Priklausomybė: sumažėjęs atlygio jautrumas ir padidėjęs lūkesčių jautrumas skatina smegenų valdymo grandinę (2010)

Įvadas

Paskutiniai 25 metų neurologijos tyrimai parodė, kad priklausomybė yra smegenų liga, suteikianti galingą argumentą, kad būtų išlaikyti tokie patys sveikatos priežiūros standartai priklausomiems asmenims, kaip ir kitoms ligoms, turinčioms didelį poveikį visuomenei, pvz. diabetas. Iš tiesų, priklausomybės tyrimai pradėjo atskleisti įvykių seką ir ilgalaikes pasekmes, kurios gali atsirasti dėl nuolatinio piktnaudžiavimo priklausomybę sukeliančia medžiaga. Šie tyrimai parodė, kaip pakartotinis narkotikų vartojimas gali būti nukreiptas į pagrindines molekules ir smegenų grandines, ir galiausiai trukdo aukštesnio lygio procesams, kurie yra emocijų, pažinimo ir elgesio pagrindas. Mes sužinojome, kad priklausomybei būdingas plečiantis smegenų disfunkcijos ciklas. Paprastai sutrikimas prasideda evoliuciškai labiau primityvinėse smegenų srityse, kurios apdoroja atlygį, ir tada pereina į kitas sritis, atsakingas už sudėtingesnes pažinimo funkcijas. Taigi, be atlygio, priklausomi asmenys gali patirti didelių mokymosi sutrikimų (atmintis, kondicionavimas, pripratimas), vykdomosios funkcijos (impulsų slopinimas, sprendimų priėmimas, delsimas), pažinimo suvokimas (interoception) ir net emocinis (nuotaikos ir streso reaktyvumas). funkcijos.

Daugiausia remdamiesi smegenų vaizdavimo tyrimų rezultatais, kuriuose buvo naudojama pozronų emisijos tomografija (PET), mes pristatome pagrindines smegenų grandines, kurias veikia lėtinis piktnaudžiavimas narkotikais, ir pateikiame nuoseklią modelį, pagal kurį priklausomybė atsiranda kaip grynasis rezultatas nesubalansuotas informacijos apdorojimas šiose grandinėse ir tarp jų. Išsamus supratimas apie šiuos laipsniškus adaptyvius (neuroplastinius) smegenų procesus ir biologinio bei aplinkos pažeidžiamumo veiksnius, turinčius įtakos jų tikimybei, yra labai svarbus kuriant veiksmingesnius prevencijos ir gydymo metodus kovojant su priklausomybe.

Priklausomybei reikalingi aukšti, bet trumpi dopamino išsiskyrimai

Priklausomybė yra visų pirma smegenų atlygio sistemos liga. Ši sistema naudoja neuromediatorių dopaminą (DA) kaip pagrindinę valiutą informacijai perduoti. Smegenų DA vaidina pagrindinį vaidmenį apdorojant informaciją apie salityvumą [1, 2], kuris yra jo gebėjimo reguliuoti ar įtakoti atlygį [3, 4], atlygio lūkesčiai [5], motyvacija, emocijos ir malonumo jausmai. Laikinas DA išsiskyrimas smegenų ventraliniame striatume yra būtinas, nors ir nepakankamas įvykis sudėtinguose procesuose, sukeliančiuose atlygio pojūtį: atrodo, kad DA padidėjimas teigiamai susijęs su tiriamųjų patiriamo „didelio“ intensyvumu. Sąlyginiai atsakai gaunami tik tada, kai DA yra pakartotinai išlaisvinamas kaip staigus, trumpalaikis, kaip atsakas į vaistus ar su vaistais susijusius ženklus.

Įdomu tai, kad tiesiogiai ar netiesiogiai veikia visi priklausomybę sukeliantys vaistai, sukeldami perdėtą, bet laikiną ekstraląstelinio DA padidėjimą pagrindiniame atlygio (limbinio) sistemos regione [6, 7], konkrečiai, į branduolį accumbens (Nac), esantį ventralinėje stiatumoje. Tokie DA viršijimai panašūs, o kai kuriais atvejais labai pranoksta fiziologinį padidėjimą, kurį sukelia natūraliai malonūs dirgikliai (paprastai vadinami natūraliais stiprikliais arba atlygiais). Kaip mes tikėjomės, žmogaus smegenų vaizdavimo tyrimai, naudojant pozronų emisijos tomografiją (PET), aiškiai parodė, kad DA padidėjimas, kurį sukelia skirtingos narkotikų klasės (pvz. stimuliatoriai (1A), [8, 9], nikotinas [10] ir alkoholis [11]) ventralinėje stiatumoje, yra susiję su subjektyvia euforijos (ar didelio) patirtimi intoksikacijos metu [12, 13, 14]. Kadangi PET tyrimai gali būti atliekami pabudusiems žmonėms, taip pat galima nustatyti santykį tarp subjektyvių pranešimų apie vaistų poveikį ir santykinius DA lygių pokyčius. Dauguma tyrimų pranešė, kad didžiausią didėjančią DA padidėjimą turintys asmenys (amfetaminas, nikotinas, alkoholis, metilfenidatas (MPH)) taip pat praneša apie didžiausią arba euforiją (1B).

Tyrimai su gyvūnais ir žmonėmis parodė, kad vaistas patenka į smegenis, veikia jį ir išeina iš jo.ty jo farmakokinetinis profilis) vaidina esminį vaidmenį nustatant jo stiprinamąjį poveikį. Iš tiesų, kiekvienas piktnaudžiavimo vaistas, kurio smegenų farmakokinetika buvo matuojama PET (kokainas, MPH, metamfetaminas ir nikotinas), yra toks pat, kai vartojama į veną. tydidžiausia koncentracija žmogaus smegenyse pasiekiama per 10 min.2A) ir šis greitas įsisavinimas yra susijęs su „aukštu“ (2B). Remiantis šia asociacija, iš to darytina išvada, kad užtikrinti, kad priklausomybę sukeliantis vaistas patektų į smegenis, kaip įmanoma greičiau, turėtų būti veiksmingas būdas sumažinti jo stiprinimo potencialą, taigi ir atsakomybę už piktnaudžiavimą. Mes sukūrėme eksperimentą, kad tiksliai ištirtume šią hipotezę su stimuliuojančiu vaistu MPH, kuris, kaip ir kokainas, padidina DA, lėtindamas jo transportavimą atgal į presinaptinį neuroną (ty blokuojant DA transporterius), taip padidinant DA signalą. Iš tiesų, mes nustatėme, kad, nors intraveninis MPH vartojimas dažnai yra euphorigeninis, geriamai vartojamas MPH, kuris taip pat padidina DA striatume [15], bet su 6-12 kartus lėtesniu farmakokinetika paprastai nėra suvokiama kaip sustiprinanti [16, 17]. Taigi, geriamojo MPH - arba amfetamino [18] dėl to - norint sukelti aukštą, greičiausiai atsispindi jų lėtas įsisavinimas į smegenis [19]. Todėl tikslinga siūlyti glaudų ryšį tarp piktnaudžiavimo vaisto į smegenis greičio, kuris lemia greitį, kuriuo DA padidėja ventralinėje stiatumoje, ir jo stiprinimo poveikį [20, 21, 22]. Kitaip tariant, kad vaistas sustiprintų poveikį, jis turi staiga pakelti DA. Kodėl taip turėtų būti?

Remiantis neuronų šaudymo mastu ir trukme, DA signalizacija gali būti viena iš dviejų pagrindinių formų: fazinė arba toninė. Fazinis signalizavimas pasižymi dideliu amplitudės ir trumpo sprogimo šaudymu, o toninis signalizavimas paprastai turi mažą amplitudę ir ilgesnį arba ilgesnį laiką. Skirtumas yra svarbus, nes paaiškėja, kad piktnaudžiavimo vaistai yra būtini faziniam DA signalizavimui, kad sukeltų „kondicionuotus atsakus“, o tai yra viena iš pradinių neuroadaptacijų, kurios seka stiprinamųjų dirgiklių (įskaitant vaistą) poveikiu. Vienas iš išskirtinių aspektų, jungiančių fazinį signalizavimą su kondicionavimu, yra D2R ir glutamato dalyvavimas. n-metil-d-parartino rūgšties (NMDA) receptoriai [23]. Kita vertus, toninis DA signalizavimas atlieka svarbų vaidmenį darbo atminties ir kitų vykdomųjų procesų moduliavime. Kai kurios ypatybės, kurios išskiria šį signalizacijos būdą iš fazinio tipo, yra tai, kad ji veikia daugiausia per mažesnius afiniteto DA receptorius (DA D1 receptorius). Tačiau, nepaisant skirtingų mechanizmų, ilgai trunkantis vaisto poveikis (ir toninių DA signalų per šiuos receptorius pokyčiai) taip pat buvo susijęs su neuroplastiniais pokyčiais, kurie galiausiai sąlygoja kondicionavimą [25] modifikuojant NMDA ir alfa-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazono-propionato (AMPA) glutamato receptorius [24].

Įrodymai rodo, kad staigus vaistų sukeltas DA imituojančio fazinio DA ląstelių degimo padidėjimas. Tai padeda paaiškinti, kodėl lėtinis priklausomybę sukeliančios medžiagos vartojimas gali sukelti tokį galingą sąlyginį atsaką į patį vaistą, jo lūkesčius ir daugybę užuominų (žmonių, daiktų ir vietų), susijusių su jo naudojimu. Tačiau, nors ūminis stiprinantis piktnaudžiavimo narkotikų poveikis, priklausantis nuo tokio greito DA padidėjimo, greičiausiai yra „reikalingas“ priklausomybės vystymuisi, jie akivaizdžiai nėra „pakankami“. Pakartotinis vaisto poveikis sukelia DA smegenų funkcijos pokyčius, kurie užima daug laiko atsiranda dėl antrinių neuroadaptacijų kitose neurotransmiterio sistemose (pvz glutamatas [26] ir galbūt ir γ-aminobutirūgštis (GABA)), kuri galiausiai paveikia papildomas smegenų grandines, moduliuojamas DA. Šios grandinės yra kitų sekcijų dėmesys.

Lėtinis piktnaudžiavimas narkotikais mažina dopamino receptorių ir dopamino gamybą

Faktas, kad narkotikų vartojimas turi tapti lėtinis prieš priklausomybę, yra aiškus požymis, kad liga pažeidžiamiems asmenims lemia pakartotinius atlygio sistemos sutrikimus. Šie sutrikimai galiausiai gali sukelti neuroadaptaciją daugelyje kitų grandinių (motyvacija / vairavimas, slopinamasis valdymas / vykdomoji funkcija ir atmintis / kondicionavimas), kuriuos taip pat moduliuoja DA [27]. Tarp neuro adaptacijų, apie kurias nuolat pranešta priklausomiems pacientams, yra reikšmingas D2R (didelio afiniteto) receptorių kiekio sumažėjimas ir DA ląstelių išsiskyręs DA kiekis [28] (Pav 3). Svarbu tai, kad šie trūkumai siejami su mažesniu regioniniu metaboliniu aktyvumu prefrontalinės žievės (PFC) srityse, kurios yra svarbios tinkamam vykdomosios veiklos rezultatui (ty priekinis cingulinis gyrus (CG) ir orbitofrontalinis žievė (OFC)) (\ t4A). Šis stebėjimas paskatino mus teigti, kad tai gali būti vienas iš mechanizmų, jungiančių vaistų sukeltą DA signalizacijos sutrikimą su kompulsiniu vaistų vartojimu ir narkomanijos suvokimo kontrolės trūkumu [29]. Be to, atsiradusi hipodopaminerginė būsena paaiškintų priklausomo žmogaus sumažėjusį jautrumą natūraliems atlygiams (pvz., Maistui, seksui ir pan.) Ir narkotikų vartojimo įamžinimą kaip priemonę laikinai kompensuoti šį deficitą [30]. Svarbi šių žinių pasekmė yra ta, kad sprendžiant šiuos trūkumus (didinant striatalų D2R lygius ir didinant DA išsiskyrimą striatum ir prefrontaliniuose regionuose) gali būti klinikinė strategija, siekiant pagerinti priklausomybės poveikį [31]. Ar yra kokių nors įrodymų, kad hipodopaminerginės būklės atšaukimas gali turėti teigiamą poveikį su narkotikais susijusiai elgsenai? Atsakymas yra „taip“. Mūsų tyrimai rodo, kad priverčiant per didelę D2R gamybą, giliai į kokaino ar alkoholio patyrusių žiurkių atlyginimo sistemą, galime žymiai sumažinti kokaino savarankišką vartojimą [31] arba alkoholis [32], atitinkamai. Be to, graužikams, taip pat ir žmogaus metamfetamino pažeidėjams [33], sumažėjęs striacinis D2R lygis taip pat yra susijęs su impulsyvumu, o graužikams prognozuoja kompulsinius vaisto savarankiško vartojimo modelius (žr. toliau).

Vaizdavimo tyrimai taip pat parodė, kad žmonėms priklausomybė yra susijusi su DA išskyros sumažėjimu ventralinėje striatumoje ir kituose striatumo regionuose, o neveiksmingas malonus atsakas į vaistą aktyviuose ir detoksikuotuose narkotikų vartotojams (Pav 5) [34]. Tai buvo netikėtas atradimas, nes buvo hipotezė, kad priklausomybė atspindi didesnį jautrumą (ir dopaminerginį) atsaką į vaistus. Narkotikus vartojantiems pacientams mažėjantis DA išsiskyrimas gali atspindėti arba sutrikusią neurofiziologiją atlygio sistemoje (ty DA neuronuose, kurie atpalaiduoja DA striatum), arba, priešingai, sutrikdyta grįžtamojo ryšio reguliacija pagal prefrontalinius (vykdomosios kontrolės) arba amigdalarinius (emocinius) kelius (prefrontal-striatalus, amygdalarstrialius glutamaterginius kelius). Kadangi gryna dopaminerginė disfunkcija striatume, kaip matyti iš lėtinio narkotikų vartojančio asmens, neatsižvelgia į savybes, kurios apibūdina priklausomybę sukeliantį elgesį, pvz. taip pat ir amygdala), nes jų trikdymas leistų arba bent jau paveiktų šiuos elgesio bruožus.

Sumažėjęs dopamino receptorių (DR2) kiekis mažina prefrontalinės žievės impulsyvumo kontrolę

Manoma, kad priklausomybės nuo narkotikų vartojimo sutrikimo kontrolė gali būti susijusi su specifiniais disfunkcijomis smegenų priekiniuose regionuose [35]. Dabar yra nemažai įrodymų, patvirtinančių šią sąvoką, pradedant nuo gyvūnų tyrimų, kuriuose nagrinėjamas ryšys tarp D2R ir elgesio kontrolės. Eksperimentai su žiurkėmis aiškiai rodo koreliaciją tarp mažo D2R ir impulsyvumo [36] ir tarp impulsyvumo ir savarankiško narkotikų vartojimo [37]. Bet koks ryšys? Kaip jau buvo minėta, narkotikų vartotojas mažesnis striatalo D2R reikšmingai koreliuoja su mažesniu smegenų gliukozės metabolizmu pagrindiniuose PFC regionuose, pvz., OFC (dalyvaujantys atributika ir kurių sutrikimas sukelia kompulsinį elgesį) ir CG (dalyvauja slopinančioje kontrolėje) ir klaidų stebėseną, ir kurių trikdymas sukelia impulsyvumą) (\ t4B) [38, 39]. Be to, tyrime, kurį atlikome su individais (vidutinis SD ± amžius, 24 ± 3 metai), buvo nustatyta alkoholizmo istorija, bet kurie patys nebuvo alkoholikai, taip pat atskleidėme reikšmingą ryšį tarp striatalo D2R ir metabolizmo priekiniuose regionuose (CG , OFC ir dorsolaterinis PFC), taip pat ir priekinėje insuloje (dalyvauja interoception, savimonėje ir narkotikų troškime) [40] (Pav 6). Įdomu tai, kad šie asmenys turėjo didesnį striatalų D2R, nei lygiavertę kontrolę, neturinčią šeimos alkoholizmo, nors jie nesiskyrė į priekinę metabolizmą. Be to, kontroliniuose tyrimuose striatalo D2R neatitiko frontalinio metabolizmo. Tai paskatino mus spėlioti, kad didesnė nei įprastinė striatalo D2R pacientams, turintiems didelę alkoholizmo riziką, apsaugo juos nuo alkoholizmo iš dalies stiprinant veiklą prefrontaliniuose regionuose. Kartu šie duomenys rodo, kad didelis D2R kiekis striatume gali apsaugoti nuo piktnaudžiavimo narkotikais ir priklausomybės, kontroliuojant impulsyvumo požymius, ty, reguliuojant grandines, susijusias su elgesio reakcijų slopinimu ir emocijų valdymu.

Panašiai mes taip pat tikėjomės, kad prefrontaliniai regionai taip pat yra susiję su striatų DA išskyrimu (ir stiprinimu), pastebėtomis priklausomiems asmenims, nes jie reguliuoja DA ląstelių deginimą vidurinės smegenų ir DA išskyrimo metu striatume. Norint išbandyti šią hipotezę, įvertinome santykį tarp pradinio metabolizmo PFC ir striatalų DA padidėjimo, kurį sukėlė intraveninis MPH vartojimas kontroliniuose preparatuose ir detoksikuotuose alkoholikuose. Atsižvelgiant į hipotezę, alkoholikams nepavyko nustatyti normaliosios sąsajos tarp pradinio prefrontalinio metabolizmo ir DA išsiskyrimo striatume, o tai rodo, kad akivaizdus alkoholio paleidimo sumažėjimas į striatumą iš dalies atspindi netinkamą prefrontalinių smegenų regionų smegenų veiklos reguliavimą [34].

Taigi, mes nustatėme ryšį tarp sumažėjusio pradinio aktyvumo PFC ir sumažėjusio striatalo D2R narkotikų priklausomiems asmenims ir tarp pradinio PFC aktyvumo ir DA išsiskyrimo kontrolėse, kurios nėra priklausomiems asmenims. Šios asociacijos išryškina stiprius ryšius tarp neuroadaptacijų PFC keliuose ir pasrovio disfunkcijos DA atlygio ir motyvacinėje sistemoje, greičiausiai dėl PFC poveikio impulsyvumui ir kompulsyvumui. Tačiau jie neatitinka papildomų elgesio reiškinių, pvz., Su narkotikais susijusių užuominų, sukeliančių troškimą, poveikis, kuris greičiausiai sukeltų atminties ir mokymosi grandines.

„Aukštieji“ vairuotoją pakeitė sąlyginiai prisiminimai ir stereotipinis elgesys

Per daug stimuliuojant DA ląsteles ventralinėje stiatumoje galiausiai atsiranda naujų funkcinių ryšių smegenyse tarp noro patenkinimo ir aplinkinių situacijų aplinkoje (pvz., Aplinka, vaisto paruošimo rutinos ir tt), nustatant naujus , galingos išmoktos asociacijos, kurios gali sukelti elgesį. Galų gale, tik atmintis ar tikimasi vaisto gali sukelti impulsyvų elgesį, būdingą priklausomiems asmenims. Pakartotinai vartojant vaistą, DA ląstelių šaudymas striatume pradeda keisti neurochemiją, susijusią su asociatyviu mokymusi. Tai palengvina su narkotikais susietų nepageidaujamų atminties pėdsakų konsolidavimą, kuris padeda paaiškinti visų rūšių vaistų sukeltų stimulų gebėjimą (įgyta tikimybė gauti narkotikų atlygį, kai yra veikiami šie stimulai) [41] lengvai paleisti DA ląsteles. Ir dėl DA motyvacijos vaidmens, šie DA padidinimai skatina motyvacijos diską, reikalingą apdovanojimui užtikrinti [42]. Iš tiesų, kai žiurkės yra pakartotinai eksponuojamos neutraliu stimuliu, kuris yra suporuotas su vaistu (sąlygojamas), jis gali paskatinti DA didėjimą ir atstatyti savarankišką narkotikų vartojimą [43]. Tokie kondicionuojami atsakai yra kliniškai reikšmingi medžiagų vartojimo sutrikimams, nes jie yra atsakingi už didelę priklausomybę patiriančio asmens tikimybę, kad jis atsinaujins net ir užsitęsusio detoksikacijos periodo metu. Dabar galvos smegenų vaizdavimo metodai leidžia išbandyti, ar žmonėms su narkotikais susijusių užuominų poveikis gali sukelti narkotikų troškimą, kaip parodyta laboratoriniuose gyvūnuose.

Pakartotinai vartojant vaistą, DA ląstelių šaudymas striatume pradeda keisti neurochemiją, susijusią su asociatyviu mokymusi. Tai palengvina su narkotikais susietų nepageidaujamų atminties pėdsakų konsolidavimą, kuris padeda paaiškinti visų rūšių vaistų sukeltų stimulų gebėjimą (įgyta tikimybė gauti narkotikų atlygį, kai yra veikiami šie stimulai) [41] lengvai paleisti DA ląsteles. Ir dėl DA motyvacijos vaidmens, šie DA padidinimai skatina motyvacijos diską, reikalingą apdovanojimui užtikrinti [42]. Iš tiesų, kai žiurkės yra pakartotinai eksponuojamos neutraliu stimuliu, kuris yra suporuotas su vaistu (sąlygojamas), jis gali paskatinti DA didėjimą ir atstatyti savarankišką narkotikų vartojimą [43]. Tokie kondicionuojami atsakai yra kliniškai reikšmingi medžiagų vartojimo sutrikimams, nes jie yra atsakingi už didelę priklausomybę patiriančio asmens tikimybę, kad jis atsinaujins net ir užsitęsusio detoksikacijos periodo metu. Dabar galvos smegenų vaizdavimo metodai leidžia išbandyti, ar žmonėms su narkotikais susijusių užuominų poveikis gali sukelti narkotikų troškimą, kaip parodyta laboratoriniuose gyvūnuose.

Šis klausimas buvo ištirtas aktyviuose piktnaudžiavimuose kokainu. Naudojant PET ir [¹¹C] raclopride, du nepriklausomi tyrimai parodė, kad kokaino atspaudų vaizdo medžiaga (kokainą rūkančių asmenų), bet ne neutrali vaizdo medžiaga (gamtos scenos) padidino striatalų DA poveikį žmonėms, priklausomiems nuo kokaino (Pav 7) ir kad DA padidėjimas buvo susijęs su subjektyviais pranešimais apie narkotikų troškimą [44, 45]. Kuo didesnis DA padidėjimas, kurį sukelia kokaino atspaudų vaizdo ekspozicija, tuo intensyvesnis narkotikų troškimas. Be to, DA padidėjimo mastas taip pat buvo susijęs su priklausomybės sunkumo balais, pabrėžiant sąlyginio atsako svarbą priklausomybės klinikiniame sindrome.

Vis dėlto svarbu pabrėžti, kad, nepaisant įtariamos šių nepageidaujamų asociacijų stiprybės, neseniai surinko naujų įrodymų, rodančių, kad piktnaudžiavimas kokainu išlaiko tam tikrą gebėjimą kryptingai slopinti troškimą. Todėl strategija, skirta stiprinti fronto-striatalų reguliavimą, gali turėti potencialų terapinį poveikį [46].

Visa tai kartu

Kai kurios labiausiai žalingos narkomanijos ypatybės yra didžiulė troškimas vartoti narkotikus, kurie gali atsistatyti net po ilgų abstinencijos metų, ir labai nukentėjęs priklausomų asmenų gebėjimas slopinti narkotikų paiešką, kai tik išgyvena troškimas, nepaisant gerai žinomų neigiamų pasekmių.

Mes pasiūlėme priklausomybės modelį [47], kuris paaiškina daugialypį šios ligos pobūdį, pasiūlydamas keturių tarpusavyje susijusių grandinių tinklą, kurio bendras funkcinis veikimas gali paaiškinti daugelį stereotipinių priklausomybės požymių: (a) atlygis, įskaitant kelis branduolius baziniame ganglijoje, ypač ventralinis striatumas, kurio Nac gauna įvestį iš ventralinio tegmentalio srities ir perduoda informaciją ventraliniam pallidumui (VP); b) motyvacija / važiavimas, esantis OFC, subalansinė žievė, nugaros striatumas ir motorinė žievė; c) atmintis ir mokymasis, esantis amygdaloje ir hipokampe; ir d) planavimas ir kontrolė, esanti dorsolaterinio prefrono žievėje, priekinėje CG ir žemesnėje priekinėje žievėje. Šios keturios grandinės gauna tiesiogines DA neuronų inervacijas, bet taip pat yra tarpusavyje susijusios tiesioginėmis ar netiesioginėmis projekcijomis (daugiausia glutamaterginiu).

Keturios šio modelio grandinės veikia kartu ir jų operacijos keičiasi patirties. Kiekviena yra susijusi su svarbia koncepcija, atitinkamai: sotumo (atlygio), vidinės būsenos (motyvacijos / vairavimo), išmoktų asociacijų (atminties, kondicionavimo) ir konfliktų sprendimo (kontrolės). Be to, šios grandinės taip pat sąveikauja su grandinėmis, susijusiomis su nuotaika (įskaitant streso reaktyvumą) [48] ir su tarpininkavimu (dėl to supratimas apie narkotikų troškimą ir nuotaiką) [49]. Mes siūlėme, kad čia aprašyto keturių grandinių tinklo veiklos modelis įtakotų, kaip normalus žmogus pasirenka tarp konkuruojančių alternatyvų. Šiuos pasirinkimus sistemingai įtakoja atlygio, atminties / kondicionavimo, motyvacijos ir valdymo grandinės, o tai savo ruožtu moduliuoja grandinės, kuriomis grindžiamas nuotaikos ir sąmoningas suvokimas (8A).

Atsakymą į stimulą veikia jo momentinis atotrūkis, ty numatomas atlygis. Savo ruožtu apdovanojimo lūkesčius iš dalies apdoroja DA neuronai, išsikišantys į ventralinę striatumą ir paveikti glutamaterginės projekcijos iš OFC (kurios priskiria lygumo vertę kaip konteksto funkciją) ir amygdala / hippocampus (kuris tarpininkauja sąlyginius atsakymus ir atminties prisiminimus). Stimulio vertė yra lyginama (palyginama) su kitų alternatyvių dirgiklių verte, bet taip pat keičiasi kaip asmens vidinių poreikių funkcija, kurią moduliuoja nuotaika (įskaitant streso reaktyvumą) ir interoceptinis suvokimas. Visų pirma, streso ekspozicija padidina narkotikų pasišalinimo vertę, tuo pačiu metu sumažindama amigdalos prefrontalinį reguliavimą [50]. Be to, kadangi lėtinis vaistų poveikis yra susijęs su padidėjusiu jautrumu reaguojant į stresą, tai paaiškina, kodėl stresas gali sukelti narkotikų atkrytį taip dažnai klinikinėse situacijose. Kuo stipresnė stimulo vertė, iš dalies suformuota anksčiau įsimintomis patirtimis, tuo didesnė motyvacinės grandinės aktyvacija ir tuo stipresnis jų įsigijimas. Kognityvinį sprendimą veikti (ar ne) įsigyti stimulą iš dalies apdoroja PFC ir CG, kurie pasveria pusiausvyrą tarp tiesioginio teigiamo ir vėluojamo neigiamo rezultato, ir prastesnės priekinės žievės (Broadmann Area 44), kuris veikia, kad būtų užkirstas kelias iš anksto reaguoti į \ t51].

Pagal šį modelį, priklausomybę patyrusiam subjektui (8B), piktnaudžiavimo narkotikais ir su jais susijusių užuominų atotrūkio vertė padidinama kitų (natūralių) atlygių sąskaita, kurių gerumas gerokai sumažėjo. Tai paaiškintų didesnę motyvaciją ieškoti narkotikų. Tačiau ūminis vaisto poveikis taip pat atkuria atlygio ribas, dėl to sumažėja atlyginimų grandinės jautrumas stiprintuvams [52], kuri taip pat padeda paaiškinti priklausomybę patyrusių asmenų nesergančiųjų stiprintuvų mažėjimą. Dar viena priežastis, dėl kurios padidėjo vaisto drumstumas, yra tai, kad trūksta DA atsakymų į piktnaudžiavimą narkotikais (tolerancija), palyginti su įprastu papročiu, kuris egzistuoja natūraliems apdovanojimams ir sukelia sotumą [53].

Be to, sąlyčio su sąlygotomis dirgikliais pakanka padidinti atlygio ribas [54]; taigi, galėtume prognozuoti, kad priklausomame asmenyje sąlyga, kad aplinka, kuriai būdingi sąlyginiai ženklai, dar labiau padidintų jų sumažėjusį jautrumą natūraliems atlygiams. Nesant konkurencijos kitų stiprintojų, sąlyginis mokymasis padidina narkotikų įsigijimą iki pagrindinio individo motyvacijos. Mes manome, kad vaistų užuominos (arba stresas) sukelia greitą DA padidėjimą vakalinėje stiatumoje ir nugaros striatume, kuris skatina motyvaciją vartoti vaistą ir negali tinkamai priešintis disfunkciniam PFC. Taigi, vartojant vaistą ir apsvaigus, DA signalų stiprinimas sukeltų atitinkamą motyvacinių / pavaros ir atminties grandinių aktyvavimą, kuris išjungia PFC (prefroninis slopinimas vyksta intensyviai aktyvuojant amygdala) [50], blokuoja PFC galią valdyti motyvacinę / pavaros grandinę. Be šios slopinančios kontrolės sukuriamas teigiamas grįžtamasis ryšys, kuris sukelia kompulsinį vaisto vartojimą. Kadangi grandinių tarpusavio sąveika yra dvikryptis, tinklo aktyvavimas apsinuodijimo metu padeda dar labiau sustiprinti vaisto drėgmės vertę ir kondicionavimą prie narkotikų.

Išvados

Trumpai tariant, mes siūlome modelį, kuris priskiria priklausomybę taip: Per priklausomybę, padidėjusi vaistų užuominų vertė atminties grandinėje skatina lūkesčius ir didina motyvaciją vartoti vaistą, įveikdama jau veikiančio PFC veikiančią slopinančią kontrolę. Nors vaistų sukeltas DA padidėjimas yra žymiai susilpnėjęs nuo narkotikų priklausomiems asmenims, vaisto farmakologinis poveikis tampa savarankišku atsaku, dar labiau skatinančiu motyvaciją vartoti vaistą ir teikti teigiamą grįžtamąjį ryšį, nes jis yra neatsiejamas. prefrontalinio valdymo grandinės. Tuo pačiu metu priklausomybė greičiausiai taip pat kalibruos grandines, kurios parodo nuotaiką ir sąmoningą sąmoningumą (atstovaujama tamsesniais pilkos spalvos atspalviais).8B) tokiu būdu, kad, jei tai būtų eksperimentiškai patvirtinta, dar labiau pakreiptų pusiausvyrą nuo slopinančios kontrolės ir į troškimą bei priverstinį narkotikų vartojimą.

Mes lengvai pripažįstame, kad tai yra supaprastintas modelis: mes suprantame, kad į šias grandines turi būti įtraukti ir kiti smegenų regionai, kad vienas regionas gali prisidėti prie kelių grandinių ir kad kitos grandinės taip pat gali būti susijusios su priklausomybe. Be to, nors šis modelis orientuotas į DA, iš ikiklinikinių tyrimų matyti, kad glutamaterginių projekcijų modifikacijos tarpininkauja daugeliui priklausomybėje pastebėtų adaptacijų ir kuriuos mes čia aptarėme. Iš ikiklinikinių tyrimų taip pat matyti, kad kiti neurotransmiteriai dalyvauja stiprinant vaistų, įskaitant kanabinoidus ir opioidus, poveikį. Deja, iki šiol ribota prieiga prie radijo žymeklių PET vaizdavimui apribojo gebėjimą tirti kitų neurotransmiterių dalyvavimą narkotikų atlygio ir priklausomybės atvejais.

Santrumpos