; 19: 6610-6614. [PubMed]
38. Izquierdo AD, Suda RK, Murray EA. Bilaterielle Orbital-Préfrontal cortex-Läsionen an Rhesus-Affen stierzen Choixën, déi duerch d'Belounungswert geziicht ginn an d'Belaaschtung behalen. Journal of Neurologie. 2004; 24: 7540-7548. [PubMed]
39. Baxter MG, Parker A, Lindner CCC, Izquierdo AD, Murray EA. Kontroll vun der Selektiounsbewäertung vum Verstärkerwert erfuerdert d'Interaktioun vu Amygdala a Orbitofrontal Cortax. Journal of Neurologie. 2000; 20: 4311-4319. [PubMed]
40. Cools R, Clark L, Owen AM, Robbins TW. Definéiere vun den neuréileg Mechanismen vu probabilistesche Réiungsléift mat eventuell funktionnele funktionnele magnetesche Resonanz-Biller. Journal of Neurologie. 2002; 22: 4563-4567. [PubMed]
41. Hampton AN, Bossaerts P, O'Doherty JP. D'Roll vun der Ventramedial-Préfrontal-Cortex an der abstrakte staatlecher Inferenz beim Entscheedungsprozess am Mënsch. Journal of Neurologie. 2006; 26: 8360-8367. [PubMed]
42. Morris JS, Dolan RJ. Dissociable Amygdala a Orbitofrontal Äntwerte während Ennerscheedung Angscht Konditioun. Neuroimage. 2004; 22: 372-380. [PubMed]
43. Chudasama Y, Robbins TW. Dissociable Beitrag vun der Orbitofrontal a kierperlech Kortex fir pavlovesch Autoshaping an Diskriminéierung vu Léierprozess: weider Beweiser fir d'funktional Heterogenitéit vun der Noutkant Cortex. Journal of Neurologie. 2003; 23: 8771-8780. [PubMed]
44. Braune VJ, McAlonan K. Orbital prefrontal cortex mediéiert ëmgekillte Léieren a net oppassen op de verschécke vun der Rass. Féierend Brain Research. 2003; 146: 97-130. [PubMed]
45. Kim J, Ragozzino KE. D'Bedeelegung vum Orbitofrontal Cortax beim Léieren ënner Ännere vu Viruertechnunge. Neurobiologie vum Léieren a Gedächtnis. 2005; 83: 125-133. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
46. Clark L, Cools R, Robbins TW. D'Neuropsychologie vum ventralen prefrontalen Kortex: Entscheedungsprozess a Léierplaz. Brain an Cognition. 2004; 55: 41-53. [PubMed]
47. Hornak J, O'Doherty J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR, Polkey CE. Belounen-Relatiounen Léierprozess Léierpersoune wéi chirurgesch Excusiounen am Orbito-Frontal oder dorsolateral prefrontal cortex am Mënsch. Journal of Cognitive Neurologie. 2004; 16: 463-478. [PubMed]
48. Fellows LK, Farah MJ. Ventromedial Frontal Cortex vermëttelt e Sonnendäischtert affektive Verschleiung: Beweiser vun engem Paradigma-Léierpad. Brain. 2003; 126: 1830-1837. [PubMed]
49. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Effekter vum Orbital Frontal an anterior cingulare Lësselen op Objet a räumlech Gedächtnis an Rhesusaffen. Neuropsychologia. 1997; 35: 999-1015. [PubMed]
50. Schoenbaum G, Setlow B, Nugent SL, Saddoris MP, Gallagher M. Lesionen vum Orbitofrontal-Cortex an dem basolateral Amylda-Komplex verbrennen d'Acquisitioun vu Gerochsexperimenten a Reversal. Léieren a Gedächtnis. 2003; 10: 129-140. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
51. Fellows LK, Farah MJ. Verschidden Trouf am Laf vun der Decisioun an der Entscheedung no dem ventromedial a dorsolateral Frontaler Schied vum Mënsch. Cerebral Cortex. 2005; 15: 58-63. [PubMed]
52. Holland PC, Straub JJ. Differential Effekter vun zwou Weeër fir de onbedingte Stierfall onofhängeg vun der Pavlovianer Appetit konditioun ze devaluéieren. Journal of Experimental Psychologie: Déier Verhalen Prozesser. 1979; 5: 65-78. [PubMed]
53. Pickens CL, Setlow B, Saddoris, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Verschidden Rollen fir Orbitofrontal-Cortex a basolateral Amygdal an enger Verstärkungsvaartuatiounssaach. Journal of Neurologie. 2003; 23: 11078-11084. [PubMed]
54. Gottfried JA, O'Doherty J, Dolan RJ. Kodéierend prädiktiven Belounungswert am humanen Amyldaala a Orbitofrontal-Cortex. Wëssenschaft. 2003; 301: 1104-1107. [PubMed]
55. Wyvell CL, Berridge KC. Incentive Sensibiliséierung mat der fréierer Amphetamin-Belichtung: erhéije Koe bewäert "wëll" fir Saccharose Belounung. Journal of Neurologie. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]
56. Simon NW, Setlow B. D'Post-Training Amphetamin verännert d'Verdéiwung vun der Erënnerung an der Appetitpavlovian Konditioun: d'Implikatioun fir Drogenubild. Neurobiologie vum Léieren a Gedächtnis. 2006; 86: 305-310. [PubMed]
57. Schoenbaum G, Setlow B. Kokain mécht Aktiounen onempfindlech fir Resultater, awer net Aussterneferung: Auswierkungen op geännert Orbitofrontal-Amygdalarfunktioun. Cerebral Cortex. 2005; 15: 1162-1169. [PubMed]
58. Nelson A, Killcross S. D'Amphetamin Exposition erhéicht d'Gewunnechtungsform. Journal of Neurologie. 2006; 26: 3805-3812. [PubMed]
59. Stalnaker TA, Roesch MR, Franz TM, Burke KA, Schoenbaum G. Abnormal Associatesch Encoding an Orbitofrontal Neuronen a Kokain erfuerderleche Ratten während der Entscheedung. European Journal of Neurologie. 2006; 24: 2643-2653. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
60. Homayoun H, Moghaddam B. Progressioun vun der cellulär Adaptatioun an der medialer Virdeeler a Orbitofrontal-Cortex als Reaktioun op wiederholef Amphetamin. Journal of Neurologie. 2006; 26: 8025-8039. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
61. Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Déi virdrun Kokainbelaaschtung mécht Ratten hypersensibel fir hir Récksäit a belount d'Magnitude. Journal of Neurologie. 2007; 27: 245-250. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
62. Simon NW, Mendez IA, Setlow B. Kokain Exposition verursacht laangfristeg Erhéijunge vun der impulsiver Wiel. Ëmfroen Neurologie an der Press.
63. Mobini S, Body S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Effekter vu Lësselen vun der Orbitofrontal-Cortex op d'Empfindlechkeet fir verspéiten an enger probabilistescher Versteesdemech. Psychopharmacologie. 2002; 160: 290-298. [PubMed]
64. Jentsch JD, Olausson P, De La Garza R, Taylor JR. Impairmente vum Liwwerung Léierpersonal a Reaktiounsperiodéierung no virwaat, intermittierend Kokainvereenegungen op Aaffen. Neuropsychopharmacologie. 2002; 26: 183-190. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Kokain-erfuere Ratten weisen Lénk Defizit an enger Task op, déi géint Orbitofrontal-Cortex-Läsionen empfindlech sinn. European Journal of Neurologie. 2004; 19: 1997-2002. [PubMed]
66. Schoenbaum G, Nugent S, Saddoris MP, Setlow B. Orbitofrontal Läsionen an Ratten beweechen, awer net d'Akquisitioun vu Go, no-go Geruchsdiskriminéierung. Neuroreport. 2002; 13: 885-890. [PubMed]
67. Robinson TE, Berridge KC. D'Psychologie an d'Neurobiologie vu Sucht: eng Incentive Sensibiliséierung. Addiction. 2000; 95: S91-S117. [PubMed]
68. Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Oppositiv Effekter vun der Amphetamin-Selbstverueraarbechterfahrung op dendritesche Spinn an der medial a orbitalpréfrontal cortex. Cerebral Cortex. 2004; 15: 341-348. [PubMed]
69. Robinson TE, Kolb B. Persistent Strukturmodifikatiounen am Nukleus accumbens and prefrontal cortex Neuronen, déi vun der Erfahrung mat Amphetamin produzéiert ginn. Journal of Neurologie. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
70. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokain Selbstverwaltung verännert d'Morphologie vun Dendriten a dendritesche Spinnen am Nukleus accumbens and neocortex. Synapse. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
71. Robinson TE, Kolb B. Alteratiounen an der Morphologie vun Dendriten an dendritesche Spinn am Nukleus accumbens and prefrontal cortex no der wiederhafter Behandlung mat Amphetamin oder Kokain. European Journal of Neurologie. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
72. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA, et al. D'Konzentratioun vun der groer Matière reduzéiert d'Insularen, d'Orbitofrontal, cinguléieren an d'temporäre Kortikale vun de Kokainpatienten. Biologescher Psychiatrie. 2002; 51: 134-142. [PubMed]
73. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine Transmissioun bei der Initiatioun an der Expression vun der Drogen- a Stress-induzéierter Sensibiliséierung vun der Motoraktivitéit. Brain Res Rev. 1991; 16: 223-244. [PubMed]
74. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Alterungen an der dopaminergescher an glutamaterger Iwwerdroungung an der Induktioun an der Expression vun der Verhalenssensibiliséierung: e kriteschen Iwwerpréiwung vu präklineschen Studien. Psychopharmacologie. 2000; 151: 99-120. [PubMed]
75. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. D'Responsen-abhängeg Versus-Reaktioun-onofhängeg Präsentatioun vum Kokain: Ënnerscheeder zu den Téiteren Effekter vum Drogen. Psychopharmacologie. 1995; 117: 262-266. [PubMed]
76. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. D'Ënnerscheeder an extrazellulären Dopaminkonzentratioune am Nukleus accumbens an der Responsen-abhängeger oder vun der Responso-onofhängeg Kokaininverabreichung an der Rass. Psychopharmacologie. 1997; 133: 7-16. [PubMed]
77. Kiyatkin EA, Brown PL. Schwankungen an neuresch Aktivitéit bei der Kokain-Selbstverwaltung: Erklärungen, déi duerch d'Gehir ofgeet. Neurowissenschaft. 2003; 116: 525-538. [PubMed]
78. Kalivas PW, Hu XT. Spannend Inhibitioun am psychostimulante Sucht. Trends an der Neurowissenschaft. 2006; 29: 610-616. [PubMed]
79. Bradberry CW. Kokain Sensibiliséierung a Dopamine Mediatioun vu Cue Effekte bei Nagetieren, Affen a Mënschen: Zonen vun Eenegung, Meenungsverschiddenheet a Konsequenzen fir Sucht. Psychopharmacologie. 2007; 191: 705-717. [PubMed]
80. Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. De Réck vun der Kokain-Selbstverwaltung produzéiert langfristeg Defiziter am Orbitofrontal-abhängigen Ëmdenken an de Ratten. Léieren a Gedächtnis. 2007; 14: 325-328. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
81. Kantak KM, Udo T, Ugalde F, Luzzo C, Di Pietro N, Eichenbaum HB. Influenz vun der Kokain-Selbstverwaltung op Léier betreffend Prefrontal-Cortex oder Hippocampus wat an de Ratten funktionéiert. Psychopharmacologie. 2005; 181: 227-236. [PubMed]
82. DiPietro N, Schwaar YD, Green-Jordan K, Eichenbaum HB, Kantak KM. Ergänzlech Aufgab fir Messen vum Aarbechtsgediing a verschidde Prefrontal-Cortex-Subregiounen zu Ratten ze mellen. Verhalen Neurologie. 2004; 118: 1042-1051. [PubMed]
83. Schuster CR, Thompson T. Selbstverwaltung vun der Verhalensregele vun Drogen. Annu Rev Pharmacol. 1969; 9: 483-502. [PubMed]
84. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. D'Wiederbezéiungsmodell vum Drogenresultat: Geschicht, Methodologie a groussen Entdeckungen. Psychopharmacologie. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
85. Phillips AG, Mora F, Rolls ET. Intracerebral Selbstverwaltung vun Amphetamin vun Rhesus-Affen. Neurosci Lett. 1981; 24: 81-86. [PubMed]
86. Ikemoto S, Wise RA. Mapping vun chemeschen Trigger Zonen fir Belounung. Neuropharmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 190-201. [PubMed]
87. Hutcheson DM, Everitt BJ. D'Auswierkunge vu selektive Orbitofrontal Cortisle verursaacht iwwert d'Acquisitioun an d'Leeschtungsfäheg vum Cueo-kontrolléierte Kokain, deen an Ratten opgefouert gëtt. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 410-411. [PubMed]
88. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Dir RE. Déi differenzesch Bedeelegung vun Orbitofrontal-Cortex-Subregiounen an der bedingten cue-induced- a Kokain-priméiert Wiederbezéiung vum Kokain, deen an Ratten opgefouert gëtt. J Neurosci. 2004; 24: 6600-6610. [PubMed]
89. Ongur D, Präis JL. D'Organisatioun vun Netzwerken am Orbital- a medialen Prefrontal-Cortex vu Ratten, Affen a Mënschen. Cerebral Cortex. 2000; 10: 206-219. [PubMed]
90. Ostlund SB, Balleine BW. Orbitofrontal Cortex vermëttelt Resultat Kodéierung an Pavlovian awer net instrumental Léieren. Journal of Neurologie. 2007; 27: 4819-4825. [PubMed]
91. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Second-Order-Terme vun Drogen-Selbstverwaltung an Déieren. Psychopharmacologie. 2002; 163: 327-344. [PubMed]
92. Everitt BJ, Robbins TW. Second-Order Plattformen vun der Drogenverstärkung vu Ratten a Affen: d'Messung vun der Verstärkungseffizienz an der Drogenhéicht Verhalen. Psychopharmacologie. 2000; 153: 17-30. [PubMed]
93. Thomas KL, Arroyo M, Everitt BJ. Induktioun vum Léier- a Plastizitéit-assoziéierten Gen Zif268 no enger Expositioun zu enger diskrete Kokain-associéierte Reiz. European Journal of Neurologie. 2003; 17: 1964-1972. [PubMed]
94. Pears A, Parkinson JA, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Lesions vun der Orbitofrontal, awer net medial Préfrontal cortex, stiergerlech verstäerkt Bewäertung an Primaten. Journal of Neurologie. 2003; 23: 11189-11201. [PubMed]
95. Burke KA, Miller DN, Franz TM, Schoenbaum G. Orbitofrontal Läsionen ofgeschleeft bedingte Verstärkung mat enger Representatioun vum erwuessene Resultat vermittelt ginn. Annalen vun der New York Academy of Science. 2007 an der Press.
96. Cousens GA, Otto T. Neurologesch Substrate vum olfactoresche Diskriminéierung Léieren mat héijer sekundärer Verstärkung. I. D'Verhältnisser vum basolateral Amyddaloid-Komplex an Orbitofrontal-Cortex. Integrativ Physiologesch a Behaviourwëssenschaft. 2003; 38: 272-294. [PubMed]
97. Kuckt RE. Neurologesch Substrate vu konditionnéierten Kéiers bis zu Drogensucht Verhalen. Pharmakologie, Biochemie an Behaviour. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
98. de Wit H, Stewart J. D'Wiedergewëssegung vum Kokain verstärkt reagéiert an der Rass. Psychopharmacologie. 1981; 75: 134-143. [PubMed]
99. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Relaps zu Heroin op der Opioidener Wuecht: d'Auswierkunge vun Opioid Entzug, Heroin Groussen a Stress. J Neurosci. 1996; 16: 1957-1963. [PubMed]
100. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stress-induzéiert Récksäit zu Heroin an Kokain un der Ratifizéierung gesicht: eng Iwwerpréiwung. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
101. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Eng Rôle fir de Préfrontal Cortex vun Stress- a Kokainindustrie, déi de Kokain fonnt huet an Ratten. Psychopharmacologie. 2003; 168: 66-74. [PubMed]
102. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Enkubatioun vu Kokainhirn nom Ofhuelen. Natur. 2001; 412: 141-142. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
103. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Enkubatioun vu Kokain Erlaabnis nom Récktrëtt: en Iwwerbléck vu vulkanesch Daten. Neuropharmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
104. Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF. Fos Protein Ausdrock a Kokain-Sich Verhalen an Ratten No der Expositioun zu engem Kokain-Selbstverwaltung Ëmfeld. J Neurosci. 2000; 20: 798-805. [PubMed]
105. Shelton KL, Beardsley PM. Interaktioun vu kokinneg bedrohten Reizen a Fuussschoule bei Wiederbezéiung vu Ratten. Int J Comp Psychol. 2005; 18: 154-166.
106. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Separéierte neural Weeërprozeduren veraarbecht ënnerschiddlech Décisiounskäschte. Natur Neurologie. 2006; 9: 1161-1168. [PubMed]
107. Winstanley CA, Theobald DEH, Kardinol RN, Robbins TW. Kontrast Rollen vun basolateral Amythialen an Orbitofrontal Cortax an der impulsiver Wiel. Journal of Neurologie. 2004; 24: 4718-4722. [PubMed]
108. Roesch MR, Taylor AR, Schoenbaum G. Kodéierung vun temporärer Belohnung an Orbitofrontal-Cortex ass onofhängeg vun der Wäertvertriedung. Neuron. 2006; 51: 509-520. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
109. Katz JL, Higgins ST. D'Gëltegkeet vum Wiederbezuelungsmodell vum Verléieren an dem Récksäit fir Drogenutzung. Psychopharmacologie. 2003; 168: 21-30. [PubMed]
110. Epstein DH, Preston KL. De Retabléitmodell a Réckfall Präventioun: eng klinesch Perspektiv. Psychopharmacologie. 2003; 168: 31-41. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
111. Epstein DE, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Direktioun vun engem Modell vun Drogenresistenz: eng Evaluatioun vun der Validitéit vun der Prozedur zréckgewannen. Psychopharmacologie. 2006; 189: 1-16. [PMC gratis Artikel] [PubMed]
112. Smith SG, Davis WM. Bestrofung vum Amphetamin a vum Morphin Verhalensverhalen. Psychol Rec. 1974; 24: 477-480.
113. Johanson CE. D'Effekter vum elektresche Schlag op Respektéieren vun Kokaininjektiounen bei der Auswiel u Prozedur am Rhesusaffen. Psychopharmacologie. 1977; 53: 277-282. [PubMed]
114. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Beweiser fir Sucht-ähnlech Verhalen an der Rass. Wëssenschaft. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
115. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Drogensucht gëtt compulsiv no der Verlängerung vum Kokain-Selbstverwaltung. Wëssenschaft. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
116. Wolffgramm J, Heyne A. Vun kontrolléiertem Drogegehinn op Verloscht vu Kontroll: d'irreversibel Entwécklung vun der Drogenubildung an der Rass. Behav Brain Res. 1995; 70: 77-94. [PubMed]
117. Panlilio LV, Thorndike EB, Schindler CW. Wäerter vun der Strof: Ënnerdréckt opioid Selbstverwaltung an Ratten: e alternativen Modell vum Réckwee vun Drogenmëssbrauch. Psychopharmacologie. 2003; 168: 229-235. [PubMed]
118. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psychologescher Belaasung, Drogenrelibel Zeechen an Kokainhëllef. Psychopharnacologie. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
119. Katzir A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. Een Konfliktrassmodell vum Cuee-induzéierten Réckfall fir Kokain. Psychopharmacologie an der Press.
120. O'Brien CP, Childress AR, Mclellan TA, Ehrman R. Klassesch Konditioun an Drogenabhängige Mënschen. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 400-415. [PubMed]
121. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. D'Roll vun onbedingten a konditionnéierte Medikamenteffekter an der Selbstverwaltung vun Opiaten an Stimulanzer. Psychol Rev. 1984; 91: 251-268. [PubMed]
122. Wise RA, Bozarth MA. Eng Psychomotorstimulatiounstheorie vun Sucht. Psychol Rev. 1987; 94: 469-492. [PubMed]
123. Robinson TE, Berridge KC. D'neural Basis vun Drogenhëllef: Eng Incentive Sensibiliséierungstheorie vu Sucht. Brain Res Rev. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
124. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Mulder AH, Vanderschuren LJ. Drogen induzéierter Wiederhuelung vun Heroin- a Kokain-Sich Verhalen no enger laangfristeg Ausstierwen ass expriméiert vun der Verhale vu Sensibiliséierung. Eur J Neurosci. 1998; 10: 3565-3571. [PubMed]
125. Vezina P. Sensibiliséierung vun Midbrain Dopamin Neuron Reaktivitéit an der Selbstverwaltung psychostimuléiert Drogen. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
126. Shaham Y, Hope BT. D'Roll vun Neuroadaptatiounen am Réckwee fir den Drogensucht. Nat Neurosci. 2005; 8: 1437-1439. [PubMed]
127. Everitt BJ, Robbins TW. Neural Systemer fir Verstäerkung fir Drogekonscht: vu Handlungen bis Gewunnechzoustand. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]