Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Sep 13, 108 (37): 15037-42. Epub 2011 Mar 14.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F.
Abstraktus
Dopaminas (DA) laikomas lemiamu už piktnaudžiavimo narkotikų naudą, tačiau jo vaidmuo priklausomybėje yra daug mažiau aiškus. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama tyrimams, kuriuose PET buvo naudojamas smegenų DA sistemai apibūdinti priklausomiems asmenims. Šie tyrimai patvirtino, kad narkotikų sukeltas greitas DA padidėjimas striatume [įskaitant branduolį accumbens (NAc)], yra naudingas, tačiau netikėtai parodė, kad priklausomiems asmenims vaistų sukeltas DA padidėjimas (taip pat jų subjektyvus stiprinimas) efektai), palyginti su kontroliniais duomenimis, yra akivaizdžiai Atvirkščiai, priklausomiems pacientams pasireiškia reikšmingas DA padidėjimas striatume, reaguojant į vaistinius preparatus, kurie yra susiję su narkotikų troškimo savarankiškomis ataskaitomis, ir atrodo, kad jie yra didesni už DA atsakymus į vaistą. Mes teigiame, kad neatitikimas tarp vaisto poveikio laukimo (sąlyginio atsako) ir neveiksmingo farmakologinio poveikio išlaiko narkotikų vartojimą bandant pasiekti numatomą atlygį. Be to, priklausomai nuo tiriamųjų ankstyvo ar užsitęsusio nutraukimo metu, priklausomiems pacientams pasireiškia mažesnis D2 receptorių kiekis striatume (įskaitant NAc), kurie yra susiję su pradinės smegenų srities pradinio aktyvumo sumažėjimu, susijusiu su atributų priskyrimu (orbitofrontalinė žievė) ir slopinančia kontrole (anterior). cingulate gyrus), kurio sutrikimas sukelia kompulsyvumą ir impulsyvumą. Šie rezultatai rodo, kad dopaminerginių grandinių, kurios yra atlygio ir kondicionavimo, ir tų, kurios yra vykdomosios funkcijos (emocinė kontrolė ir sprendimų priėmimas), disbalansas, kuris, mūsų teigimu, prisideda prie priverstinio narkotikų vartojimo ir kontrolės praradimo priklausomybėje.
Piktnaudžiavimo vaistai (įskaitant alkoholį) iš esmės yra naudingi, todėl juos vartoja žmonės arba jie patys atlieka laboratorinius gyvūnus (1). Tik nedidelė dalis narkotikų veikiančių asmenų taps priklausoma, ty perėjimas nuo kontroliuojamo narkotikų vartojimo prie kompulsinio narkotikų vartojimo, tačiau nepaisant neigiamų pasekmių prarandama suvartojamo kiekio kontrolė (2). Veiksniai, lemiantys, kas tampa priklausomybe, yra genetinis (50% rizikos), vystymosi (didesnė rizika paauglystėje) ir aplinkos (pvz., Narkotikų prieinamumas, stresas) veiksniai (2).
Mesolimbinis dopamino (DA) takas [DA ląstelės ventralinio tegmentalioje srityje (VTA), nukreipiančios į branduolį accumbens (NAc)], atrodo, yra svarbios už narkotikų atlygį (1). Dabar taip pat pripažįstama, kad kiti DA keliai [mezostriatai (DA ląstelės, esančios į nugra {SN}, nukreipiantys į nugaros striatumą) ir mezokortikiniai (DA ląstelės VTA, nukreipiantys į priekinę žievę)] prisideda prie narkotikų atlygio ir priklausomybės (1). DA ląstelių degimo režimas taip pat diferencijuoja narkotikų (daugiausia fazinės DA ląstelių degimo) atlygį ir kondicionavimą, o taip pat ir vykdomosios funkcijos pokyčius, atsirandančius priklausomybėje (daugiausia toninių DA ląstelių deginimas).3, 4).
Šioje apžvalgoje apibendrinami tyrimai, kuriuose PET buvo naudojamas vertinant DA vaidmenį atlyginant už vaistus ir priklausomybę. Šios išvados rodo, kad priklausomybė daro įtaką ne tik DA atlygio grandinei, bet ir grandinėms, susijusioms su sąlygojimu / įpročiais, motyvacija ir vykdomosiomis funkcijomis (slopinančia kontrole, dėmesio skyrimu ir sprendimų priėmimu). Kiti neuromediatoriai (ir neuropeptidai) yra susiję su atlygiu už vaistus (ty kanabinoidais, opioidais) ir su neuroadaptacijomis, atsirandančiomis dėl pakartotinio narkotikų vartojimo (ty, glutamato, opioidų, GABA, kortikotropinį atpalaiduojantį faktorių). Jie čia nėra aptariami (išskyrus glutamatą), tačiau keliuose atsiliepimuose jie nagrinėjami (5, 6).
DA ir „Acute Drug Reward“
Visi vaistai, kurie gali lemti priklausomybę nuo DA padidėjimo, kuris pasiekiamas dėl jų sąveikos su skirtingais molekuliniais taikiniais pagal įvairias vaistų klases (6) (Lentelė 1). Žmonėms PET tyrimai parodė, kad keli vaistai [stimuliatoriai (7, 8), nikotinas (9), alkoholis (10) ir marihuanos (11)] DA padidina nugaros ir ventralinės striatumą (kur yra NAc). Šie tyrimai buvo naudojami radioteritoriui, kuris jungiasi prie DA D2 receptorių (D2Rs), bet tik tada, kai jų neužima DA (ty [11C] raclopido). Lyginant privalomąjį poveikį po placebo ir po šio vaisto, šie tyrimai rodo, kad vaisto sukeltas D2R kiekio sumažėjimas yra proporcingas DA padidėjimui (12). Dauguma tyrimų pranešė, kad dalyviai, rodantys didžiausią DA padidėjimą su narkotikais, taip pat praneša apie intensyviausią „aukštą“ arba „euforiją“ (peržiūrėtas ref. 13).
Pagrindinės piktnaudžiavimo narkotikų rūšys, jų pagrindiniai molekuliniai tikslai ir kai kurie mechanizmai, kuriais jie didina KDV (44)
PET tyrimai taip pat parodė, kad greitis, kuriuo vaistas patenka į smegenis ir išeina iš jo (farmakokinetinis profilis) yra labai svarbus jo stiprinimui. Tiksliau sakant, PET tyrimai su vaistiniais preparatais, pažymėtais pozronų emitentais, rodo, kad didžiausia koncentracija žmogaus smegenyse pasiekiama per 10 min.13) (Pav 1). Iš tiesų, kai kokaino kiekis pasiekia lygiavertį smegenų lygį (vertinamas kaip lygiavertis DA transporterio blokados lygis), kai kokainas greitai pateko į smegenis (rūkyta ir iv), jis sukėlė intensyvesnį poveikį nei tada, kai jis pateko į smegenis lėčiau ( nuskustas) (14). Tai atitinka ikiklinikinius tyrimus, kurie rodo, kad kuo greičiau vaistas patenka į smegenis, tuo stipresnis yra jo sustiprinamasis poveikis (15). Tai greičiausiai atspindi faktą, kad staigūs ir dideli DA padidėjimai, kuriuos sukelia vaistai, imituoja greitą ir didelį DA padidėjimą, susijusį su fazine DA šaudymu, kurie yra susiję su smegenimis, perduodant informaciją apie atlygį ir atlaidą (16).
Stimuliuojančių vaistų farmakokinetika žmogaus smegenyse ir ryšys su „aukštu“.A) Aksinio smegenų atvaizdai [11C] kokainas, [11C] MP ir [11C] metamfetaminas skirtingais laikais (minutėmis) po jo skyrimo. (B) Laiko aktyvumo kreivė [11C] kokainas, [11C] MP ir [11C] metamfetaminas striatume kartu su laikinu kursu, skirtu dideliam patyrimui po šių vaistų vartojimo. Atkreipkite dėmesį, kad spartus šių vaistų įsisavinimas atitinka laikiną aukštojo kurso eigą, o tai rodo, kad aukštas yra susijęs su „DA didėjimo norma“. Priešingai, jų klirensas rodo koreliaciją su aukštu kokaino ir metamfetamino kiekiu bet ne MP. Skirtumas tarp MP ir kokaino gali atspindėti skirtumus tarp jų klirenso ir tarp MP ir metamfetamino skirtumų. Konkrečiai, kadangi MP ir kokainas didina DA blokuodamas DA transporterius, DA padidėjimas nutraukiamas autoreceptoriaus aktyvavimu, kuris slopina DA išskyrimą. Dėl kokaino greito jo klirenso greitis (20 min. Pusinės eliminacijos laikas smegenyse) sukelia trumpalaikį autoreceptoriaus aktyvavimą, o MP - lėtesnis jo klirensas (60 min. Pusinės eliminacijos laikas) sukelia ilgalaikį DA išskyrimo slopinimą autoreceptoriai, kurie nutraukia aukštį, nors vaistas vis dar yra smegenyse. Priešingai, metamfetaminas, kuris yra DA releaser, nėra jautrus autoreceptorių aktyvavimui; taigi, šis mechanizmas nesibaigia DA padidėjimu, o tai reiškia ilgesnį ilgalaikės trukmės laikotarpį. Modifikuota iš ref. 18. Copyright (1995) Amerikos medicinos asociacija. Visos teisės saugomos. Perspausdintas iš ref. 43. Autorių teisės (2008), su Elsevier leidimu.
Narkotikų sukeltas DA padidėjimas NAc atsiranda neužsikrėtusiuose ir priklausomuose dalykuose, todėl kyla klausimas, kaip jie susiję su priklausomybe.
Pirmiausia yra vis daugiau įrodymų, kad DA vaidmuo stiprinant yra sudėtingesnis nei vien atlygio per se kodavimas (hedoninis malonumas) ir kad stimulai, sukeliantys greitą ir didelį DA padidėjimą, taip pat sukelia sąlyginius atsakymus ir skatina motyvaciją juos įsigyti (17). Atliekant kondicionavimą, neutralus stimulas, susietas su stiprintuvu (ty natūraliu stiprintuvu, vaistu), įgyja gebėjimą padidinti DA striatume (įskaitant NAc), tikintis atlygio, ir tai susiję su narkotikų paieška (17). Gyvūnams, apmokytiems tikėtis natūralaus stiprintojo (maisto), kai jie susiduria su sąlygotu stimuliu (CS), DA neuronai nustoja reaguoti į pirminį regeneratorių ir vietoj to reaguoja į CS (16). Tačiau neaišku, kokiu mastu panašus procesas vyksta reaguojant į piktnaudžiavimą narkotikais, nes vaistai, veikdami farmakologiškai, gali tiesiogiai suaktyvinti DA neuronus (ty nikotiną) arba padidinti DA išskyrimą (ty amfetaminą).Lentelė 1).
Norėdami į tai atsakyti, palyginome stimuliatoriaus metilfenidato (MP) sukeltus DA padidėjimus tarp kokaino priklausomų asmenų ir kontrolinių preparatų. Kaip ir kokainas, MP padidina DA blokuodamas DA vežėjus; abu vaistai turi panašų pasiskirstymą žmogaus smegenyse ir turi panašų elgesio poveikį, kai jie skiriami iv (18). Detoksikuotuose kokaino priklausomuose subjektuose (n = 20, detoksikuotas 3 – 6 wk), mes parodėme žymią MP sukeltos DA padidėjimo striatumą (50%) ir padidėjusių didelio savęs pranešimų padidėjimą, palyginti su piktnaudžiavimu narkotikais (n = 23). Panašūs duomenys buvo gauti po iv amfetamino (kito stimuliuojančio vaisto) skyrimo neseniai detoksikuotuose kokaino vartojimuose (detoksikuoti 2 wk), kurie taip pat parodė sumažėjusį DA išsiskyrimą striatume ir susilpnėjusias euforijos ataskaitas (19). Kadangi šių tyrimų sąsaja buvo galimybė, kad vaistų vartojimo nutraukimas sudarė susilpnėjusius DA atsakymus, šį tyrimą pakartojome aktyviais narkomanais, priklausančiais nuo kokaino (n = 19, neaktyvuotas) (20). Aktyviems kokaino vartojantiems pacientams MP sukeltų DA pokyčių nesiskyrė nuo placebo, o DA pokyčiai buvo 80% mažesni nei kontroliniuose preparatuose.n = 24); taip pat buvo susilpnintos aukšto lygio saviraiškos (Pav 2). Be to, pastebėta, kad detoksikuotuose alkoholikuose pastebėtas pastebėtas pėdsakų DA padidėjimas, kuris yra antrinis MP ar amfetamino atžvilgiu (peržiūrėtas ref. 13). Jei, kaip manoma, vaistų sukeltas DA padidėjimas NAc pagrindu yra narkotikų atlygis, kodėl priklausomi nuo kokaino pacientai, turintys pastebimą vaisto sukeltos DA silpnėjimą, priverstinai imasi vaisto?
DA pokyčiai, kuriuos sukelia iv MP, kontroliuojant ir aktyviai priklausomiems pacientams. (A) Vidutinis nepageidaujamas atsidavimo potencialas (BPND) [11C] raclopride aktyviuose kokaino priklausomuose subjektuose (n = 19) ir valdiklyje (n = 24), tiriamas po placebo ir po iv. (B) D2R prieinamumas (BPND) caudate, putamen ir ventral striatum po placebo (mėlynos spalvos) ir po MP (raudona) kontrolinių grupių ir nuo kokaino priklausomiems asmenims. MP sumažino D2R kontrolėje, bet ne su priklausomybe nuo kokaino. Atkreipkite dėmesį, kad piktnaudžiavimas kokainu rodo, kad sumažėjo pradinio striatalo D2R prieinamumas (placebo matas) ir mažėja DA išskyrimas, kai vartojamas iv MP (matuojamas kaip D2R prieinamumo sumažėjimas nuo pradinio lygio). Nors galima būtų abejoti, kokiu mastu mažo striatūros D2R prieinamumas kokaino priklausomam subjektui riboja gebėjimą aptikti tolimesnį MP sumažėjimą, tai, kad nuo kokaino priklausomi subjektai sumažina D2R prieinamumą, kai jie patenka į kokaino užuominas (Pav 3) rodo, kad sumažėjęs MP poveikis [11C] racloprido surišimas atspindi sumažintą DA išsiskyrimą.
DA ir kondicionavimas į narkotikus
Paaiškinimas gali kilti dėl kondicionavimo proceso, kuris yra vienas iš pradinių neuroadaptacijų, kurios seka poveikį vaistams ir apima DA fazinį signalizavimą (daugiausia D1R) ir sinaptinius NMDA ir AMPA receptorių pokyčius (moduliuojama glutamatu) (21, 22). Manoma, kad šie sąlyginiai atsakai grindžiami intensyviu vaisto troškimu (troškimu) ir priverstiniu naudojimu, kuris atsiranda, kai priklausomi asmenys yra veikiami vaistų užuominomis.
Norint įvertinti, ar vaistai, vartojantys vaistinius preparatus, padidintų DA kokaino priklausomybės subjektų tyrimus, mes ištyrėme aktyvius nuo narkotikų priklausomus subjektus (n = 18), kai subjektai stebėjo neutralų vaizdo įrašą (gamtos scenos), kai žiūrėjo kokaino-cue vaizdo įrašą (kokaino įsigijimo ir rūkymo scenos) (23). Kokaino užuominos žymiai padidino DA padidėjimą nugaros striatume, o šio padidėjimo mastas buvo susijęs su subjektyvia troškimo patirtimi.Pav 3); panašias išvadas pranešė kita laboratorija (24). Didžiausi rezultatai priklausomybės sunkumo rodikliams taip pat buvo pacientams, turintiems didžiausią DA padidėjimą nugaros striatume. Kadangi nugaros striatumas yra susijęs su įpročiu, ši asociacija greičiausiai atspindės įpročių, kaip priklausomybės lėtingumo, progresavimą. Tai rodo, kad pagrindiniai priklausomybės sutrikimai gali būti DA sukeltos sąlyginės reakcijos, dėl kurių atsiranda įpročių, sukeliančių kompulsinį narkotikų vartojimą. Atsižvelgiant į tai, kad priklausomai nuo kokaino vartojančių asmenų DA padidėjimas, kurį sukelia kondicionuotieji ženklai, yra didesnis nei stimuliuojančio vaisto, tai rodo, kad sąlyginiai atsakai gali sukelti DA signalizaciją, kuri skatina ir palaiko motyvaciją vartoti vaistą. Tiek, kiek vaistas (netgi sumažindamas DA stiprinančius efektus) prognozuoja atlygį, jo administravimo veiksmas (pvz., Injekcija, rūkymas) gali tapti kondicionuotu atspalviu ir, kaip toks, gali padidinti DA. Taigi, nors vaistai iš pradžių gali sukelti DA išsiskyrimą striatume (signalizacijos atlygis), pakartotinai vartojant ir kaip atsiranda įpročiai, atrodo, kad DA padidėjimas nuo vaisto iki CS pasikeitė, kaip nurodyta natūraliems stiprintuvams (16). Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad glutamaterginės projekcijos iš prefrontalinės žievės į VTA / SN ir NAc tarpininkauja šiems sąlyginiams atsakams (5).
DA pokyčiai, atsiradę dėl sąlyginių užuominų aktyviuose kokaino priklausomuose subjektuose. (A) Vidutinis nepageidaujamas atsidavimo potencialas (BPND) [11C] raclopridas priklausomiems kokainui (n = 17) išbandytas peržiūrint neutralų vaizdo įrašą (gamtos scenos) ir žiūrint kokaino atspaudų vaizdo įrašą (subjektai, vartojantys kokainą). (B) D2R prieinamumas (BPND) neutralaus vaizdo įrašo (mėlynos spalvos) ir vaizdo (raudona) kokaino, putameno ir ventralinio striatumo. Kokaino užuominos sumažėjo D2R caudatu ir putamenu. (C) D2R pokyčių (atspindinčių DA padidėjimą) ir kokaino troškimų, atsiradusių dėl kokaino atspaudų, sąsajos. Modifikuota iš ref. 23.
DA ir inhibicinė kontrolė priklausomybėje
Gebėjimas slopinti prepotentinius atsakus greičiausiai prisidės prie asmens gebėjimo susilaikyti nuo narkotikų vartojimo, taigi ir jo pažeidžiamumo priklausomybei (25).
PET tyrimai parodė, kad priklausomiems pacientams gerokai sumažėja D2R prieinamumas striatume, kuris tęsiasi praėjus mėnesiams po užsitęsusio detoksikacijos (peržiūrėtas ref. 13). Norint ištirti striatalų D2R redukcijos funkcinę reikšmę, įvertinome jų ryšį su smegenų gliukozės metabolizmo pradiniais matavimais (smegenų funkcijos žymeklis). Mes parodėme, kad striatų D2R sumažėjimas yra susijęs su sumažėjusiu metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje (OFC), anterior cingulate gyrus (ACC) ir dorsolateriniu prefrono žieve (DLPFC) (26-28) (Pav 4). Kadangi OFC, CG ir DLPFC yra susiję su atributų priskyrimu, slopinančia kontrolė / emocijų reguliavimu ir sprendimų priėmimu, mes teigėme, kad jų netinkamas DA reguliavimas priklausomiems subjektams gali padėti sustiprinti vaistų motyvacinę vertę jų elgesyje ir praradus kontrolę. per narkotikų vartojimą (29). Be to, kadangi OFC ir ACC sutrikimai yra siejami su kompulsiniu elgesiu ir impulsyvumu, mes teigėme, kad sutrikus DA moduliavimui šiuose regionuose gali būti grindžiamas priverstinis ir impulsyvus narkotikų vartojimas, pastebimas priklausomybės metu (30, 31). Iš tiesų, piktnaudžiaujant metamfetaminais, mažas striatalo D2R buvo susijęs su impulsyvumu (32), ir mažas striatalo D2R buvo susijęs su impulsyvumu ir prognozuojamu kompresiniu kokaino vartojimu graužikams (33).
Ryšys tarp striatalo D2R prieinamumo ir metabolizmo prefrontaliniuose smegenų regionuose. (A) Axial smegenų vaizdai, skirti kontroliuoti, ir kokaino priklausomam subjektui, kad būtų galima gauti D2R prieinamumo striatume pradinius vaizdus (gautas naudojant [11C] raclopido) ir smegenų gliukozės metabolizmą OFC (gautas su \ t18F] FDG). (B) Striatų D2R ir OFC metabolizmo koreliacija su priklausomybe nuo kokaino ir priklausomybės nuo metamfetamino. Perspausdintas iš ref. 13, Copyright (2009), su Elsevier leidimu.
Taip pat įmanoma, kad pirminis narkotikų vartojimo pažeidžiamumas atsiranda prefrontaliniuose regionuose ir kad pakartotinis narkotikų vartojimas sukelia striatalų D2R sumažėjimą. Iš tiesų tyrime, atliktame tiems, kurie, nepaisant didelės alkoholizmo rizikos (teigiama alkoholizmo šeimos istorija), nebuvo alkoholikų, mes parodėme didesnį nei įprastą striatalų D2R prieinamumą, kuris buvo susijęs su normaliu metabolizmu OFC, ACC ir DLPFC (25). Tai aiškinome, norėdami teigti, kad normalus prefrontalinės funkcijos gali apsaugoti šiuos subjektus nuo piktnaudžiavimo alkoholiu.
DA ir Motyvacija priklausomybėje
DA taip pat dalyvauja motyvacijoje (ty gyvybingumas, atkaklumas, pastangos siekti paskatinimo), reguliuojant kelis tikslinius regionus, įskaitant NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsal striatum ir ventral pallidum (34).
Pagerėjusi motyvacija įsigyti narkotikų yra priklausomybės požymis. Narkotikams priklausantys asmenys eis į ekstremalų elgesį, kad gautų narkotikus, net rimtų neigiamų pasekmių sąskaita (2). Narkotikų paieška ir narkotikų vartojimas tampa jų pagrindiniais motyvaciniais veiksniais, kurie išstumia kitas veiklas (35). Taigi, priklausomas asmuo yra skatinamas ir motyvuotas, kai nori įsigyti vaisto, bet yra linkęs būti pašalintas ir apatiškas, kai jis yra susijęs su su narkotikais nesusijusia veikla. Šis pokytis buvo ištirtas, lyginant smegenų aktyvavimo raštus, atsirandančius su sąlyga, kad ekspozicija yra sąlygota užuominų ir tų, kurie atsiranda be tokių užuominų.
Priešingai nei prefrontalinio aktyvumo sumažėjimas detoksikuotuose kokaino vartojimuose, kai jis nebuvo stimuliuojamas narkotikų ar narkotikų vartojimu (peržiūrėtas ref. 13), šie prefrontaliniai regionai tampa aktyvūs, kai kokaino pažeidėjai patiria troškimą skatinančius stimulus (vaistus ar užuominas) (36-39). Panašiai kokaino piktnaudžiavimo atvejai, kurie buvo tiriami netrukus po kokaino bingavimo epizodo, parodė padidėjusį metabolinį aktyvumą OFC ir ACC (taip pat dorsal striatum), kuris buvo susijęs su troškimu (40).
Be to, kai palyginome atsaką į IV MP, priklausantį nuo kokaino priklausomiems ir nededikuotiems asmenims, mes parodėme, kad MP padidėjo metabolizmas ventralinėje ACC ir medialiniame OFC (poveikis, susijęs su troškimu) tik priklausomiems asmenims, o tai sumažino metabolizmą šiuose regionuose nepriimtini subjektai (41). Tai rodo, kad šių prefrontalinių regionų su vaistų ekspozicija aktyvavimas gali būti būdingas priklausomybei ir susijęs su padidėjusiu noru gauti vaistą. Be to, vėlesniame tyrime, kuriame mes skatinome kokaino priklausomybę turinčius subjektus, kad jie užkirstų kelią tikslingai, kai jie patenka į narkotikų užuominas, parodėme, kad tiriamieji, kurie sėkmingai slopino troškimą sumažinti metabolizmą medialiniame OFC (procesų motyvacinė vertė) ir NAc (prognozuoja atlygis) (42).
Šie rezultatai patvirtina OFC, ACC ir striatum dalyvavimą sustiprintoje motyvacijoje įsigyti narkotikų priklausomybėje.
Priklausomybės sistemų modelis
Kaip apibendrinta pirmiau, priklausomybės neurobiologijoje svarbios kelios smegenų grandinės. Čia pabrėžėme keturias iš šių grandinių: atlygio / atlaidumo, motyvacijos / vairavimo, kondicionavimo / įpročių ir slopinančią kontrolę / vykdomąją funkciją (Pav 5). Nuotaikos reguliavimo grandinė (prisideda prie streso reaktyvumo reguliavimo) ir interoception grandinė (prisideda prie narkotikų troškimo ir nuotaikos) taip pat dalyvauja priklausomybėje, tačiau jų dalyvavimas žmogaus smegenyse buvo daug mažiau tiriamas. Šių grandinių trikdžių pasekmės yra padidėjusi vaisto motyvacinė vertė (antrinė mokomosioms asociacijoms per kondicionavimą ir įpročius) kitų stiprintuvų sąskaita (antrinė, nes sumažėja jautrumo grandinės jautrumas) ir sutrikęs gebėjimas slopinti tyčinius veiksmus susijęs su stipriais norais vartoti vaistą (antrinės būklės pablogėjusią vykdomąją funkciją), dėl kurio atsiranda priklausomybė nuo narkotikų (35).
Modelis, kuriame siūloma sąveikaujančių grandinių, priklausančių priklausomybei, tinklas: atlygis (branduolys accumbens, VTA ir ventralinis pallidumas), kondicionavimas / atmintis (amygdala, medialinis OFC skiriant druskingumo, hipokampo ir nugaros striatumo įpročiams), vykdomoji kontrolė (DLPFC, ACC , prastesnės priekinės žievės ir šoninės OFC) ir motyvacija / važiavimas (medialinis OFC priskyrimui druskingumui, ventraliniam ACC, VTA, SN, nugaros striatui ir motorinei žievei). Nac, branduolys accumbens. (A) Kai šios grandinės yra subalansuotos, tai užtikrina tinkamą slopinimą ir sprendimų priėmimą. (B) Priklausomybės metu, kai padidėjusi vaisto lūkesčio, motyvacijos ir atminties grandinių lūkesčio vertė įveikia kontrolės grandinę, tai skatina teigiamą grįžtamąjį ryšį, kurį inicijuoja vaisto vartojimas, ir nuolatinis motyvacijos aktyvinimas / diskų ir atminties grandinių. Šios grandinės taip pat sąveikauja su grandinės, susijusios su nuotaikų reguliavimu, įskaitant streso reaktyvumą (kuris apima amygdalą ir hipotalamą) ir interocepciją (kuri apima insulą ir ACC ir prisideda prie troškimo suvokimo). Keli neurotransmiteriai yra susiję su šiomis neuroadaptacijomis, įskaitant glutamatą, GABA, norepinefriną, kortikosropiją atpalaiduojantį faktorių ir opioidinius receptorius. CRF, kortikosropijos atpalaiduojantis faktorius; NE, norepinefrinas. Pakeistas su ref. 35; leidimas, perduotas per Autorių teisių kliringo centrą, Inc.
Nors tikėtina, kad priklausomybėje DA pokyčiai yra tam tikri klaidingi veiksmai, taip pat įmanoma, kad kai kurie DA pokyčiai gali atspindėti bandymus kompensuoti kitų neurotransmiterių trūkumus, ypač todėl, kad DA yra moduliuotas glutamatu (GABA buvo mažiau ištirtas). Corticostriatal glutamaterginiai terminalai yra atsakingi už nusistovėjusio elgesio mokymąsi ir šių elgesio keitimą, kai jie nebėra prisitaikantys, o neuroadaptacijos šiose projekcijose (ir amygdalostrialios glutamato keliuose) su pakartotiniu narkotikų vartojimu (įskaitant sumažėjusį glutamato sinaptinio išsiskyrimo reguliavimą) yra susijusios didėjančią narkomanijos skatinimo motyvaciją (5). Gliutamato sukeltos neuroplastikos ir lėtinio vaisto ekspozicijos sutrikimai taip pat gali būti susiję su prefrontalinės funkcijos sutrikimu, apie kurį pranešta priklausomiems asmenims, kurie sukelia slopinimo kontrolės sutrikimą ir nesugebėjimą pakeisti maladaptyvų elgesį ir išmokti iš neigiamų narkotikų vartojimo pasekmių.
Šis modelis siūlo daugiafunkcinį gydymo metodą, skirtą priklausomybei mažinti stiprinančias vaistų savybes, sustiprinti natūralių stiprintuvų naudingas savybes, slopinti besimokančias asociacijas, didinti su narkotikais nesusijusios veiklos motyvaciją ir stiprinti slopinančią kontrolę.
Išnašos
- 1Kam turėtų būti skirta korespondencija. El. Paštas: [apsaugotas el. paštu].
Autorių įmokos: NDV, G.-JW ir JSF sukūrė tyrimus; NDV, G.-JW, JSF, DT ir FT atliko tyrimus; NDV, G.-JW, JSF, DT ir FT analizavo duomenis; ir NDV parašė popierių.
Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.
Šis straipsnis kyla iš „Sackler“ paskaitos „Priklausomybė: konfliktas tarp smegenų grandinių“, kurią birželio 14 d. „Nora Volkow“ pateikė „AAAS Auditorium“ Vašingtone. Paskaitoje atidarytas Nacionalinės mokslų akademijos „Arthur M. Sackler“ koliokviumas „Elgesio kiekybinis nustatymas“. Iš viso daugumos pristatymų programos ir garso failai yra NAS svetainėje adresu: www.nasonline.org/quantification. Žr. Visus šio kolokviumo dokumentus 3 108.
Šis straipsnis yra PNAS tiesioginis pateikimas.
Nuorodos
Facebook- Twitter
- CiteULike
- Connotea
- Skanus
- Digg
- Mendeley
;