Neuroniniai ir psichologiniai mechanizmai, kuriais grindžiami kompulsiniai narkotikų paieškos įpročiai ir narkotikų prisiminimai - naujų priklausomybės gydymo indikacijų (2014)

Įvadas

Daugelis žmonių vartoja priklausomybę sukeliančius narkotikus dėl įvairių priežasčių, skirtingais būdais ir skirtingose ​​situacijose, pavyzdžiui, socialiai gerdami alkoholį, kas yra priimtina kai kuriose, bet ne visose visuomenėse, arba dažniau vartodami intraveninius narkotikus, tokius kaip heroinas. Šie narkotikai stipriai sustiprina vienas kitą ir gali sukelti intensyvų subjektyvų poveikį, kuris, kartą patyrus, skatina tolesnius eksperimentus ir narkotikų vartojimo patirtis. Nors toks narkotikų vartojimas gali tęstis retkarčiais ilgą laiką, kai kurie asmenys praranda savo narkotikų vartojimo kontrolę ir negali sustoti. Jie kompulsyviai ieško ir vartoja narkotikus, nepaisydami akivaizdžiai žalingo to poveikio jų asmeninei ir socialinei gerovei, ir dažnai susidūrę su pavojumi bei teisinės sistemos bausmėmis (Amerikos psichiatrų asociacija, 2013). Todėl svarbu atskirti mechanizmus, kurie yra narkotikų vartojimo pagrindas, nuo tų, dėl kurių pažeidžiami asmenys tampa priklausomi. Beveik pusę amžiaus atliekant nepaprastai sėkmingus eksperimentinius tyrimus su gyvūnais ir vis dažniau su žmonėmis, daugiausia dėmesio skiriama neurologiniam ir psichologiniam pagrindui, lemiančiam perėjimą nuo pradinio narkotikų vartojimo prie kompulsyvaus vartojimo, kai yra priklausomybė. Todėl dabar turime daug duomenų apie pradinius priklausomybę sukeliančių narkotikų molekulinius veiksmus, kur atskiruose smegenų regionuose jie sukelia savo sustiprinamąjį poveikį ir kaip pakartotinis ar lėtinis narkotikų vartojimas keičia smegenis, taip prisidėdamas prie kompulsyvaus narkotikų vartojimo atsiradimo (Koob ir Le Moal, 2005a; „Nestler“ 2005Rusas ir kt., 2010; „Nestler“ 2014). Veiksniai, galintys predisponuoti asmenis prarasti narkotikų vartojimo kontrolę, yra apibrėžiami tiek atliekant tyrimus su gyvūnais (Dalley ir kt., 2007Belinas ir kt., 2008Dilina ir kt., 2012) ir, tiriant priklausomus asmenis bei jų brolius ir seseris, taip pat ir žmones, leidžiančius nustatyti endofenotipus, susijusius su priklausomybe nuo narkotikų ir susijusiais neuropsichiatriniais sutrikimais (Ersche ir kt., 2010Nepaisant šio labai didelio žinių kiekio, klinikinėje praktikoje padaryta apmaudu mažai pažangos siekiant naujų ir veiksmingų gydymo būdų, nors yra didelis nepatenkintas poreikis ir daugybė perspektyvių taikinių – tikimasi, kad situacija artimiausiu metu gali pasikeisti.

Ši apžvalga nėra išsami, ji atspindi mano FENS-EJN apdovanojimo paskaitą, skaitytą FENS forume Barselonoje 2012 m., kurioje apibendrinau kai kurių mūsų tyrimų teorinio pagrindo aspektus ir rezultatus. Vienas iš šio tyrimo atspirties taškų buvo tas, kad ūminio savarankiško narkotikų vartojimo ir lėtinio narkotikų vartojimo sustiprinančio poveikio molekulinių ir neurocheminių koreliacijų tyrimas bus svarbus norint suprasti priklausomybę sukeliantį elgesį tik tuo atveju, jei jis bus integruotas į labiau integruotą požiūrį, leidžiantį jį interpretuoti elgesio ir kognityviniais terminais (Everitt ir kt., 2001). Taigi, nors jau seniai buvo pripažįstama, kad vaistai turi sustiprinantį poveikį, paprastai manoma, kad tai priklauso nuo padidėjusio dopamino (DA) perdavimo branduolyje accumbens (NAcb) ir susijusiose ventralinėse dryžuotojo kūno srityse (Wise, 2008) (nors klausimas, ar tai paaiškina visų piktnaudžiaujamų narkotikų klasių sustiprinamąjį poveikį, vis dar ginčytinas), taip pat buvo aišku, kad reakcijos į narkotikus gali įgyti motyvacinę reikšmę, nes yra susijusios su aplinkos dirgikliais per Pavlovo sąlygojimą (Gawin ir Kleber, 1986O'Brienas ir kt., 1998Šie su narkotikais susiję sąlyginiai stimulai (SSD) gali numatyti narkotikų prieinamumą, sukelti prisiminimus apie narkotikų poveikį arba abstinencijos simptomus, dėl kurių gali atsirasti potraukis net ir ilgai trunkančiam abstinencijos laikotarpiui, ir, ko gero, svarbiausia, gali sukelti ir palaikyti instrumentinį narkotikų paieškos ir vartojimo elgesį (Wikler, 1965Grantas ir kt., 1996Childress ir kt., 1999Garavanas ir kt., 2000Robbins ir Everitt, 2002). Tai paskatino mus teigti, kad sudėtingus priklausomybės pagrindu slypinčius procesus galima suprasti atsižvelgiant į smegenų pavloviškos ir instrumentinės mokymosi bei atminties sistemų veikimą ir jų subversiją, kurią sukelia stiprus savarankiškai vartojamų priklausomybę sukeliančių vaistų poveikis dopaminerginei transmisijai kortikostriatalinėse sistemose, kurios paprastai tarpininkauja mokymosi ir atminties procesams natūralaus atlygio kontekste (Robbins ir Everitt, 1999Everitt ir Robbins, 2005Belinas ir kt., 2013).

Mūsų pasiūlymas buvo – ir iš tiesų yra – kad priklausomybę nuo narkotikų galima laikyti perėjimų serijos nuo pradinio savanoriško ar pramoginio narkotikų vartojimo iki laipsniško narkotikų vartojimo kontrolės praradimo galutiniu tašku (Robbins ir Everitt, 1999Everitt ir Robbins, 2005Belinas ir kt., 2013). Todėl narkotikų paieška vis labiau skatinama ir kontroliuojama su narkotikais susijusių dirgiklių, sukurtų per pavlovišką asociaciją su ankstyvu ir pasikartojančiu narkotikų poveikiu, todėl galiausiai ji įtvirtinama kaip neadaptyvus stimulo-atsako (SR) įprotis. Galiausiai narkotikų paieška ir vartojimas tampa kompulsyvus asmenims, linkusiems į priklausomybę (1 pav.). 1).

  

 

Diagnostiniuose, klinikiniuose ir eksperimentiniuose priklausomybės aprašymuose minima progresavimo nuo vartojimo prie piktnaudžiavimo ir priklausomybės sąvoka (Robinson ir Berridge, 1993O'Brien ir McLellan, 1996Koobas ir Le Moalas 2001Everitt ir Robbins, 2005; Amerikos psichiatrijos asociacija, 2013Belinas ir kt., 2013). Mūsų eksperimentinis metodas apėmė pavloviško ir instrumentinio mokymosi procesų bei jų sąveikos mokymosi teorijos analizės taikymą tiriant neuroninius mechanizmus, kuriais grindžiamas tiek narkotikų vartojimas, tiek jų paieška (Everitt ir kt., 2001Mes iškėlėme hipotezę, kad perėjimas nuo savanoriško prie įprasto narkotikų vartojimo gali atspindėti elgesio kontrolės decentralizaciją iš vienos kortikostriatalinės sistemos į kitą, tiksliau, iš ventralinės į dorsalinę striatalų sistemą, kurią lemia vaistų pritraukimas nuoseklaus striatalų sričių su vidurinių smegenų DA neuronais (1 pav.). 2Šis perėjimas gali palengvinti kompulsyvumo atsiradimą, atsirandantį dėl laipsniško prefrontalinės žievės sričių slopinamosios kontrolės mažėjimo narkotikų paieškos įpročiams (Everitt ir Robbins, 2005). 

  

 

 

Pavloviški mechanizmai, darantys įtaką savarankiškam narkotikų vartojimui, yra kelių pagrindinių priklausomybės teorijų, pagrįstų tiek paskatinimo, tiek priešininko procesais, bruožas (Wikler, 1965; Stiuartas ir kt., 1984; Robinson ir Berridge, 1993; Schulteis ir kt., 2000Everitt ir kt., 2001). Tačiau atrodė ir savalaikis, ir svarbus dėmesys akivaizdžiam faktui, kad narkotikų paieška ir vartojimas yra instrumentinis elgesys ir kad bendroji teigiamo pastiprinimo koncepcija sujungia bent du skirtingus procesus, kurie buvo nustatyti atliekant šiuolaikines instrumentinio sąlygojimo ir įprastinių pastiprinimų analizes (Dickinson, 1985Dickinson ir Balleine, 1994Pirmasis yra deklaratyvus asociatyvus procesas, pagrįstas žiniomis apie instrumentinio elgesio, arba veiksmo (A), ir jo rezultato (O) ryšį, įgaunantis tyčinių, į tikslą nukreiptų veiksmų formą. Jei rezultatas yra „nuvertinamas“, į tikslą nukreiptų veiksmų labai sumažėja. Antrasis yra SR mechanizmas, kuriuo sustiprintojai sustiprina ryšį tarp reakcijos ir kontekstinių bei diskretinių dirgiklių, esančių pastiprinimo metu. Šio proceso kontroliuojamas įprastas elgesys automatiškai išprovokuojamas CS, o ne tikslo reprezentacijos, kaip rodo faktas, kad jei rezultatas yra nuvertinamas, ieškantis elgesys išlieka. 

Tirdami šiuos procesus gyvūnams, kurie savarankiškai vartoja kokainą, heroiną ir pastaruoju metu alkoholį, manėme, kad svarbu atskirti „narkotikų paieškos“ ir „narkotikų vartojimo“ elgesį, ypač dėl to, kad gerai žinoma, jog apetitiškas elgesys (ieškojimas) lengvai atskiriamas nuo vartojimo elgesio (vartojimo) atliekant geriamojo ir seksualinio elgesio tyrimus (Blackburn ir kt., 1987, 1989Kadoras ir kt., 1989Everitt, 1990). Dažniausiai tiriamas vaistų vartojimas, apimantis paprastų svirties paspaudimų sustiprinimą [dažniausiai taikant nuolatinį sustiprinimą, kai po kiekvieno svirties paspaudimo atliekama intraveninė vaisto infuzija – fiksuotas santykis (FR) 1]. Šią metodiką sukūrė Weeks (1962), kuris buvo naudojamas apibrėžti branduolį accumbens ir greta esančias ventralines striatines struktūras kaip pagrindinę stimuliatorių, opioidų ir kitų piktnaudžiavimo narkotikų poveikio sustiprinimo vietą (Roberts ir Koob, 1982; Išminčius, 2004; Ikemoto ir kt., 2005). Tačiau ryšys tarp reakcijos ir rezultato yra daug mažiau glaudus ir nuspėjamas, kai asmenys ieško narkotikų sudėtingesnėje arba realaus pasaulio aplinkoje, kur pastiprinimas dažnai atidedamas ir narkotikų paieška turi būti palaikoma ilgą laiką (Everitt ir Robbins, 2005). Narkotikų paieškai taip pat didelę įtaką daro su narkotikais susijusios KS, kurios žmonėms sukelia subjektyvias potraukio būsenas, narkotikų paiešką ir atkrytį po abstinencijos (Grant ir kt., 1996Childress ir kt., 1999Garavanas ir kt., 2000).

Mes skyrėme daug pastangų, kad nustatytume narkotikų paiešką pagal antros eilės pastiprinimo grafiką, nes jis apima pastiprinimo vėlavimą (15–60 min.), kritinę priklausomybę nuo sąlyginio su kokainu susijusių KS, veikiančių kaip sąlyginiai pastiprinėjai, pateikimo, taip pat, žinoma, nuo narkotikų (kokaino, heroino ir pastaruoju metu alkoholio) pateikimo (Arroyo ir kt., 1998Everitt ir Robbins, 2000). Tai galima tirti duomenų rinkimo metu arba pasikeitus atsako nenumatytų atvejų reikalavimams, kai kontroliuojamas AO (Murray ir kt., 2012a). Narkotikų vartojimą taip pat galima tirti psichologiniu (CS praleidimas) ir neurobiologiniu lygmenimis, kai jis yra gerai nusistovėjęs arba įprastas ir po kelių savaičių treniruočių kontroliuojamas SR, taip pat laiko momentais tarp šių dviejų kraštutinumų (Murray ir kt., 2012a). Taikydami šį elgesio metodą, pademonstravome skirtingų dryžuotojo kūno teritorijų įsitraukimą pereinant nuo tikslingo prie įprasto narkotikų paieškos. Taip pat sukūrėme antrą užduotį, apibūdintą kaip paieškos ir vartojimo grandininį narkotikų pastiprinimo grafiką, kuriame paieškos reakcijos yra skirtingos ir atskirtos nuo vartojimo (vartojimo) reakcijų ir gali būti manipuliuojamos nepriklausomai, taip leidžiant tirti asociatyvią struktūrą, AO arba SR, kuria grindžiamas siekimas (Olmstead ir kt., 2000, 2001Ši užduotis taip pat buvo panaudota tiriant narkotikų paiešką, kai ji rizikinga dėl nenuspėjamos ir protarpinės bausmės grėsmės ar realaus jos įvykdymo, o tai leido mums modeliuoti kompulsyvų narkotikų paiešką, apibrėžiamą kaip atkaklų siekį susidūrus su neigiamomis pasekmėmis (Vanderschuren ir Everitt, 2004Pelu ir kt., 2007)

Narkotikų paieškos įgijimas ir atlikimas – pavloviški ir instrumentiniai procesai

Dabar gausu įrodymų, kad limbinė žievės-ventralinė striatumo grandinė tarpininkauja pavloviškam poveikiui apetitiniam elgesiui, įskaitant narkotikų vartojimą (Everitt ir kt., 1999Robbinsas ir kt., 2008Bazolateralinė migdolinė liauka (BLA) yra pagrindinis aferentinių impulsų į ventralinį dryžuotąjį kūną, ypač į branduolio accumbens šerdį, bet taip pat ir į apvalkalo sritį, šaltinis (Wright ir kt., 1996Ši sistema sudaro pagrindą sąveikai tarp stimulo ir atlygio asociatyvaus apdorojimo migdole ir pagrindinės srities, tarpininkaujančios priklausomybę sukeliančių vaistų sustiprinamąjį poveikį – ventralinio dryžuotojo kūno, tokiu būdu pagrindžiant tiek pavlovišką, tiek instrumentinį apetitinį elgesį – panašiai kaip Mogensonas ir kt. (1984) buvo numatęs apibūdindamas šią sistemą kaip „limbinę-motorinę sąsają“ (1 pav.). 2Selektyvūs BLA pažeidimai arba NAcb šerdies pažeidimai žymiai sutrikdė kokaino paieškos įgijimą pagal antrosios eilės grafiką (Whitelaw ir kt., 1996Ito ir kt., 2004), kaip ir šios grandinės neurocheminis funkcinis atjungimas, derinant vienašališkas kiekvienos struktūros manipuliacijas priešinguose pusrutuliuose (Di Ciano ir Everitt, 2004BLA ir NAcb branduolio pažeidimai taip pat sutrikdė heroino paieškos įgijimą (Alderson ir kt., 2001). Atkreipkite dėmesį, kad nei BLA, nei NAcb šerdies pažeidimai (nei NAcb apvalkalo pažeidimai) netrikdė kokaino (ar heroino) savarankiško vartojimo, t. y. narkotikų vartojimo. Pažeidimų sukelti sutrikimai buvo pastebėti tik tada, kai paieška priklausė nuo su kokainu susijusių sąlyginių pastiprinimų pateikimo ir kai narkotikų infuzijos buvo atidėtos. Todėl mechanizmai, lemiantys narkotikų vartojimą ir narkotikų paiešką, veikiant pavloviškiems su narkotikais susijusiems dirgikliams, yra atskiriami. Be to, AO mokymosi procesų, palaikančių instrumentinį narkotikų vartojimą ir paiešką, neuroninis pagrindas bent iš dalies turi būti kituose lokusuose (žr. toliau).

BLA arba NAcb branduolio pažeidimų poveikis atitinka jų nusistovėjusį, sąveikaujantį dalyvavimą sąlyginiame pastiprinime (Cador ir kt., 1989Robbinsas ir kt., 1989). Migdolinio kūno ir NAcb sistema taip pat tarpininkauja pavloviškam požiūriui (Parkinsono ir kt., 1999, 2000Flagelis ir kt., 2011) ir pavloviškas-instrumentinis perdavimas arba PIT (Hall ir kt., 2001Corbit & Balleine, 2005). Galbūt mažiau vertinama BLA ir NAcb branduolio svarba tarpininkaujant pastiprinimo vėlavimams – procesui, kurį ženkliai palengvina sąlyginių pastiprinėjų pateikimas (Cardinal ir kt., 2004Winstanley ir kt., 2004). Tiek BLA, tiek NAcb branduolio pažeidimai lėmė impulsyvų elgesį, kai gyvūnai rinkosi mažus, neatidėliotinus atlygius, o ne didesnius, uždelstus. NAcb branduolys taip pat reikalingas instrumentiniam mokymuisi, kai tarp atsako ir pastiprinimo yra vėlavimas (Cardinal ir Cheung, 2005), vėlgi tikriausiai todėl, kad jis tarpininkauja CS, pateikiamoms uždelsimo metu, taip sustiprindamas ir palaikydamas instrumentinį atsaką, kuris galiausiai veda prie atlygio (kardinolas ir kt., 2002).

Atkrytis prie narkotikų paieškos po instrumentinio slopinimo, kuris taip pat priklauso nuo narkotikų KS, veikiančių kaip sąlyginiai pastiprinėjai, taip pat nuo su narkotikais susijusių KS sąlyginio pastiprinimo poveikio stiprėjimo abstinencijos metu, siekiant paskatinti atkrytį („inkubacija“; Grimm ir kt., 2001Lu ir kt., 2004), yra tarpininkaujami apdorojant migdolą ir NAcb bei sąveikaujant tarp jų, o tai dar labiau patvirtina šios grandinės svarbą ieškant narkotikų [išsamiai apžvelgta (McFarland ir Kalivas, 2001; Pamatyti ir kt., 2003Lu ir kt., 2005)].

Pilvo dryžuotojo kūno, įskaitant NAcb, svarba tarpininkaujant vaistų sustiprinimui ir migdolinio kūno-NAcb grandinės svarba tarpininkaujant sąlyginiam sustiprinimui, PIT ir Pavlovo metodui (apžvalgą pateikė Cardinal ir kt., 2002Kardinolas ir Everittas; 2004) yra gerai žinomas. Tačiau striatumo (ir žievės) mechanizmai, lemiantys narkotikų paieškos įgijimą, kai tai tikslinga ir kontroliuojama instrumentinių AO procesų, buvo atskleisti tik neseniai, remiantis tyrimais, susijusiais su reakcija į maisto pastiprinimus. Čia įrodyta, kad užpakalinis dorsomedialinis striatumas (pDMS) yra labai svarbus. Naudojant rezultato devalvavimo procedūrą, siekiant ištirti AO ir SR kontrolę reaguojant į maistą, pažeidimus, Nα-metil-d-aspartato (NMDA) receptorių blokada arba ekstraląstelinio signalo reguliuojamos kinazės (ERK) sutrikimas pDMS neleido AO mokytis įgyjant maisto sustiprintą atsaką (Yin ir kt., 2005a,bŠifletas ir kt., 2010). Tai nereiškia, kad gyvūnai nereaguoja į maistą. Vietoj to, šios manipuliacijos lemia jautrumo rezultato nuvertinimui praradimą; gyvūnai vis tiek ėda, o maistas išlaiko savo sustiprinančias savybes (kurios yra susijusios su DA išsiskyrimu NAcb; Blackburn ir kt., 1986Bassareo ir Di Chiara; 1999).

Tačiau neuroninis atlygio ar pastiprinimo, pavloviškos įtakos instrumentiniam elgesiui ir pačiam AO instrumentiniam mokymuisi analizavimas yra sudėtingas, nes šie procesai yra glaudžiai susiję. Tačiau mes parodėme, kad DA receptorių blokada pDMS sistemoje, priklausomai nuo dozės, sutrikdė kokaino paieškos įgijimą, kai gyvūnai, būdami AO kontroliuojami, turėjo prisitaikyti prie pasikeitusios kontingencijos, reaguodami tiek į CS, tiek į kokainą. Ta pati manipuliacija neturėjo jokio poveikio po ilgo ar per didelio dresūros, o tai rodo, kad neuroninis elgesio kontrolės lokusas keičiasi su patirtimi (Murray ir kt., 2012a). pDMS DA receptorių blokados poveikio mokymuisi ir tikslingam veikimui taip pat negalima sieti su kokaino pastiprinimo pokyčiais, nes poveikis siekimo įgijimui buvo matuojamas prieš bet kokią savarankiškai vartojamos kokaino infuzijos įtaką kiekvienoje siekimo testo sesijoje, taip pat todėl, kad pDMS DA receptorių blokada neturėjo jokio poveikio kokaino vartojimui (t. y. paprastas savarankiškas vaisto vartojimas; Murray ir kt., 2012aĮdomu tai, kad selektyvūs orbitinės prefrontalinės žievės (OFC) pažeidimai taip pat sutrikdė kokaino paieškos įgijimą (Everitt ir kt., 2007). OFC gausiai projektuojasi į pDMS, o šių struktūrų sąveika buvo siejama su tiksliniu instrumentiniu veiksmu (Schoenbaum ir Roesch, 2005Ostlundas ir Balleine'as; 2007Be to, OFC projektuoja abipusiai į BLA ir ši sistema atlieka svarbų vaidmenį sąlyginio pastiprinimo procesuose (Parkinsono ir kt., 2001Burke'as ir kt., 2008). Taigi, apibendrinant, šie duomenys rodo, kad BLA, NAcb branduolys, pDMS ir OFC lygiagrečiai dalyvauja tikslingo kokaino paieškos įgijime ir vykdyme, kurį palaiko vėlavimas gauti atlygį už narkotiką ir kurį palaiko su narkotikais susijęs sąlyginis pastiprinimas (1 pav.). 2).

Narkotikų paieškos įpročių atsiradimas ir dorsolateralinė striatalinė kontrolė

Po ilgų treniruočių pagal antros eilės kokaino pastiprinimo schemą, DA receptorių blokada pDMS arba NAcb nebetrukdė narkotikų paieškai. Vietoj to, ta pati manipuliacija priekiniame dosolateraliniame dryžuotajame kūne (aDLS) sutrikdė – tačiau tai neturėjo jokio poveikio ankstesniuose etapuose, kai paieškos elgesys buvo jautrus pDMS DA receptorių blokadai (Murray ir kt., 2012a). Šis perėjimas prie aDLS valdymo (pav.). 2) buvo prognozuojamas ankstesniu atradimu, kad per 1 valandos trukmės kokaino paieškos laikotarpį žiurkėms, kurios buvo intensyviai apmokytos 2 mėnesius pagal tą patį pastiprinimo grafiką (Ito ir kt., 2002Šiuos rezultatus interpretavome remdamiesi ankstesne literatūra apie nugarinio dryžuotojo kūno vaidmenį įpročių mokymesi (Mishkin ir kt., 1984) ir sparčiai augantis duomenų apie maistu sustiprintą instrumentinį elgesį kiekis, kai nejautrumas sustiprintojo nuvertinimui atskleidė, kad aDLS yra susijęs būtent su SR mokymusi ir atlikimu (Yin ir kt., 2004, 2006). Antros eilės intervalais pagrįstas grafikas, toks, koks buvo taikytas mūsų eksperimentuose, kai ryšys tarp atsako ir rezultato yra silpnesnis, palyginti su santykio, ypač mažo santykio, pastiprinimo grafikais, yra daug labiau linkęs sukelti SR, arba įpročiu pagrįstą, atsaką (Dickinson ir kt., 1995). Tačiau kokaino nuvertinimas dėl specifinio sotumo, ličio chlorido (LiCl) sukelto negalavimo ar net kontingento degradacijos pasirodė esąs itin sunkus ir nelabai veiksmingas, kai pastiprina į veną savarankiškai vartojamas narkotikas, pavyzdžiui, kokainas. Priežastys atitinkamai šios: (i) stimuliuojantis išankstinio kokaino vartojimo poveikis daro nuolatinę reakciją vėliau neįmanomą interpretuoti, (ii) LiCl lengvai nenuvertina (dėl ligos) nesuvartoto pastiprinėjo ir (iii) kontingento degradacija („nemokamų“ pastiprinėjų pateikimas, kai gyvūnas kitaip reaguoja į narkotiką) yra labai sudėtinga, atsižvelgiant į tai, kad savarankiškai vartojamo kokaino pastiprinėjo poveikis trunka kelias minutes (Everitt ir Robbins, 2013).

Tačiau žiurkės, reaguojančios į geriamąjį kokainą ar alkoholį, greičiau tampa atsparios LiCl sukelto negalavimo sukeltam nuvertinimui, t. y. įprastas narkotikų paieškos elgesys pasireiškia lengviau nei įprasta reakcija į maisto pastiprinimą (Dickinson ir kt., 2002Mylios ir kt., 2003Be to, žiurkėms, reaguojančioms į alkoholį, buvo ne tik patvirtinta, kad atsparumas sustiprintojo nuvertėjimui, kurį sukelia specifinis sotumas (laisva prieiga prie alkoholio prieš instrumentinį paieškos testą), išsivystė greičiau nei maisto atlygio atveju, bet ir tai vyko kartu su kontrolės perėjimu nuo DMS prie DLS; taigi, DMS inaktyvavimas užkirto kelią sustiprintojo nuvertėjimo poveikiui ankstyvuoju mokymo etapu, taip atskleidžiant jo kontrolę AO procesu, tačiau DLS inaktyvavimas po 8 savaičių mokymo atkūrė jautrumą sustiprintojo nuvertėjimui, taip parodydamas DLS devoliucinę įprasto alkoholio paieškos elgesio kontrolę (Corbit ir kt., 2012).

Papildomi įrodymai, patvirtinantys hipotezę, kad žiurkėms, ieškančioms kokaino, paieškos elgesys iš pradžių yra tikslingas, tačiau po ilgų dresūros tampa įpročiu ir kontroliuojamas aDLS. Sukūrę kokaino paieškos ir vartojimo grandininę schemą, iš pradžių parodėme, kad po ribotų dresūros paieškos elgesys buvo jautrus sustiprintojo nuvertinimui (grandinės grandies išnykimui) ir todėl buvo tikslingas (kontroliuojamas AO) (Olmstead ir kt., 2001). Taikant tą pačią metodiką, vėliau buvo įrodyta, kad kokaino paieškos elgesys po ilgų mokymų nebuvo jautrus devalvacijai ir kad jis priklausė nuo aDLS, nes DLS inaktyvavimas šiuo metu atkūrė jautrumą devalvacijai (Zapata ir kt., 2010).

Ši dabar jau gausi literatūra daug atskleidė apie priklausomybę sukeliančių narkotikų paieškos neuroninį ir psichologinį pagrindą laikui bėgant ir pavloviškų su narkotikais susijusių KSS įtaką. Duomenys lengvai dera su fundamentaliu supratimu apie tikslingą ir įprastą instrumentinį elgesį bei vieno ar kito lygiagretaus mokymosi proceso santykinio dominavimo pokyčius tarp ankstyvojo ir vėlyvojo atlikimo, supratimu, kurį papildo kiti eksperimentiniai ir klinikiniai duomenys. Taigi, ilgalaikis, bet ne trumpalaikis stimuliatorių savarankiškas vartojimas keičia ląstelių plastiškumo žymenis nugariniuose striatumo neuronuose (Jedynak ir kt., 2007), taip pat adaptacijos striatumo D2 DA receptoriuose ir metaboliniuose žymenyse, kurios bene aiškiausiai parodo, kaip kokaino poveikis plinta iš ventralinio į nugarinį dryžuotąjį kūną, kuo ilgiau narkotikas vartojamas savarankiškai (Letchworth ir kt., 1997, 2001Porrino ir kt., 2004). Taip pat įrodyta, kad žiurkių, kurioms ilgai buvo prieinama kokaino, narkotikų suvartojimo eskalaciją kontroliuoja mikroRNR nugariniame dryžuotajame kūne (Im ir kt., 2010Jonkmanas ir Kenny, 2013). Kokaino vartojimas pagreitina įprastos reakcijos į maistą atsiradimą (Nelson ir Killcross, 2006) ir neuronų stimuliavimo poslinkis iš ventralinio į dorsalinį dryžuotąjį kūną, sukeltas pateikiant pavlovišką CS (Takahashi ir kt., 2007). T-labirinto užduotyje, sustiprintoje maistu, buvo parodytas elektrofiziologinio aktyvumo perėjimas nuo DMS, kuris buvo juntamas įgijimo ir ankstyvojo atlikimo metu, tačiau sumažėjo pervargus ir ėmė dominuoti DLS aktyvumas, tarpininkaujantis įprastam atlikimui (Thorn ir kt., 2010Pelėms lėtinis protarpinis alkoholio garų poveikis sutrikdė pavlovišką įtaką instrumentiniam elgesiui, prarado CB1 receptorių sukeltą ilgalaikę depresiją DLS ir palengvino nuo DLS priklausomą mokymąsi, o tai rodė padidėjusį polinkį labiau kontroliuoti elgesį DLS progresuojant alkoholizmui (DePoy ir kt., 2013).

Vaizdavimo tyrimuose nustatyta, kad žmonėms, priklausomiems nuo kokaino, užuominų sukeltas potraukis yra susijęs su padidėjusiu DA išsiskyrimu ir metaboliniu aktyvumu nugariniame dryžuotajame kūne (Garavan ir kt., 2000; Volkow ir kt., 2006). Taip pat buvo įrodyta, kad nuo alkoholio priklausomiems asmenims, palyginti su mėgėjais vartoti alkoholį ir kuriems pasireiškia su alkoholiu susiję KS, aktyvacija pasislenka iš ventralinio į dorsalinį dryžuotąjį kūną (Vollstaedt-Klein ir kt., 2010). Turbūt labiausiai intriguoja tai, kad kairysis putamenas buvo žymiai padidėjęs tiek nuo kokaino priklausomiems asmenims, tiek jų broliams ir seserims, kurie nepiktnaudžiauja kokainu (Ersche ir kt., 2013a,b). Susijusiame tyrime (Bohbot ir kt., 2013) žmonės tiriamieji išmoko virtualaus labirinto užduotį, kuri gali atskirti erdvines ir SR atsako navigacijos strategijas; besimokantieji, besimokantys atsako, padidino nugarinės dryžuotosios smegenų dalies pilkosios medžiagos tūrį ir aktyvumą, išmatuotą naudojant funkcinį magnetinio rezonanso tomografiją, o besimokantieji erdvinio mąstymo padidėjo hipokampo pilkosios medžiagos tūris ir aktyvumas. Taip pat buvo parodyta, kad besimokantieji atsako daugiau vartojo piktnaudžiaujamų medžiagų nei besimokantieji erdvinio mąstymo, įskaitant dvigubai didesnį alkoholio vartojimą gyvenime, didesnį surūkytų cigarečių skaičių ir didesnį kanapių vartojimą gyvenime. Šie duomenys, ypač Ersche brolių ir seserų tyrimas ir kt. (2012a,b), rodo, kad didesnis nugarinio dryžuotojo kūno (uodegojo kūno arba putamen) tūris yra susijęs su polinkiu vartoti narkotikus ir yra endofenotipo, galinčio numatyti didesnį polinkį įgyti narkotikų paieškos įpročius, dalis.

Lygiagretaus ir nuoseklaus kortikostriatalinių kilpų veikimo motyvaciniame, pavloviniame ir instrumentiniame apdorojime idėja kelia klausimą, kaip šios kilpos mechaniškai sąveikauja. Daugelio piktnaudžiaujamų narkotikų, o ypač stimuliatorių, sustiprinantis poveikis priklauso nuo dopaminerginio perdavimo NAcb apvalkale ir glaudžiai susijusiose ventralinėse striatrijos srityse, tokiose kaip uoslės gumburėlis (Di Chiara ir Imperato, 1988Ikemoto ir Wise, 2004). Pavlovo įtaka instrumentiniam elgesiui priklauso nuo NAcb branduolio ir jo aferentinių impulsų iš migdolo (Hall ir kt., 2001Kardinolas ir kt., 2002Corbit & Balleine, 2005Instrumentinis AO elgesys priklauso nuo pDMS ir jos ryšių su OFC, taip pat nuo prelimbinės prefrontalinės žievės (PFŽ) (Killcross ir Coutureau, 2003Ostlundas ir Balleine'as; 2005Jin ir kt., 2005bKorbitas ir kt., 2012Murray ir kt., 2012a), o SR įpročiai priklauso nuo aDLS ir jo ryšių, tikriausiai su sensomotorine ir motorine žieve, taip pat nuo infralimbinės PFC (Killcross ir Coutureau, 2003Jin ir kt., 2004Korbitas ir kt., 2012Murray ir kt., 2012aSudėtingas šių sąveikų produktas yra tikslingo narkotikų paieškų mokymosi ir atlikimo bei galutinio jų pavaldumo automatiniams SR procesams, taip pat poveikio abiem su narkotikais susijusiems KS pagrindas. Neseniai pristatėme duomenis ir peržiūrėjome įrodymus (Belin ir kt., 2013Everitt ir Robbins, 2013) rodo, kad šios sąveikos ir perėjimai tarp ventralinių ir dorsalinių striatumo domenų labai priklauso nuo pasikartojančios grandinės, kuri per projekcijas į vidurinių smegenų DA neuronus leidžia ventraliniam striatumo apdorojimui paveikti nuo DA priklausomą apdorojimą dorsaliniame striatume (Haber ir kt., 2000) – iš tiesų, jungia NAcb apvalkalą su šerdimi, su DMS ir galiausiai su DLS (putamenu primatų smegenyse) per jungtis su vis daugiau šoninių vidurinių smegenų DA neuronų – nuo ​​medialinės ventralinės tegmentinės srities iki šoninės juodosios medžiagos (1 pav.). 2NAcb branduolio atjungimas nuo DA perdavimo DLS (atliekant vienpusį, ląstelės kūnui būdingą branduolio pažeidimą ir įleidžiant DA receptorių antagonisto flupentiksolio į kontralateralinę DLS, tokiu būdu abipusiai išjungiant šią sistemą) reikšmingai sumažino nusistovėjusį arba įprastą kokaino ieškojimą tuo metu, kai paieška priklauso nuo DLS, tačiau ši procedūra neturėjo jokio poveikio naujai įgytam (tiksliniam) instrumentiniam maisto ieškojimo atsakui (Belin ir Everitt, 2008). Glaudžiai susijusioje srityje in vivo Neurocheminio tyrimo metu žiurkėms, savarankiškai vartojančioms kokainą, buvo parodyta, kad vėlyvojo vystymosi narkotiko sukeltus CS sukeltus DA trumpalaikius pokyčius aDLS buvo visiškai užkirstas kelias NAcb branduolio pažeidimui, o tai elgesio aplinkoje pateikia tiesioginių įrodymų, kad DA išsiskyrimas aDLS priklausė nuo ankstesnio apdorojimo NAcb branduolyje (Willuhn ir kt., 2012).

Šie duomenys kartu atitinka vaistų sukeltus striatumo mechanizmų pokyčius, kuriuos numato sustiprinimo mokymosi modelis, kuris priskiria NAcb „kritiko“ vaidmenį per rezultato vertės mokymąsi prognozavimo tikslais, o tai skatina „veikėją“ – vaidmenį, priskirtą DLS, kuris tarpininkauja veiksmų atrankoje (O'Doherty ir kt., 2004). Remiantis šiuo skaičiavimo požiūriu, padidėjęs NAcb ir aDLS funkcinis susiejimas, kaip mes teigėme, gali atsirasti dėl pakartotinio narkotikų vartojimo, gali atspindėti kritiko nesugebėjimą tinkamai nukreipti veiksmo atrankos veikėjui, todėl pasirinkimai ir veiksmai tampa nelankstūs ir nepriklausomi nuo rezultatų vertės (Dezfouli ir kt., 2009Pirajas ir kt., 2010Belinas ir kt., 2013). Toks padidėjęs funkcinis ryšys tarp ventralinio ir dorsalinio dryžuotojo kūno neseniai buvo pastebėtas buvusiems heroino narkomanams kartu su sumažėjusiu funkciniu ryšiu tarp dryžuotojo kūno ir PFC (Xie ir kt., 2014).

Atrodo, kad reikia išspręsti sąlyginio pastiprinimo ir kitų pavloviškų procesų, kurie kritiškai priklauso nuo migdolo, susiejimą su DLS grandinės reprezentuojama įpročių sistema, nes migdolas tiesiogiai neprojektuoja impulsų į DLS. Kaip tada su narkotikais susijusios KSS įsikiša ir palaiko nuo DLS priklausomus narkotikų paieškos įpročius? Yra du pagrindiniai būdai, kuriais tokia sąveika gali būti perduodama: (i) BLA glutamaterginės projekcijos į NAcb branduolį (Wright ir kt., 1996) gali įsitraukti į spiralinę dopaminerginę grandinę, jungiančią šerdį su DLS (1 pav.). 2); (ii) centrinė migdolinė liauka (CeN) gauna pagrindinę BLA projekciją ir savo ruožtu projektuoja signalą tiesiai į juodosios medžiagos DA neuronus, kurie inervuoja DLS (sistema, kuri, kaip įrodyta, tarpininkauja Pavlovo sąlyginei orientacijai; Han ir kt., 1997; Fig. 2). Naudodami kitą atjungimo metodo variantą, parodėme, kad BLA arba CeN atjungimas nuo DLS DA perdavimo (atliekant vienpusį CeN arba BLA pažeidimą kartu su kontralateraline flupentiksolio infuzija į aDLS) labai sumažino užuominų kontroliuojamus kokaino paieškos įpročius (Murray ir kt., 2013b).

Taigi, dvi konverguojančios sistemos gali būti DLS DA priklausomų kokaino vartojimo įpročių vystymosi ir palaikymo pagrindas: pirmoji jungia BLA su DLS per NAcb branduolį ir spiralinės kilpos grandinę, antroji jungia CeN su DLS per tiesiogines projekcijas į nigralinius DA neuronus. Šios grandinės gali įgalinti asociatyvias, motyvacines ir bendrojo sužadinimo savybes, skirtas kontroliuoti įprastą reakciją į kokainą. Ši dviguba kontrolės sistema buvo dar kartą parodyta mūsų neseniai atliktuose elektrofiziologiniuose tyrimuose, kurie parodė, kad nors BLA neuronai negali tiesiogiai valdyti DLS vidutinio dydžio dygliuotųjų neuronų aktyvumo, jie gali laipsniškai ir mažėjančiai moduliuoti vidutinio dydžio dygliuotųjų neuronų sužadinimą, kurį skatina jų aferentų aktyvacija iš motorinės žievės. Glutamato receptorių blokada NAcb branduolyje neleido BLA valdyti motorinės žievės sukelto DLS vidutinio dydžio dygliuotųjų neuronų sužadinimo, pateikdama tiesioginius įrodymus apie BLA apdorojimo gebėjimą paveikti DLS įpročių sistemos aktyvumą per glutamaterginę sąveiką su NAcb (Belin-Rauscent ir kt., 2013).

Perėjimas nuo narkotikų paieškos veiksmų prie įpročių – santrauka

Nėra abejonės, kad narkotikai iš pradžių vartojami, o vėliau vartojami pakartotinai dėl jų sustiprinančio ar teikiančio pasitenkinimą, įskaitant subjektyvų, poveikį. Žmonės nori šių narkotikų ir stengsis jų gauti; žiurkės ir beždžionės daro tą patį. Šie narkotikų paieškos ir vartojimo veiksmai priklauso nuo narkotiko vertės ir priklauso nuo pDMS sistemos; jiems taip pat įtakos turi Pavlovo narkotikų susiję KJ, kuriuos tarpininkauja sąveikaujanti migdolinio kūno ir NAcb pagrindinė sistema. Kartojant ir realaus pasaulio sąlygomis, kai paieškos elgesį ne visada ar patikimai seka galimybė vartoti narkotiką, paieškos įpročiai įtvirtinami. Narkotikų paieškos įpročiai yra atskirti nuo tikslo vertės. Juos narkotikų KJ sukelia automatiškai arba netiesiogiai ir jie nepriklauso nuo sąmoningo suvokimo; jie dažnai gali būti atliekami esant aukštesniems kognityviniams procesams, įskaitant ketinimą ar sprendimą nevartoti narkotikų. Įpročius nepaprastai sunku slopinti, kai yra juos sukeliantys KJ. Tačiau taip pat akivaizdu, kad narkotikų KJ gali sukelti subjektyvias potraukio būsenas, kurios lengvai suprantamos kaip motyvacinės būsenos, galinčios paskatinti narkotikų paiešką ir vartojimą kaip tikslines reakcijas. Tačiau potraukis dažnai prastai koreliuoja su vėlesniu narkotikų vartojimu (Ehrman ir kt., 1998Tiffany, 2000) ir gali būti suprantamas kaip post-hoc aiškus neatitikimo tarp automatinių kognityvinių schemų sukelto narkotikų paieškos elgesio, kurį sukelia narkotikų CS, racionalizavimas, kai nėra iš karto prieinamo narkotiko (Tiffany, 1990), kaip gali būti kai kuriose laboratorinėse aplinkose, įskaitant vaizdinius tyrimus.

Anksčiau teigėme, kad narkotikų paieškos „skatinamieji“ įpročiai gali paaiškinti akivaizdžius įžvalgos sutrikimus, susijusius su priklausomybe, nes jie remiasi kortikostriatinės grandinės, kuri aberaniškai įtraukia numanomą standų arba automatinį elgesį per migdolos priklausomus asociatyvinius procesus, įdarbinimu (Belin ir kt., 2013). Tačiau vien paieškos ir vartojimo įpročių atsiradimas nėra pakankamas paaiškinimas priklausomybei būdingam kompulsyviam narkotikų vartojimui; jie labiau žymi narkotikų vartojimo kontrolės praradimo pradžią, nes stipriai sąlygoti su narkotikais susiję KS skatina vartoti narkotikus, kaip matyti rūkant po valgio arba bare (dažniau lauke, nes rūkymas draudžiamas), arba geriant po darbo su draugais, dažnai nesaikingai, kai to daryti nebuvo ketinta. Kontrolės perdavimas nugariniam dryžuotajam kūno įpročių sistemai yra normali dažno paieškos ir vartojimo elgesio pasikartojimo pasekmė ir yra pastebima – iš tikrųjų pirmą kartą buvo pademonstruota – gyvūnams, reaguojantiems į atlygį už maistą (Adams ir Dickinson, 1981). Taigi, įprasto elgesio išsivystymas pats savaime neturėtų būti laikomas nukrypstančiu nuo normos, net jei atrodo, kad jis vystosi sparčiau vartojant priklausomybę sukeliančius narkotikus (alkoholį ir kokainą) nei gaunant atlygio už vartojimą. Automatizuojantis elgesys yra adaptyvus, nes jis leidžia kognityviniams procesams greitai reaguoti į pasikeitusius aplinkos veiksnius, su sąlyga, kad susidūręs su šiais kintančiais veiksniais, individas gali atgauti įprasto elgesio kontrolę. Taigi, narkotikų paieškos įpročiai ir pagrindiniai intrastriataliniai elgesio kontrolės pokyčiai neturėtų būti tapatinami su priklausomybe.

Veikiau svarbiausias įvykis, lemiantis kompulsyvų narkotikų vartojimą, gali būti kontrolės praradimas dėl įprasto narkotikų vartojimo, o ne galbūt labiau paplitęs požiūris į patologiškai padidėjusią motyvaciją narkotikams, kurį vis dar gana sunku suderinti su narkotikų vertės sumažėjimu dėl tolerancijos. Be to, įpročio mokymuisi didelę įtaką daro stresas (Dias-Ferreira ir kt., 2009), galbūt rodantis, kad su abstinencija susijęs stresas gali palengvinti narkotikų paieškos įpročių susiformavimą ir kad neigiamas pastiprinimas, įskaitant neigiamą sąlyginį pastiprinimą, gali skatinti ventralinį į dorsalinį striatumo kontrolės perėjimą per narkotikų paiešką. Asociacinės struktūros, kuria grindžiama narkotikų paieška ir vartojimas, supratimas yra ne tik akademinio susidomėjimo, bet ir turi terapinių pasekmių. Pavyzdžiui, narkotikų nuvertinimo metodai gali būti nesėkmingi, jei narkotikų paieška yra įprasta, nes įpročiai priešinasi pastiprinėjo nuvertinimui. Kita vertus, pastiprinėjo vertės atkūrimas gali lemti, kad tokie gydymo būdai kaip kognityvinė elgesio terapija taptų veiksmingesni, nes narkotikų paieška ir vartojimas, kai jie yra orientuoti į tikslą, gali būti labiau linkę į motyvacines manipuliacijas ir pasirinkimo skatinimą. Todėl svarbu suprasti narkotikų paieškos įpročių kontrolės praradimo pagrindą ir kodėl tik kai kurie asmenys praranda šią kontrolę, o dauguma – ne.

Mes pasiūlėme (Murray ir kt., 2013a) kad pagrindinis šio individualaus pažeidžiamumo aspektas kyla ne iš lėtinio narkotikų vartojimo, skatinančio intrastriatinius pokyčius ir narkotikų paieškos įpročių susiformavimą, bet iš pačių įpročių prigimties. Taigi kai kuriems pažeidžiamiems asmenims gali būti būdinga griežtesnė kortikostriatinė grandinė, todėl, kai narkotikų paieškos kontrolė perduota DLS, dabar jau netinkamai veikiančio narkotikų paieškos įpročio negalima grąžinti vykdomosios valdžios kontrolei, todėl atsiranda kompulsyvus narkotikų ieškojimas.

Kompulsyvus narkotikų vartojimas

Kad ir kaip būtų suformuluota, būtent kompulsyvus narkotikų vartojimas yra plačiai laikomas pagrindiniu priklausomybės aspektu, ir tai reiškia pakartotinį, nuolatinį vartojimą, nepaisant to, kad asmuo kelia pavojų, kenkdamas jo sveikatai, šeimos ir socialiniam gyvenimui. Naujoji Diagnostikos ir statistikos vadovo (DSM V; Amerikos psichiatrų asociacija, 2013) taip pat pripažįsta, kad ne visi yra linkę susirgti su medžiagų vartojimu susijusiais sutrikimais ir kad būtent žemas savikontrolės lygis gali lemti nuolatinį vartojimą. Nepakankama savikontrolė gali būti predisponuojantis veiksnys pernelyg dideliam narkotikų vartojimui arba būti tokio per didelio narkotikų vartojimo pasekmė (Jentsch ir Taylor, 1999) – pastarasis galbūt sąveikauja su savaime atsirandančiais pažeidžiamumo bruožais (Belin ir kt., 2008).

Jau seniai egzistuoja narkotikais pagrįsti kompulsijos aiškinimai. Visų pirma, manoma, kad narkotikai vartojami pakartotinai, siekiant išvengti nemalonių abstinencijos pasekmių arba jas atidėti per neigiamą pastiprinimą (Wikler, 1973Koobas ir Le Moalas 2001). Koobas ir kt. (2004) sukaupė daug duomenų, rodančių šio mechanizmo svarbą didinant narkotikų suvartojimą gyvūnams, kuriems buvo suteikta ilgalaikė prieiga prie kokaino ar heroino arba kurie tapo priklausomi nuo alkoholio garų kamerose (Ahmed ir kt., 2002; Koob ir kt., 2004Gilpinas ir Koobas; 2008Abstinencijos būsena siejama su padidėjusiais atlygio slenksčiais, streso sistemų aktyvacija migdole ir hedoninės alostazės išsivystymu – patologiniu hedoniškai teigiamos arba geriausiu atveju neutralios būsenos, kurios nuo narkotikų priklausomas asmuo nuolat siekia, bet nepavyksta pasiekti pakartotinai vartodamas narkotikus, pakitimu (Koob, 1996, 2008). Kaip aptarta pirmiau, nors šis požiūris apeliuoja į neigiamą afektinę būseną ir nemalonius motyvacinius procesus, jie taip pat gali smarkiai paveikti SR narkotikų paieškos įpročių vystymąsi, nors tai niekada nebuvo tirta priklausomybę sukeliančių narkotikų kontekste.

Koobas ir Le Moalas (2005b) tai vadina priklausomybės „tamsiąja puse“, tačiau šviesioji jos pusė apima laipsnišką reakciją į priklausomybę sukeliančius narkotikus ir su narkotikais susijusius dirgiklius (sensibilizaciją; Robinson ir Berridge, 1993), atsirandančios dėl protarpinio, ankstyvo narkotikų poveikio (ir daugumoje eksperimentinių tyrimų šis poveikis nėra sąlyginis ir jį atlieka eksperimentuotojas, o ne pats save). Tai geriausiai įrodyta su tokiais stimuliatoriais kaip kokainas ir amfetaminas, tačiau taip pat buvo įrodyta su dauguma priklausomybę sukeliančių narkotikų ir yra tarpininkaujama DA perdavimo padidėjimu NAcb (Robinson ir kt., 1988Dažniausias jautrios DA sistemos pasekmės aiškinimas yra patologiškai pakilusi, teigiama motyvacinė būsena, kai narkotikai yra pernelyg norimi, pernelyg ieškomi ir pakartotinai vartojami (Robinson ir Berridge, 1993). Tai subjektyvios būsenos, apie kurias iš tiesų praneša žmonės, piktnaudžiaujantys narkotikais arba turintys nuo jų priklausomybę, tačiau jos vėlgi neatmeta netiesioginių procesų sustiprėjimo ir nukrypstančio SR įpročių mokymosi įsitraukimo. Tai aiškiai įrodyta tiriant gyvūnus, reaguojančius į maistą, kai net trumpas stimuliuojančio vaisto poveikis sustiprina nugarinio striatumo DA perdavimą ir instrumentinį elgesį greitai padaro atsparų sustiprintojo nuvertinimui (t. y. įpročiui) (Nelson ir Killcross, 2006Padidėjęs kokaino vartojimas taip pat padidina žiurkių polinkį demonstruoti stereotipus, priklausančius nuo nugarinio dryžuotojo kūno DA, ir rodyti dendritinių dyglių, plastiškumo žymens, pokyčius nugariniame dryžuotajame kūne (Ferrario ir kt., 2005). Taigi, stimuliatorių poveikio pasekmės neapsiriboja NAcb pagrįsta skatinimo sistema, bet palaipsniui plinta į labiau nugarines ir kognityvines dryžuotojo kūno sritis.

Yra įtakingų ir informatyvių alostatinės ir sensibilizacijos teorijų apžvalgų, kurios čia plačiau nebus aptariamos (Robinson ir Berridge, 2008Koobas ir Volkovas; 2010) (ir žr. aukščiau). Vietoj to, bus sutelktas dėmesys į įrodymus, rodančius, kad tai yra kita, svarbi priklausomybę sukeliančių narkotikų poveikio pasekmė, kuri yra priežastinis veiksnys kompulsyvaus narkotikų vartojimo vystymuisi, būtent prefrontalinės žievės disfunkcija ir dėl to atsirandantis vykdomosios, arba slopinamosios, narkotikų vartojimo kontrolės praradimas arba sumažėjimas (Jentsch ir Taylor, 1999Everitt ir Robbins, 2005Kalivas ir Volkow, 2005Volkow ir Li, 2005Baler ir Volkow, 2006Schoenbaum ir Shaham, 2008Torregrossa ir kt., 2008Ersche ir kt., 2013aEksperimentiškai net ir santykinai trumpas stimuliatorių poveikis, įskaitant jų savarankišką vartojimą, gali sutrikdyti užduotis, kurios priklauso nuo OFC, pavyzdžiui, atkaklius atvirkštinio mokymosi sutrikimus (Calu ir kt., 2007), kurie buvo koreliuojami su pakitusiais OFC neuronų atsakais į užuominas, prognozuojančias rezultatus (Takahashi ir kt., 2007). Perseveracija atvirkštinio mokymosi procese yra kompulsyvaus elgesio forma, kuri taip pat pastebėta lėtiniams stimuliatorių vartotojams ir, kaip įrodyta, koreliuoja su sumažėjusiu priekinio uodeguotojo branduolio aktyvumu (Ersche ir kt., 2008, 2012a). Sutrikimą palengvino gydymas D2 DA receptorių agonistu (Ersche ir kt., 2011b), šis atradimas yra ypač svarbus, nes kokaino (taip pat alkoholio, metamfetamino ir heroino) vartotojai turi sumažėjusį D2 DA receptorių kiekį dryžuotajame kūne, o tai koreliuoja su OFC funkciniu hipoaktyvumu (Volkow ir kt., 1993, 2001), o tai rodo, kad D2 DA signalizacijos sustiprėjimas galėjo atkurti OFC-uodegos sistemos funkciją. Be tikimybinių atvirkštinio mokymosi sutrikimų, pranešama, kad kokaino vartotojai turi įvairių elgesio ir kognityvinių funkcijų sutrikimų, įskaitant prastą elgesio prisitaikymą prie aplinkos sąlygų (Bechara, 2005) ir sprendimų priėmimo trūkumai azartinių lošimų užduotyje (Rogers ir kt., 1999Ersche ir kt., 2005), kurie rodo OFC disfunkciją, nes jie taip pat pastebimi po OFC pažeidimo (Rogers ir kt., 1999).

Todėl lėtinis narkotikų vartojimas gali būti priežastinis veiksnys, sukeliantis suboptimalią prefrontalinės žievės, įskaitant OFC ir priekinę cingulinę žievę, funkciją (Volkow ir Fowler, 2000Kaufmanas ir kt., 2003Hester ir Garavan, 2004), kuris atsispindi sumažėjusioje slopinimo kontrolėje ir sprendimų priėmimo sutrikimuose. Kad PFŽ disfunkcija yra labiau lėtinio narkotikų vartojimo pasekmė, o ne pažeidžiamumo bruožas, dėl kurio piktnaudžiaujama narkotikais priimant blogus sprendimus arba dėl jautrumo sprendimų vartoti narkotikus pasekmių stokos (Ersche ir kt., 2012a,b) tai aiškiai rodo endofenotipo tyrimas, kuriame dalyvavo ne narkomanai, vartojantys stimuliantus (Ersche ir kt., 2013a). Stimuliatorių vartotojams būdingi OFC ir priekinės cingulinės žievės pilkosios medžiagos pokyčiai nebuvo pastebėti broliams ir seserims, kur vietoj to padidėjo medialinės smilkininės skilties pilkoji medžiaga ir putamen (kaip aptarta aukščiau), o sumažėjo viršutinis smilkininis vingis, postcentrinis vingis ir salelė. Be to, tame pačiame tyrime dalyvavusiai rekreacinių narkotikų vartotojų grupei nustatytas padidėjęs OFC pilkosios medžiagos tūris, todėl tai gali būti susiję su padidėjusiu gebėjimu kontroliuoti retą narkotikų vartojimą (Ersche ir kt., 2013aŠie duomenys aiškiai rodo, kad prefrontalinės žievės pilkosios medžiagos pokyčiai atspindi, o ne atsirado prieš piktnaudžiavimą narkotikais, ir patvirtina hipotezę, kad kompulsyvų narkotikų vartojimą bent iš dalies sukelia lėtinis narkotikų poveikis, dėl kurio sutrinka prefrontalinės žievės procesų vykdoma kontrolė iš viršaus į apačią (Jentsch ir Taylor, 1999Goldsteinas ir kt., 2004Everitt ir Robbins, 2005).

Kiti patvirtinamieji duomenys apima pastebėjimą, kad nuo stimuliatorių priklausomi asmenys turėjo aukštesnius balus OCDUS (Obsesinio kompulsyvaus narkotikų vartojimo skalėje) skalėje, kuri matuoja kompulsyvų narkotikų vartojimą ir atspindi elgesio polinkį vartoti narkotikus, o ne atspindi subjektyvias motyvacines reakcijas, pagrįstas „mėgimu“ ar „noru“ (Ersche ir kt., 2010, 2011a,bBe to, stimuliantų vartotojai ir jų broliai bei seserys linkę elgtis obsesiškai-kompulsiškai arba rituališkai, kaip teigia Ersche et al(2012b) teigė, kad tai gali rodyti obsesinio-kompulsinio sutrikimo (OKS) ir kompulsyvaus narkotikų vartojimo priklausomybės atveju sutapimą, atspindintį tam tikrą prefrontalinės žievės ir striatuminių mechanizmų bendrumą (Meunier ir kt., 2012Robbinsas ir kt., 2012).

Eksperimentiniai priklausomybės su gyvūnais modeliai visada susidūrė su dideliais iššūkiais bandant užfiksuoti kompulsyvų narkotikų vartojimą, nes jiems reikalingas lėtinis, o ne ūminis savarankiškas narkotikų vartojimas (taigi, kokaino ar heroino atveju – ilgalaikis intraveninių kateterių naudojimas), be to, jie turėtų atskleisti individualius polinkio prarasti narkotikų paieškos ir vartojimo kontrolę skirtumus. Ne kiekvienas narkotikus vartojantis asmuo praranda šią kontrolę ir kompulsyviai vartoja narkotikus, nepaisant neigiamų ar nemalonių pasekmių – apskaičiuota, kad ši dalis tarp narkotikų ir tyrimų yra apie 20–30 % (Anthony ir kt., 1994). Tačiau buvo nustatytos elgesio paradigmos, ypač gyvūnams, kurie savarankiškai vartoja kokainą, kurios matuoja kompulsyvų narkotikų ieškojimą ir vartojimą. Iš pradžių, naudodami paieškos ir vartojimo grandininį grafiką, parodėme, kad lėtinė, bet ne trumpa, kokaino savarankiško vartojimo istorija labai sumažino baimės sąlygoto KS (nustatyto Pavlovijos baimės sąlygojimo metodu) gebėjimą slopinti kokaino ieškojimą (Vanderschuren ir Everitt, 2004). Šis baimės sąlygoto kokaino paieškos slopinimo praradimas nebuvo susijęs su jokiais baimės elgesio ar sąlygojimo pokyčiais ir tai rodo, kad po lėtinio narkotikų vartojimo žiurkės buvo pasirengusios rizikuoti ieškodamos kokaino, kai yra KS, signalizuojantis apie nemalonų rezultatą. Tačiau visos žiurkės, kurios nuolat vartojo kokainą, parodė šį pokytį, kaip ir visos žiurkės, gana trumpai paveiktos stimuliatoriaus, parodė sutrikusį atvirkštinį mokymąsi ir padidėjusį polinkį įgyti SR įpročius. Taigi, nors šis eksperimentas parodė lėtinio kokaino poveikį vėlesniam jautrumui pavojaus signalams – nors ir konkrečiai kokaino paieškos kontekste, o ne apskritai – jis neatskleidė individualių polinkių parodyti šį poveikį pažeidžiamoje pogrupėje.

Vis dėlto dvi procedūros užfiksavo pažeidžiamumą išsivystyti kompulsyvų narkotikų vartojimą, apibrėžiamą kaip kokaino siekį susidūrus su nemaloniais ar neigiamais rezultatais. Trijų priklausomybę primenančių kriterijų modelyje (Deroche-Gamonet ir kt., 2004Belinas ir kt., 2008), 20 % žiurkių, kurios 100 dienų (bet ne 40 dienų) savarankiškai vartojo kokainą, toliau reagavo į kokainą, net ir gaudamos bausmę (lengvą pėdos šoką); jos taip pat toliau reagavo, kai aplinkos stimulas signalizavo, kad kokaino nėra, ir padidėjo motyvacija vartoti kokainą (vertinta pagal progresyvaus santykio schemą). Todėl ši procedūra atspindėjo pažeidžiamumo išsivystyti kompulsyvų kokaino vartojimo elgesį sąvoką. Mūsų metodu (Pelloux ir kt., 2007, 2012Jonkmanas ir kt., 2012a), aukščiau aprašytas paieškos ir vartojimo grandininis grafikas buvo pritaikytas taip, kad 50 % bandymų paieškos atsakymų rezultatas buvo galimybė vartoti (t. y. savarankiškai vartoti) kokainą, tačiau, nenuspėjamai, 50 % bandymų sesijos metu paieškos rezultatas buvo švelni kojų smūgio bausmė, o ne prieiga prie vartojimo svirties. Todėl žiurkės, ieškodamos galimybės vartoti kokainą, turėjo rizikuoti būti nubaustos. Po trumpos kokaino istorijos visos žiurkės nustojo ieškoti kokaino, kai buvo įvesta bausmės sąlyga, todėl jas buvo galima laikyti savanoriškai susilaikiusiomis nuo narkotikų paieškos. Tačiau po ilgos savarankiško kokaino vartojimo istorijos, nepriklausomai nuo to, ar jos padidino kokaino vartojimą, ar ne, apie 20 % žiurkių toliau ieškojo kokaino, o 80 % susilaikė (XNUMX pav.). 3). Šis kompulsyvus kokaino siekis buvo pastebėtas žiurkėms, neatsižvelgiant į bet kokią padidėjusią motyvaciją vartoti šį narkotiką, o tai rodo, kad kai kurios kompulsyvumo formos, kaip buvo demonstruojama ikiklinikiniuose modeliuose, gali išsivystyti be tuo pačiu metu didėjančios motyvacijos. Taip pat buvo įrodyta, kad lemiamas veiksnys, lemiantis kokaino siekio išsivystymą esant bausmei, yra kokaino poveikio mastas, o ne sąlygojimo laipsnis per Pavlovo CS ir narkotiko poravimą (Jonkman ir kt., 2012bBe to, polinkis į kompulsyvų kokaino vartojimą pažeidžiamoje subpopuliacijoje dabar buvo įrodytas skirtingose ​​žiurkių veislėse ir skirtingose ​​laboratorijose (Deroche-Gamonet ir kt., 2004Pelu ir kt., 2007Belinas ir kt., 2008Kanella ir kt., 2013Čenas ir kt., 2013) (bet žr. Vandenys ir kt., 2014) naudojant trijų kriterijų arba paieškos ir vartojimo grandininio grafiko procedūras. Šie elgesio metodai, skirti tirti priklausomybę nuo gyvūnų, leido ištirti kompulsyvaus narkotikų paieškos neuroninį pagrindą ir nustatyti asmenis, kurie yra jautrūs kompulsyvumui, kai ilgą laiką savarankiškai vartoja kokainą. Toliau aiškėja, kad šie elgesio metodai gali būti pritaikyti tiriant kompulsyvų heroino, alkoholio ir didelio paskatinimo maisto paiešką.

  

 

Iškėlus hipotezę, kad narkotikų paieškos kontrolės pusiausvyra pasislenka iš PFŽ į dryžuotąjį kūną, nes narkotikų paieška tampa kompulsyvi – tai apibrėžiama kaip kompulsyvaus įpročio „būtina daryti“ (būtina ieškoti ir vartoti narkotikus), o ne kaip padidėjusios, į tikslą orientuotos motyvacinės būsenos „būtina turėti“ (Everitt ir Robbins, 2005) – naujausi duomenys parodė, kad atskiras aDLS domenas ir pakitusi PFC funkcija yra susiję su kompulsyviu kokaino ieškojimu žiurkėms. aDLS zonos inaktyvavimas selektyviai sutrikdė nubaustą, bet nenubaustą, narkotikų paiešką net ir po ilgo mokymo, tuo tarpu gretimos vidurinės šoninės striatumo srities inaktyvavimas sutrikdė narkotikų paiešką, nepriklausomai nuo mokymo etapo, nesvarbu, ar tai buvo nubausta, ar ne. Kadangi aDLS inaktyvavimo poveikis bausmės sąlygomis buvo juntamas prieš pirmosios bausmės skyrimą sesijos metu, teigėme, kad aDLS išjungimas padidino prisimintų neigiamų kokaino paieškos pasekmių įtaką (Jonkman ir kt., 2012aŠie rezultatai parodė, kad aDLS selektyviai tarpininkauja reagavimo standumui po pervargimo ir bausmės grėsmės, o vidurinis dryžuotasis kūnas su savo motorinės žievės jungtimi yra būtinas instrumentiniam reagavimui. Rep, nesvarbu, ar nubaustas, ar ne. 

Pelloux ir kt. (2012) parodė, kad žiurkių subpopuliacijai, kuri ir toliau siekė kokaino, nepaisant bausmės, buvo pastebimai sumažėjęs 5-HT panaudojimo lygis prefrontalinėje žievės srityje (taip pat sumažėjęs DA panaudojimas nugariniame dryžuotajame kūne), o 80 % žiurkių, kurios tapo abstinentės po protarpinio šoko situacijos įvedimo, to nepadarė. Kadangi abiejų grupių bendras kokaino poveikis buvo labai panašus, šis rezultatas atskleidė 20 % pažeidžiamų žiurkių individualių savybių ir ilgalaikės kokaino vartojimo istorijos sąveiką (Pelloux ir kt., 2012). Tai, kad žemas 5-HT vartojimo lygis buvo priežastinis kompulsyvus kokaino vartojimas, buvo įrodyta parodžius, kad priekinių smegenų 5-HT kiekio sumažinimas arba sisteminis gydymas 5-HT2C receptorių antagonistu po trumpo kokaino vartojimo laikotarpio, kai nė viena žiurkė nebuvo kompulsyvi, padidino bausmės metu vykdomo ieškojimo lygį. Be to, gydymas serotonino selektyviu 5-HT reabsorbcijos inhibitoriumi (SSRI) citalopramu, priklausomai nuo dozės, sumažino kompulsyvų ieškojimą žiurkėms, kurioms šis elgesys išsivystė po ilgo narkotikų vartojimo laikotarpio (Pelloux ir kt., 2012Pastarasis atradimas rodo, kad santykinai didelė SSRI dozė gali sumažinti kompulsyvų kokaino vartojimą pacientų grupėse, kurioms būdingas kompulsyvus kokaino vartojimo pobūdis (Ersche ir kt., 2011a).

Neseniai atliktame dėmesio vertame tyrime, kuriame mūsų atlikta kokaino paieškos ir vartojimo užduotis buvo pritaikyta su pertraukiamomis bausmėmis, buvo pakartotas ankstesnis mūsų įrodymas, kad po ilgos prieigos atsiranda kompulsyvi kokaino ieškanti subpopuliacija (Chen ir kt., 2013). Papildomai, in vivo Optogenetinė prelimbinės žievės stimuliacija kompulsyviems gyvūnams sumažino kompulsyvų kokaino ieškojimą ir padidino paieškos latenciją. Priešingai, 80 % žiurkių subpopuliacija, kuri bausmės metu slopino kokaino ieškojimą, vėliau padidino kokaino ieškojimą bausmės metu, t. y. tapo kompulsyvi potraukiu po optogenetinio prelimbinės žievės slopinimo (Chen ir kt., 2013). Atsižvelgiant į įrodymą, kad prieš mokymąsi, prieš kokaino vartojimą patirti tos pačios prelimbinės žievės srities pažeidimai nesukėlė kompulsyvaus kokaino vartojimo žiurkėms po ribotos kokaino vartojimo istorijos (Pelloux ir kt., 2013), šie duomenys taip pat rodo, kad sutrikusi prefrontalinė (šiuo atveju prelimbinė) žievės funkcija nėra pažeidžiamumo požymis, lemiantis kompulsyvų kokaino vartojimą, o atsirandantis požymis, atsirandantis dėl ilgalaikio kokaino vartojimo. Ateityje bus labai įdomu susieti šiuos prefrontalinės žievės, nugarinės striatrijos ir neurocheminius mechanizmus, kurie, kaip įrodyta, yra priežastiniu ryšiu susiję su kompulsyviu narkotikų vartojimu žiurkėms po ilgalaikio kokaino vartojimo.

Impulsyvumas ir pažeidžiamumas priverstinai ieškoti kokaino

Impulsyvumas jau seniai pripažįstamas kaip priklausomybės nuo narkotikų turinčių asmenų bruožas, kartu su pojūčių siekimu ir prastu sprendimų priėmimu (Koob ir Le Moal, 2005aKreek ir kt., 2005Domas ir kt., 2006Verdejo-Garcia ir kt., 2006Zilbermanas ir kt., 2007Ersche ir kt., 2010). Dabar nustatyta, kad impulsyvumas gali būti priežastiniu ryšiu susijęs su narkotikų vartojimo, ypač stimuliatorių, kontrolės praradimu, o ne su tokių narkotikų kaip kokainas ir amfetaminas vartojimu (Dalley ir kt., 2007Belinas ir kt., 2008Ersche ir kt., 2011a). Žiurkės, kurios impulsyviai reagavo atlikdamos penkių pasirinkimų serijinės reakcijos laiko užduotį (5CSRTT), kuri matuoja motorikos arba „laukimo impulsyvumo“ formą (HI žiurkės), ilgų prieigos seansų metu padidino kokaino suvartojimą daug labiau nei mažai impulsyvios (LI) žiurkės arba bendroji žiurkių populiacija, nors jos ir neįgijo savarankiško kokaino vartojimo lengviau (Dalley ir kt., 2007). Tai vienas iš kelių svarbių skirtumų, palyginti su vadinamosiomis „didelio atsako“ (HR) žiurkėmis (t. y. žiurkėmis, kurios rodo didesnį lokomotorinį atsaką į naują neišvengiamą aplinką, kuri nėra tas pats, kas pojūčių siekimas), kurios įgyja savarankišką kokaino ar amfetamino vartojimą labai mažomis dozėmis, kurių savarankiškos nevartoja LR žiurkės arba bendra žiurkių populiacija (Piazza ir kt., 1989Dalley ir kt., 2007Be to, HR žiurkėms, kurioms būdingas padidėjęs polinkis savarankiškai vartoti kokainą, šį elgesį labai sutrikdo tuo pačiu metu prieinamas rijimo pastiprinimas (N. Vanhille ir D. Belin, nepublikuoti duomenys), o tai galbūt rodo polinkio vartoti narkotikus pramogai modelį. HI žiurkės, kurios praranda kokaino vartojimo kontrolę, sudaro 8–14 % mūsų laboratorijoje naudotos Lister gaubto žiurkių populiacijos. Kai HI, bet ne HR žiurkės, joms ilgą laiką buvo suteikta prieiga prie kokaino, išsivystė kompulsyvus kokaino siekis, kuris išliko nepaisant bausmės (Belin ir kt., 2008) ir parodė didesnį polinkį į atkrytį po abstinencijos (Economidou ir kt., 2009Pastarasis atradimas yra ypač įdomus, nes anksčiau buvo įrodyta, kad savarankiškas kokaino vartojimas sumažino impulsyvumą HI žiurkėms, tačiau HI vėl pasireiškė per 3 savaites nuo abstinencijos (Dalley ir kt., 2007), o tai rodo, kad veiksmingas impulsyvumo gydymas asmenims, bandantiems išlaikyti abstinenciją po kokaino vartojimo, gali padidinti jų sėkmės tikimybę tai padaryti (de Wit ir Richards, 2004).

Ryšys tarp jau egzistuojančio impulsyvumo ir vėlesnio narkotikų vartojimo kontrolės praradimo bei kompulsyvumo, kuris išsivysto žiurkėms, gavusioms prieigą prie kokaino, žiurkėms, gavusioms prieigą prie heroino, nepastebėtas (McNamara ir kt., 2010), arba alkoholį mėgstančioms P žiurkėms (Y. Pena-Oliver, C. Giuliano, JD Dalley ir BJ Everitt, nepublikuoti duomenys), tačiau yra nuspėjamasis ryšys tarp impulsyvumo ir nikotino savarankiško vartojimo eskalavimo (Diergaarde ir kt., 2008), polinkis persivalgyti skanaus maisto (Diergaarde ir kt., 2009Velázquez-Sánchez ir kt., 2014) ir išsivystyti kita kompulsyvumo forma – grafiko sukelta polidipsija arba SIP (Ansquer ir kt., 2013). Taigi, impulsyvumas gali būti priežastinis bruožas, predisponuojantis individus kompulsyviam elgesiui, įskaitant kompulsyvų stimuliatorių ir stipriai stimuliuojančių maisto produktų vartojimą. Šios hipotezės įrodymai žmonėms gauti iš endofenotipo tyrimų (Ersche ir kt., 2010, 2013a), rodantis, kad impulsyvumas stimuliantus vartojančioje grupėje buvo reikšmingai padidėjęs, taip pat, nors ir mažesniu mastu, jų brolių ir seserų, palyginti su kontroline grupe. Pojūčių siekimas brolių ir seserų tarpe nebuvo reikšmingai didesnis, bet buvo padidėjęs stimuliantus vartojančioje grupėje (Ersche ir kt., 2013a). Šie duomenys rodo, kad piktnaudžiaujančiųjų narkotinėmis medžiagomis impulsyvumas gali atspindėti jau egzistuojančių ir narkotikų sukeltų įtakų derinį, tuo tarpu pojūčių, bet ne naujovių ieškojimas [žr. Arnett faktorialinę SS skalės analizę (Arnett, 1994Belinas ir kt., 2011)] gali būti labiau susiję su narkotikų sukeltu, o ne su genetiniu poveikiu. Sukaupti duomenys yra labai svarbūs kalbant apie pažeidžiamumo priklausomybei sąvoką, nes jie pabrėžia atskiriamus veiksnius, kurie prisideda prie motyvacijos pradėti vartoti narkotikus, nuo tų, kurie susiję su perėjimu prie kompulsyvaus narkotikų vartojimo. Nors abu šie veiksniai būdingi tiems, kurie tampa priklausomi nuo narkotikų, tyrimuose, kuriais siekiama suprasti priklausomybės mechanizmus, vis daugiau dėmesio turėtų būti skiriama pastarajam.

Impulsyvumo pagrindą sudarantys neuroniniai mechanizmai yra vis labiau suprantami (apžvalgą pateikė Dalley ir kt., 2011), todėl čia nebus išsamiai nagrinėjami. Apibendrinant galima teigti, kad vis daugiau duomenų rodo, jog NAcb yra susijęs su impulsyvumu 5CSRTT, ypač jo DA aferentai iš ventralinės tegmentinės srities ir glutamaterginiai aferentai iš medialinės PFC ir BLA. NAcb taip pat yra susijęs su impulsyvumu, matuojamu atliekant uždelsimo diskontavimo užduotis, o žiurkės, kurios yra impulsyvios 5CSRTT, rodo didesnį pirmenybę mažiems neatidėliotiniems, o ne didesniems uždelstiems atlygiams. HI žiurkėms žymiai sumažėjo DA D2/3 receptorių prieinamumas ventraliniame dryžuotajame kūne, įskaitant NAcb, bet ne nugariniame dryžuotajame kūne, kuris koreliavo su jų impulsyvumo lygiu (Dalley ir kt., 2007). Taip pat įrodyta, kad HI žiurkėms sumažėjo pilkosios medžiagos tankis ir sumažėjęs glutamo rūgšties dekarboksilazės kiekis kairiajame NAcb branduolyje, o tai kartu su sumažėjusiais dendritiniais spygliais ir mikrovamzdelių žymenimis rodo DA perdavimo ir dendritinių spyglių sąveiką vidutinio dydžio dygliuotuose NAcb neuronuose motorinio impulsyvumo raiškoje (Caprioli ir kt., 2014b), kuris yra susijęs su kokaino vartojimo padidėjimu ir kompulsyviu kokaino ieškojimu.

Neseniai tyrėme ryšį tarp didelio impulsyvumo ir įprasto kokaino vartojimo atsiradimo, kurį rodo DA perėjimas prie elgesio kontrolės aDLS metu, tirdami, ar HI predisponavo žiurkes didinti kokaino vartojimą ir išsivystyti kompulsyvų kokaino vartojimą, palengvindamas SR įpročio mokymąsi, ar SR įpročių ir kompulsijos atsiradimas yra nepriklausomi ir kartu vykstantys procesai. Šis klausimas yra aktualus, ypač atsižvelgiant į nesusipratimus dėl SR įpročių ir kompulsijos psichologinių konstruktų ir jų tarpusavio ryšių. Pavyzdžiui, nors savarankiško narkotikų vartojimo eskalavimas taikant žemą FR grafiką – t. y. paprastą narkotikų vartojimą atsižvelgiant – yra narkotikų vartojimo kontrolės praradimo rodiklis, tačiau iki šiol nėra duomenų, rodančių, kad tai būtų susiję su narkotikų vartojimo įsitvirtinimu. Ieškau įprotis. Vis dėlto ši interpretacija buvo pateikta fazinio DA signalizacijos praradimui ventraliniame, bet ne nugariniame dryžuotajame kūne, susijusiam su kokaino vartojimo padidėjimu po ilgo vartojimo (Caprioli ir kt., 2014aWilluhn ir kt., 2014). Iš tiesų, ilga narkotikų vartojimo istorija pagal FR1 nesukėlė aDLS reakcijos kontrolės poslinkio, tačiau toks pat bendras kokaino poveikis per tą patį laikotarpį lėmė poslinkį, kai gyvūnai ieškojo kokaino pagal antrosios eilės režimą (Murray ir kt., 2012a). Taigi, narkotikų paieškos įpročių formavimąsi lemia narkotikų paieškos sąveika, kontroliuojama su narkotikais susijusių KD, dėl kurių vėluojama, ir kokaino sustiprinimas. Be to, nebuvo sistemingai įrodyta, kad kokaino vartojimo padidinimas ilgų prieigos seansų metu skatina kompulsyvaus kokaino paieškos atsiradimą (Ahmed ir kt., 2003Deroche-Gamonet ir kt., 2004Pelu ir kt., 2007; E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J.-L. Houeto ir D. Belin, neskelbti pastebėjimai).

Mūsų neseniai atlikto tyrimo rezultatai parodė, kad didelis impulsyvumas, prognozuojantis tiek kokaino SA eskalaciją, tiek kompulsyvų kokaino vartojimą, iš tikrųjų buvo susijęs su aDLS DA priklausomų procesų kokaino paieškos kontrolės vėlavimu, o ne palengvinimu (Murray ir kt., 2013). Uždelstas aDLS pritraukimas gali būti susijęs su sumažėjusiu DA D2/3 receptorių prieinamumu HI žiurkių NAcb dėl įtakos kokaino sukeltoms adaptacijoms (Moore ir kt., 1998Naderis ir kt., 2002Bessonas ir kt., 2013), kaip įrodyta, per ilgą savarankiško kokaino vartojimo laikotarpį progresuoja iš ventralinio į dorsalinį dryžuotąjį kūną. Be to, laipsniškas DA D2 receptorių ir pasiuntinio mRNR lygio mažėjimas, pastebėtas primatams (Nader ir kt., 2002) ir žiurkės (Moore ir kt., 1998Bessonas ir kt., 2013) po ilgalaikio savarankiško kokaino vartojimo taip pat buvo atidėtas HI žiurkėms, palyginti su LI žiurkėmis (Besson ir kt., 2013), nepaisant mažesnio pradinio DA D2 mRNR lygio HI žiurkių NAcb (Dalley ir kt., 2007Bessonas ir kt., 2013). Todėl uždelstas aDLS pritraukimas kontroliuoti įprastą kokaino vartojimą HI žiurkėms gali būti siejamas su mažo DA D2 receptorių kiekio NAcb korekcija savarankiškai vartojamu kokainu, kuris papildomai mažina impulsyvumą (Dalley ir kt., 2007Kaprioli ir kt., 2013).

Psichologiškai kalbant, mažas DA D2 receptorių prieinamumas pažeidžiamų HI žiurkių NAcb gali lemti ilgalaikį ventralinės striatrijos grandinės kontroliuojamą kokaino savarankišką vartojimą, dėl ko padidėja kokaino suvartojimas. Todėl impulsyvumo ir įpročių indėlis į priklausomybę yra atskiriamas. Polinkis išsiugdyti SR įpročius, kuris pats savaime nėra nukrypęs procesas, o natūrali instrumentinio elgesio kartojimo pasekmė esant uždelstam ir nenuspėjamam atlygiui, skiriasi nuo nesugebėjimo atgauti kontrolės dėl nelanksčių netinkamų įpročių, tokių kaip tie, kurie pastebimi priklausomybę turintiems asmenims, kurie kompulsyviai ieško ir vartoja narkotikus. Būtent griežtas narkotikų paieškos įpročių pobūdis ir su tuo susiję sunkumai atgaunant slopinamąją jų kontrolę yra pagrindinis priklausomybės bruožas (Belin ir kt., 2013). Neadaptyvių narkotikų vartojimo įpročių nelankstumą galima laikyti neurobiologinio nelankstumo, kylančio arba prefrontalinėje, arba dryžuotojoje smegenų srityse, kurį galbūt rodo sutrikęs NAcb plastiškumas (Kasanetz ir kt., 2010).

Naujų priklausomybės gydymo būdų link

Nepaisant geresnio supratimo apie nervinius mechanizmus, susijusius su atlygiu už narkotikus, narkotikų paieška ir vartojimu, kompulsyvumu ir pažeidžiamumu priklausomybei bei atkryčiui, padaryta gana ribota pažanga panaudojant gausybę ikiklinikinių ir klinikinių duomenų kuriant naujus gydymo būdus. Žalos mažinimo metodų diegimas buvo labai svarbus, įskaitant metadono ir nikotino pakaitinę terapiją atitinkamai heroino ir nikotino priklausomybei gydyti, ir neseniai patvirtintą opioidų receptorių antagonistą nalmefeną, skirtą sumažinti piktnaudžiaujančiųjų alkoholiu išgeriamo alkoholio kiekį (Soyka, 2014). Tačiau aukščiau apžvelgti ir kiti duomenys rodo, kad turėtų būti įmanoma sukurti gydymo būdus, kurie skatintų abstinenciją ir sumažintų atkryčio tikimybę tiems, kurie bando išlaikyti abstinencijos būseną. Šiuo atžvilgiu yra įvairių tikslų, pavyzdžiui, sumažinti streso ir nerimo, susijusio su atkryčiu prie alkoholio vartojimo, poveikį arba gydyti disforines ir anhedonines būsenas, kurios gali ilgai išlikti net ir nutraukus stimuliatorių, nikotino ir opiatų vartojimą (Koob ir Le Moal, 2005a). Tačiau čia norėčiau pabrėžti metodą, kuris yra atkryčio prevencija taikant gydymo būdus, kurie mažina su narkotikais susijusių dirgiklių poveikį narkotikų paieškai – nors tai nereiškia, kad reikėtų nuvertinti narkotikų vartojimo konteksto įtaką, apžvelgtą kitur (Crombag ir kt., 2008Badiani, 2013Bosertas ir kt., 2013).

Yra gausu duomenų, kai kurie iš jų apžvelgti aukščiau, rodančių, kad narkotinės medžiagos gali sukelti potraukį ir atkrytį, taip pat limbinių žievės struktūrų, įskaitant migdolą, OFC ir ventralinį dryžuotąjį kūną, aktyvaciją. Narkotinės medžiagos taip pat gali sukelti refliukso įpročius ir atkrytį per netiesioginius procesus, susijusius su nugariniu dryžuotuoju kūnu. Narkotinių medžiagų poveikis limbinės žievės ir dryžuotojo kūno grandinėms, potraukiui ir atkryčiui gali sustiprėti dėl prefrontalinės žievės valdymo procesų, kurie kontroliuoja migdolos ir hipokampo aferentų sąveikos su dryžuotojo kūno neuronais mastą – sąveikas, kurias moduliuoja DA perdavimas (Goto ir Grace, 2005). Narkotikų vartojimo stimuliavimo (KSP) poveikio narkotikų paieškai mažinimas nėra naujas eksperimentinis metodas, o išnykimo-atkūrimo procedūros bene plačiausiai naudojamos gyvūnų atkryčio modeliuose (Stewart, 2004). Šiuose modeliuose išnykimas nesusijęs su vaistų CS, kaip naudojama užuominų poveikio terapijoje (Conklin ir Tiffany, 2002Parkas ir kt., 2014), bet ir instrumentiniam svirties paspaudimo elgesiui, t. y. reakcijai į vaisto vartojimą – užgesinimo mokymui, kurio metu praleidžiamas ne tik vaistas, bet ir su juo susijusi KS. Grąžinimo arba atkryčio testas atliekamas dar kartą pateikiant vaisto KS, bet ne patį vaistą, po neseniai užgesintos svirties paspaudimo reakcijos atlikimo (Shalev ir kt., 2002Šahamas ir Mičekas; 2003Epšteinas ir kt., 2006McNally, 2014).

Šis metodas suteikė daug duomenų apie atkryčio neuronines grandines, ypač tuos, kurie apima medialinio PFC, BLA ir NAcb branduolio sąveiką ir ryškius glutamato perdavimo bei homeostazės pokyčius, kurie yra šios neuroninės grandinės veikimo pagrindas, ir buvo išsamiai apžvelgtas kitur (Kalivas ir kt., 2006Reissner ir Kalivas, 2010Bosertas ir kt., 2013Nors ši procedūra suteikia žemą atsako bazinį lygį, nuo kurio galima išmatuoti CS (arba narkotikų, arba streso) sukeltą atsako padidėjimą atkryčio teste, reikėtų nepamiršti, kad ji mažai kuo panaši į abstinencijos ir atkryčio nustatymą asmenims, priklausomiems nuo narkotikų, įskaitant ir tuos, kurie dalyvauja gydymo programose. Retai pasitaiko įrodymų apie narkotikų vartojimo elgesio išnykimą (pavyzdžiui, placebo švirkštimasis vietoj narkotikų, nors galbūt nealkoholinių gėrimų vartojimas galėtų atitikti šį kriterijų), ir kadangi atkrytis įvyksta akimirksniu po išnykimo, yra požymių, kad narkotikų vartojimo nutraukimas klinikoje nebus labai produktyvus gydymo būdas. Tačiau šie metodai parodė, kad su narkotikais susijusio CS atsako pateikimas sąlygiškai – t. y. kaip sąlyginis pastiprinimas – greitai atkuria svirties spaudimą, o įvairūs farmakologiniai gydymo būdai sumažino polinkį atkurti elgesį (Bossert ir kt., 2005Jahjavi-Firuzas-Abadi ir See, 2009Bosertas ir kt., 2013McClure'as ir kt., 2014). Tačiau sunku atskirti šių gydymo būdų poveikį užgesinimo mokymuisi ir prisiminimui nuo tų, kurie konkrečiai sumažina narkotikų vartojimo sukelto CS poveikio elgesiui. Užgesinimo mokymosi ir sąlyginio pastiprinimo sąveika greičiausiai yra sudėtinga ir menkai suprantama.

Vis dažniau atkryčio gydymo procedūrose, vadinamojoje priverstinėje abstinencijoje, tiesiog nustatomas laikotarpis be narkotikų (be instrumentinio slopinimo), ir tai atskleidė „inkubacijos“ reiškinį – dažnai vadinamą „narkotikų potraukio inkubacija“ – kai KS, veikiančio kaip sąlyginis pastiprinėjas, poveikis iš tikrųjų didėja arba stiprėja ilgėjant abstinencijos laikotarpiui, o šis reiškinys priklauso nuo pagrindinės neuroadaptacijos migdole (Grimm ir kt., 2001Lu ir kt., 2004Pikensas ir kt., 2011Prekybininkas ir kt., 2013).

Priešingai, mūsų pasirinktas metodas yra išnaudoti pirmąjį narkotikų paieškos laikotarpį be narkotikų pagal antrosios eilės pastiprinimo grafiką – laikotarpį, kai elgesys labai priklauso nuo atsako sąlygoto narkotikų vartojimo pakaitinių signalų pateikimo (Arroyo ir kt., 1998Everitt ir Robbins, 2000), taip pat laukimas pirmosios dienos vaistų infuzijos (Pilla ir kt., 1999Di Ciano ir Everitt, 2003aDi Ciano ir kt., 2003). Šiuo atveju samprotaujama taip: jei farmakologinis išankstinis gydymas gali sumažinti arba užkirsti kelią narkotikų paieškai, kaip tai daro narkotikų vartojimo nutraukimas, tai reikštų, kad gydymas gali sumažinti narkotikų vartojimo sukeltą ir palaikomą narkotikų paiešką ir taip užkirsti kelią atkryčiui. Baudžiamasis požiūris už narkotikų paiešką, dėl kurio atsiranda savanoriškas susilaikymas, taip pat buvo naudojamas, nors ir retai, vėlesnio atkryčio tyrimuose (Economidou ir kt., 2009Prekybininkas ir kt., 2013).

Daug tyrimų rodo naujus atkryčio prevencijos gydymo būdus, dažnai pasižyminčius poveikiu gyvūnų narkotikų paieškos ir atkryčio modeliuose. DA D3 receptorių (D3R) antagonistas ir D3R dalinis agonistas buvo bene ankstyviausi ir perspektyviausi, nes buvo pastebėta, kad jie sumažina kokaino paiešką (Pillar ir kt., 1999Le Foll ir kt., 2002Di Ciano ir kt., 2003) ir siekiant išvengti pakartotinio gydymo ir kitų procedūrų gyvūnams, reaguojantiems į kokainą, nikotiną ir heroiną (Heidbreder, 2013Svarbi D3R antagonizmo savybė yra ta, kad jis nesusijęs su motorikos silpnėjimu ar kitais ekstrapiramidiniais šalutiniais poveikiais, kurie tikriausiai neleidžia kliniškai vartoti DA D1 arba D2 receptorių antagonistų, siekiant išvengti atkryčio, net jei jie neleidžia atnaujinti vartojimo gyvūnų modeliuose. Klinikinių tyrimų metu D3R antagonistas veiksmingai gydė metamfetamino priklausomybę (Paterson ir kt., 2014). Tačiau naujas vaistas nebuvo patvirtintas klinikiniam naudojimui priklausomybės gydymui.

Naujasis μ-opioidų receptorių antagonistas GSK1521498 ženkliai sumažino kokaino ir heroino vartojimą (o nepublikuotuose tyrimuose – ir alkoholio vartojimą – C. Giuliano, Y. Pena-Oliver ir BJ Everitt) taikant antros eilės pastiprinimo schemas (Giuliano ir kt., 2012, 2013), poveikis buvo žymiai didesnis nei naltreksono, kuris jau keletą metų kliniškai vartojamas alkoholio priklausomybei gydyti, taip pat siekiant sumažinti užuominų sukeltą potraukį alkoholiui ir kokainui (Volpicelli ir kt., 1992Davidsonas ir kt., 1999Palfai ir kt., 1999Franckas ir kt., 2008Jayaram-Lindstrom ir kt., 2008). Taigi, čia yra galimybė nukreipti dėmesį į mechanizmą, kuris būdingas užuominų sukeltam narkotikų ieškojimui ir atkryčiui įvairiose priklausomybę sukeliančių narkotikų klasėse, ir naudojant naują junginį, kuris pasižymi didesniu veiksmingumu nei kliniškai prieinamas. Tačiau vyrauja nuomonė, kad opioidų receptorių antagonistų klinikinė nauda yra ribota – pavyzdžiui, siekiant užkirsti kelią alkoholio vartojimui – iš dalies dėl nedidelio poveikio ir prasto gydymo režimo laikymosi. Svarbu pabrėžti, kad atrodo labai mažai tikėtina, jog tokie vaistai kaip naltreksonas ar naujasis GSK1521498 iš tikrųjų sustabdys nuo alkoholio priklausomus asmenis nuo gėrimo (net jei sumažins išgeriamą kiekį) arba nuo kokaino ir heroino priklausomus asmenis nuo narkotikų vartojimo; iš tiesų, eksperimentiniai duomenys rodo ribotą opioidų antagonizmo poveikį, kai narkotikai buvo vartojami savarankiškai (Giuliano ir kt., 2013). Tačiau jie gali užkirsti kelią atkryčiui asmenims, kurie bet kokiomis priemonėmis tapo abstinentais. Reikia atlikti tinkamesnius klinikinius tyrimus su asmenimis, kurie galbūt neseniai tapo abstinentais, ir naudoti tokius gydymo būdus kaip D3R antagonistas, μ-opioidų receptorių antagonistas ir kiti perspektyvūs vaistai, įskaitant hipokretino-1 receptorių antagonistą (Martin-Fardon ir Weiss, 2014) arba mGluR 2/3 receptorių agonistais (Hao ir kt., 2010) – padidinti abstinencijos palaikymo tikimybę ir užkirsti kelią atkryčiui, kurį sukelia su narkotikais susiję dirgikliai. Ypač įdomus yra tai, kad γ-aminosviesto rūgšties (GABA)-B receptorių agonistas baklofenas, kaip įrodyta, sumažina kokaino poreikį žiurkėms (Di Ciano ir Everitt, 2003b) taip pat sumažino potraukį ir su juo susijusį limbinį aktyvumą žmonėms, priklausomiems nuo kokaino, ir, kas įdomiausia, tai daryti reaguojant į pasąmoninius su kokainu susijusius ženklus (Young ir kt., 2014), o tai rodo, kad GABA perdavimo sustiprinimas tokiu būdu gali veikti ir netiesioginius procesus, tokius kaip tie, kurie sukelia SR įpročius.

Po Kalivaso darbo atsirado labai perspektyvus gydymas. et al. (2006) nukreiptas į kokaino sukeltus glutamato homeostazės pokyčius su N-acetilcisteinas (NAC) – cisteino pirmtakas, kuris yra cisteino/glutamato antikūno substratas. Pirmą kartą įrodyta, kad jis apsaugo nuo atkryčio tiek signalo, tiek vaisto išnykimo-atkūrimo procedūrose (Zhou ir Kalivas, 2008McClure'as ir kt., 2014), vėliau buvo įrodyta, kad NAC reikšmingai sumažina įprastą (nuo aDLS priklausomą) kokaino vartojimą pagal antrosios eilės pastiprinimo schemą (Murray ir kt., 2012b) ir sumažinti kompulsyvų kokaino vartojimą žiurkėms, kurioms po ilgo kokaino vartojimo pasireiškia į priklausomybę panašus elgesys, leidžiant joms geriau susilaikyti nuo paieškos reakcijų net ir nutraukus bausmę – šis poveikis susijęs su NAC sukeltu ląstelių plastiškumu aDLS (E. Ducret, M. Puaud, J. Lacoste, E. Dugast, A. Belin-Rauscent, J. Murray, BJ Everitt, J.-L. Houeto ir D. Belin, nepublikuoti stebėjimai). Nedaug kitų potencialių vaistų pasirodė esą veiksmingi tiek po trumpalaikio, tiek ilgalaikio narkotikų vartojimo, kai narkotikų paiešką kontroliuojantys mechanizmai perėjo nuo veiksmo prie įpročio ir prievartos. Palaipsniui kaupiami klinikiniai duomenys rodo, kad NAC yra gerai toleruojamas žmonių ir kad jis gali sėkmingai skatinti abstinenciją nuo kokaino, nikotino ir kanapių vartojimo (McClure ir kt., 2014).

Nepaisant šių ir daugelio kitų terapinių galimybių, kurių čia per daug, kad būtų galima visus išvardyti, akivaizdu, kad šiuo metu gyvename eroje, kai daugelis farmacijos kompanijų apskritai neskiria dėmesio naujų neuropsichiatrinių vaistų kūrimui, jau nekalbant apie vaistus, specialiai skirtus priklausomybei gydyti, nes šiems vaistams retai kada buvo skiriamas didelis prioritetas. Belieka tikėtis, kad ši era greitai baigsis. Tačiau gali būti ir kitas priklausomybės gydymo būdas – vartoti vaistus, kurie šiuo metu yra licencijuoti ir kliniškai patvirtinti kitiems neuropsichiatriniams sutrikimams gydyti, o vietoj to skatinti abstinenciją ir užkirsti kelią atkryčiui gydant priklausomybę. Pavyzdžiui, selektyvus noradrenalino reabsorbcijos inhibitorius atomoksetinas, kuris kliniškai naudojamas dėmesio deficito ir hiperaktyvumo sutrikimui (ADHD) gydyti, žymiai ir nuo dozės priklausomai sumažino kokaino ir heroino vartojimą, taip pat užkirto kelią atkryčiui HI žiurkėms, kurios po abstinencijos parodė didesnį polinkį į atkrytį (Economidou ir kt., 2009, 2011Pastarasis atradimas gali dar labiau parodyti, kad ypač vertingas bus abstinentų stimuliantų vartotojų impulsyvumo gydymas siekiant išvengti atkryčio (Dalley ir kt., 2007Ekonomidou ir kt., 2009Kaprioli ir kt., 2014b). Taip pat įrodyta, kad atomoksetinas ilgainiui slopina kokaino paieškos elgesį (Janak ir kt., 2012Atomoksetino tyrimai atkryčio prevencijai yra aiškiai pagrįsti ir jiems nereikia jokių kliūčių, susijusių su naujo vaisto įvedimu.

Panašiai SSRI citalopramas, priklausomai nuo dozės, sumažino nusistovėjusį kokaino poreikį pagal antrosios eilės pastiprinimo schemą ir sumažino kompulsyvų kokaino poreikį (Pelloux ir kt., 2012). Eksperimentuose, atliktuose prieš pat savo ankstyvą mirtį, Daina Economidou parodė, kad citalopramo poveikis mažinant užuominų kontroliuojamą kokaino vartojimą buvo tarpininkaujamas BLA ir OFC veiksmų bei šių struktūrų sąveikos (Everitt ir Economidou, 2011). Tačiau visuotinai pripažįstama, kad antidepresantai, įskaitant SSRI, yra ribotai veiksmingi gydant priklausomybę, kai jie buvo vartojami depresiją primenančioms disforijos ir anhedonijos būsenoms, pasireiškiančioms abstinencijos metu, gydyti (Covi ir kt., 1995Grabovskis ir kt., 1995Batki ir kt., 1996). Tačiau čia siūloma ne tai. Vietoj to, palyginti didelės SSRI dozės, vartojamos OKV gydymui (Moeller ir kt., 2007), nukreiptos į kompulsyvų, įprastų kokaino vartojimo pobūdį, yra tai, ką būtų galima naudingai ištirti kliniškai (Vayalapalli ir kt., 2011Pelu ir kt., 2012), atsižvelgiant į priklausomybės ir obsesinio kompulsinio sutrikimo bendrus bruožus, susijusius su pagrindiniais kompulsijos pagrindais (Robbins ir kt., 2012Everitt ir Robbins, 2013).

Tai tik du iš daugelio pavyzdžių, kai gerai atliktuose klinikiniuose tyrimuose, siekiant skatinti abstinenciją priklausomybę turinčioms populiacijoms, būtų galima tirti naujus žinomų ir gerai toleruojamų neuropsichiatrinių vaistų vartojimo būdus. Tačiau neabejotina, kad reikia spręsti atitikties klausimus (dažnai nurodoma, kad tai yra μ-opioidų ir SSRI vaistų problema), nes tokiu atveju reikėtų kasdien dozuoti. Retai buvo atlikti ilgalaikio gydymo tyrimai su gyvūnais ir iš tikrųjų juos atlikti itin sunku, atsižvelgiant į šiuo metu naudojamų atkryčio tyrimų su gyvūnais modelių apribojimus.

Vaistų prisiminimų modifikavimas kaip atkryčio prevencijos gydymas

Vis dėlto problemas, susijusias su lėtiniu gydymu vaistais, siekiant išvengti su vaistais susijusių KJ ir kontekstų sukelto atkryčio, galima išspręsti pritaikius klinikinėje praktikoje mūsų naujausią supratimą apie atminties atkūrimo, išnykimo ir šių psichologinių procesų sąveikos neuroninį pagrindą. Atminties atkūrimas – tai procesas, kurio metu trumpalaikis atminties atkūrimas, paprastai pasiekiamas trumpais priminimo KJ ar konteksto pateikimais, kurie nepakankamai skatina mokymosi išnykimo procesą, – smegenyse destabilizuoja atmintį, iš kurios ją reikia atkurti... de novo baltymų sintezė, kad išliktų (Nader ir kt., 2000b) (Pav. 4). Nuo paieškos priklausomas atminties plastiškumas nėra naujas reiškinys, o Naderio eksperimentai et al(2000a) pirmasis pademonstravo, kad sąlyginės baimės atminties atkūrimą galima užkirsti slopinant migdolos baltymų sintezę, dėl ko atmintis ištrinama ir vėliau prarandamas baimės atsakas, kai vėl pasirodo CS (Nader ir kt., 2000a,b). Vėliau parodėme, kad ZIF268, ankstyvojo geno baltyminis produktas zif268, buvo esminis reikalavimas sužadintos baimės atminties atkūrimui migdoliniame kūne ir kontekstinės baimės atminties atkūrimui hipokampe (Lee ir kt., 2004).

  

 

Tuomet susidūrėme su dideliu iššūkiu, siekdami išplėsti pakartotinio konsolidavimo koncepciją į su priklausomybe susijusius prisiminimus dėl ryškių sąlygojimo istorijos skirtumų – sąlyginei baimei nustatyti naudojami vienas ar du KS ir pėdos smūgio poriniai efektai, o sustingimo baimės reakcija yra lengvai išmatuojama. Tačiau savarankiškas narkotikų vartojimas per daugelį dienų reiškia, kad yra daug kokaino ir KS porų, kad KS galėtų palaikyti narkotikų paiešką ir paskatinti atkrytį (Lee ir Everitt, 2007). Nebuvo aišku, ar toks stipriai sąlygotas CS ir kokaino ryšys vėl įsitvirtins prisiminus. Tačiau, nepaisant šio susirūpinimo, mes parodėme, kad ZIF268 slopinimas migdole neleido vėl įsitvirtinti CS ir kokaino prisiminimui ir žymiai sumažino CS gebėjimą vėliau veikti kaip sąlyginis pastiprinimas, padedantis palaikyti aukštą kokaino paieškos lygį arba paskatinti atkrytį (Lee ir kt., 2005Svarbu tai, kad CS buvo kelis šimtus kartų suporuotas su kokainu per kasdienius savarankiško kokaino vartojimo seansus, tačiau santykinai nedidelis atsako sąlygotų arba nesąmoningų CS prezentacijų skaičius reaktyvacijos metu lėmė atminties labilumą ir rekonsolidacijos blokadą ZIF268 antisensinių oligonukleotidų infuzijomis į BLA atkūrimo metu. Kalbant apie tarpląstelines signalizacijos kaskadas, kurios gali sąveikauti su ZIF268 ekspresija, įrodyta, kad baltymų kinazės A slopinimas apsaugo nuo CS sukelto kokaino paieškos atnaujinimo (Sanchez ir kt., 2010), o ERK ir ERK kinazės MEK slopinimas neleido atkurti kokaino sąlygotos vietos pasirinkimo atminties (Miller ir Marshall, 2005Valjentas ir kt., 2006). 

Šie duomenys paskatino ištirti neurotransmisijos mechanizmus, kurie yra ankstesni nei tarpląstelinės signalizacijos kaskados, lemiančios rekonsolidaciją, tiek dėl jų vidinės svarbos, tiek dėl jų pritaikymo klinikinėje praktikoje potencialo. Pagrindinis dėmesys buvo skiriamas NMDA receptorių tarpininkaujamai glutamato perdavimui ir β-adrenoreceptorių tarpininkaujamai noradrenerginei signalizacijai, iš pradžių todėl, kad abu šie veiksniai buvo siejami su atminties konsolidacijos procesu. Daugybė tyrimų parodė, kad NMDA receptorių antagonistas arba β-adrenoreceptorių antagonistas, vartojamas atminties reaktyvacijos metu, gali prarasti įgytas motyvacines vaisto KS savybes ir sumažinti paskatintą jo vartojimą, narkotikų vartojimą ir atkrytį (Bernardi ir kt., 2006Lee ir kt., 2006aRobinsonas ir Franklinas; 2007Fricks-Gleason ir Marshall, 2008Miltonas ir kt., 2008a,b). Šie narkotikų vartojimo atminties atkūrimo sutrikimo požymiai buvo pastebėti vartojant priklausomybę sukeliančius narkotikus, įskaitant kokainą ir alkoholį, taip pat ir heroino vartojimo nutraukimo prisiminimų atveju (Hellemans ir kt., 2006Milton & Everitt, 2010, 2012a; Miltonas, 2013). Paprastai NMDA receptorių antagonizmas yra visuotinai veiksmingas užkertant kelią vaistų sukeltos atminties atkūrimui, ir yra nustatytas ryšys tarp NMDA receptorių aktyvacijos ir ZIF268 ekspresijos migdoliniame kūne atminties atkūrimo metu (Milton ir kt., 2008a). Tačiau yra aplinkybių, kai β-adrenoreceptorių blokada reaktyvacijos metu nesutrukdė pakartotinei konsolidacijai, pavyzdžiui, alkoholio sąlygotas vietos pasirinkimas (Font ir Cunningham, 2012), tačiau žiurkėms, kurios kasdienių užsiėmimų metu gėrė alkoholį, kartu su alkoholio sukeltos KS atminties atkūrimu jis sumažino atsaką į su alkoholiu susijusią KS (Milton ir kt., 2012Dar reikia atrasti daug sąlygų, kurios apribotų arba optimizuotų rekonsolidacijos pagrindu veikiančias gydymo intervencijas, tačiau sukaupta daug įrodymų, patvirtinančių požiūrį, kad narkotikų atminties rekonsolidacija yra perspektyvus priklausomybės gydymo tikslas (Taylor ir kt., 2009Milton & Everitt, 2010Miltonas, 2013Torregrossa ir Taylor, 2013).

Tiek NMDA receptorių, tiek β-adrenoreceptorių antagonistų gydymas atminties reaktyvavimo metu gali ne tik panaikinti arba sumažinti Pavlovo asociacijų, slypinčių sąlyginiame pastiprinime, poveikį, bet ir tų, kurios yra sąlyginio požiūrio ir PIT (arba sąlyginės motyvacijos) pagrindas, poveikį. Tai rodo, kad kelias Pavlovo įtakas narkotikų paieškai ir atkryčiui gali sumažinti vienas gydymas, skiriamas CS ir narkotikų atminties reaktyvavimo seanso metu (Milton ir Everitt, 2010Miltonas ir kt., 2010). Taigi, akivaizdus konsolidacijos pagrindu veikiančių gydymo metodų pranašumas atkryčio prevencijai yra tai, kad reikia tik vieno ar kelių gydymo seansų, kurie galėtų būti atliekami kartu su šiuo metu taikoma kognityvine elgesio terapija ar net užuominų ekspozicijos gydymu. Pastarieji yra ribotai veiksmingi užkertant kelią atkryčiui klinikinėse populiacijose, ir tai labai tikėtina susiję su užgesimo mokymosi konteksto specifiškumu – narkotikų KS užgesinimas klinikoje nereiškia, kad užgesinamos užuominos, kai su jomis susiduriama narkotikų vartotojo aplinkoje, nes slopinanti KS ir JAV asociacija, susidariusi užgesimo mokymosi metu, daugiausia išreiškiama tik užgesinimo aplinkoje (Conklin ir Tiffany, 2002). Čia gali būti dar vienas rekonsolidacijos pagrindu sukurto gydymo privalumas, nes, kiek žinoma šiuo metu, rekonsolidacijos blokada nepriklauso nuo konteksto (Lee ir Everitt, 2007). Novatoriška procedūra, kurioje derinamas CS ir vaisto atminties atkūrimo blokavimas ir sustiprintas vaisto konteksto išnykimas naudojant d-cikloseriną (DCS), pasirodė esanti veiksmingesnė ir gali būti daug žadanti (Torregrossa ir kt., 2010).

Taip pat buvo pasiūlyta sustiprinti vaistų sukelto CS išnykimą kaip priemonę sumažinti atkrytį, kurį skatina DCS gebėjimas sustiprinti sąlyginės baimės atminties išnykimą (Davis, 2002Lee ir kt., 2006b). Tačiau ši patraukli galimybė nesulaukė daug eksperimentinio ar klinikinio palaikymo (žr. Taylor apžvalgas ir kt., 2009Myers ir Carlezon, 2012Bandymai tai padaryti išryškino didelę DCS naudojimo riziką, siekiant sustiprinti vaistų CS išnykimą, kuri kyla dėl to, kad NMDA receptorių antagonistai ir agonistai abipusiai moduliuoja pakartotinę konsolidaciją ir išnykimą (Lee ir kt., 2006b). Taigi, NMDA receptorių blokada neleidžia atkurti ir išnykti baimės atminčiai, tačiau šios manipuliacijos turi priešingą poveikį baimės atminčiai – ištrina ją po atkūrimo blokados ir sukelia atminties išlikimą, jei ji naudojama atminties išnykimui išvengti. Gydymas DCS veikia priešingai: pagerina atminties išlikimą, jei taikomas kartu su trumpu atminties aktyvavimu, tačiau sustiprina išnykimą, jei taikomas kartu su pakartotiniais CS pasirodymais išnykimo procedūros metu (Lee ir kt., 2006b). Todėl labai svarbu kritiškai suprasti pakartotinės konsolidacijos ir išnykimo sąlygas bei ribojančius kintamuosius, dažnai vadinamus „ribinėmis sąlygomis“, kad gerais ketinimais paremtas gydymas, tarkime, siekiant sustiprinti išnykimą, netyčia nesustiprintų pakartotinės konsolidacijos. CS ir kokaino prisiminimų atveju DCS tikrai gali sustiprinti pakartotinę konsolidaciją ir padidinti CS poveikį narkotikų paieškai, kuris vėliau matuojamas, tačiau mums nepavyko įrodyti, kad DCS sustiprina narkotikų prisiminimų išnykimą (Lee ir kt., 2009Be to, preliminariame gydymo tyrime, kuriame DCS buvo naudojama siekiant sustiprinti su kokainu susijusių prisiminimų išnykimą (Price ir kt., 2013), DCS gydyta kokaino vartotojų grupė vėliau parodė padidėjusį, o ne sumažėjusį potraukį, kurį sukėlė vėlesnis KS poveikis. Nors tai nėra paaiškinama, gali būti, kad pakartotiniai KS vartojimo atvejai buvo nepakankami, kad būtų pradėtas užgesinimo procesas, ir kad DCS iš tikrųjų sustiprino atminties atkūrimą ir vaisto atmintį, o tai buvo priešingai nei buvo tikėtasi. Nepaisant konceptualių ir praktinių sunkumų, galbūt pats laikas apsvarstyti kontroliuojamus vaisto atminties atkūrimo blokados tyrimus gydymo aplinkoje, o privalumas tas, kad kliniškai prieinamą vaistą (propranololį ar kitą β-adrenoreceptorių antagonistą) būtų galima naudoti galbūt tik per vieną ar kelis gydymo seansus (Taylor ir kt., 2009Milton & Everitt, 2010).

Tolesnė ir paskutinė plėtra, į kurią reikėtų atkreipti dėmesį, yra demonstravimas, kad užgesinimo mokymai, atliekami netrukus po trumpo atminties reaktyvavimo, kartais vadinamo „užgesimu rekonsolidacijos lange“ arba „superužgesimu“, ne tik užgesina, bet ir, regis, „ištrina“ pradinės asociacijos atmintį (Monfils ir kt., 2009). Tai pirmą kartą buvo parodyta išnykus Pavlovo baimės prisiminimui po trumpo atminties suaktyvėjimo, dėl kurio vėliau atliekant tyrimus buvo prarasta ne tik sąlyginė baimė, bet ir prarasti atsinaujinimo bei atkūrimo procesai, kurie paprastai stebimi po išnykimo, nes pirminė CS-US asociacija išnykimo metu neištrinama, ją tik užgožia naujai susiformavusi CS-no US atmintis. Šis reiškinys taip pat buvo pastebėtas atliekant baimės sąlygojimo tyrimus su žmonėmis (Kindt ir kt., 2009Šileris ir kt., 2010). Taigi, atrodo, kad kai atminties labilumui sukelti po trumpo pakartotinio aktyvavimo seka ekstinkcijos treniruotės, pradinė CS-US asociacija tam tikra prasme yra perrašoma naujos CS-no US asociacijos, o ne slopinančios CS-no US atminties, susidarančios ekstinkcijos metu, kuri padeda sumažinti sąlyginį reagavimą, bet tik tame pačiame kontekste. Tačiau paieškos-ekstinkcijos efektas ne visada yra įrodomas ir yra daug ką sužinoti apie tai, kada šis efektas pastebimas, ir apie pagrindinius psichologinius bei nervinius mechanizmus (Hutton-Bedbrook ir McNally, 2013Nepaisant to, įrodyta, kad superekstinkcija sutrikdo CS ir narkotikų prisiminimus žiurkėms ir žmonėms, priklausomiems nuo heroino (Xue ir kt., 2012); trumpas prisiminimų atgaivinimo ir išnykimo mokymo protokolas gali būti visiškai užgesinti su narkotikais susijusią vietos pirmenybės atmintį ir paskatintą atkrytį prie heroino ir kokaino paieškos (žr. Milton ir Everitt, 2012b aptarimui). Iš esmės ta pati procedūra buvo taikoma stacionarinių pacientų, priklausomų nuo heroino, kurie bandė susilaikyti nuo narkotikų vartojimo, populiacijai, o rezultatai parodė žymų atkryčio tikimybės sumažėjimą iki 6 mėnesių vėliau (Xue ir kt., 2012Šiuos duomenis reikia pakartoti, tačiau jie rodo, kad išbandyta ir patikrinta, bet kliniškai neoptimali užuominų ekspozicijos terapijos procedūra gali būti daug veiksmingesnė, prieš užgesinimo treniruotę įtraukiant trumpą atminties reaktyvavimo seansą, kartojant nesustiprintus CS pristatymus.

Apžvalga

Apibendrinant, tai buvo puikus laikotarpis, kai pagerėjo supratimas apie psichologinius ir neuroninius mechanizmus, lemiančius atlygio už narkotikus procesus, narkotikų vartojimą ir paiešką, neuroadaptaciją lėtiniam narkotikų vartojimui ir kompulsyvaus narkotikų vartojimo bei priklausomybės atsiradimą pažeidžiamiems asmenims. Šios FENS-EJN apdovanojimo peržiūros kontekste būtinai pabrėžiau mūsų laboratorijos Kembridže indėlį, tačiau tai darydamas nesiekiau sumenkinti ar ignoruoti daugybės labai aktyvių ir sėkmingų tyrėjų sukauptų duomenų gausos. Faktas yra tas, kad nė vienas iš mūsų neturi išsamaus atsakymo į klausimą, kaip ji išsivysto kai kuriems, o ne daugeliui, ir kodėl ją taip sunku gydyti. Tai tikriausiai reiškia, kad atsakymo nėra, o jų yra daug, priklausomai nuo konkretaus narkotiko ir įvairių aplinkybių, kuriose jie vartojami. Tačiau dabar yra daug užuominų, kaip galėtume pradėti diegti naujus gydymo būdus ir tobulinti esamus, ir kad šiomis galimybėmis bus pasinaudota labai artimoje ateityje.

Padėka

Norėčiau padėkoti savo bendradarbiams Trevorui Robbinsui ir Tony Dickinsonui, su kuriais iš pradžių buvo sukurta apibendrinto tyrimo teorinė sistema, taip pat Jeffui Dalley, Davidui Belinui ir Amy Milton už didžiulį indėlį. Taip pat dėkoju Davidui Belinui už rankraščio kritiką ir pateiktus paveikslus. 1 bei 2Daugelis podoktorantūros tyrėjų, magistrantūros studentų ir kviestinių mokslininkų atliko svarbų indėlį, tarp jų abėcėlės tvarka: Johan Alsjö, Emma Cahill, Kristin Feltmann, Chiara Giuliano, Charley Goodlett, Zara Goozee, Emiliano Merlo, Yolanda Pena-Oliver, Adam Mar, Jennifer Murray, Mark Renshaw ir George Vousden. Buvę magistrantai, podoktorantūros tyrėjai ir svečiai: Mercedes Arroyo, Martine Cador, Daniele Caprioli, Morgane Besson, Barak Caine, Rudolf Cardinal, Pat DiCiano, Liana Fattore, Jeremy Hall, Kim Hellemans, Dan Hutcheson, Rutsuko Ito, Sietse Jonkman, Joff Lee, Athina Markou, Ruth McNamara, Cella Olmstead, John Parkinson, Maria Pilla, Patricia Robledo, Moritz Schramm, Florence Theberge, Kerrie Thomas, Louk Vanderschuren, Ruth Weissenborn, Rachel Whitelaw ir Melissa Woods. Taip pat dėkoju savo bendradarbiams: Ericui Nestleriui, Paului Phillipsui, Jeanui-Charlesui Schwarczui, Pierre'ui Sokoloffui ir Ingo Willuhnui. Man pasisekė, kad nuo pat doktorantūros studijų laikų nuolat gaudavau Medicinos tyrimų tarybos dotacijas, ypač už čia apibendrintus priklausomybės tyrimus. Šį darbą taip pat rėmė „Wellcome Trust“ (kartu su mano bendradarbiais Trevoru Robbinsu ir Jeffu ​​Dalley), Europos Sąjunga ir „Human Frontier Science“ programa. Galiausiai šią apžvalgą skiriu Dainai Economidou, kuri mirė 2012 m. gruodį, kai svariai prisidėjo prie tyrimų mano laboratorijoje – visi prisimename Dainą kaip entuziastingą, palaikantį ir atsidavusį Kembridžo laboratorijos narį, ir jos labai trūksta.

Nuorodos