Neurobiologija ir priklausomybė nuo gydymo (2003)

PASTABOS: išsirinkiau šią redakciją, nes ji yra gana lengvai suprantama ir gerai struktūrizuota. Jame išdėstomi visi pagrindai ir aptariami individualūs vaistai. Turėkite omenyje, kad visi priklausomybės, nesvarbu, ar jie yra pornografiniai, ar narkotikai, ar lošimai, apima tuos pačius pagrindinius mechanizmus ir neuroninius kelius.


Visiškas tyrimas: priklausomybės ir gydymo pasekmių neurobiologija

  1. ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCP psich ir
  2. DAVID NUTT, FRCPpsich

+ Autorių filialai


  1. Bristolio universiteto Medicinos mokslų mokykla, Jungtinė Karalystė
  1. Dr. Anne Lingford-Hughes, Bristolio universiteto Medicinos mokslų mokyklos psichofarmakologijos skyrius, Bristol BS8 1TD, UK. Tel: 0117 925 3066; faksas: 0117 927 7057; el. paštas: [apsaugotas el. paštu]
  • AL-H. yra JK alkoholio forumo narys, kuris gauna fondo stipendiją iš „Merck-Lipha“ (akamprozato gamintojų) ir yra gavęs daugelio farmacijos kompanijų honorarus dalyvauti konferencijose, paskaitoms ir konsultacijoms. DN gavo honorarus iš „Britannia“, „GlaxoSmithKline“, „Merck-Lipha“ ir „Reckitt & Coleman“ už paskaitas ir konsultacijas.

Narkotikų ir alkoholio vartojimas sukelia didžiulę žalą tiek individualiai, tiek visuomenei. Mūsų supratimas apie šių sutrikimų neurofarmakologiją didėja, naudojant tokius metodus kaip neurografija ir genų taikymas bei specifinių receptorių agonistų ir antagonistų prieinamumas. Mūsų tikslas yra apibūdinti keletą įdomių naujų išvadų, galinčių informuoti apie gydymo pažangą.

DOPAMINERGINIS PATHWAY

Apdovanoti

Per pastaruosius 20 metus buvo didelė susidomėjimas mesolimbine dopaminergine sistema; daugelis piktnaudžiavimo narkotikų (išskyrus benzodiazepinus) čia padidina dopamino kiekį. Plačiai pripažįstama, kad padidėjęs dopamino kiekis branduolyje accumbens yra labai svarbus tarpininkaujant už naudingą poveikį ar teigiamą piktnaudžiavimo narkotikais stiprinimą (Koobas ir Le Moalas, 2001 m). Tai patvirtinantys įrodymai. Pavyzdžiui, alkoholis ir morfinas nebeturi atlygio pelėms, kurioms trūksta D2 receptorius (D2 išjungtos pelės; Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). Žmonėms Volkow et al (1999) parodė neurologinio tyrimo, kuriame dalyvavo kokainas arba metilfenidatas, seriją, kad padidėjęs dopamino kiekis smegenyse buvo susijęs su euforija ir malonumu. Įdomu tai, kad mažas dopamino D kiekis2 receptoriai buvo susiję su malonumu po metilfenidato nevartojusiems vaistams, o dideli receptorių kiekiai buvo susiję su nemaloniais jausmais. Šis tyrimas suteikia mums informacijos apie neurobiologijos vaidmenį paaiškinant, kodėl kai kuriems žmonėms narkotikų vartojimas yra malonus ir gali būti pakartojamas, o kitiems - nemalonus ir ne kartojamas.

Numatymas

Dopamino įtaka priklausomybei dabar pripažįstama ir kritiškai svarbi numatant ir pasitraukiant. Elegantiškoje eksperimentų serijoje „Schultz“ (2001) nustatė, kad primatuose, kurie yra apmokyti susieti bičiulį su malonia patirtimi (maistu), padidėjęs dopaminerginis aktyvumas buvo matomas atsakant į bičiulį, o ne į maistą. Jei maistas nebuvo pateiktas, dopaminerginė funkcija sumažėjo. Manoma, kad sumažėjusi dopaminerginė funkcija yra susijusi su neigiamu poveikiu (pvz., Disforija). Taigi, asmuo, turintis priklausomybę, gali matyti „pėdsaką“ (pvz., Viešą namą, veidrodį ar adatą) ir, jei jų pasirinktas vaistas nėra prieinamas, gali jaustis disforinis, o tai gali padidinti vaisto įsigijimą.

Atšaukimas

Sumažėjusi dopaminerginė funkcija pastebėta nutraukus vartojimą ir ankstyvą abstinenciją nuo daugelio netinkamo vaistų. Su kokaino, opiatų ir alkoholio priklausomybės tyrimais atlikti tyrimai parodė, kad sumažėjo dopamino D kiekis2 receptorių, kurie gali šiek tiek atsigauti abstinencijos metu, tačiau įrodyta, kad jie išlieka \ tVolkow et al, 1999). Ankstyvieji abstinencijos etapai siejami su padidėjusiu troškimo, narkotikų paieškos ir recidyvo rizikos lygiu, ir tikėtina, kad hipodopaminerginė funkcija atlieka tarpininkavimo vaidmenį. Manoma, kad pasirinkto vaisto sukeliamo dopamino išsiskyrimas palengvina atsitraukimą, nors tai dar nebuvo tirta.

Farmakoterapija (Lentelė 1)

Peržiūrėkite šią lentelę: 

Lentelė 1  

Neteisėtai vartojamų vaistų molekuliniai tikslai ir farmakologiniai metodai (dabartiniai ir teoriniai), nukreipti į juos

Dėl priklausomybės nuo dopaminerginės atlyginimų sistemos svarbos buvo farmakoterapijos tikslas, tačiau rezultatai buvo nevienodi. Viena strategija, pavyzdžiui, buvo blokuoti kokaino prisijungimą prie dopamino transporterio vietos (Nutt, 1993). Priklausomybės nuo kokaino atveju dopaminerginių dalinių agonistų vystymasis D3 receptorius, kaip antai BP-897, šiuo metu turi tam tikrą pažadą. Žiurkėms BP-897 slopina kokainą ieškantį elgesį atsakant į užuominas (Pilla et al, 1999). Kaip dalinis agonistas šis vaistas stimuliuoja D3 nepakanka, kad būtų išvengta „aukšto“ ar naudingo. Šiuo metu jis yra 1 fazės tyrimuose.

Vienas vaistas, kuris veikia dopaminerginę sistemą ir yra veiksmingas gydant nikotino priklausomybę, yra bupropionas (Jorenby et al, 1999). Tikslus mechanizmas, kuriuo grindžiamas šis poveikis, vis dar turi būti visiškai apibūdintas; tačiau buvo įrodyta, kad bupropionas padidina dopamino ir noradrenalino kiekį, veikdamas kaip absorbcijos inhibitorius (Ascher et al, 1995).

Susijusios sistemos, susijusios su atlygiu

Mūsų supratimas apie kitas neurotransmiterio sistemas, kurios dalyvauja atlyginime ir gali moduliuoti dopaminerginį aktyvumą, suteikia tolimesnius farmakoterapijos uždavinius.

Opioidai

Opioidų sistemoje yra trys receptorių potipiai: mu, kappa ir delta. Atrodo, kad „mu“ potipis yra pagrindinis opiatų priklausomybės faktorius: pelėms, neturinčioms šio receptoriaus, morfinas nebėra apdovanojamas ar stiprinamas (Kieffer, 1999). Be to, šių gyvūnų morfino vartojimo nutraukimo sindromas nėra. Neurodualizavimo tyrimai rodo, kad opioidų receptorių koncentracijos pokyčiai gali būti labai svarbūs priklausomybei. Naudojant [11C] -karfentanilo pozitrono emisijos tomografija (PET), kad būtų galima žymėti opio receptorius smegenyse, Zubieta et al (2000) nustatė, kad neseniai abstinenciuose žmonės, priklausantys nuo kokaino ar opiatų, padidėjo receptorių kiekis priešais. Tai gali atspindėti padidėjusį opiato receptorių kiekį arba sumažėjusį endogeninį opioidų kiekį. Bet kuriuo atveju gali atsirasti troškimas.

Kappa ir delta opiatų receptorių funkcijos priklausomybėje taip pat yra akivaizdžios. Skirtingai nuo mu receptorių, kappa receptorių stimuliacija sumažina dopamino funkciją branduolyje accumbens. Tai gali sukelti disforiją. Gyvūnų modeliuose delta antagonistai gali sumažinti alkoholio savarankišką vartojimą, o tai rodo, kad šis receptorius taip pat vaidina pagrindinį vaidmenį stiprinant.

Naltreksonas yra ilgai veikiantis opiatų antagonistas. Jo vartojimas priklausomybėje nuo opiatų yra pagrįstas jo gebėjimu antagonizuoti bet kokį opiatų poveikį. Tačiau alkoholizme naltreksono veiksmingumas yra laikomas jo gebėjimo blokuoti alkoholio išskiriamų endorfinų, kurie yra tarpiniai malonumai, pasekmes.Herz, 1997).

Glutamatas

Glutamatas yra pagrindinis smegenų sužadinamasis neurotransmiteris, kuriam yra trys receptoriai - jonų kanalai N-metil-D-aspartatas (NMDA), alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazol-4-propionatas (AMPA) ir kainatas - ir kita receptorių šeima, kuri yra prijungta prie G-baltymų ir antrasis (metabotropinis) ) „Messenger“ sistema. Glutamaterginiai neuronai iš prefrontalinės žievės ir amygdala projektuojasi į mezolimbinį atlygio kelią, iš kurio kyla reciprokinės dopaminerginės projekcijos (Louk et al, 2000). Yra įrodymų, kad glutamaterginė projekcija nuo prefrontalinės žievės iki branduolio accumbens vaidina vaidmenį stimuliuojančio elgesio atkūrimo procese.

NMDA receptorius buvo susijęs su nikotinu, etanoliu, benzodiazepinu ir kanabinoidų priklausomybe (Vilkas, 1998). Pavyzdžiui, NMDA antagonistai slopina jautrinimą (ty sustiprintą atsaką) stimuliatoriams, tokiems kaip kokainas ir amfetaminas, ir opioidų priklausomybės vystymuisi. Ne visi NMDA antagonistai yra kliniškai naudingi dėl jų psichomimetinių savybių (plg. Ketaminas, fenciklidinas). Nepaisant to, memantinas yra nekonkurencinis NMDA receptorių antagonistas, vartojamas gydyti neurologinius sutrikimus, kurie neseniai parodė, kad žmonės, priklausantys nuo opiatų, susilpnina naloksono sukeltą pašalinimą.Bisaga et al, 2001).

Naujausi įrodymai rodo, kad yra svarbus kitų glutamato receptorių, pvz., Metabotropinio receptoriaus, vaidmuo, kuris gali būti nepriklausomas nuo dopaminerginės sistemos. Pelėms, neturinčioms metabotropinio glutamaterginio receptoriaus mGlu5 potipio, kokainas vis dar padidina dopamino kiekį branduolyje accumbens; tačiau pelės savaime neperduoda kokaino arba padidina lokomotorinį aktyvumą (Chiamulera et al, 2001).

Kanabinoidai

Opioidai ir kanabinoidai turi tam tikrų farmakologinių savybių, kurios sukelia tokius poveikius kaip sedacija, hipotermija ir anti-nocicepcija. Be to, vis labiau pripažįstama, kad opiatas - kanabinoidų sąveika yra svarbi priklausomybei nuo narkotikų, nors jų tikslumas išlieka būdingas. Labiausiai stiprus kanapių kanabinoidas yra Δ 9-tetrahidrokanabinolis (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Nustatyta, kad kannabinoidai padidina opioidų sintezę ir (arba) išsiskyrimą (Manzanares et al, 1999). Tai gali paaiškinti, kodėl opiatų antagonistai blokuoja kai kuriuos kanapių poveikius ir sukelia pašalinimą Δ9-THC priklausomos žiurkės arba, atvirkščiai, kodėl marihuana gali sumažinti opiatų pasitraukimą.

Yra du kanabinoidiniai receptoriai: CB1 smegenyse, kurių endogeninis junginys yra anandamidas, ir CB2 ant imuninių ląstelių. CB1 receptoriai yra plačiai paplitę visose smegenyse, bet ypač smegenų žievėje, hipokampe, smegenėlių, talamoje ir baziniuose gangliuose (Ameri, 1999). Pelėms, neturinčioms CB1 sumažėja morfino ir kanabinoidų atsakas, o ne kokaino vartojimas.Ledentas et al, 1999; kregždė et al, 2000). Tai rodo, kad CB1 receptorius yra priklausomas nuo ne tik kanabinoidų, bet ir opiatų. Todėl CB1 agonistai gali turėti klinikinę naudą gydant opiatų priklausomybę.

CB sukūrimas1 receptorių antagonistas, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), ne tik pagreitino kannabinoidų tyrimus, bet ir suteikė galimybę gydyti. Šis antagonistas blokuoja fiziologinį ir psichologinį rūkytos marihuanos poveikį ir todėl gali būti kanapių, kuriuos naltreksonas vartoja heroinui.

ALKOHOLIO ATSISAKYMAS: GLUTAMATO VAIDMUO

Alkoholizmo neurobiologija apima daug skirtingų neurotransmiterių, tačiau raktas yra gama-aminovo rūgšties (GABA) -erginė sistema ir glutamaterginė sistema (Nutt, 1999). Alkoholio vartojimo nutraukimo metu padidėja glutamaterginės NMDA funkcija, kuri, kaip manoma, yra susijusi su traukuliais ir ląstelių mirtimi, padidinus Ca \ t2+ ant jo kanalo ir žemas Mg2+. Atrodo, kad hipokampas yra svarbi tokio glutamaterginio hiperaktyvumo vieta. Acamprosatas, taurino darinys, vis dažniau naudojamas siekiant išlaikyti abstinenciją nuo alkoholio, nes buvo įrodyta, kad jis yra dvigubas. Kaip acamprosatas pasiekė terapinį poveikį, dar nėra visiškai apibūdintas; jis antagonizuoja NMDA receptorių (galbūt per poliamino vietą). Acamprosatas taip pat sumažina glutamato kiekį ir gali būti apsauginis nuo neuroprotekto (Dahchour & De Witte, 2000 m). Jei toks neuroprotekcija atsiranda žmonėms, tai turėtų reikšmingą poveikį alkoholizmo gydymui; šiuo metu kai kurie darbuotojai pasisako už akamprosato pradėjimą detoksikacijos būdu.

OPIOID NUTRAUKIMAS: KAS YRA KITOS NEUROTRANSMITTER SISTEMOS?

Kaip aprašyta aukščiau, opiatų receptorius vaidina pagrindinį vaidmenį opiatų atlyginime, tačiau daugelis opiatų tolerancijos, priklausomybės ir pasitraukimo mechanizmų lieka nesuprantami. Kadangi opiatų receptorius gali keistis lėtiniu opiatų poveikiu, gali būti kritiškesnis receptorių pakitimas pasroviui. Pavyzdžiui, opiatų pasitraukimo metu pasireiškia noradrenerginis per didelis aktyvumas ir gali būti gydomas α2 agonistų, tokių kaip lofeksidinas arba klonidinas (Strang et al, 1999).

Gydant opiatų priklausomybę, metadonas yra dažniausiai vartojamas vaistas, nors buprenorfino vartojimas didėja. Metadonas (pvz., Heroinas) yra visiškas mu receptorių agonistas, o buprenorfinas yra dalinis agonistas. Daliniai agonistai suteikia mažesnį atsako lygį esant maksimaliam receptorių užimamumui. Be to, kai dalinis agonistas užima receptorius, visai agonistui (pvz., Heroinui) yra mažiau. Todėl dalinis agonistas veikia kaip antagonistas. Todėl buprenorfinas stimuliuoja mu opioidų receptorių, bet ne maksimaliai (todėl perdozavimo atveju yra mažiau kvėpavimo slopinimo pavojaus) ir taip pat bus užkirstas kelias heroino poveikiui, atsiradusiam ant viršaus. Be to, ilgesnis jo pusinės eliminacijos periodas leidžia mažiau vartoti kasdien, tai yra privalumas prižiūrimam vartojimui.

ECSTASY: 5-HT SISTEMA IR NEUROTOXIKUMAS

Ekstazis (3,4-metilendioksimetamfetaminas arba MDMA) ir jo dariniai MDA (Adam) ir MDEA (Ieva) turi ir stimuliuojančių, ir haliucinogeninių savybių. Akivaizdu, kad MDMA padidina 5-hidroksitriptamino (5-HT arba serotonino) koncentraciją, o mažesniu mastu - dopamino koncentraciją, skatindamas atpalaidavimą ir slopindamas įsisavinimą.

Tyrimai su gyvūnais atskleidė, kad ekstazis ir jo dariniai yra neurotoksiški serotoninerginiams neuronams (MDA> MDMA> MDEA), tačiau kyla ginčų, ar tas pats pasitaiko ir žmogui (bagažinė et al, 2000). Neurodeliavimo tyrimai, naudojantys PET ir vieno fotono emisijos tomografiją (SPET) 5-HT transporterio lygių matavimui asmenims, kurie yra reguliariai sunkūs ekstazio vartotojai, praneša apie sumažėjusį lygį. Tačiau metodologiniai klausimai apie atsekamąją medžiagą, kraujotakos indėlį ir dalykų pasirinkimą būtinai riboja šias išvadas (semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Yra keletas įrodymų apie kognityvinius sutrikimus asmenims, vartojantiems ekstazį, kurie gali išlikti po lėtinio vartojimo laikotarpio, ir nėra aišku, kaip jie yra grįžtami su laiku. Gyvūnų modeliuose nustatyta, kad fluoksetinas yra neuroprotekcinis, matyt, blokuodamas ekstazio įsisavinimą 5-HT neuronuose, tačiau nežinoma, ar šis apsauginis poveikis pasireiškia žmonėms.

GABAERGINĖ SISTEMA: SEDATŲ TIKSLAS

Dažniausiai piktnaudžiaujama narkotikų grupė, veikianti šiai sistemai, yra benzodiazepinai. Tai moduliuoja GABA-benzodiazepino receptorių, padidindama GABA poveikį, todėl padidėja smegenų inhibitorinis aktyvumas („Nutt & Malizia“, 2001 m). Priešingai nei kiti netinkamo vartojimo vaistai, benzodiazepinai nepadidina dopamino išsiskyrimo mezolimbinėje sistemoje. Netinkamas šių vaistų vartojimas tikriausiai priklauso nuo tolerancijos atsiradimo, dėl kurio šie vaistai nebus vartojami. Benzodiazepino priklausomybė nuo priklausomybės nuo narkotikų, kai vartojamos didelės benzodiazepinų dozės, skiriasi nuo priklausomybės, atsižvelgiant į ilgalaikį paskirtos benzodiazepino vartojimą nerimui.

Gamma-hidroksibutiratas (GHB) yra trumpos grandinės riebalų rūgštis, kuri, be kitų efektų, pagerina GABAerginę funkciją. GHB slopina centrinės nervų sistemos veiklą ir yra raminantis, bet taip pat yra euphorigeninis, galbūt susijęs su dopamino padidėjimu (Nicholson & Balster, 2001 m). Jis vis dažniau naudojamas kaip „pramoginio klubo narkotikas“, ir vis didėja susirūpinimas dėl jo saugumo, ypač kai jis derinamas su alkoholiu, kad moterys taptų pažeidžiamos seksualinės prievartos.

IŠVADA

Tai įdomus priklausomybės laikas, nes aiškėja narkomanijos neurobiologija. Toks apibūdinimas ne tik suteikia geresnį supratimą, kodėl žmonės tampa priklausomi ir kas atsitinka su smegenyse po piktnaudžiavimo medžiaga, bet taip pat leidžia geriau suprasti esamas farmakoterapijas ir, tikimės, naujų gydymo būdų.

  • Įstojo į Sausio 22, 2002.
  • Gauta peržiūra Gali 22, 2002.
  • Priimta Gali 29, 2002.

Nuorodos

Straipsniai, kuriuose minimas šis straipsnis