PASTABOS: Kita priklausomybės apžvalga, kurioje aprašomi dviejų pirmaujančių pasaulio ekspertų priklausomybės mechanizmai. Atkreipkite dėmesį, kad „Nora Volkow“ yra NIDA vadovas ir pareiškė, kad elgesio priklausomybės apima tuos pačius pagrindinius mechanizmus ir smegenų pokyčius, kaip ir priklausomybės nuo narkotikų.
VISAS TYRIMAS - neuropsichofarmakologija. 2010 sausis; 35 (1): 217–238.
Paskelbta internete 2009 August 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
Abstraktus
Priklausomybė nuo narkotikų yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdinga (1) priverstinė galimybė ieškoti ir vartoti vaistą, (2) kontrolės praradimas ribojant suvartojimą ir (3) neigiamos emocinės būsenos atsiradimas (pvz., Disforija, nerimas, dirglumas), atspindintis motyvacinį abstinencijos sindromą, kai užkirsti kelią prieigai prie vaisto. Priklausomybė nuo narkotikų buvo suprantama kaip sutrikimas, apimantis tiek impulsyvumo, tiek kompulsyvumo elementus, kurie sukelia sudėtinį priklausomybės ciklą, susidedantį iš trijų pakopų: „persivalgymas / apsinuodijimas“, „pasitraukimas / neigiamas poveikis“ ir „susirūpinimas / numatymas“ (potraukis). Tyrimai su gyvūnais ir žmonėmis atskleidė atskiras grandines, tarpininkaujančias trimis priklausomybės ciklo etapais su pagrindiniais ventralinio veiksmentinės srities ir ventralinio striatumo elementais, kaip židinio / intoksikacijos stadijos židiniu, kuris yra pagrindinis išplėstinės migdolos vaidmuo pašalinant / neigiamo poveikio stadija ir pagrindinis vaidmuo plačiai išplitusio tinklo, susijusio su orbitofrontaline žievės – nugaros striatum, prefrontaline žieve, bazolateraline migdoline, hipokampu ir insula, įtrauktimi / numatymu, dalyvaujančiu potraukyje, o cingulate gyrus, dorsolateral prefrontal ir apatiniai priekiniai žievės sutrikę slopinimo kontrolė. Perėjimas prie priklausomybės apima visų šių struktūrų neuroplastiką, kuri gali prasidėti nuo mezolimbinės dopamino sistemos pokyčių ir neuroadaptacijų kaskados nuo ventralinio striatumo iki nugaros striatumo ir orbitofrontalinės žievės bei galiausiai priešregistrinės žievės, cingulate gyrus ir išplėstinės migdolinės dalies reguliavimo. . Besivystančių priklausomybės sindromo stadijų neurocirkuliacijos apibrėžimas sudaro euristinį pagrindą ieškoti molekulinių, genetinių ir neurofarmakologinių neuroadaptacijų, kurios yra pagrindinės priklausomybės vystymosi ir palaikymo pažeidžiamumui.
KONCEPCIJA
Priklausomybės apibrėžtys: narkotikų vartojimas, piktnaudžiavimas ir priklausomybės priklausomybės ciklas
Narkomanija yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdinga (1) prievarta ieškoti ir vartoti vaistą, (2) kontrolės praradimą ribojant suvartojimą, ir (3) neigiamos emocinės būsenos atsiradimą (pvz., Disforija, nerimas, dirginamumas), atspindintis motyvacinį pasitraukimo sindromą, kai yra užkertamas kelias prieigai prie vaisto (\ t Diagnostikos ir statistikos vadove psichikos sutrikimų Amerikos psichiatrijos asociacijos [DSM]; Koob ir Le Moal, 1997; Lentelė 1). Atsitiktinis, bet ribotas piktnaudžiavimo narkotikų vartojimas kliniškai skiriasi nuo padidėjusio narkotikų vartojimo, kontrolės praradimo, ribojančio narkotikų vartojimą, ir lėtinio kompulsinio vaisto paieškos, kuris apibūdina priklausomybę. Kritinį narkotikų vartojimo, piktnaudžiavimo ir priklausomybės skirtumo pobūdį atskleidė duomenys, rodantys, kad maždaug 15.6% (29 milijonų) JAV suaugusių gyventojų toliau užsiims ne medicininiu ar neteisėtu narkotikų vartojimu tam tikrą laiką savo gyvenime su maždaug 2.9% (5.4 milijonais) priklauso nuo priklausomybės nuo neteisėtų narkotikų (Grant ir Dawson, 1998; Dotacijos et al, 2004). 51 (120 milijonai) žmonių, vyresnių nei 12, vartojo alkoholį, o dabartiniai vartotojai, 7.7% (18 milijonai) atitinka cheminės medžiagos naudojimo ar priklausomybės nuo alkoholio kriterijus. Dėl nikotino, 2007, maždaug 28.6% (70.9 milijonai) amerikiečių, sulaukusių 12 ar vyresnių, buvo dabartinis (praėjusį mėnesį) tabako gaminio vartotojas, o šie dabartiniai vartotojai 24.2% (60.1 milijonai) buvo dabartiniai cigaretės rūkaliai; 5.4% (13.3 milijonai) rūkyti cigarai; 3.2% (8.1 milijonai) naudojamas nerūkomam tabakui; ir 0.8% (2.0 milijonai) rūkytas tabakas vamzdžiais (Cheminės medžiagos piktnaudžiavimas ir psichikos sveikatos paslaugų administravimas, 2008).
Nors daugelis narkomanijos neurobiologijos pradinio tyrimo buvo sutelktas į ūminį piktnaudžiavimo narkotikų poveikį (analogišką narkotikų vartojimui lyginant su narkotikų vartojimu), dabar pagrindinis dėmesys skiriamas lėtiniam vartojimui ir ūminiams bei ilgalaikiams neuroadaptyviems pokyčiams smegenys, dėl kurių atsiranda recidyvas. Dabartinių neurobiologinių narkomanijos tyrimų tikslas yra suprasti genetinius / epigenetinius, ląstelinius ir molekulinius mechanizmus, kurie tarpininkauja perėjimui nuo atsitiktinio, kontroliuojamo narkotikų vartojimo į elgesio kontrolės praradimą dėl narkotikų ir narkotikų vartojimo bei lėtinio atkryčio netgi po užsitęsusio abstinencijos, kuris yra priklausomybės požymis.
Psichikos ir motyvacinė sistema, kuri suteikia tiek teigiamo, tiek neigiamo narkotikų vartojimo stiprinimo šaltinių, yra konceptualizacija, kad narkomanija turi tiek impulsų kontrolės sutrikimų, tiek kompulsinių sutrikimų (Lentelė 1). Impulsų kontrolės sutrikimai pasižymi didėjančiu įtampos ar susijaudinimo jausmu prieš imantis impulsyvaus veiksmo ir malonumo, džiaugsmo ar palengvinimo veikimo metu. Impulsų kontrolės sutrikimai daugiausia susiję su teigiamais stiprinimo mechanizmais (Amerikos psichiatrijos asociacija, 1994). Priešingai, kompulsiniai sutrikimai pasižymi nerimu ir stresu prieš priverstinį pasikartojantį elgesį ir streso palengvinimą atliekant kompulsinį elgesį. Kompulsiniai sutrikimai daugiausia susiję su neigiamais sustiprinimo mechanizmais ir automatizmu.
Sutraukiant impulsyvumo ir kompulsyvumo ciklus, gaunamas sudėtinis priklausomybės ciklas, sudarytas iš trijų pakopų - sutrikusio / apsinuodijimo, pasitraukimo / neigiamo poveikio, rūpestingumo / laukimo, kai impulsyvumas dažniausiai vyrauja ankstyvosiose stadijose, o paskesniais etapais dominuoja impulsyvumas ir kompulsyvumas. Asmeniui pereinant nuo impulsyvumo prie kompulsyvumo, pasikeičia teigiamas sustiprinimas, skatinantis motyvuotą elgesį su neigiamu stiprinimu ir automatizavimu, skatinančiu motyvuotą elgesį (Koob, 2004; Lentelė 1). Šie trys etapai yra konceptualizuoti kaip tarpusavyje susiję, vis intensyvesni ir galiausiai lemia patologinę būseną, vadinamą priklausomybe (Koob ir Le Moal, 1997; Lentelė 2). Perėjimas nuo atsitiktinio narkotikų vartojimo prie priklausomybės apima visų šių elementų neuroplastiką ir gali prasidėti nuo pradinio narkotikų vartojimo pažeidžiamuose individuose ar ypač pažeidžiamuose vystymosi laikotarpiuose (pvz., Paauglystėje; Koob et al, 2008b). Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama smegenų neurocirkuliacijai, kuri yra įtraukta į kiekvieną priklausomybės ciklo stadiją, kaip ji keičiasi, didėjant įsitraukimui į piktnaudžiavimo narkotikus, ir kaip ji sąveikauja kurdama patologinę būseną, vadinamą priklausomybe.
Sustiprinimo šaltiniai: motyvacija, oponento procesas, skatinamasis dėmesys
Svarbiausias priklausomybės komponentas yra narkotikų ir natūralių atlygių motyvacijos pokyčiai.Lentelė 1). Ankstyvas darbas Wikler (1952) pabrėžė varomųjų būsenų pokyčių, susijusių su priklausomybe, funkciją (toliau vadinama priklausomybe. Tiriamieji nutraukimo pokyčius apibūdino kaip „alkį“ ar pirminį poreikį ir morfino poveikį tokiai būsenai kaip „pasotinimas“ ar pirminio poreikio patenkinimas (Wikler, 1952). Nors Wikler teigė, kad teigiamas stiprinimas buvo išlaikytas net ir labai priklausomiems asmenims (pvz., Intraveninio opioidų injekcijos suvirpinimas), priklausomybė sukėlė naują malonumo šaltinį, ty neigiamą sustiprinimą (Lentelė 1).
Motyvacijos samprata buvo neatsiejamai susijusi su hedoninėmis, afektinėmis ar emocinėmis būsenomis pereinant prie priklausomybės nuo Saliamono oponento motyvacijos teorijos. Saliamonas ir Corbitas (1974) teigiama, kad hedoninių, emocinių ar emocinių būsenų, kurios buvo pradėtos, automatiškai moduliuoja centrinė nervų sistema su mechanizmais, kurie mažina hedoninių jausmų intensyvumą. Teigiami hedoniniai atsakai narkotikų vartojimui atsiranda netrukus po stimuliatoriaus pateikimo, glaudžiai susieti su stiprintuvo intensyvumu, kokybe ir trukme, rodomi tolerancija ir emocinis ar hedoninis pasitraukimas (susilaikymas). Priešingai, neigiami hedoniniai atsakymai atitinka teigiamus hedoninius atsakymus, yra vangūs pradžioje, lėtai kaupiasi iki asimptotinio, lėtai mažėja, o pakartotinai veikiant padidėja. Oponentų procesų vaidmuo prasideda ankstyvame narkotikų vartojime, atspindi smegenų atlyginimų ir streso sistemų pokyčius, o vėliau yra viena iš pagrindinių motyvų, leidžiančių vartoti narkotikus motyvacinio nutraukimo sindromo pavidalu.
Šioje formuluotėje nutraukimo sindromo pasireiškimas po ūminio ar užsitęsusio lėtinio vaisto vartojimo pašalinimo apibrėžiamas priklausomybės motyvaciniais aspektais, pvz., Neigiamos emocinės būsenos atsiradimu (pvz., Disforija, nerimas, dirglumas), kai pasiekiama užkirsti kelią narkotikai (Koob ir Le Moal, 2001), o ne dėl fizinių priklausomybės požymių, kurie paprastai būna trumpi. Iš tiesų, kai kurie teigė, kad tokios neigiamos afektinės valstybės plėtra gali apibrėžti priklausomybę nuo priklausomybės (Russell, 1976; Kepėjas et al, 1987) ir kad tokia neigiama afektinė būklė prisideda prie kompulsyvumo per neigiamus stiprinimo mechanizmus (Koob ir Le Moal, 2005).
Kitas motyvacinių pokyčių, susijusių su priklausomybe, konceptualizavimas yra pagrįstas ankstyvu darbu, susijusiu su kondicionavimu, skatinamuoju motyvavimu, elgsenos jautrinimu ir maladaptyviu stimuliu ir atsakymu į mokymąsi, kurie visi yra įtraukti į motyvacinį skatinamojo dėmesio konceptualizavimą. Narkotikai yra hipotezė, kad smegenų sistemose bus panaudotos sistemos, skirtos gyvūnams nukreipti į dirgiklius, turinčius ypatingą dėmesį rūšies išsaugojimui. Skatinamojo dėmesio hipotezė turi reikšmingą heuristinę vertę kaip bendrą narkomanijos elementą, nes ji susiaurina dėmesį į narkotikų paiešką natūralių atlygių sąskaita. Klinikinis stebėjimas, kad asmenys, turintys medžiagų vartojimo sutrikimų, yra neįprastas dėmesys narkotikų vartojimui, siekiant pašalinti natūralius atlygius, atitinka skatinamojo dėmesio vaizdą.
Psichostimuliuojančių vaistų skatinamo skatinamojo poveikio padidėjimas turi ankstyvą šaknų sąlygą stiprinant kondicionavimą ir narkotikų vartojimą (Robbins, 1976; Hill, 1970). Čia narkotikų vartojimą kontroliuoja su narkotikais susijusių diskriminacinių stimulų seka, kurie taip pat gali veikti kaip sąlyginiai stiprintuvai, kai jie pateikiami kaip instrumentiniai atsakai (Everitt et al, 2008). Daugelis teigė, kad taikant asociatyvų mokymąsi, sustiprinta skatinamojo dėmesio valstybė tampa orientuota į su narkotikais susijusius stimulus, o tai lemia prievartą ieškoti ir vartoti narkotikus (Hyman et al, 2006; Kalivas ir Volkow, 2005). Pagrindinė aktyvių nervų struktūrų aktyvacija, palaikanti skatinamąją sergamumo būklę, išlieka, todėl narkomanai yra jautrūs ilgalaikiam atkryčiui.
Kitas skatinamojo sąžiningumo požiūris buvo susijęs su elgesio sensibilizavimu, paprastai matuojamas kaip padidėjęs judėjimo reakcija į pakartotinį vaisto vartojimą. Elgesio jautrinimo paradigma suteikė pagrindinį impulsą tyrinėti ne tik priklausomybės neurocirkuliaciją, bet ir neuroplastikos modelį, kuris gali atsirasti perėjus nuo narkotikų vartojimo prie priklausomybės. Hipotezė, kad skatinamojo sąmoningumo būsenos pokytis, apibūdinamas kaip „noras“, susijęs su priverstiniu vartojimu, o ne „simpatija“, susijęs su hedoninėmis reakcijomis, laipsniškai didėja pakartotinai vartojant piktnaudžiavimo narkotikais (Robinson ir Berridge, 1993).
Perėjimas prie priklausomybės: narkotikų vartojimo modeliai, gyvūnų modeliai
Skirtingi vaistai sukelia skirtingus neuroadaptacijų modelius, kai yra veikiami chroniški vaistai. Pavyzdžiui, priklausomybės nuo opioidų pacientai atitinka daugumą DSM kriterijų priklausomybei, įskaitant dramatišką toleranciją ir pasitraukimą (klasikiniai simptomai, susiję su fizine priklausomybe) ir daugumą simptomų, susijusių su motyvaciniu pasitraukimu. Vyksta intraveninio ar rūkyto narkotikų vartojimo modelis, įskaitant intoksikaciją, toleranciją, įsiurbimo padidėjimą, gilų disforiją, fizinį diskomfortą ir somatinius pasitraukimo požymius abstinencijos metu. Intensyvus susirūpinimas dėl opioidų (troškimo) atsiradimo, kuris dažnai prieš somatinius nutraukimo požymius, yra susijęs ne tik su stimuliais, susijusiais su vaisto gaudymu, bet ir su stimuliais, susijusiais su pasitraukimu ir aversyvia motyvacija. Išryškėja modelis, kuriame turi būti gaunamas vaistas, kad būtų išvengta sunkios disforijos ir abstinencijos diskomforto. Kiti piktnaudžiavimo vaistai yra panašūs, tačiau gali būti labiau susiję su apsinuodijimo / apsinuodijimo stadija (psichostimuliantais) ar mažiau apsinuodijimo / apsinuodijimo ir daugiau pasitraukimo / neigiamo poveikio ir susirūpinimo / pasirengimo stadijų (nikotino ir kanapių).
Didelė dalis pastarojo meto pažangos suvokiant priklausomybės neurobiologiją kilo iš gyvūnų modelių priklausomybės nuo specifinių vaistų, tokių kaip stimuliatoriai, opioidai, alkoholis, nikotinas ir Δ tyrimas.9-tetrahidrokanabinolis (Δ9-THC). Nors nė vienas gyvūnų priklausomybės modelis visiškai neimuliuoja žmogaus būklės, gyvūnų modeliai leidžia ištirti specifinius narkomanijos proceso elementus. Tokie elementai gali būti apibrėžti skirtingų priklausomybės ciklo etapų modeliais (žr. Aukščiau; Lentelė 2).
Palaipsniui didėjantis narkotikų vartojimo dažnumas ir intensyvumas yra vienas pagrindinių elgesio reiškinių, apibūdinančių priklausomybės vystymąsi, ir jis pagrįstas DSM kriterijais: „Medžiaga dažnai vartojama didesniais kiekiais ir ilgesniu laikotarpiu, nei buvo numatyta“. (Amerikos psichiatrijos asociacija, 1994). Siekiant ištirti pakartotinio vaisto vartojimo poveikį neuroplastikai pirmiau nurodytuose neurocirkuliaciniuose tyrimuose, buvo naudojami du gyvūniniai modeliai, iš kurių vienas yra eksperimento vartotojas, o kitas - savarankiškai vartojamas vaistas. Elgesio jautrinimas paprastai susijęs su pakartotiniu vaisto, paprastai psichostimuliatoriaus, naudojimu konkrečiame aplinkos kontekste, o priklausoma priemonė paprastai buvo lokomotorinis aktyvumas. Čia gyvūnai, kurie vartojo vaistą, padidino judrumo aktyvumą daugeliu atvejų, kai vaisto dozė buvo jautri (jautrinimas), nei kontrolinės priemonės, kurios buvo gautos tik pakartotinai tiriant transporto priemonės injekcijas.
Sistemą, galbūt labiau pagrįstą, kad būtų galima modeliuoti perėjimą nuo narkotikų vartojimo prie narkomanijos, galima rasti gyvūnų modeliuose, turinčiuose ilgalaikę galimybę savarankiškai vartoti vaistus. Naudodamiesi intraveniniu narkotikų savarankišku vartojimu, išplėstinė prieiga prie narkotikų yra susijusi su suvartojimo padidėjimu per dienas (Koob, 2009a). Toks padidėjęs savęs vartojimas taip pat buvo pastebėtas vartojant alkoholį, kuriame žiurkės pernelyg ilgai išgėrė nuo priklausomybės indukcijos, naudodamos arba lėtinę skystą dietą, arba esant lėtiniam garų poveikiui (Gilpin ir Koob, 2008). Gyvūnai, priklausantys nuo alkoholio, patikimai gauna alkoholio kiekį kraujyje 100 – 150
mg% diapazonas, kuris yra lygus vidutinio sunkumo ar sunkiųjų alkoholio vartojančių asmenų piktnaudžiavimui. Po išplėstinės prieigos ir priklausomybės atsiradimo pastebėta, kad narkotikų stiprinimo ir skatinamojo poveikio pokyčiai yra didesni, o padidėjęs laipsniškas atsakas (Koob, 2009a), padidėjęs vaistų sukeltas atstatymas po išnykimo, sumažėjęs latentinis laikas iki laiko, kai važiavimo tako modelis buvo naudojamas \ tDeroche-Gamonet et al, 2004) ir padidėjęs atsparumas bausmei, kai gyvūnas gaus didesnę bauginančią bausmę, kad gautų narkotikus (Vanderschuren ir Everitt, 2004). Aptariama, ar sustiprintas narkotikų vartojimas su išplėstine prieiga atspindi atlygio (arba skatinamojo motyvavimo) ar atlygio deficito būklės, arba abiejų, jautrumą (Vezina, 2004).
NEUROCIRCUITRIJA: NEUROPSIŠKOPFARMAKOLOGINIAI GYVŪNŲ STUDIJŲ PAŽYMĖJIMAI
Binge / intoksikacijos etapas
Mūsų supratimas apie piktnaudžiavimo narkotikais stiprinamojo poveikio neurobiologinius substratus gali būti siejamas su ankstyvu darbo, skirto smegenų atlyginimų nustatymo sistemai, nustatymu, sužinojus elektrinį smegenų stimuliacijos atlygį arba intrakranijinį savęs stimuliavimą. „Olds“ ir „Milner“ (1954). Smegenų stimuliacijos atlygis apima plačiai paplitusią neurocirkuliaciją smegenyse, tačiau jautriausios vietovės, apibrėžtos žemiausiomis slenkstinėmis ribomis, apima medialinės priekinės sąnario pluošto trajektoriją, jungiančią ventralinę tegmentalinę sritį (VTA) iki bazinės priekinės dalies.Senas ir Milneris, 1954). Visi piktnaudžiavimo vaistai, kai jie vartojami akutai, mažina smegenų stimuliacijos atlygio ribas (ty padidėja atlygis; Kornetsky ir Esposito, 1979) ir kai vartojama chroniškai, atsiėmimo metu padidinkite atlygio ribas (ty sumažėjo atlygis; žr. toliau). Nors pradžioje daug dėmesio buvo skiriama kylančiųjų monoaminų sistemų vaidmeniui medialiniame priekinės smegenų pluošto atlyginime, pirmasis norepinefrinas (Steinas, 1962) ir tada dopamino (Varna, 1973; Išminčius, 1978), kitos nondopaminerginės sistemos medialinėje priekinės smegenų pluošto sistemoje aiškiai vaidina pagrindinį vaidmenį tarpininkaujant smegenų stimuliacijos atlygiui (Hernandez et al, 2006). Iš tiesų, daug darbo rodo, kad viduriniosios smegenų dopamino sistemos aktyvinimas turi daug funkcijų, skatinančių stimulus aplinkai.Robinson ir Berridge, 1993) skatinti tikslinio elgesio vykdymą (Salamone et al, 2007) arba aktyvinimas apskritai (Le Moal ir Simon, 1991). Neseniai buvo iškelta hipotezė, kad dopamino signalizacijos laiko eiga yra pagrindinis veiksnys, kurio sparčiausias laikas dažniausiai turi pirmenybę numatomam elgesio rezultatams ir nuolatiniam dopamino išsiskyrimo, turinčio pirmenybę teikiančiam, rezultatams vertinti. užtikrinantis poveikį konkrečioms su elgesiu susijusioms sistemoms (Schultz, 2007). Darbas, susijęs su ūmiu stiprinančiu piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu, palaiko šią hipotezę, kurioje mesolimbinė dopamino sistema yra labai svarbi akutiems psichostimuliantų narkotikų poveikiams, tačiau turi daugiau galimybių piktnaudžiauti visais vaistais.
Akivaizdu, kad psichostimuliantų narkotikų naudingos savybės jau seniai priklauso nuo mezolimbinės dopamino sistemos aktyvacijos, tačiau šios sistemos aktyvinimas nebūtinai yra būtinas norint sustiprinti kitų piktnaudžiavimo narkotikų poveikį (Koob, 1992; „Nestler“, „2005“; Hnasko et al, 2005). Neurotoksinų selektyvūs mezokortikolimbinio dopamino sistemos pažeidimai blokuoja kokaino ir -amfetamino sustiprėjimą (McGregor ir Roberts, 1993). Priešingai, neurochemiškai specifiniai dopamino pakitimai branduolyje accumbens su 6-hidroksidopaminu nesugebėjo blokuoti heroino ar etanolio savarankiško vartojimo, palaikydami šią hipotezę (Koob ir Le Moal, 2006).
Naudojant intrakranijinę savigalvą (Lentelė 1) ir intrakranijinės vietos kondicionavimas (Lentelė 1), buvo įrodyta, kad opioidai ir alkoholis tiesiogiai patenka į VTA. Opioidai taip pat gamina sąlyginę vietą, kai švirkščiami į VTA. Opioidai, fencclidinas ir psichostimuliantai tiesiogiai patenka į branduolį accumbens, o psichostimuliantai įšvirkščiami į branduolį accumbens, sukuria sąlyginę vietą. Kokainas ir fencclidinas tiesiogiai patenka į priekinę žievę (McBride et al, 1999). Mesolimbinė dopamino sistema aktyvuojama vartojant ūmaus opioidų, etanolio, nikotino ir Δ9-THC (Di Chiara ir Imperato, 1988).
Nikotino savarankišką intraveninį vartojimą blokuoja specifiniai mezokortikolimbinio dopamino sistemos pažeidimai, o hipofarmakologinis poveikis yra hipotezė, kad nikotino receptoriai aktyvuojasi dopamino išsiskyrimą pirmiausia VTA ir taip pat presynaptically į branduolį accumbens (Watkins et al, 2000). Tačiau nikotino atlyginimai, išmatuoti pagal sąlyginę vietą, atrodo nepriklausomi nuo mezokortikolimbinės dopamino sistemos (Laviolette et al, 2002). Kiti substratai, susiję su nikotino atlyginimu, apima cholinerginius įėjimus į pedunculopontine branduolį (Yeomans ir Baptista, 1997). VTA įjungus βNikotininių receptorių 2 subvienetas yra lemiamas dopamino neuronų aktyvavimo nikotinu metu.Mameli-Engvall et al, 2006). Neurofarmakologiniai kanabinoidų tyrimai susiję su kanabinoidiniais ir opioidiniais mechanizmais. Opioidų ir kanabinoidų CB1 antagonistai blokuoja intraveninį Δ įvedimą9-THC voverės beždžionėse (Justinova et al, 2003). Panašus į kitus piktnaudžiavimo vaistus, Δ9-THC vartojimas aktyvuoja dopamino išsiskyrimą į branduolį accumbens apvalkalą (Tanda et al, 1997).
Taigi, visi piktnaudžiavimo vaistai aktyvina mezolimbinę dopamino sistemą, tačiau daugybė įrodymų rodo, kad nepriklausomas dopamino sustiprinimas atsiranda branduolio accumbens lygiu, o tai rodo, kad šiuose smegenų regionuose yra daug įėjimo į kritinės armatūros grandinę.Koob, 1992; „Nestler“, „2005“).
Centrinis amygdalos branduolys (CeA) taip pat turi pagrindinę funkciją ūmiai stiprinant piktnaudžiavimo narkotikus. Dopamino D mikroinjekcijos1 receptorių antagonistai į CeA blokuojamą kokaino savarankišką \ tCaine et al, 1995; McGregor ir Roberts, 1993). Labiausiai jautri svetainė γ-aminobutirūgštis (GABA) ir geriamojo alkoholio savarankiško vartojimo opioidų antagonizmas nepriklausomose žiurkėse buvo CeA (Hyytia ir Koob, 1995; Heyser et al, 1999). CeA pažeidimai blokuoja geriamąjį alkoholio vartojimą ("Moller et al, 1997). Serotonino-3 antagonistai, švirkščiantys į CeA, blokuoja geriamąjį etanolį savarankiškai, nepriklausomai nuo žiurkių, todėl hipotezė, kad gali būti serotonino-3 receptorių antagonistų gebėjimas blokuoti vaisto sukeliamą dopamino išsiskyrimą (Dyr ir Kostowski, 1995).
Pagrindinis branduolio accumbens išėjimas yra ventral pallidum / materiia innominata. Laikantis branduolio accumbens kaip pagrindinio vaistų atlygio substrato, ventralinio paladžio pažeidimai yra ypač veiksmingi blokuojant motyvaciją dirbti su intraveniniu kokainu ir intraveniniu heroinu (Hubner ir Koob, 1990; Robledo ir Koob, 1993). Be to, dopamino ir GABA blokadaA ventralinio paladžio receptoriai blokuoja stipresnį alkoholio poveikį (Melendez et al, 2004; Birželis et al, 2003). Taigi ventralinio paladžio elementai gali būti ne tik svarbūs tolesniam vaistų atlygio signalo apdorojimui, bet ir gali būti tiesiogiai moduliuoti piktnaudžiavimo vaistais.
Atrodo, kad nugaros striatumas neturi didelio vaidmens didėjant narkotikų piktnaudžiavimo poveikiui, bet atrodo, kad jis įdarbinamas kuriant vaistų, kuriems reikia narkotikų, (žr.Everitt et al, 2008). 6-Hidroksidopamino pažeidimai nugaros striatume neslopina kokaino sukelto lokomotorinio aktyvumo ar kokaino savarankiško vartojimo (Roberts, 1992), bet blokuoja amfetamino sukeltą stereotipinį elgesį (Kelly ir Iversen, 1976; Creese ir Iversen, 1974). Naudojant antrosios eilės grafiką (Lentelė 1), branduolio accumbens pažeidimai ir bazolaterinis amygdalas blokavo kokaino įsigijimą (Whitelaw et al, 1996). Panašiai, kai branduolio accumbens šerdis buvo selektyviai pažeista vienoje smegenų pusėje ir derinama su dopamino receptorių blokada kontralaterinės nugaros striatum, gyvūnams nepastebėta jokio poveikio iškart po to, kai buvo įgyta, tačiau žiurkėms, kurių stabilumas buvo stabilus, pastebėtas labai sumažėjęs kokaino kiekis. reaguojant į antrosios eilės grafiką (Belin ir Everitt, 2008). Šie rezultatai rodo, kad nugaros striatumas gali turėti nedidelį vaidmenį ūminiu stiprinančiu psichostimuliuojančių vaistų poveikiu, tačiau tai yra pagrindinis vaidmuo pereinant prie kompulsinio vartojimo (Everitt et al, 2008).
Duomenys su išmuštomis pelėmis taip pat suteikia pagrindinį įžvalgą dopamino vaidmeniui piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu. Genetiškai pakeistos pelės, homozigotinės su dopamino D trūkumu1 receptorius savaime neperduoda kokaino (Caine et al, 2007). Nors pradinė ataskaita, kad dopamino transporterio (DAT) išstumtos pelės ir toliau vartojo kokainą (Rocha et al, 1998) suabejojo DAT funkcija stiprinančiu kokaino poveikiu, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad transgeniniai gyvūnai, kurie išreiškė DAT, kurie nesurišo kokaino, bet buvo funkcionalūs kaip dopamino reabsorbcijos nešėjai, neparodė kokaino atlygio, matuojamo pagal sąlyginį vietos pasirinkimą (Chen et al, 2006a). Šie rezultatai patvirtina hipotezę apie lemiamą DAT vaidmenį stiprinant kokaino poveikį.
Remiantis šia sinteze, buvo pasiūlyta ankstyvoji neurobiologinė narkotikų atlygio grandinė (Koob, 1992), kuris buvo parengtas ir išplėstas (Koob ir Nestler, 1997; 1 pav). Atlyginimo grandinės pradžios taškas buvo medialinis priešakinis pluoštas, sudarytas iš mielininių pluoštų, jungiančių dvipusį kvapo tuberkulį ir branduolį accumbens su hipotalamu ir VTA (Nauta ir Haymaker, 1969) ir įskaitant kylančius monoamino kelius, tokius kaip mezokortikolimbinis dopamino sistema.
Pradinis vaistų atlygio poveikis buvo hipotetinis priklausomai nuo dopamino išsiskyrimo į branduolį accumbens kokaino, amfetamino ir nikotino; opioidų peptidų receptorių aktyvacija VTA (dopamino aktyvacija) ir branduolių accumbens (nepriklausomai nuo dopamino aktyvacijos) opiatams; ir GABAA branduolių accumbens ir amygdala alkoholio sistemoms. Branduolys accumbens yra strategiškai svarbus, kad gautų svarbią limbinę informaciją iš amygdalos, priekinės žievės ir hipokampo, kuris galėtų būti pakeistas į motyvacinį veiksmą per ryšius su ekstrapiramidine motorine sistema. Taigi ankstyvas kritinis branduolio accumbens vaidmuo buvo nustatytas ūmiai stiprinančiam narkotikų poveikiui, palaikant CeA ir ventral pallidum (1 paveikslai bei and2a2a).
Pasitraukimo / neigiamo poveikio etapas
Neuroanatominis subjektas, vadinamas išplėstiniu amygdalu (Heimeris ir Alheidas, 1991) gali būti bendras anatominis substratas, integruojantis smegenų susijaudinimo ir streso sistemas su hedoninėmis apdorojimo sistemomis, siekiant sukurti neigiamas emocines būsenas, skatinančias neigiamus stiprinimo mechanizmus, susijusius su priklausomybės vystymusi. Išplėstinė amygdala susideda iš CeA, stria terminalio (BNST) lovos branduolio ir branduolio accumbens medialinio (lukšto) subregiono perėjimo zonos (2b pav). Kiekvienas iš šių regionų yra panašus į cytoarchitektūrą ir grandyną (Heimeris ir Alheidas, 1991). Išplėstinė amygdala gauna daugybę afferentų iš limbinių struktūrų, tokių kaip bazolaterinė amygdala ir hipokampas, ir siunčia efferentus į vidurinę skilvelio dalį ir didelę projekciją į šoninę hipotalamą, taip dar labiau apibrėždama specifines smegenų sritis, kurios jungia klasikinę limbinę (emocinę) konstrukcijų su ekstrapiramidinės motorinės sistemos produkcija (\ tAlheid et al, 1995). Išplėstinė amygdala jau seniai yra hipotezė, kad ji turės svarbų vaidmenį ne tik baimės sąlygomis.Le Doux, 2000), bet ir skausmo apdorojimo emociniame komponente (Neugebaueris et al, 2004).
Sistemos neuroadaptacijos į lėtinę vaisto ekspoziciją apima neurotransmiterių sistemų funkcijos sumažėjimą neurocircyse, susijusiuose su ūmiu stiprinančiu narkotikų vartojimo poveikiu. Viena iš svarbiausių hipotezių yra ta, kad dopamino sistemos yra pažeidžiamos svarbiausiuose priklausomybės ciklo etapuose, pvz., Pasitraukimas, ir dėl to sumažėja motyvacija nesusijusiems su stimuliais ir padidėjęs jautrumas piktnaudžiavimui narkotikais (Melis et al, 2005; žr. smegenų vaizdavimo tyrimus). Psichostimuliantų pasitraukimas žmonėms yra susijęs su nuovargiu, sumažėjusiu nuotaikos ir psichomotoriniu atsilikimu, o gyvūnuose yra sumažėjusi motyvacija dirbti natūraliais atlygiais (Barr ir Phillips, 1999) ir sumažėjęs lokomotorinis aktyvumas (\ tPulvirenti ir Koob, 1993), elgesio poveikis, kuris gali būti susijęs su sumažėjusia dopaminergine funkcija. Amfetamino vartojimo nutraukimo metu gyvūnai sumažėjo reaguojant į saldaus tirpalo progresinio santykio grafiką, ir šis sumažėjęs atsakas buvo pakeistas daliniu agonisto terguridu (dopamino).Orsini et al, 2001), o tai rodo, kad mažas dopamino tonas prisideda prie motyvacinio deficito, susijusio su psichostimuliantų pasitraukimu. Mesolimbinės dopamino sistemos aktyvumo sumažėjimas ir serotonerginių neurotransmisijos sumažėjimas branduolio akumuliuotėse pasireiškia ūminiu vaisto vartojimo nutraukimu iš visų pagrindinių narkotikų piktnaudžiavimo narkotikais (Rossetti et al, 1992; Baltas et al, 1992, 1996).
Antrasis pašalinimo / neigiamo poveikio stadijos komponentas yra tarpinstitucinė neuroadaptacija, kurioje įvairios neurocheminės sistemos, susijusios su įtampos moduliavimu, taip pat gali būti įtrauktos į smegenų streso ir aversinių sistemų neurocirkuliaciją, siekiant įveikti lėtinį sutrikimą. narkotikų atstatyti normalų funkciją, nepaisant narkotikų buvimo. Tiek hipotalaminė-hipofizė – antinksčių ašis, tiek smegenų stresas / aversinė sistema, kurią skatina kortikotropino atpalaidavimo faktorius (CRF), aktyvuojasi nutraukiant visų pagrindinių vaistų, turinčių galimą piktnaudžiavimą, lėtinį vartojimą, o bendras adrenokortikotropinio hormono, kortikosterono, atsakas ir amygdala CRF ūminio nutraukimo metu (Koob, 2008; Koob ir Kreek, 2007). Ūmus pasitraukimas iš visų piktnaudžiavimo narkotikais taip pat sukelia aversyvią ar nerimą keliančią būseną, kurioje CRF ir kitos su stresu susijusios sistemos (įskaitant noradrenerginius kelius) turi pagrindinius vaidmenis.
Vaisto vartojimo nutraukimo aversinius stimuliatoriaus efektus galima išmatuoti naudojant atsitiktinę vietą (Ranka et al, 1988), o opioidinis dalinis agonistas buprenorfinas priklausomai nuo dozės sumažino opioidų pasitraukimo iš nusėdimo vietą. Sisteminis CRF administravimas1 receptorių antagonistą ir tiesioginį intraveninį peptido CRF įvedimą1/ CRF2 antagonistai taip pat sumažino opioidų pasitraukimo sukeltų vietųStinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). Funkciniai noradrenerginiai antagonistai, skirti tiesiogiai į BNST, blokavo opioidų pasitraukimo sukeltą vietos nepritarimą, nurodydami noradrenerginės stimuliacijos svarbą streso reakcijose, kurios pasireiškia po ūminio vaisto vartojimo nutraukimo (Delfs et al, 2000). Iš tiesų, klasikiniai vaistai, naudojami fiziniam pasitraukimui iš heroino prievartautojų ir alkoholikų, apima α-adrenerginiai vaistai (pvz., klonidinas), kurie slopina noradrenerginį išsiskyrimą ir sumažina kai kuriuos alkoholio ir heroino pašalinimo simptomus.
Kitas kandidatas, norintis nutraukti vaisto vartojimą, yra dinorfinas. Daugelis įrodymų rodo, kad doraminai yra padidėję branduolio accumbens, reaguojant į dopaminerginį aktyvavimą, ir, savo ruožtu, kad dinamorfinų sistemų pernelyg aktyvumas gali sumažinti dopaminerginę funkciją. κ-Opioidų agonistai yra aversyvūs, o kokainas, opioidas ir etanolio išėmimas yra susiję su padidėjusiu dinorfinu branduolyje accumbens ir (arba) amygdaloje (Koob, 2008). Išimtis yra salvidorin A, kuris yra a κ-monagonistas piktnaudžiavo žmonėmis, tačiau tai gali atspindėti jo haliucinogeninį poveikį, o ne malonias savybes (Gonzalez et al, 2006).
Kitas bendras atsakas į sisteminį atsaką į ūminį pasitraukimą ir užsitęsusį abstinenciją iš visų pagrindinių piktnaudžiavimo narkotikų yra nerimo reakcijų pasireiškimas. Pvz., Pasitraukimas iš pakartotinio kokaino vartojimo sukelia anksiogeninį atsaką padidėjusio plius labirinto ir gynybinio palaidojimo bandyme, abu juos pakeitus CRF antagonistais. Panašiai etanolio išėmimas sukelia nerimą panašų elgesį, kurį sukelia intracerebroventrikulinis CRF vartojimas.1/ CRF2 peptiderginiai antagonistai, mažos molekulės CRF sisteminis vartojimas1 antagonistą ir peptiderginio CRF mikroinjekciją1/ CRF2 antagonistas į amygdalą (Išsisukinėti et al, 2006; Koob, 2008). CRF antagonistai, suleidžiami intracerebroventrikuliniu ar sisteminiu būdu, taip pat blokuoja potencialų nerimą panašų atsaką į stresorius, pastebėtus užsitęsusio abstinencijos metu iš lėtinio etanolio, ir CRF antagonistų poveikis buvo lokalizuotas CeA (Koob, 2008). Nukritęs nikotinas pašalina nerimą, todėl CRF antagonistai taip pat pasikartoja.Tucci et al, 2003; george et al, 2007).
Taigi, ūminis pasitraukimas yra susijęs su sistemos viduje vykstančiais pokyčiais, kurie atsispindi dopaminerginio aktyvumo sumažėjime mezolimbinėje dopamino sistemoje ir tarp sisteminių neurotransmiterių sistemų įdarbinimo, perteikiančių stresą ir nerimą panašų poveikį, pvz., CRF ir dinamorfiną. Kitos neurotransmiterio sistemos, kurios, kaip žinoma, dalyvauja emociniame dislokacijos vaisto vartojimo nutraukimo reguliavime, apima norepinefriną, medžiagą P, vazopresiną, Y neuropeptidą (NPY), endokannabinoidus ir nociceptiną (Koob, 2008).
Užsiėmimas / numatymas (troškimas)
Priklausomybės ciklo rūpestis / laukimas arba troškimo stadija jau seniai yra hipotezė, kad tai yra pagrindinis recidyvo žmogui elementas, ir priklausomybė apibrėžiama kaip lėtinis atkryčio sutrikimas. Nors dažnai siejasi su troškimų, troškimų statymu Rep buvo sunku įvertinti kliniškai (Tiffany et al, 2000) ir dažnai neatitinka atkryčio. Nepaisant to, priklausomybės ciklo stadija, kurioje individas vėl pradeda vartoti narkotikų vartojimą po abstinencijos, tebėra sudėtingas dėmesys neurobiologiniams mechanizmams ir vaistų kūrimui gydymui. Gyvūnų troškimo modeliai gali būti suskirstyti į dvi sritis: vaistų ieškojimas, kurį sukelia vaistas arba stimulai, susieti su narkotikų vartojimu, ir vaistų ieškojimas, kurį sukelia ūminis stresorius arba likutinė neigiama emocinė būsena, dažnai streso būsena, vadinama užsitęsusia abstinencija (žr. Perėjimas prie priklausomybės: narkotikų vartojimo modeliai, gyvūnų modelių sekcija).
Daug tyrimų, gautų atlikus tyrimus su gyvūnais, rodo, kad vaistų sukeltas atstatymas lokalizuotas medialinio prefrono žievės / branduolio accumbens / ventralinio paladžio grandinėje, kurią perneša neurotransmiterio glutamatas (McFarland ir Kalivas, 2001). Atvirkščiai, atrodo, kad pradinis atkūrimas įtraukia bazolaterinę amygdalą kaip kritinį substratą, turintį galimą perdavimo mechanizmą per prefrontalinę žievės sistemą, susijusią su vaistų sukeltu atstatymu („Everitt“ ir „Wolf“, „2002“; Baltas et al, 2001). Anksčiau neutralių stimuliatorių susiejimas su nusodintu opioidų pasitraukimu (sąlyginis pasitraukimas) taip pat labai priklauso nuo bazolaterinės amygdalos (Schulteis et al, 2000), ir tokie stimulai gali turėti motyvacinę reikšmę (Kenny et al, 2006). Neurocircuitry pakeitimai, susiję su narkotikų ir cue indukuotu atstatymu po išnykimo, buvo susieti su glutamaterginiu keliu nuo prefrontalinės žievės iki branduolio accumbens šerdies, dopamino projekcijos nuo VTA iki medialinio prefrono žievės ir GABA projekcijos iš branduolio accumbens į ventralinį pallidumą (Kalivas ir O'Brien, 2008).
Atvirkščiai, streso sukeltas su narkotikais susijusių reakcijų atkūrimas gyvūnų modeliuose priklauso nuo tiek CRF, tiek norepinefrino aktyvinimo išplėstinio amygdalo elementuose (tiek CeA, tiek BNST; peržiūros, žr. Shaham et al, 2003; Šalevas et al, 2002). Ilgalaikis susilaikymas, daugiausia apibūdintas priklausomybės nuo alkoholio modeliuose, atrodo, yra susijęs su pernelyg aktyviais glutamaterginiais ir CRF sistemomis, tikriausiai išplėstoje amygdaloje, nors didele dalimi tai dar reikia ištirti (de Witte et al, 2005; Valdez et al, 2002).
Žmonės, turintys priklausomybę nuo kokaino, rodo, kad užduotys, susijusios su dėmesiu, kognityviniu lankstumu ir uždelstu atlyginimų diskontavimu, yra sutrikdytos, o tai yra tarpiniai ir orbitiniai prefrontaliniai korpusai, taip pat erdvinės, žodinės ir atpažinimo atminties sutrikimai, kuriuos sukelia hipokampas, šie trūkumai gali numatyti blogus gydymo rezultatus (Aharonovičius et al, 2006; Bolla et al, 2003). Lygiagrečiai atliekant orbitofrontalinės, prefrontalinės žievės ir hipokampo gyvūnų tyrimus su gyvūnų modeliais pradėta rodyti kai kuriuos trūkumus, atspindinčius žmogaus tyrimus. Eksperto vartojamas kokainas sumažino žiurkių ir beždžionių atvirkštinio mokymosi (orbitinės priekinės užduoties) sutrikimus.Jentsch et al, 2002; Schoenbaum et al, 2004; Calu et al, 2007). Galbūt dar labiau įtikinami, kad gyvūnams suteikta galimybė išplėsti kokaino prieigą, bet nėra ribota prieiga prie jų, parodė, kad trūksta darbo atminties (nuo užduoties priklauso prefrontalinės žievės), nuolatinis dėmesys (užduotis, atliekama pagal prefektūrą), ir objekto atpažinimo užduotis (priklausoma nuo hipokampo užduoties; Briand et al, 2008a, 2008b; george et al, 2008). Viename tyrime (Briand et al, 2008a), šie trūkumai buvo susiję su reikšmingu dopamino D sumažėjimu2 receptorių mRNR medialiniame ir orbitiniame prefrono žievėse, stebėjimas taip pat atitinka žmogaus vaizdavimo tyrimus. Taigi, bandymai su gyvūnais, naudojant kompulsinio stimuliatoriaus vartojimo modelius, pradeda rodyti trūkumus, susijusius su žmogaus kokaino priklausomybe (žr. „Žmogaus tyrimai: vaizdavimas ir neuropsichofarmakologija“).
ŽMOGAUS TYRIMAI: PAVYZDYS IR NEUROPSIKOFARMACOLOGIJA
Kaip minėta pirmiau, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad priklausomybė yra nuoseklios neuroadaptacijos. Dėl to pradinis impulsyvus veiksmas tampa kompulsinis ir tampa (galiausiai) lėtiniu ir recidyvuojančiu. Darbas, atliktas atliekant vaizdavimo tyrimus, parodė, kad šis perėjimas apima neuroninių grandinių perprogramavimą, kurios apdoroja (1) atlygį ir motyvaciją; (2) atmintis, kondicionavimas ir pripratimas; (3) vykdomoji funkcija ir slopina kontrolę; (4) sąveika ir savimonė; ir (5) reakcijos į reakciją. Šį perėjimą labai įtakoja genetiniai, vystymosi ir aplinkos veiksniai bei jų dinaminė sąveika, kuri lemia priklausomybės eigą ir sunkumą.
Panašiai kaip ir ikiklinikinių tyrimų metu, buvo naudinga išskirti tris pasikartojančio priklausomybės kurso etapus (intoksikaciją, pasitraukimą ir troškimą / atkrytį). Toliau pateiktuose skyriuose aprašomi šie etapai ir kai kurios atitinkamos neuronų grandinės, kuriomis jos grindžiamos.
Binge / intoksikacijos etapas
Daugumą priklausomybės atvejų inicijuoja piktnaudžiavimas medžiagomis, kurių ieškoma dėl jų hedoninių savybių. Tačiau narkotikų eksperimentavimas taip pat atsiranda dėl sustiprėjusių socialinių grupių poveikio (tarpusavio spaudimas), o galimas paskesnis motyvacijos perkėlimas į narkotikų vartojimą stiprinant jo poveikį. Dažnai pirmasis vaisto vartojimas gali būti susijęs su jo terapinėmis savybėmis (pvz., Opiatų analgetikai, skirti skausmui ar stimuliatoriams, skirtiems dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimui). Kaip parodė ikiklinikiniai tyrimai, svarbiausias narkotikų stiprinimo poveikio elementas yra plačiai pripažįstamas, kad apima jų gebėjimą sukelti didelį ekstraląstelinio dopamino padidėjimą limbiniuose regionuose (įskaitant branduolius accumbens). Nors ūmaus vaisto savarankiškas vartojimas yra geras vaisto intoksikacijos gyvūno modelis, naudojant gyvūnų modelius, siekiant įvertinti subjektyvius vaistų sukelto dopamino padidėjimo korelatus, sunku. Žmogaus smegenų vaizdavimo tyrimai parodė, kad vaistų sukeltas dopamino padidėjimas striatume (įskaitant ventralinę striatumą, kuriame yra branduolio akumbenas) yra susijęs su subjektyviais atlygio aprašymais (pvz., Malonumas, aukštas, euforija; Volkow et al, 1996b). Be to, šie tyrimai parodė, kad greiti dopamino pokyčiai yra susiję su subjektyviu atlygio suvokimu, o lėtas ir stabilus dopamino padidėjimas nesukelia šių subjektyvių atsakų (Grace, 2000; Volkow ir Swanson, 2003).
Pagrindinės jų priklausomybės potencialo sudedamosios dalys yra vaistų farmakokinetinės savybės, turinčios įtakos vaisto tiekimo į smegenis greičiui ir jų veikimo trukmei. Farmakokinetinės savybės nustato vaisto vartojimo dozes, vartojimo būdus ir dažnumą tam tikrame besaikyje. Pavyzdžiui, kokaino ir metamfetamino smegenų farmakokinetikos palyginimas atskleidžia, kad abu pasiekia smegenis labai greitai (nors kokainas yra šiek tiek greitesnis už metamfetaminą), tačiau kokainas išsiskiria iš smegenų greičiau nei metamfetaminas (3 pav). Šis skirtumas padeda paaiškinti, kodėl kokainas vartojamas kiekvieną 30 – 60metamfetaminas vartojamas kas porą valandų (paukščių medžiotojas et al, 2008). Farmakokinetikos svarba taip pat padeda paaiškinti, kodėl daugelis piktnaudžiaujamų vaistų (išskyrus alkoholį) yra švirkščiami, rūkomi arba peršokti. Šie maršrutai leidžia gerokai greičiau tiekti vaistą į smegenis nei vartojant per burną (Volkow et al, 2000). Farmakokinetika taip pat padeda paaiškinti, kodėl stimuliaciniai vaistai, tokie kaip metilfenidatas arba amfetaminas, kurie taip pat didina dopaminą, paprastai nėra suvokiami kaip stiprinantys, jei vartojami per burną, kaip nurodyta terapijoje (Chait, 1994; Volkow et al, 2001b).
Klinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad vaisto poveikio tikėjimasis reikšmingai veikia naudingą reakciją į vaistus, pavyzdžiui, smegenų elgesio ir regioninis smegenų aktyvavimo atsakas į vaistą būna intensyvesnis, kai tikimasi naudingo vaisto, palyginti su kai tas pats vaistas gaunamas netikėtai (Volkow et al, 2003). Dėl vaisto naudingo poveikio priklausomybės nuo konteksto ir lūkesčių galima spręsti apie kitų neuromediatorių, tokių kaip glutamatas, kuris moduliuoja dopamino ląstelių reaktyvumą ir dopamino išsiskyrimą branduolyje, svarbą piktnaudžiavimo narkotikais (Kalivas ir Volkow, 2005).
Pasitraukimo / neigiamo poveikio etapas
Atsakymas, kuris seka narkotikų intoksikacijos stadiją, labai skiriasi nuo narkotikų, ir jį lemia jo piktnaudžiavimo chroniškumas ir dažnumas. Kai kuriems vaistams, pvz., Opiatams, alkoholiui ir raminamiesiems migdomiems vaistams, vaistų vartojimas lėtiniu narkotikų vartojimu gali sukelti intensyvų, ūminį fizinį pasitraukimo sindromą, kuris, jei jis tinkamai nevykdomas ir kai sunkus, kartais gali būti mirtinas. Visi piktnaudžiavimo vaistai yra susiję su motyvacinio pasitraukimo sindromu, kuriam būdinga disforija, dirglumas, emocinis stresas ir miego sutrikimai, kurie išlieka net ir po užsitęsusio pasitraukimo. Ūminio pasitraukimo neurobiologija skiriasi nuo užsitęsusio ar motyvacinio pasitraukimo, ir abi jos prisideda prie atkryčio. Atliekant ūminį nutraukimą buvo atlikti keli vaizdavimo tyrimai. Vienas iš tokių tyrimų, kuriuose nustatyta, kad dopamino pokyčiai heroino vartojimo nutraukimo metu nebuvo dokumentuoti, dopamino kiekio sumažėjimas branduolyje accumbens, apie kurį anksčiau buvo pranešta mikrodializės metu graužikų smegenyse (Wang et al, 1997). Remiantis šiuo tyrimu, neaišku, ar rezultatai atspindi striatalo dopamino dalyvavimą heroino vartojančių asmenų ūminio pasitraukimo metu, ar ribotą pozronų emisijos tomografijos (PET) technologijos jautrumą.
Ūminio nutraukimo mechanizmai greičiausiai bus konkretūs vaistai ir atspindi šių vaistų molekulinių taikinių adaptacijas. Pavyzdžiui, per pirmąsias kelias kokaino vartojimo nutraukimo dienas padidėja smegenų jautrumas GABA stiprinančių vaistų poveikiui, kuris gali atspindėti šio neurotransmiterio su lėtiniu kokaino vartojimu sumažėjimą (Volkow et al, 1998). Panašiai smegenų vaizdavimo tyrimai taip pat parodė endogeninių opioidų sumažėjimą kokaino vartojimo nutraukimo metu, o tai gali prisidėti prie dirglumo, negalavimų ir disforijos, atsiradusios per šį motyvacinio pasitraukimo etapą (Zubieta et al, 1996).
Ilgalaikio pasitraukimo metu, po to, kai ūminio pasitraukimo požymiai ir simptomai praėjo, vaizdavimo tyrimai dokumentavo hipofunkciją dopamino keliuose, o tai rodo D sumažėjimas.2 receptorių ekspresija ir dopamino išsiskyrimo sumažėjimas, kuris gali prisidėti prie anhedonijos (ty sumažėjusio jautrumo atlyginimams) ir amotyvacijos, apie kurią pranešė narkotikų priklausomi pacientai per ilgą atsitraukimą (Volkow et al, 1997b, 2007; Martinez et al, 2004, 2005). Sumažėjęs dopamino reaktyvumas stiprinančiuose dirgikliuose taip pat pasireiškia po ilgai pasitraukusio alkoholio, kai sumažėja ūminis fizinis pasitraukimas. Priešingai nei sumažėjęs jautrumas atlygiui (įskaitant vaistų naudą), vaizdavimo tyrimai parodė, kad detoksikacijos metu taip pat atsiranda padidėjęs jautrumas kondicionuojamiems signalams. Pavyzdžiui, susilaikymas nuo rūkymo gali žymiai sustiprinti nervų atsaką į su rūkymu susijusius patarimus (McClernon et al, 2009). Šie sąlyginiai atsakai palaiko abstinencijos ir atkryčio ciklą, kuris apibūdina medžiagų vartojimo sutrikimus (Childress et al, 1988).
Be to, vaizdavimo tyrimai, kuriais įvertinami smegenų funkcijų žymenys, parodė, kad užsikrėtę narkotikais užsitęsusio detoksikacijos metu yra įrodymų, kad frontaliniai regionai, įskaitant dorsolaterinius prefrontalinius regionus, yra sutrikdyti, sukelia gyrus, ir orbitofrontalinę žievę, kuri yra hipotezė, kad jų gebėjimas slopinti kontrolę ir impulsyvumas ir prisideda prie atkryčio (žr. tolesnį diskusijų skyrių).
Užsiėmimas / numatymas (troškimas)
Padidėjęs jautrumas kondicionuojamiems ženklams, įskaitant emocines būsenas, sukelia latentinį susirūpinimą ir (arba) laukimą (troškimą), kuriam būdingas padidėjęs narkotikų troškimas. Iš tiesų, stresas yra galingas atsinaujinimo prie narkotikų vartojimo elgesio veiksnys, aktyvuojant smegenų grandines, susijusias su atlygio apdorojimu, ir dėmesio bei mnemoninių šališkumo narkotikų vartojimo priminimams (Duncan et al, 2007). Šis lėtinis atkryčio reiškinys plačiai pripažįstamas kaip viena iš sudėtingiausių kovos su narkomanija problemų. Priklausomai nuo ligonių, kuriems pasireiškė ūminis nutraukimo simptomas, gali grįžti į kompulsinius vaistus.Langleben et al, 2008). Manoma, kad laipsniškas atlygio ir atminties grandinių reorganizavimas, kurį sukelia lėtinis piktnaudžiavimas narkotikais, yra labai svarbus šių atsakymų montavimui. Ikiklinikinių tyrimų metu buvo nustatyta, kad ir dopamino, ir glutamato indukcija prisideda prie neuroplastinių pokyčių, susijusių su sąlygotais atsakais. Be to, plastikiniai CRF ir gliukokortikoidų receptorių pokyčiai greičiausiai prisidės prie padidėjusio jautrumo stresoriams. Žmonėms trūksta tinkamų radioteritorių, kad būtų galima įvertinti glutamato neurotransmisiją ir trūksta ligandų CRF arba gliukokortikoidų receptoriams, o tikėjimo tyrimai daugiausia buvo susiję su dopamino sistema.
NEUROCIRCUITRIJOS DINAMIKA PEREINAMOJO LAIKOTARPIO PERSPEKTYJE
Anksčiau aprašyta neurocirkuliacija yra neuroplastikos, susijusios su priklausomybės vystymusi, pagrindas. Toliau apibendrinti neuroadaptyvūs pokyčiai, susiję su grandinėmis, kurios atspindi pirmiau aprašytus priklausomybės ciklo etapus. Manoma, kad penkios grandinės yra viena po kitos einančios, įskaitant (1) mezolimbinę dopamino sistemą, (2) ventralinę striatumą, (3) ventralinę striatum / dorsal striatum / talamus grandines, (4) dorsolaterinę priekinę žievę / prastesnės priekinės žievės / hipokampo grandines, ir (5) išplėstas amygdalas (4 pav). Santykinis šių neuroadaptyvių pokyčių svoris ir kryptis parodyta priklausomybės būklės schemoje (5 pav).
Mesolimbinė dopamino sistema: skatinamasis polinkis į patrauklumą, atributo priskyrimas
Viena iš pagrindinių hipotezių, lemiančių neuroplastiką, susijusią su priklausomybe, yra orientuota į mezolimbinę dopamino sistemą. Hipotezė yra ta, kad piktnaudžiavimo vaistai, ypač kokainas ir amfetaminas, padidina dopamino išsiskyrimą ilgesnį laiką ir nereguliuojamą, nei natūralūs dirgikliai, todėl atsiranda sinopminio plastiškumo pokyčiai tiek dopamino sistemoje, tiek dopamino imuniniuose neuronuose (Vilkas, 2002). Šie pokyčiai galiausiai skatina normalius mokymosi mechanizmus, kad neurocirkuliacija būtų perkelta į asociacijas ar įprotis-mokymosi formą, kuri išlieka susidūrus su didelėmis neigiamomis pasekmėmis (kompulsyvumo komponentu; „Everitt“ ir „Wolf“, „2002“; Hyman et al, 2006).
Elgesio jautrinimo gyvūnų modeliuose daugiausia dėmesio skiriama psichomotorinių stimuliuojančių vaistų lokomotorinio aktyvumo poveikiui gyvūnams, turintiems stimuliuojančio poveikio. Tokie tyrimai atskleidė turtingą neuroplastiką, susijusią su mezolimbinėmis dopamino sistemomis, ir jos galinę projekciją į ventralinę striatumą (kur yra branduolys accumbens). Piktnaudžiavimo narkotikai sukelia trumpalaikius ir ilgalaikius dopamino neuronų deginimo VTA pakeitimus (Bonci et al, 2003). Tyrimai parodė, kad VTA sergančių dopamino neuronų švaistymas koreliuoja su orientaciniu atsaku į jutimo stimulą (garbės pilietis et al, 1985). Vienas in vivo kokaino ar amfetamino ekspozicija sukelia ilgalaikį AMPA sukeltos eksitacinės neurotransmisijos potencialą (LTP) dopamino neuronuose (Nenaudingas et al, 2001). Manoma, kad sinaptinių AMPA atsakų potencialas padidina sprogimo šaudymo dažnumą (Jones ir Bonci, 2005). Nuolatinis LTP, trunkantis 3 mėnesio abstinencijos, VTA sukėlė žiurkėms, kurios aktyviai vartojo kokainą, bet ne pasyviai švirkščiamoms žiurkėms (Chen et al, 2008). Panašus poveikis glutamato transliacijos LTP indukcijai dopamino neuronams buvo stebėtas naudojant morfiną ir nikotiną.Saal et al, 2003).
Tačiau lėtesnis kartotinis psichostimuliatorių vartojimas nesukėlė jautrumo mezolimbiniam dopamino aktyvumui, matuojant in vivo mikrodializė (Maisonneuve et al, 1995). Be to, išplėstinė prieiga prie kokaino nesukelia judesio jautrumo (Ben-Shahar et al, 2004), tačiau sukuria jautresnį stereotipinį elgesį („Ferrario“ et al, 2005). Be to, žmogaus kokaino piktnaudžiavimas parodė susilpnėjusį dopamino atsaką, kai jis buvo sušvirkščiamas stimuliuojančiu vaistu, o tai prieštarauja tam, kad prognozuojama dėl padidėjusio mezolimbinio dopamino aktyvumo (Volkow et al, 1997b; Martinez et al, 2007).
„Ventral Striatum“: skatinamasis pagarbos kelias, atributo priskyrimas
Kitas plastiškumas, susijęs su elgsenos jautrinimu, yra nuolatinis branduolio akumbenų eksitacinių sinapsų potencialas, kuris stebimas po pakartotinio vaisto poveikio, po kurio pratęsiamas vaistas nesuteikiamas laikotarpis (Kourrich et al, 2007). Pakartotinis kokaino vartojimas padidina glutamato neurotransmisiją tik žiurkėms, kurioms būdingas elgesio jautrumas (Pradurti et al, 1996). Be to, kokaino jautrios pelės parodė, kad atsiėmimo metu branduolių akumbensų pjūviuose LTP padidėjo, o tai greičiausiai atspindi padidėjusį glutamaterginio aktyvumo aktyvumą (yao et al, 2004). Pastebėta, kad padidėjęs glutamato-1 receptorių (GluR1) paviršinis-intracelulinis santykis buvo nustatytas po 21 dienų po paskutinės kokaino injekcijos, o tai rodo, kad AMPA receptorių persiskirstymas lėtai išsivysto į branduolių accumbens neuronų paviršių, ypač tose, kuriose trūksta GluR2 (Boudreau ir Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). Ląstelių paviršiaus AMPA receptorių padidėjimas priklauso nuo dopamino D aktyvacijos1 receptorių ir vėlesnio baltymų kinazės A signalizavimo (\ tChao et al, 2002). Funkcionaliai gluR1 pernelyg didėjantis branduolio akumbensas palengvino kokaino paieškos reakcijų išnykimą (Sutton et al, 2003) ir padidėjusios smegenų stimuliacijos atlygio ribos, atspindinčios sumažėjusį atlygį ir galbūt sumažintą motyvuotą elgesį (Todtenkopf et al, 2006). Tačiau vienas pakartotinis kokaino ekspozicija ilgą laiką nutraukus gydymą sukėlė sinaptinę depresiją, kuri gali atspindėti sustiprintą glutamato išsiskyrimą per kokaino reeksponavimą (Kourrich et al, 2007). Įdomu, kad amfetamino jautrių žiurkių AMPA receptorių ekspresijos padidėjimas, pastebėtas vartojant kokainą, nesukelia hipotezės dėl skirtingo glutamato projekcijos į branduolį accumbens poveikio kokaino metu. vs amfetamino pašalinimas (Nelsonas et al, 2009).
Atsižvelgiant į pasikeitusius glutamato neurotransmisijos rezultatus su kokaino jautriomis žiurkėmis, mikrodializės ir mikroinjekcijos tyrimai parodė, kad po lėtinio kokaino sumažėja bazinis glutamato išsiskyrimas, tačiau jautrinantis sinaptinis glutamato išsiskyrimas, kai žiurkėms grąžinamas išnykęs vaistas.Kalivas ir O'Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Manoma, kad šis glutamato reguliavimas sukelia sumažėjusį cistino-glutamato šilumokaičio funkciją (Kepėjas et al, 2003) ir metabotropinio glutamato mGlu2 / 3 receptoriaus desensibilizacija. Manoma, kad mažesni baziniai glutamato lygiai kartu su padidėjusiu sinaptinio glutamato išsiskyrimu nuo prefrontalinės žievės aktyvavimo į branduolį accumbens, skatina važiuoti narkotikais (Kalivas, 2004).
Šie ilgai trunkantys sinaptiniai poveikiai sukelia tiek glutamato neurotransmisijos sumažėjimą lėtiniu vaisto vartojimu, tiek nuolat didėjantį glutamaterginės sinaptinės neurotransmisijos veiksmingumą, kai jie atkuriami iš naujo. Šie dinaminiai pokyčiai gali skatinti ląstelių sužadinimą, kuris, kaip manoma, yra svarbus substratas jautrumui ir su narkotikais susijusiam mokymuisi priklausomybės būsenoje (Kaueris ir Malenka, 2007; vilkas et al, 2004).
Kaip anksčiau buvo pasiūlyta gyvūnų modeliuose, striatalo dopamino išsiskyrimo (ypač jo ventralinio aspekto) reikšmė žmonėms teigiamai sieja su hedoniniu atsaku į daugumą piktnaudžiavimo vaistų, įskaitant amfetaminą (Drevets et al, 2001), kokainas (Volkow et al, 1997a), metilfenidatas (Volkow et al, 2002) ir nikotino (Sharma ir Brody, 2009). Dopamino priklausomybė nuo vaisto, greitas ir suprafiziologinis padidėjimas gali imituoti dopamino pokyčius, kuriuos sukelia fazinis dopamino ląstelių deginimas, kuris pasireiškia reaguojant į svarbiausius stimulus, tokiu būdu skirstant vaisto patirtį kaip tokį, kuris yra labai svarbus, patirtinis rezultatas, kuris nurodo dėmesį ir skatina susijaudinimą, sąlyginį mokymąsi ir motyvaciją (Volkow et al, 2004b). Remiantis laboratorinių gyvūnų nustatytais duomenimis, dažnas šių vaistinių preparatų atsakas į narkotikus vartojančius asmenis paskatino pakartotinai kalibruoti dopamino aktyvavimo (atlygio) ribas natūraliems stiprintuvams.
Taigi, galima įsivaizduoti, kad pokyčiai, atsirandantys deginant mesolimbiniuose dopamino neuronuose, kurie prasideda vienu vaisto vartojimu, išsivysto į LTP pirmiausia VTA, tada branduoliai accumbens, o per grįžtamąjį ryšį įsitraukia į nugaros striatumą. Be to, gali praeiti ilgalaikiai CeA ir medialinio prefrontalinio žievės pokyčiai, o kartu su smegenų streso sistemų reguliavimu (žr. Toliau) gali būti veiksmingas vaistų paieškos veiksnys netgi praėjus mėnesiams po vaisto vartojimo nutraukimo (4 pav bei and55).
„Ventral Striatum“ / „Dorsal Striatum“ / „Thalamus“: savanoriška nuolatinė narkotikų paieška
Hipotezė, kad dorsalinės striatrijos grandinė turi esminį vaidmenį vystant įprastą kompulsinį kokaino vartojimą, yra pagrįsta duomenimis, rodančiais, kad nugaros striatum yra svarbus stimulo ir atsako įpročio mokymuisi (Yin et al, 2005) ir mikrodializės tyrimai, rodantys, kad ilgai trunkantis kokaino vartojimas padidino dopamino išsiskyrimą į nugaros striatumą, bet ne ventralinę striatumą (Ito et al, 2002). Žiurkėms, savarankiškai vartojančioms kokainą pagal antros eilės schemą, ventralinio striatumo atjungimas nuo nugaros striatumo parodė, kad trūksta tik tų gyvūnų, kurie gerai įsisavina „kompulsinį“ vartojimą, bet ne tų gyvūnų, kurie neseniai įgijo antrosios eilės tvarkaraštį (Belin ir Everitt, 2008). Taigi hipotezė yra tai, kad priklausomybė nuo narkotikų yra asociatyvių struktūrų pokyčiai, kad jie taptų automatiniai ar nuolatiniai, ir tai apima laipsnišką nugaros smegenų mechanizmų įsitraukimą.
Tyrimai su gyvūnais stipriai parodė, kad pakartotinai veikiant vaistui, neutrali stimuliacija, susijusi su vaistu, galiausiai gali įgyti gebėjimą patys padidinti dopaminą. Smegenų vaizdavimo tyrimai tai patvirtino priklausomiems žmonėms (Volkow et al, 2008a; Heinz et al, 2004). Šie tyrimai parodė, kad su narkotikais susiję užuominų sukeltos dopamino koncentracijos padidėja nugaros striatume (caudate ir putamen), kurie yra susiję su savarankišku troškimų pranešimu. Tai, kad dopamino kiekio padidėjimas, kurį sukėlė žymenys, buvo susijęs su priklausomybės sunkumo laipsniu, pabrėžia šių kondicionuojamų dopamino atsakų svarbą narkomanijos procese žmonėms.
Klinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad lėtinis striatyvus dopamino padidėjimas, kurį sukelia ūminis geriamojo metilfenidato vartojimas, nesukelia troškimų vartojantiems kokainą, nebent jie yra susieti su su narkotikais susijusiais ženklais (Volkow et al, 2008a). Tai greičiausiai atspindi faktą, kad troškimas atsirado dėl greito dopamino kiekio padidėjimo, kuris pasiekiamas faziniu dopamino šaudymu, o ne lėtai didėjant dopamino kiekiui, atsiradusiam su toniniu dopamino šaudymu, ir eksperimente su geriamuoju metilfenidatu. Iš tiesų, metilfenidato intraveninis vartojimas, dėl kurio didėja dopamino kiekis, sukelia intensyvų troškimą.
Smegenų vaizdavimo tyrimai taip pat parodė, kad priklausomiems nuo narkotikų subjektams šie procesai apima orbitofrontinę žievę, smegenų regioną, susijusį su atributų priskyrimu ir motyvacija, kurių sutrikimas sukelia kompulsyvumą ir yra smegenų sritis su sunkiomis projekcijomis į nugaros striatumą . Taip pat dalyvauja cingulinis gyrus ir yra smegenų regionas, susijęs su slopinančia kontrole ir konfliktų sprendimu, kurio sutrikimas sukelia impulsyvumą (Volkow et al, 2004b). Be to, priklausomai nuo kokaino, tačiau neužsikrėtusiems pacientams, metilfenidato, kurį vartoja kokaino vartotojas, intraveninis vartojimas panašus į kokaino poveikį, aktyvavo orbitinę ir medialinę prefrontalinę žievę, ir šis aktyvavimas buvo susijęs su kokaino troškimu (Volkow et al, 2005). Panašiai ir marihuanos priklausomiems asmenims, bet ne neužkrėstiems asmenims, Δ ūminis vartojimas9-THC suaktyvino obitofrontalinę žievę (Volkow et al, 1996a). Obitofrontalinės žievės aktyvavimą ir gingulį taip pat sukelia sąlyginiai ženklai, kurie prognozuoja atlygį ir sukelia troškimą (McClernon et al, 2009). Įdomu tai, kad šie regionai reguliuoja dopamino ląstelių šaudymą ir išleidimą, kurie, kaip teigiama, yra būtini sustiprintoms motyvacinėms vaistų motyvacinėms vertėms priklausomiems asmenims (atspindint hipotezę, pagrįstą gyvūnų tyrimais; Volkow et al, 1999). Sujungus šiuos stebėjimus, galima teigti, kad dopamino padidėjimas, susijęs su kondicionuotais užuominais, nėra pirminis atsakas, o dopamino ląstelių, greičiausiai glutamaterginių afferentų iš prefrontalinės žievės ir (arba) amygdalos, stimuliavimo rezultatas. Remiantis šiais duomenimis, hipotezė, kad obitofrontalinės žievės aktyvavimas kartu su vaisto sukeliamu dopamino kiekiu didėja, prisideda prie kompulsinio vaisto vartojimo, kuris apibūdina narkotikų vartojimą priklausomiems asmenims (Volkow et al, 2007).
Iš tiesų, žmogaus neurografinio tyrimo rezultatai rodo, kad prefrontalinė žievė (orbitofrontal, medialinė prefroninė, prelimbinė / cingulinė) ir bazolaterinė amygdala yra svarbūs žmonėms, sergantiems vaistu ir cue.Nekilmingas laisvas smulkus žemvaldys et al, 2007). Prefrontaliniuose regionuose (pvz., Gyrus ir obitofrontalinę žievę) šie pokyčiai buvo susiję su striatalo dopamino D sumažėjimu.2 priklausomiems pacientams stebimas receptorių prieinamumas (\ tHeinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007). Šios asociacijos gali atspindėti priekinės smegenų srities sutrikimą, kuris yra antrinis dėl striatrijos dopamino aktyvumo pokyčių, arba alternatyviai gali atspindėti pirminius dopamino ląstelių aktyvumą reguliuojančių priekinių regionų sutrikimus. Iš tiesų, neseniai atliktas PET tyrimas parodė, kad prefrontaliniai smegenų regionai reguliuoja atlygio vertę, moduliuodami dopamino padidėjimą ventralinėje stiatumoje, reguliavimo mechanizme, kuris tampa sutrikęs priklausomiems asmenims (Volkow et al, 2007).
Taigi, kartu su dopamino ir glutamato neurotransmisija į nugaros striatumą, regioną, susijusį su įpročiu ir veiksmo inicijavimu, dalyvauja priklausomybės nuo pėdos / konteksto troškimas. Taigi, nugaros striatumas gali būti pagrindinis priklausomybės komponentas (Volkow et al, 2006). Naujų strategijų, kuriomis siekiama užkirsti kelią cue sąlygojamų dopamino ir glutamato atsakams, tyrimas yra pagrindinis dabartinių vaistų kūrimo pastangų dėmesys.
Thalamus nebuvo tiriamas taip plačiai priklausomybės kontekste. Tačiau dėl savo integracinės funkcijos reguliuojant susijaudinimą ir dėmesio moduliavimą šis regionas vis labiau įtrauktas į priklausomybės procesą. Pavyzdžiui, intraveninis stimuliuojančio vaisto vartojimas kokaino vartojantiems asmenims, bet ne kontrolėje, padidėjęs dopamino neurotransmisijos talamoje, poveikis, susijęs su troškimu (Volkow et al, 1997a). Priešingai, palyginti su kontroliniais vaistais, vartojant kognityvinę užduotį, kokaino vartotojas rodo, kad talamus yra hipoaktyvus, galbūt atspindintis noradrenerginį ir (arba) dopaminerginį deficitą.Tomasi et al, 2007b). Taip pat buvo pranešta, kad talamus rodomas silpninamasis aktyvumas, kai atliekamas vizualinis kognityvinis uždavinys rūkantiems, veikiantiems nikotinu (Sharma ir Brody, 2009). Šie rezultatai leidžia manyti, kad kokaino piktnaudžiavimo thalamic nukrypimai gali prisidėti ne tik prie sensorinio apdorojimo ir dėmesio, bet ir troškimo. Įdomu tai, kad pokyčiai dopamino transliacijoje talamoje ir striatume yra susiję su pažintinio veikimo pablogėjimu (pvz., Regėjimo dėmesiu ir darbo atmintimi), kurie neišvengiamai seka miego trūkumo laikotarpiu (Volkow et al, 2008b). Taigi, pagrįsta daugiau tyrimų, paremtų turimais preliminariais duomenimis.
„Dorsolateral Frontal Cortex“, „Inferior Frontal Cortex“, „Hippocampus“: pažinimo kontrolė, delsimas ir atmintis
Priklausomybė taip pat sukelia sutrikimų, atsiradusių dėl kortikiškai reguliuojamų kognityvinių ir emocinių procesų, dėl kurių pernelyg didėja narkotikų sustiprintojai, mažinant natūralių stiprintuvų vertinimą, ir mažėja vaistų atsako slopinimo kontrolė (Goldstein ir Volkow, 2002). Dėl šios priežasties manoma, kad prastai veikianti prefrontinė sistema yra labai svarbi priklausomybės procesui.
Viena iš tokių sistemų sudedamųjų dalių yra impulsų kontrolė, kuri yra vienas iš patikimiausių kognityvinių rizikos veiksnių, vartojančių medžiagų vartojimo sutrikimus. Atrodo, kad kokainas turi tiesioginį poveikį neurobiologijai, kuri yra pagrindinė impulsų kontrolė. Po intraveninės kokaino injekcijos, kokaino vartotojas iš tikrųjų parodė, kad variklio atsako slopinimo užduotis pagerėjo, o kartu padidėjęs aktyvus jų dešiniosios šoninės ir žemesnės priekinės žievės aktyvumas.Garavanas et al, 2008). Kadangi šios sritys yra svarbios impulsų kontrolei, šis stebėjimas leidžia manyti, kad kai kurie ūminiai kokaino poveikiai iš tiesų gali sąlygoti trumpalaikį lėtinės hipofunkcijos pasikeitimą impulsų valdymo grandinėje.
Kita svarbi frontokortikos sričių funkcija yra galimybė rinktis tarp mažų ir neatidėliotinų premijų, palyginti su dideliais, bet atidėtais atlygiais, kuriuos galima įvertinti naudojant uždelstą diskontavimo užduotį. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad tiek dorsolaterinės, tiek inferolaterinės priekinės žievės pilkosios medžiagos kiekiai atvirkščiai koreliuoja su pirmenybe tiesioginiam malonumui priimant sprendimus.Bjork et al, 2009). Šis atradimas rodo, kad anomalijos frontokortikliniuose regionuose gali būti pagrindas nesugebėti atidėti malonumo, savybės, būdingos priklausomybei ir kitiems psichikos sutrikimams.
Atminties ir kondicionuojamo mokymosi nerviniai substratai yra tarp pagrindinių grandinių, kurioms pasireiškia pernelyg didelės neuroadaptacijos, reaguojant į lėtinį vaisto poveikį.Volkow et al, 2004a). Buvo siūloma, kad priklausomybės nuo narkotikų srityje dalyvautų skirtingos atminties sistemos, įskaitant sąlyginį skatinamąjį mokymąsi (per branduolį accumbens ir amygdala), įprotį mokytis (per caudatą ir putameną) ir deklaracinę atmintį (per hipokampą; Balta, 1996), kuris yra šio skyriaus dėmesys.
Per pastarąjį dešimtmetį daugelis provokuojančių gyvūnų tyrimų parodė, kad priklausomybę sukeliantys vaistai gali sutrikdyti neurogenezę suaugusiųjų hipokampe (Canales, 2007). Nustatyta, kad hippokampo ventralinio subiculumo pažeidimas paveikė kokainą savarankiškai.Caine et al, 2001). Tokie stebėjimai atskleidė galimą disreguliuoto hipokampo įtraukimą į žmogaus priklausomybę. Ši hipotezė yra dabartinių žinių išplėtimas, nes hipokampas plačiai laikomas svarbiu kontekstiniame kondicionavime, būtent kontekstinių užuominų, kuriomis galima pasiekti ir gauti atmintį, apdorojimui. Tiesą sakant, deklaratyvi atmintis jau seniai pripažinta įsitraukusi į mokymąsi ir afektinių sąlygų ar aplinkybių susiejimą su narkotikų vartojimo patirtimi. Tyrimai su PET ir funkciniu magnetinio rezonanso vaizdavimu parodė, kad pojūtis, sukėlęs troškimą, ir ūminis intoksikavimas, aktyvina hipokampą ir amygdalą (Volkow et al, 2004a). Pvz., Troškimas, kad kokaino vartotojai susiduria su narkotikais susijusiais dirgikliais, lydi kraujotaką, kuris didėja paskirstytame regione, susijusiame su keliomis atminties formomis, įskaitant amygdalą (Childress et al, 1999; Dotacijos et al, 1996; Kilts et al, 2001) ir hipokampus (Kilts et al, 2001).
Todėl nauji metodai, kaip sutrikdyti atminties perskirstymą, gali padėti susilpninti stiprius ryšius tarp konteksto ir narkotikų (Lee, 2008; Užuovėja et al, 2005). Įdomu, β-blokatoriai jau parodė perspektyvų gebėjimą slopinti kondicionuotus atsakus tiek į natūralius stiprintuvus, tiek į aversinius stimulus (Miranda et al, 2003). Be to, naujausio tyrimo rezultatai rodo, kad vaistų sukeltos sąlyginės reakcijos taip pat gali būti jautrios β- gydymas blokais (Milton et al, 2008). Panašiai atrodo, kad reikalingi tolesni GABA didinančių vaistų tyrimai. GABAerginė stimuliacija, kuri gali silpninti Pavlovijos gydymą, atrodo, sutrikdo reakciją į piktnaudžiavimą narkotikais gyvūnams (Volkow et al, 2004a) ir gali būti naudinga strategija gydant priklausomybę žmonėms (\ tDewey et al, 1998).
Išplėstinė „Amygdala“: neigiami sutvirtinimo keliai
Kompulsinis narkotikų vartojimas, kurį apibrėžia padidėjęs vaisto vartojimas su išplėstine prieiga, susijęs su lėtiniu smegenų atlygio homeostazės sutrikimu, naudojant smegenų stimuliavimo atlygio ribas. Skirtingas poveikis savarankiškam narkotikų vartojimui turi dramatišką poveikį atlyginimų riboms, kurios palaipsniui didina (ty sumažina atlygį) išplėstinėje prieigoje, bet ne ribotoje prieigoje, žiurkėms per kelias savaites vykstančias savęs administravimo sesijas (Ahmed et al, 2002; Kenny et al, 2006; Wee et al, nepaskelbti rezultatai). Gyvūnai, turintys didesnę prieigą prie kokaino, yra jautresni dopamino antagonistų ir dalinių agonistų savarankiško vartojimo blokavimui (Ahmed ir Koob, 2004; Wee et al, 2007) ir opioidų dalinės agonisto buprenorfino dozės priklausomybės nuo opioidų priklausomoms žiurkėms priklausomai nuo priklausomybės nuo heroino sumažėjo \ tChen et al, 2006b), rodo, kad atlygio trūkumo panaikinimas gali nulemti narkomanijos motyvacinius būdus. Šis mechanizmas galėtų būti naudingas metadono ir buprenorfino gydymui priklausomybėje nuo heroino.
Kaip minėta aukščiau, CRF antagonistai blokavo anxiogeninį ir aversinį panašų vaisto vartojimo nutraukimo poveikį ir pašalino visus piktnaudžiavimo aktyvintus CRF vaistus CeA. Šios pastabos paskatino hipotezę, kad CRF aktyvinimas, konkrečiai extrahipalaminis CRF CeA, prisidėjo prie motyvacinės būsenos vairavimo kompulsyvumo nuo neigiamo sustiprinimo perspektyvos (Koob ir Le Moal, 2008). Taigi, galima prognozuoti, kad smegenų įtampos sistemų blokavimas gyvūnų modeliuose, turinčiuose išplėstinę prieigą prie vaistų, gali užkirsti kelią pernelyg dideliam narkotikų vartojimui. CRF antagonistai pasirinktinai blokavo padidėjusį vaistų, susijusių su išplėstine kokaino, nikotino savarankiško intraveninio įleidimo galimybe, savarankišką vartojimą.Koob, 2008), heroinas (Greenwell et al, 2009) ir alkoholio (Koob, 2008). Ypač dramatiškas CRF motyvacinio poveikio išplėstiniame amygdaloje pavyzdys priklausomai nuo priklausomiems gyvūnams gali būti pastebėtas gyvūnų etanolio modeliuose, kuriuose CRF1/2 peptidų antagonistas, švirkščiantis į amygdalą, blokavo etanolio savęs vartojimo padidėjimą nutraukimo metu (Funk et al, 2006; Koob, 2008).
Nors ir mažiau išsivysčiusi, įrodymai rodo norepinefrino sistemų dalyvavimą išplėstoje amygdaloje neigiamoje motyvacinėje būsenoje ir padidėjusį savęs administravimą, susijusį su priklausomybe (Koob, 2009b). Suderinama su dinorfino \ tκ opioidų sistema, vartojant vaisto vartojimo nutraukimą, a κ- opioidinis antagonistas blokavo pernelyg didelį gėrimą, susijusį su etanolio vartojimu priklausomoms žiurkėms, ir selektyviai blokavo padidėjusį progresuojančio santykio veiksmingumą žiurkėms, turinčioms didesnę prieigą prie kokainoKoob, 2009b; Wee et al, 2009).
Neuropeptidas Y pasižymi dramatiškomis anksiolitinėmis savybėmis, kurios yra lokalizuotos amygdaloje, ir hipotezė, kad turi neigiamą motyvacinę būseną, kai pasitraukimas iš piktnaudžiavimo narkotikais yra priešingas CRF.Heilig et al, 1994; Heilig ir Koob, 2007). NPY, skiriamas intracerebroventrikuliniu būdu, blokavo padidėjusį vaisto vartojimą, susijusį su priklausomybe nuo etanolio (Thorsell et al, 2005a, 2005b). NPY įleidimas į CeA (Gilpin et al, 2008) ir viruso vektoriaus sustiprinta NPY ekspresija CeA taip pat blokavo padidėjusį narkotikų vartojimą, susijusį su priklausomybe nuo etanolio (Thorsell et al, 2007).
Taigi, CRF padidėjimas CeA, kuris atsiranda dėl ūminio pašalinimo iš vaistų, turi motyvacinę reikšmę ne tik dėl ūminio nutraukimo, bet ir dėl padidėjusio vaisto vartojimo, susijusio su priklausomybe. Ūmus pasitraukimas taip pat gali padidinti norepinefrino išsiskyrimą į BNST ir dinorfiną branduolyje accumbens, kurie abu gali prisidėti prie neigiamos emocinės būsenos, susijusios su priklausomybe. Sumažėjęs NPY aktyvumas CeA taip pat gali prisidėti prie nerimo panašios būsenos, susijusios su priklausomybe nuo etanolio. Smegenų įtampos sistemų (CRF, norepinefrino, dinamorfino) aktyvinimas kartu su smegenų antistresinių sistemų (NPY) inaktyvavimu išplėstoje amygdaloje gali sukelti stiprią emocinę disregulaciją, turinčią motyvacinę reikšmę priklausomybei. Manoma, kad daugelis kitų neurotransmiterių sistemų moduliuoja išplėstą amygdalą tiek nuo streso indukcijos domeno (vazopresino, medžiagos P, oreksino), tiek antistresinio domeno (nociceptino, endokannabinoidų; Koob, 2008). Toks disreguliavimas gali būti reikšmingas indėlis į tarpregioninius procesus, padedančius išlaikyti priklausomybę, ir taip pat nustato ilgesnio trukmės emocionalumo pokyčius, pvz., Užsitęsusį abstinenciją.
Žmonių priklausomybės neigiamo stiprinimo mechanizmų tyrimai buvo labai riboti. Pavyzdžiui, su kokainu amygdala ir šoninė orbitofrontalinė žievė buvo aktyvuota netikėtomis, bet nenumatytomis kokaino infuzijomis aktyviuose piktnaudžiavimuose kokainu (Kufahl et al, 2008), tačiau kokaino susilaikymas buvo susijęs su dideliu dopamino projekcinių regionų, įskaitant amygdala, veiklos sumažėjimu.Tomasi et al, 2007a). Akivaizdu, kad rūkymo susilaikymas buvo susijęs su padidėjusiu smegenų kraujotaku išplėstiniame amygdaloje, tarp kitų regionų (Wang et al, 2007), o nosies nikotino purškalas sumažino regioninį smegenų kraujotaką dešinėje amygdaloje ir kairiąją priekinę laikiną rūkančiųjų žievę, kurioms buvo taikomas 12h rūkymo trūkumas (Zubieta et al, 2001).
Amygdala gali būti vienodai svarbi apdorojant teigiamą atlygį (Murray, 2007) ir atlyginimo tikimybė (Olandija ir Gallagher, 2004), panašus į apdorojimo neigiamą atlygį. Ypač įdomus smegenų vaizdavimo tyrimų kontekste bus suprasti amygdalos funkciją generuojant nerimą ir neigiamą emociją, dažnai matomą abstinencijos metu.
Neseniai paskelbtoje ataskaitoje pabrėžta interoceptinės grandinės priklausomybės svarba, kuri greičiausiai siejasi su išplėstiniu amygdalu ir ventraliu striatumu. Tyrimas parodė, kad rūkaliai, pažeisti jų insulą (bet ne rūkančius, turinčius papildomų pažeidimų), galėjo lengvai ir be patirčių ar atkryčio rūkyti.Naqvi et al, 2007). Insula, ypač jos priekiniai regionai, yra tarpusavyje sujungta su keliais limbiniais regionais (pvz., Ventromedial prefrontal cortex, amygdala ir ventral striatum), ir atrodo, kad ji turi interoceptinę funkciją, integruodama autonominę ir visceralinę informaciją emocijomis ir motyvacija bei sąmoningai informuoti apie šiuos raginimus (Naqvi ir Bechara, 2009). Iš tiesų, smegenų pažeidimo tyrimai rodo, kad ventromedinė prefrontalinė žievė ir insula yra būtini paskirstytų grandinių, palaikančių emocinius sprendimus, komponentai.Clark et al, 2008). Atsižvelgiant į šią hipotezę, daugelis vaizdavimo tyrimų parodė, kad troškimo metu insuliacija aktyvuojasi skirtingai (Naqvi ir Bechara, 2009). Šio smegenų srities reaktyvumas buvo pasiūlytas tarnauti kaip biomarkeris, padedantis prognozuoti atkrytį.
MOLEKULINIAI TIKSLAI NEUROPLASTITUMUI: BINGE / INTOXIKACIJA, ATSISAKYMAS / NEGATYVINIS POVEIKIS IR PREOCCUPACIJA / PRIEŽIŪRA \ t
Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama priklausomybės neurocirkuliacijai. Tačiau, lygiagrečiai neurocirkuliacijos neuroplastikai, molekuliniai pokyčiai vyksta tose pačiose struktūrose. Lėtinis poveikis opiatams ir kokainui sukelia ciklinio adenozino monofosfato atsako elemento surišimo baltymo (CREB) aktyvumą branduolyje accumbens ir CeA (Shaw-Lutchman et al, 2002; Edwards et al, 2007). CREB gali būti fosforilintas baltymų kinazės A ir baltymų kinazės, reguliuojamos augimo faktorių, pagalba, įterpiant jį į konvergencijos tašką kelioms intracelulinėms pasiuntinių keliams, kurie gali reguliuoti genų išraišką. CREB aktyvinimas branduoliuose, kuriuose yra psichostimuliantų vaistų, yra susijęs su motyvaciniais psichostimuliatoriaus pasitraukimo simptomais, pvz., Disforija, galbūt dėl opioidinio peptido dinorfino, kuris jungiasi prie κ- opioidiniai receptoriai ir hipotezė, kad tai yra motyvacinis tolerancijos ir priklausomybės mechanizmas („Nestler“, „2005“). Pakartotinis CREB aktyvinimas skatina dinorfino ekspresiją branduolyje accumbens, o tai savo ruožtu mažina dopaminerginį aktyvumą, kurie abu gali prisidėti prie neigiamų emocinių būsenų. Ekstraceliulinis signalinis reguliuojamas kinazė yra dar vienas svarbus elementas intraceliuliniam signalizavimui, kuris laikomas pagrindiniu plastikumo, susijusio su pakartotiniu kokaino vartojimu, komponentu, ypač elgesio jautrinimu, kokaino atlyginimu ir laiko priklausomu kokaino didėjimu po pašalinimo (ty inkubacinis poveikis; Lu et al, 2006; Li et al, 2008).
Kitas molekulinis tikslas reguliuoti plastiškumą, kuris lemia priklausomybę, yra cistino-glutamato mainų reguliavimas, kuris, kaip manoma, skatina patologinį glutamato signalizavimą, susijusį su keliais priklausomybės ciklo komponentais. Čia, pakartotinai vartojant kokainą, sumažėja cistino ir glutamato mainai, dėl to sumažėja bazinis ir padidėjęs kokaino sukeltas glutamatas branduoliuose, kurie praėjus mažiausiai 3 savaitėms po paskutinio gydymo kokainu (Kepėjas et al, 2003). Dauguma įtikinamų yra stebėjimas, kad gydymas N-acetilciszteinas, aktyvuodamas cistino ir glutamato mainus, užkirto kelią kokaino sukeltai eskalacijai ir elgsenos jautrumui, atkurė gebėjimą paskatinti LTP ir ilgalaikį depresiją branduolyje accumbens, ir blunted atstatymą gyvūnuose ir kondicionuojamą reaktingumą su narkotikais.Moussawi et al, 2009; LaRowe et al, 2007; Madayag et al, 2007).
CREB ir kiti intraceluliniai pasiuntiniai gali suaktyvinti transkripcijos faktorius, kurie gali pakeisti genų ekspresiją ir sukelti ilgalaikius baltymų ekspresijos pokyčius ir, dėl to, neuronų funkciją. Nors ūminis piktnaudžiavimo narkotikais vartojimas gali sukelti greitą (per valandą) Fos baltymų šeimos narių, tokių kaip c- \ tfos, FosB, Fra-1 ir Fra-2 branduoliuose accumbens, kiti transkripcijos faktoriai, ΔFosB izoformos, labai stabilios FosB formos, buvo įrodyta, kad kaupiasi ilgesniais laikotarpiais (dienomis) su pakartotiniu vaisto vartojimu („Nestler“, „2005“). Gyvūnai, turintys aktyvuotą ΔFosB, turi perdėtą jautrumą piktnaudžiavimo narkotikais naudingam poveikiui, o ΔFosB gali būti ilgalaikis molekulinis „jungiklis“, padedantis inicijuoti ir palaikyti priklausomybės būseną (McClung et al, 2004). Ar (pvz., Ar) tokie transkripcijos veiksniai turi įtakos smegenų įtampos sistemų, pvz., CRF ir anksčiau aprašytų, funkcijai, dar reikia nustatyti.
SANTRAUKA IR IŠVADOS
Apibendrinant galima teigti, kad daugelis smegenų sričių ir grandinės yra sutrikdytos priklausomybės nuo narkotikų metu ir gali skirtingai prisidėti prie sudėtingo fenotipo, pastebėto priklausomiems asmenims (5 pav). Nors kai kurie iš šių funkcinių pakitimų gali būti daugiau ar mažiau visose priklausomybės nuo narkotikų klasėse, kai kurie pokyčiai gali būti būdingi tam tikriems narkotikų tipams. Pavyzdžiui, metamfetaminu stebimi ilgalaikiai DAT sumažėjimai striatume, bet ne priklausomybėse nuo alkoholio ar kokaino. Priešingai, dopamino D sumažėjimas2 receptoriai striatumoje stebimi asmenims, priklausomiems nuo visų tirtų piktnaudžiavimo narkotikų, o gyvūnų modeliuose pastebėtas padidėjęs smegenų streso sistemų, tokių kaip CRF, suaktyvėjimas, atliekant ūminį visų rūšių vaistų vartojimą. Svarbu tai, kad neuronų anomalijos, kurios išryškėja priklausomam asmeniui ir kurias galima nustatyti atliekant vaizdinius ir (arba) neuropsichofarmakologinius tyrimus, atspindi ne tik tam tikrą lėtinio vaisto poveikio trajektoriją, bet ir specifinius individo genetinių, vystymosi ir aplinkos žvaigždynus. charakteristikos.
ATEITIES TYRIMŲ NURODYMAI
Pirmiau aprašyta pažanga nurodo kelią į būsimas mokslinių tyrimų kryptis, susijusias su priklausomybės neurocirkuliacija toje pačioje konceptualioje binge / intoksikacijos, pasitraukimo / neigiamo poveikio sistemoje ir rūpestį / laukimą. Turtingi šiuolaikinių neurologijų ištekliai, taikomi priklausomybės neurobiologijai, suteikia galimybę ne tik suprasti priklausomybės proceso neurocirkuliaciją, bet ir suteikti raktus, kaip suprasti pažeidžiamumą ir gydyti šią niokojančią ligą.
Priklausomybės ciklo įsiskverbimo / apsinuodijimo stadijoje, kaip neuroplastika, kuri prasideda nuo degimo pradžios mezolimbinių dopamino neuronų pradinio vaisto poveikio metu, yra verčiama į nugaros striatumo įsitraukimą, priekinės sistemos funkcijos sutrikimą ir smegenų įtempių sistemų įdarbinimą ir netgi praėjus mėnesiams po to, kai pasitraukimas išlieka, dar yra galingas varomoji jėga vaistų ieškojimui. Pavyzdžiui, koks yra ryšys tarp pažeidžiamumo iki impulsyvumo ir tolesnio kompulsyvumo pirmiau aprašytų grandinių neuroplastikoje? Tokie būsimi tyrimai gali apimti molekulinius genetinius metodus, kurie apima nuo selektyvaus veisimo iki aukštesnio reguliavimo arba molekulinių mechanizmų nukritimo konkrečiose smegenų grandinėse naudojant trumpaplaukį RNR technologiją.
Atšaukimo / neigiamo poveikio stadijoje smegenų įtampos sistemų, pvz., CRF, įtraukimas į gyvūnų modelius turi būti išplėstas ir kitose interaktyviose smegenų streso sistemose ir tiriamas žmogaus tyrimuose. Daugelis kitų neurotransmiterių sistemų, kurios sąveikauja su smegenų įtampos sistema, yra tik dabar tiriamos, pvz., Dinamorfinas, NPY, P medžiaga, nociceptinas ir oreksinas. Šiame etape beveik neįtirtas žmogaus vaizdavimo tyrimas dėl šio priklausomybės ciklo komponento ir smegenų neurotransmiterių sistemų žmogaus vaizdavimo, susijusio su motyvaciniais narkotikų vartojimo nutraukimo aspektais. Naujų radioaktyviųjų ligandų, skirtų žmogaus vaizdavimo tyrimams, kurie jungiasi prie minėtų neurotransmiterių sistemų receptorių, kūrimas būtų didelis postūmis laukui.
Susirūpinimo ir (arba) numatymo stadijoje žmogaus neurografijos tyrimai rodo, kad prefrontalinė žievė (orbitofrontal, medialinė prefroninė, prelimbinė / cingulinė) ir bazolaterinė amygdala yra labai svarbūs narkotikų ir cue'o sukeltam troškimui. Reikia nustatyti, ar tokie susivienijimai atspindi priekinės smegenų srities sutrikimą, kuris yra antrinis dėl striatrijos dopamino aktyvumo pokyčių, arba, alternatyviai, atspindi pirminius dopamino ląstelių aktyvumą reguliuojančius frontalinių regionų sutrikimus. Nauji požiūriai į atminties pakartotinio konsolidavimo tyrimą gali padėti išsiaiškinti stiprius ryšius tarp konteksto ir narkotikų. Interoceptinės grandinės, susijusios su insula ir kitais regionais, svarba priklausomybėje, kuri, tikėtina, yra sąveika su išplėstine amygdala ir ventraline striatumu, dar nenustatyta. Šių smegenų grandinių reaktyvumas gali būti biomarkeriu, kuris padėtų prognozuoti atkrytį ir padėti prognozuoti gydymo veiksmingumą. Žmonių post mortem tyrimai, žmogaus laboratoriniai tyrimai ir neurocircuitry tyrimai lygiagrečių gyvūnų modeliuose šioje srityje gali duoti daug žadančių rezultatų.
Galiausiai, molekuliniai ir genetiniai pokyčiai, perteikiantys neurocirkuliacijos aktyvumo pokyčius visuose trijuose pirmiau aprašytuose priklausomybės ciklo etapuose, yra tik aiškinami. Siųstuvo reguliavimo sistemų, transkripcijos faktorių ir netgi genų reguliacijos pokyčiai epigenetiniame lygmenyje gali paaiškinti, kaip grandinės yra reguliuojamos, reguliuojamos, reguliuojamos ir suteikia pažeidžiamumą pradiniam ar ilgam trunkančiam reguliavimui. Galų gale, neurobiologiniai tikslai, išaiškinti priklausomybės neurocircuitų sistemoje, suteiks tikslą nustatyti genetinę pažeidžiamumą žmonių populiacijoje, o genetiniai pažeidžiamumai žmogaus tyrimuose gali nustatyti naujus tikslus, kurie turi būti tiriami atliekant bandymus su gyvūnais.
Padėka
Tai leidinio numeris 20084 iš Scripps tyrimų instituto. Šį darbą ruošė Pearsono Alkoholizmo ir narkomanijos tyrimų centras ir Nacionaliniai sveikatos institutai iš Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto AA12602, AA08459 ir AA06420; DA04043, DA04398 ir DA10072 iš Nacionalinio narkotikų vartojimo instituto; DK26741 iš Nacionalinio diabeto ir virškinimo ir inkstų ligų instituto; ir Kalifornijos valstijos 17RT-0095 iš tabako vartojimo ligų tyrimo programos. Dėkojame Michaelui Arendui ir Rubenui Baleriui už pagalbą popieriaus paruošime.
Nuorodos
- Aharonovičius E, Hasinas DS, Brooksas AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Kognityviniai trūkumai prognozuoja mažą gydymo sulaikymą nuo kokaino priklausomiems pacientams. Priklauso nuo alkoholio. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiniai hedoninio allostazės įrodymai, susiję su didėjančiu kokaino vartojimu. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. 1998. Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pokyčiai hedoniniame taške Mokslas 282298 – 300.300Šis tyrimas parodė, kad žiurkėms, kurioms buvo suteikta didesnė prieiga prie kokaino, padidėja suvartojimas ir pasireiškia elgesys, atitinkantis vaisto hedoninio nustatymo taško (mažesnio atlygio) padidėjimą. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. Poveikis dopamino antagonistui žiurkėse su didėjančiu kokaino vartojimu. Psichofarmakologija. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Nuolat didėjanti motyvacija vartoti heroiną žiurkėms, kurių istorija buvo padidėjusi. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amygdala ir išplėstinė amygdalaPaxinos G (ed).Žiurkių nervų sistema Akademinė spauda: San Diego; 495 – 578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsyvumas ir priklausomybės nuo narkotikų istorija. Priklauso nuo alkoholio. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- Amerikos psichiatrijos asociacija 1994. Diagnostikos ir statistikos vadove psichikos sutrikimų4th edn.American Psychiatric Press: Vašingtonas, DC.
- Amerikos psichiatrijos asociacija 2000. Diagnostikos ir statistikos vadove psichikos sutrikimų4th edn, teksto redagavimasAmerikos psichiatrijos spauda: Vašingtonas, DC.
- Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Į veną vartojamo kokaino savarankiško administravimo įsigijimas, palaikymas ir atkūrimas pagal antrosios eilės sustiprinimo žiurkėmis grafiką: kondicionuojamų užuominų ir nuolatinės prieigos prie kokaino poveikis. Psichofarmakologija. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, RW ežeras, Shen H, Tang XC, Toda S et al. Neuroadaptacijos cistino-glutamato mainuose skatina kokaino atkrytį. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. Motyvacija vartoti narkotikus: psichobiologinė kvietimų analizėĮ: River PC (ed).Alkoholis ir priklausomybę sukeliantis elgesys(serijos pavadinimas: Nebraska simpoziumas apie motyvaciją, vol 34). Nebraskos spaudos universitetas: Lincoln, NE; 257 – 323.323.
- Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonistas pakeičia žiurkės „anksiogeninį“ atsaką į etanolio pašalinimą. Psichofarmakologija. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Atsisakymas po pakartotinio poveikio d-amfetaminas mažina atsaką į sacharozės tirpalą, išmatuotas pagal laipsnišką armavimo koeficiento grafiką. Psichofarmakologija. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. 2008. Kokainą ieškantys įpročiai priklauso nuo dopamino priklausomo serijinio ryšio, jungiančio ventralą su nugaros striatumu Neuronas 57432 – 441.441Šis tyrimas parodė, kad ventralinės ir dorsalinės striatos sąveika yra labai svarbi kuriant kompulsinį kokainą ieškantį elgesį. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Perėjimas nuo kontroliuojamo narkotikų vartojimo yra susijęs su jautrumo praradimu. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. Delay diskontavimas koreliuoja su proporciniais šoniniais priekinės žievės kiekiais. Biol Psichiatrija. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontalinės žievės disfunkcija abstinciuose kokaino pažeidėjų, atliekančių sprendimų priėmimo užduotį. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. Dopamino turintis neuronas: maestro arba paprastas muzikantas priklausomybės orkestre. "Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. Elgesio jautrinimas kokainui yra susijęs su padidėjusiu AMPA receptorių paviršiaus ekspresija branduolyje accumbens. J Neuroscience. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Nuolatiniai kognityvinės funkcijos ir prefrontalinių dopamino D2 receptorių pokyčiai po išplėsto, bet neapsiribojančio patekimo į savarankišką kokainą. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Objektų atpažinimas po ilgesnio pasitraukimo iš išplėstinės kokaino savarankiško administravimo. Neurologija. 2008b;155: 1-6. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Dopamino D-1 antagonisto SCH 23390 poveikis, sukeltas į akumbenus, amygdalą ar striatum, dėl kokaino savarankiško vartojimo žiurkėms. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Psichomotorinių stimuliatorių elgsenos poveikis žiurkėms, sergančioms nugaros ar ventralinio subiculumo pažeidimais: lokomotyvas, kokaino savarankiškas vartojimas ir prievartos slopinimas. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF ir kt. Nepakankamas kokaino dopamino D vartojimas1 receptorių išjungimo pelėms. J Neuroscience. 2007;27: 13140-13150. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- „Calu DJ“, „Stalnaker TA“, „Franz TM“, „Singh T“, „Shaham Y“, „Schoenbaum G.“. Išeinant iš kokaino savarankiško vaisto, žiurkėms pasireiškia ilgai trunkantis priklausomybės nuo orbitofrontalinio apsisukimo trūkumas. Sužinoti mem 2007;14: 325-328. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Canales JJ. Suaugusiųjų neurogenezė ir narkomanijos prisiminimai. Eur Arch psichiatrija Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. Metilfenidato stiprinimas ir subjektyvus poveikis žmonėms. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1 dopamino receptorių stimuliacija padidina GluR1 paviršiaus ekspresiją branduolių accumbens neuronuose. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM ir kt. Kokainas, bet ne natūralus atlygis savarankiškai ir pasyvi kokaino infuzija VTA sukelia nuolatinį LTP. Neuronas. 2008;59: 288-297. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S et al. Panaikintas kokaino atlyginimas pelėms su nedideliu kokaino dopamino transporteriu. Proc Natl Acad Sci JAV. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Neribota prieiga prie heroino savarankiško administravimo: nepriklausomi motyvaciniai opiatų priklausomybės žymenys Neuropsychopharmacology 312692 – 2707.2707 (taisymas: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988 m. Klasikiniu būdu gydomi priklausomybės nuo opioidų ir kokaino priklausomybė: vaidmuo atkryčiuoseIn: Ray BA (ed).Mokymosi veiksniai piktnaudžiavimui medžiaga(serijos pavadinimas: NIDA Research Monograph, vol. 84). Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas: Rockville, MD; 25 – 43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbinis aktyvavimas per kokaino sukeltą troškimą. Am J psichiatrija. 1999;156: 11-18. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Atskiras salų ir ventromedialinio prefektono žievės pažeidimų poveikis rizikingam sprendimų priėmimui. Smegenys. 2008;131: 1311-1322. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR. Narkotikų piktnaudžiavimo atsakomybe prognozavimas, kai žiurkės vartoja IV savarankiškai. Psichofarmakologija. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, et al. „Accumbens“ formavimasis GluR2 trūksta AMPA receptorių medijuoja kokaino troškimą. Gamta. 2008;454: 118-121. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Creese I, Iversen SD. Pirmtakų dopamino sistemų vaidmuo amfetamino sukeltame stereotipiniame elgesyje žiurkėse. Psichofarmakologija. 1974;39: 345-357.
- Varna TJ. Katecholamino turintys neuronai ir elektrinis savęs stimuliavimas: 2. Teorinis aiškinimas ir kai kurios psichikos pasekmės. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Akamprosato neuroprotekcinis ir abstinencijos skatinantis poveikis: išsiaiškinti veikimo mechanizmą. CNS Narkotikai. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalinas kraujagyslių priekinėje dalyje yra kritinis opiatų pasitraukimo sukeltam pasipiktinimui. Gamta. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Su priklausomybe panašaus elgesio žiurkėse įrodymai. Mokslas. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, et al. Nauja kokaino priklausomybės gydymo strategija. Sinapsija. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Žmonės, kuriems piktnaudžiauja žmonės, dažniausiai didina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Proc Natl Acad Sci JAV. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas žmogaus ventraliniame striatume koreliuoja su euforija. Biol Psichiatrija. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T ir kt. FMRI tyrimas apie streso ir kokaino poveikio sąveiką su kokaino troškimu priklausomiems vyrams. Aš J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Įrodymai, kad amygdala yra susijusi su 5-HT slopinančiu poveikiu3 žiurkių alkoholio vartojimą. Alkoholis. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Konkretus regioninės tolerancijos dėl kokaino reguliuojamų cAMP priklausomų baltymų fosforilinimo po lėtinio savęs vartojimo. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Peržiūra. Neuriniai mechanizmai, kuriais grindžiamas pažeidžiamumas kuriant kompulsinius narkotikų vartojimo įpročius ir priklausomybę. Phil Trans Royal Soc Londonas B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Narkotikų stiprinimo neuronų sistemos: nuo veiksmų iki įpročių iki prievartos Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Psichomotorinis stimuliatoriaus priklausomumas: nervų sistemų perspektyva J Neuroscience 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neuralinis ir elgesio plastiškumas, susijęs su perėjimu nuo kontroliuojamo kokaino vartojimo. Biol Psichiatrija. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ, et al. Greitas įsisavinimas ir ilgalaikis metamfetamino prisijungimas prie žmogaus smegenų: palyginimas su kokainu. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, et al. Limbinis aktyvavimas į cigarečių rūkymą, nepriklausantis nuo nikotino pašalinimo: perfuzijos fMRI tyrimas. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. Diabamininių neuronų neuronų savybių deginimas laisvai judančiose žiurkėse. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funkas CK, O'Dellas LE, Crawfordas EF, Koobas GF. 2006 m. Kortikotropino atpalaiduojantis faktorius centrinėje amygdalos branduolyje tarpininkauja su padidėjusiu etanolio savarankišku vartojimu su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. J Neuroscience 2611324 – 11332.11332Šis tyrimas parodė, kad CRF receptorių blokada amygdalos centrinio branduolio srityje blokuoja padidėjusį alkoholio vartojimą, susijusį su priklausomybe, bet ne alkoholio vartojimą nepriklausomiems gyvūnams. [PubMed]
- Garavanas H, Kaufmanas JN, Hesteris R. Ūminis kokaino poveikis pažinimo kontrolės neurobiologijai. Phil Trans Royal Soc Londonas B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 sistemos aktyvinimas tarpininkauja su nikotino priklausomomis žiurkėmis nikotino savarankiško vartojimo padidėjimu. Proc Natl Acad Sci JAV. 2007;104: 17198-17203.
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Išplėstinė prieiga prie kokaino savarankiško administravimo sukuria ilgai trunkančią prefrontalinę žievės priklausomybę nuo darbo atminties. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Gilpin NW, Koob GF. Apžvalga: priklausomybės nuo alkoholio neurobiologija, sutelkiant dėmesį į motyvacinius mechanizmus. Alkoholio sveikata. 2008;31: 185-195. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptidas Y centrinėje amygdalos branduolyje slopina priklausomybės sukeltą alkoholio vartojimo padidėjimą. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Narkomanija ir jos pagrindinė neurobiologinė bazė: neuronų vaizdavimo įrodymai, susiję su priekinės žievės dalyvavimu. Am J psichiatrija. 2002;159: 1642-1652. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. Naudojimo ir subjektyvaus poveikio modelis. \ T Salvia divinorum tarp rekreacinių vartotojų. Priklauso nuo alkoholio. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Grace AA. Dopamino sistemos reguliavimo toninis / fazinis modelis ir jo įtaka alkoholio ir psichostimuliatoriaus troškimo suvokimui. Priklausomybė. 2000;95 (Suppl 2: S119 – S128. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA. Narkotikų vartojimo pradžia ir jos sąveika su piktnaudžiavimu narkotikais ir priklausomybe nuo DSM-IV: Nacionalinės ilgalaikio alkoholio epidemiologinės apklausos rezultatai. J Subst Abuse. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. DSM-IV piktnaudžiavimo alkoholiu ir priklausomybės nuo 12 mėnesio paplitimas ir tendencijos: Jungtinės Valstijos, 1991 – 1992 ir 2001 – 2002. Priklauso nuo alkoholio. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Atminties grandinių aktyvavimas, kai norima gauti kokainą. Proc Natl Acad Sci JAV. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K ir kt. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus-1 receptorių antagonistai mažina heroino savarankišką vartojimą ilgomis, bet ne trumpalaikėmis žiurkėmis. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- „TH“, „Koob GF“, „Stinus L“, „Le Moal“ M. Opiato receptorių blokados vengiančios savybės: įrodymai, kad vien tik centrinis tarpininkavimas yra naiviuose ir nuo morfino priklausomose žiurkėse. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebas DO. 1972. Psichologijos vadovėlis3rd edn.WB Saunders: Filadelfija.
- Heilig M, Koob GF. Kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus svarba priklausomybei nuo alkoholio. Tendencijos neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropino atpalaidavimo faktorius ir neuropeptidas Y: vaidmuo emocinėje integracijoje. Tendencijos neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimeris L, Alheidas G. 1991. Kartu sudaužykite bazinės priekinės anatomijos galvosūkįIn: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (red.).Bazinis forebrain: anatomija į funkciją(serijos pavadinimas: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295) .Plenum Press: New York; 1 – 42.42.
- Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus slopinimas amygdaloje mažina morfino pasitraukimo pasekmes. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM ir kt. 2004. Dopamino D (2) receptorių koreliacija ventralinėje stiatumoje ir centrinis alkoholinių gėrimų ir troškimų apdorojimas Aš esu psichiatrija 1611783 – 1789.1789 (erratas: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A ir kt. Ilgalaikis atlygio stimuliavimas žiurkės medialinės priekinės smegenų pluošto atžvilgiu: neurocheminės ir elgesio pasekmės. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Centrinis opiatų antagonisto vartojimas sumažina geriamojo etanolio savarankišką vartojimą žiurkėms. Alkoholio Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- „Hill RT“. 1970. Sąlyginės sustiprinimo kaip psichomotorinės stimuliacijos mechanizmo palengvinimasIn: Cost E, Garattini S (red.).Amfetaminai ir susiję junginiai Raven Press: Niujorkas; 781 – 795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfino atlyginimai dopamino trūkumo pelėms. Gamta. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- „Holland PC“, „Gallagher M. Amygdala“ - frontalinė sąveika ir atlygio tikimybė. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. Ventralinis pallidumas atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant kokainui ir heroino savarankiškam vartojimui žiurkėse. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuriniai priklausomybės mechanizmai: su mokymu ir atmintimi susijęs atlygis. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. GABA-A receptorių antagonizmas išplėstoje amygdaloje mažina etanolio savęs vartojimą žiurkėms. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamino išsiskyrimas į nugaros striatą per kokaino ieškantį elgesį, kontroliuojant vaistą. J Neuroscience. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, de la Garza R, II, Taylor JR. Apsinuodijimo mokymosi sutrikimas ir atsako atkaklumas po kartotinių, pertraukiamų beždžionių gydymo. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Synaptic plastiškumas ir narkomanija. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- Birželio HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC, et al. Alkoholio stiprinančias savybes medijuoja GABA (A1) receptoriai ventraliniame pallidume. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Delta9-tetrahidrokanabinolio (THC) savarankiškas vartojimas nevartojusių voverės beždžionių. Psichofarmakologija. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Glutamato sistemos, priklausančios nuo kokaino. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. Narkomanijos priklausomybė, kaip patologija palaipsniui. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Am J psichiatrija. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, Malenka RC. Synaptic plastiškumas ir priklausomybė. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Kelly PH, Iversen SD. Selektyvus 6-OHDA sukeltas mezolimbinių dopamino neuronų naikinimas: psichostimuliantų sukelto lokomotorinio aktyvumo panaikinimas žiurkėms. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Kondicionuotas pašalinimas skatina heroino vartojimą ir mažina atlyginimų jautrumą. J Neuroscience. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F et al. Neurinis aktyvumas, susijęs su narkotikų troškimu priklausomai nuo kokaino. Arka Gen Psichiatrija. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Metamfetamino savireguliacijos padidėjimas žiurkėms: dozės ir poveikio funkcija. Psichofarmakologija. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. Piktnaudžiavimo vaistai: anatomija, farmakologija ir atlygio būdų funkcija. "Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- „Koob GF“. 2004. Allostatinis požiūris į motyvaciją: poveikis psichopatologijaiIn: Bevins RA, Bardo MT (red.).Motyvaciniai veiksniai piktnaudžiavimo narkotikais etiologijoje(serijos pavadinimas: Nebraska simpoziumas apie motyvaciją, vol 50). Nebraskos spaudos universitetas: Lincoln, NE; 1 – 18.18.
- Koob GF. Nepriklausomybės neurocirkuliacija: poveikis gydymui. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. Smegenų įtampos sistemų priklausomybėje vaidmuo. Neuronas. 2008;59: 11-34. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Koob GF. Neurobiologiniai substratai, skirti priklausomybės kompulsyvumo tamsiai pusei. Neurofarmakologija. 2009a;56 (Suppl 1: 18 – 31. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- „Koob GF“. 2009b. Smegenų streso sistemos amygdaloje ir priklausomybė Smegenų raiška(spaudoje).
- „Koob GF“, „Everitt BJ“, „Robbins TW“. 2008a. Atlygis, motyvacija ir priklausomybėIn: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (red.).Pagrindinė neurologija3rd edn.Akademinė spauda: Amsterdamas; 987 – 1016.1016.
- „Koob GF“, „Kandel D“, „Volkow ND“. 2008b. Priklausomybės patofiziologijaIn: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M (red.).Psichiatrija3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354 – 378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Stresas, vaistų atlyginimo būdų reguliavimas ir perėjimas prie priklausomybės nuo narkotikų. Am J psichiatrija. 2007;164: 1149-1159. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Narkotikų vartojimas: hedoninis homeostatinis reguliavimas Mokslas 27852 – 58.58 Ši teorinė apžvalga teigė, kad priklausomybė nuo narkotikų apima sumažėjusį hedoninį homeostatinį reguliavimą (atlygio funkcijos reguliavimas), kurį lemia ir sumažėjęs aktyvumo skatinimo būdų aktyvumas, ir smegenų įtempių sistemų įdarbinimas. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Narkomanijos priklausomybė, atlygio reguliavimas ir alostazė. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Atlygio neurocirkuliacijos plastiškumas ir narkomanijos „tamsioji pusė“. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Narkomanija. „Academic Press“: Londonas; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. priklausomybė ir smegenų antireward sistema. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Farmakoterapijos plėtra narkomanijai: „Rosetta Stone“ metodas. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. Narkomanijos neurobiologija. J Neuropsichiatrija Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Kornetsky C, Bain G. 1990. Smegenų stimuliavimo atlygis: vaisto sukeltos euforijos modelisIn: Adler MW, Cowan A (red.).Piktnaudžiavimo narkotikų testavimas ir vertinimas(serijos pavadinimas: Modern Methods in Pharmacology, vol 6) .Wiley-Liss: Niujorkas; 211 – 231.231.
- Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigeniniai vaistai: poveikis smegenų atlyginimų keliams. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokaino patirtis kontroliuoja dvipusį sinaptinį plastiškumą branduolyje accumbens. J Neuroscience. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G, et al. Tikėjimas moduliuoja žmogaus smegenų reakciją į ūminį kokainą: funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas. Biol Psichiatrija. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J, et al. Ūmus metadono palaikomosios dozės poveikis smegenų FMRI atsakui į su heroinu susijusius rodiklius. Am J psichiatrija. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A ir kt. Ar kokaino troškimas sumažintas N-acetilcisteino. Am J psichiatrija. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Ženklai, kuriuos sukelia pedagulinės žarnos branduolys, užkerta kelią naudingam poveikiui ir atskleidžia nikotino averacinį poveikį ventraliniam tegmentalui. J Neuroscience. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Emocijos grandinės smegenyse. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesokortikolimbinis dopaminerginis tinklas: funkciniai ir reguliavimo vaidmenys. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Atminties pakartotinis konsolidavimas skatina prisiminimų stiprinimą papildomu mokymu. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. Nutraukiant vaistų prisiminimus, sumažėja kokaino ieškojimas. Neuronas. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM ir kt. Centrinės amygdalos ekstraląstelinio signalo reguliuojamo kinazės signalizacijos kelias yra svarbus opiatų troškimo inkubacijai. J Neuroscience. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsyvumas ir slopinimas. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. ERK vaidmuo priklausomybės nuo kokaino srityje. Tendencijos neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. Pakartotas N-acetilcisteino vartojimas pakeičia nuo kokaino priklausomybę nuo plastiko. J Neuroscience. 2007;27: 13968-13976. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. Lėtinis kokaino „persivalgymo“ būdas keičia žiurkių patinų tarpląstelinio ląstelių lygį: an in vivo mikrodializės tyrimas. J Pharmacol Exp Ten. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Nikotino receptorių dopamino neuronų degimo modelių hierarchinė kontrolė. Neuronas. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiologiniai depresijos ir priklausomybės nuo narkotikų panašumai: savaiminio gydymo hipotezė. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. 2004. Kokaino priklausomybė ir d2 receptorių prieinamumas funkciniame striatumo padalinyje: ryšys su elgesiu su kokainu Neuropsychopharmacology 291190 – 1202.1202 (erratas: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A ir kt. Alkoholio priklausomybė siejama su dununų pernešimu ventralinėje stiatumoje. Biol Psichiatrija. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A ir kt. Amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas: akivaizdžiai sumažėjo priklausomybė nuo kokaino ir prognozuojama, kad pasirenkama savarankiškai vartoti kokainą. Am J psichiatrija. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Smegenų stiprinimo mechanizmų lokalizavimas: intrakranijinės savireguliacijos ir intrakranijinės vietos kondicionavimo studijos. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. 24-h rūkymo susilaikymas stiprina fMRI-BOLD aktyvavimą smegenų žievės ir nugaros striatum rūkymo ženklu. Psichofarmakologija. 2009;204: 25-35. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekulinis jungiklis ilgalaikiam prisitaikymui smegenyse. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. Kokaino sukeltos medikamento atgavimo reakcijos grandinės J Neuroscience 218655 – 8663.8663Šiame tyrime nustatyta, kad kokaino atstatymo metu pagrindinis vaidmuo tenka nugaros frontalinės žievės branduolio accumbens-ventraliniam pallidinės grandinės ratui. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontalinis glutamato išsiskyrimas į branduolio accumbens branduolį tarpininkauja dėl kokaino sukeltų narkotikų paieškos elgsenos atkūrimo. J Neuroscience. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Roberts DCS. Dopaminerginis antagonizmas branduolio accumbens arba amygdalos viduje sukelia skirtingą poveikį intraveniniam kokaino savarankiškam vartojimui pagal fiksuotą ir laipsnišką armavimo grafiką. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Mesopallidinio dopamino sistemos įtraukimas į etanolio sustiprinimą. Alkoholis. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. Dopamino hipotezė apie priklausomybę nuo narkotikų: hipodopaminerginė būsena. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Praradusių natūralių ir narkotikų stiprinimo prisiminimų susikaupimas priklauso nuo β-adrenerginių receptorių. Sužinoti mem 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Noradrenerginių receptorių blokada bazolaterinėje amygdaloje sutrikdo skonio atmintį. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psichiatriniai impulsyvumo aspektai. Am J psichiatrija. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Sumažėjo eksperimentinis nerimas ir savanoriškas etanolio vartojimas žiurkėms po centrinių, bet ne bazolaterinių amygdalos pažeidimų. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A ir kt. N-acetilcisteinas sukelia kokaino sukeltą metaplastiškumą. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Murray EA. Amygdala, atlygis ir emocijos. "Trends Cogn Sci". 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. Paslėpta priklausomybės sala: insula. Tendencijos neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Žala insuliui trukdo priklausomybę nuo rūkymo Mokslas 315531 – 534.534Šis tyrimas parodė, kad žmogaus rūkančiųjų žala insulei buvo susijusi su rūkymo nutraukimu, sukuriant ryšį tarp priklausomybės nuo nulio ir nikotino. [PubMed]
- Nauta JH, Haymaker W. 1969. Hipotalaminiai branduoliai ir skaidulų jungtysIn: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (red.).Hipotalamas Charles C Thomas: Springfield, IL; 136 – 209.209.
- Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Elgsenos jautrinimas amfetaminui nėra susijęs su glutamato receptorių paviršiaus ekspresijos pokyčiais žiurkių branduolyje. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- „Nestler“ EJ. 2005. Ar yra bendras priklausomybės molekulinis kelias Nat Neurosci 81445 – 1449.1449 Šioje apžvalgoje apibendrinamas darbas, apibūdinantis molekulinių pokyčių, perteikiančių perėjimą nuo narkotikų vartojimo prie priklausomybės, vaidmenį, ypatingą dėmesį skiriant transkripcijos faktoriaus ΔFosB kaupimui branduolio accumbens po chroniško vaisto poveikio. [PubMed]
- Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amygdala ir nuolatinis skausmas. Neurologas. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- O'Dell LE, Koob GF. Nikotino trūkumo poveikis žiurkėms, kurios su pertraukomis 23 valandas gali patekti į veną nikotino. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Teigiamas armavimas, gaunamas elektriniu stimuliuojant tarpinę sritį ir kitus žiurkių smegenų regionus. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamino dalinis agonistas sukelia amfetamino pašalinimą žiurkėms. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Pakartotinis kokainas padidina sužadinimo aminorūgščių perdavimą transplantato branduolyje tik žiurkėms, kurioms būdingas elgesio jautrumas. J Neuroscience. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. Lisuride sumažina psichomotorinį atsilikimą, kai žiurkėms nutraukiamas lėtinis intraveninis amfetamino savęs vartojimas. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Green L. Įsipareigojimas, pasirinkimas ir savikontrolė. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Robbins TW. Psichomotorinių stimuliuojančių vaistų atlygio didinimo ir stereotipinio poveikio ryšys. Gamta. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Per didelis etanolio vartojimas po priklausomybės istorijos: alostazės gyvūnų modelis. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Robertsas DCS. 1992. Neutraliniai substratai, tarpininkaujantys kokaino stiprinimą: monoamino sistemų vaidmuoIn: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (red.).Kokainas: farmakologija, fiziologija ir klinikinės strategijos CRC Press: Boca Raton, FL; 73 – 90.90.
- Robinson TE, Berridge KC. Narkotikų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Smegenų raiška red 1993;18: 247-291.
- Robledo P, Koob GF. Dvi atskiros branduolio akumuliuotės projekcijos sritys diferencijuoja kokaino savarankišką vartojimą žiurkėse. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B ir kt. Kokaino savarankiškas vartojimas dopamino transporterio išjungimo pelėse. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Pažymėtas mesolimbinio dopamino išsiskyrimo slopinimas: bendras žiurkių etanolio, morfino, kokaino ir amfetamino susilaikymo bruožas. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Raselas MAH. 1976. Kas yra priklausomybėIn: Edwards G (red.).Narkotikai ir priklausomybė nuo narkotikų Leksingtono knygos: Lexington, MA; 182 – 187.187.
- „Saal D“, „Dong Y“, „Bonci A“, „Malenka RC“. 2003. Piktnaudžiavimo ir streso sukeliami vaistai sukelia bendrąjį sinopinį adaptaciją dopamino neuronuose Neuronas 37577 – 582.582 (erratas: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Su branduoliu susietų dopamino ir susijusių smegenų grandinių funkcijos. Psichofarmakologija. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. Narkotikų stiprinimo ir priklausomybės požymių elgesio vertinimas: apžvalga. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Smegenų kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius tarpininkauja „nerimui būdingam“ elgesiui, kurį sukelia žiurkių kokaino atsisakymas. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Su kokainu patyrę žiurkės turi mokymosi trūkumą užduotyje, jautrioje orbitofrontalinio žievės pažeidimams. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Kondicionavimas ir opiatų pasitraukimas: amygdala jungia neutralius stimulus su narkomanijos įveikimu. Gamta. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidinas blokuoja gavusių opiatų pasitraukimą, bet ne ekspresiją žiurkėms. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Schultz W. Įvairūs dopamino funkcijos įvairiais laikotarpiais. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Narkotikų atkryčio atkūrimo modelis: istorija, metodika ir pagrindiniai rezultatai. Psichofarmakologija. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Shalevas U, Grimmas JW, Shahamas Y. 2002. Neurobiologija, susijusi su atkryčio heroinu ir kokainu ieškojimu: peržiūra Pharmacol Rev 541 – 42.42 Ši apžvalga apibendrina neurocirkuliaciją, susijusią su vaistų, lūžių ir streso sukeltomis recidyvais, nustatytu iš plataus darbo su gyvūnų modeliais. [PubMed]
- Sharma A, Brody AL. In vivo žmogaus nikotino ir tabako poveikio smegenims vaizdavimas. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, et al. CAMP atsako elemento transliacijos transkripcijos regioninis ir ląstelių žemėlapis naltreksono nusodinto morfino pašalinimo metu. J Neuroscience. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Solomon RL, Corbit JD. Oponento proceso motyvacijos teorija: 1. Laikino poveikio dinamika. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Imipramino, chlorpromazino, reserpino ir amfetamino poveikis ir sąveika savęs stimuliacijai: galimas depresijos neurofiziologinis pagrindas. Naujausi „Adv Biol“ psichiatrija. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfinas ir CRF1 antagonistai blokuoja opiatų pasitraukimo sukeltos sąlyginės vietos pasipriešinimą žiurkėms. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Cheminės medžiagos piktnaudžiavimas ir psichikos sveikatos paslaugų administravimas 2008. 2007 nacionalinio narkotikų vartojimo ir sveikatos tyrimo rezultatai: nacionaliniai duomenys(Taikomosios statistikos biuras, NSDUH serija H-34, DHHS leidinys Nr. SMA 08-4343). Rockville, MD.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, et al. Išnykimo sukeltas AMPA receptorių reguliavimas sumažina kokainą ieškantį elgesį. Gamta. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Kanabinoidai ir heroino aktyvavimas mezolimbiniu dopamino perdavimu bendru μ1 opioidų receptorių mechanizmas. Mokslas. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D ir kt. Viruso vektoriaus sukeltas migdolinis NPY ekspresija pakeičia padidėjusį alkoholio vartojimą, kurį sukelia pakartotinis Wistar žiurkių trūkumas. Smegenys. 2007;130: 1330-1337. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neuropeptido Y ir kortikotropino atpalaiduojančio veiksnio poveikis etanolio vartojimui Wistar žiurkėms: sąveika su lėtiniu etanolio poveikiu. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Y neuropeptido įtaka apetitiniam ir vartojančiam elgesiui, susijusiam su alkoholio vartojimu Wistar žiurkėms, turinčioms etanolio ekspoziciją. Alkoholio Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Iššūkiai, susiję su atitinkamų kintamųjų potraukių manipuliavimu, vertinimu ir aiškinimu. Priklausomybė. 2000;95 (Suppl 2: s177 – s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA, Jr Brain atlygis, reguliuojamas AMPA receptorių subvienetais branduolio accumbens apvalkale. J Neuroscience. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC ir kt. Plačiai paplitęs smegenų aktyvavimo modelių sutrikimas, susijęs su darbo atminties uždaviniu, kai vartojamas kokaino susilaikymas. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC ir kt. Thalamo-žievės disfunkcija, susijusi su piktnaudžiavimu kokainu: dėmesys ir suvokimas. Psichiatrijos rez. 2007b;155: 189-201. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Tornatzky W, Miczek KA. Kokaino savęs vartojimo „binges“: perėjimas nuo žiurkių elgesio ir autonominio reguliavimo prie homeostatinio reguliavimo. Psichofarmakologija. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonistas, \ t α- chelinis CRF9-41, pakeičia nikotino sukeltą sąlyginį, bet ne besąlyginį nerimą. Psichofarmakologija. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke TM. Atlygio nustatymas su sąlyga, kad bus teikiama pirmenybė teikiamai vietai: išsami narkotikų poveikio apžvalga, naujausia pažanga ir nauji klausimai. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Nieko MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Vieno kokaino ekspozicija in vivo sukelia ilgalaikį dopamino neuronų potencialą. Gamta. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Padidėjęs etanolio savarankiškas vartojimas ir nerimą keliantis elgesys ūminio nutraukimo metu ir užsitęsusio abstinencijos metu: reguliavimas kortikosropino išskyrimo faktoriu. Alkoholio Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Po ilgesnio kokaino savarankiško vartojimo vaistų ieškojimas tampa kompulsinis. Mokslas. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Vezina P. Vidutinio smegenų dopamino neuronų reaktyvumo jautrinimas ir psichomotorinių stimuliatorių savarankiškas vartojimas. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M ir kt. 2001a. Mažas smegenų dopamino D2 receptorių kiekis piktnaudžiavimu metamfetaminu: sąveika su metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje Aš esu psichiatrija 1582015 – 2021.2021 Šis tyrimas rodo ryšį tarp dopamino funkcijos sumažėjimo priklausomybėje ir sumažėjusios orbitofrontalinės žievės funkcijos, sukuriant pagrindinį ryšį tarp komplikuoto striatų ir orbitofrontalinės disfunkcijos priklausomybėje. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Dopamino vaidmuo gydant ir stiprinant metilfenidato poveikį žmonėms: vaizdavimo tyrimų rezultatai. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Sumažėjęs dopamino D2 receptorių prieinamumas yra susijęs su sumažėjusiu priekinio metabolizmo poveikiu kokaino vartojantiems asmenims. Sinapsija. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Priklausomybės žmogaus smegenys, matydamos vaizdavimo tyrimus: smegenų grandinės ir gydymo strategijos. Neurofarmakologija. 2004a;47 (Suppl 1: 3 – 13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamino vartojimas piktnaudžiavimui narkotikais ir priklausomybė nuo jų: atsiranda vaizdavimo tyrimų ir gydymo padarinių. Mol "psichiatrija. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A ir kt. Smegenų gliukozės metabolizmas chroniškuose marihuanos vartotojams pradinio ir marihuanos apsinuodijimo metu. Psichiatrijos rez. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. Kintamieji, turintys įtakos metilfenidato klinikiniam naudojimui ir piktnaudžiavimui gydant ADHD. Am J psichiatrija. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, et al. Geriamojo metilfenidato terapinės dozės žymiai padidina ekstraląstelinį dopaminą žmogaus smegenyse. J Neuroscience. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, et al. Kokaino ir dopamino transporterio subjektyvaus poveikio ryšys. Gamta. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C, et al. Kokaino išnaudotojai rodo, kad limbinių smegenų regionuose alkoholio intoksikacija yra neatsakinga. Life Sci. 2000;66: PL161 – PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J ir kt. Ryšys tarp psichostimuliatorių sukelto „didelio“ ir dopamino transporterių užimtumo. Proc Natl Acad Sci JAV. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ ir kt. Metilfenidato sukeltų troškimų susiejimas su dešiniojo striato-orbitofrontalinio metabolizmo pokyčiais kokaino vartojančiose šalyse: poveikis priklausomybei. Am J psichiatrija. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Geresnis jautrumas benzodiazepinams aktyviuose kokainą vartojančiuose subjektuose: PET tyrimas. Am J psichiatrija. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R ir kt. 1997b. Sumažėjęs striatalo dopaminerginis jautrumas nuo detoksikuotų kokaino priklausomų asmenų Gamta 386Šis tyrimas naudojant PET parodė, kad sumažėjo dopamino išsiskyrimas striatume ir sumažėjo „didelis“ kiekis, kurį gamina metilfenidatas, o tai rodo, kad priklausomybėje yra pažeista striato dopamino sistema. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS ir kt. Metilfenidato orbitinės ir medialinės prefrontinės žievės aktyvavimas kokaino priklausomiems asmenims, bet ne kontrolėje: aktualumas priklausomybei. J Neuroscience. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. Lūkesčiai sustiprina regioninį smegenų metabolizmą ir stiprina stimuliatorių poveikį vartojantiems kokainą. J Neuroscience. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Kokaino užuominos ir dopaminas nugaros striatume: priklausomybės nuo kokaino troškimo mechanizmas. J Neuroscience. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Dopamino padidėjimas striatume nesukelia troškimų vartojantiems kokainą, nebent jie būtų siejami su kokaino užuominomis. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. Didesnis dopamino išsiskyrimo į striatumą sumažėjimas detoksikuotuose alkoholikuose: galimas orbitofrontalinis dalyvavimas. J Neuroscience. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C, et al. Miego trūkumas mažina [11C] raclopridas iki dopamino D2/D3 žmogaus smegenų receptorių. J Neuroscience. 2008b;28: 8454-8461. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Dopamino D2 receptorių prieinamumas opiatų priklausomiems asmenims prieš ir po naloksono nusodinimo. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, et al. Nervų sluoksnių sukeltų cigarečių potraukių neuronų substratai. J Neuroscience. 2007;27: 14035-14040. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Atlygis ir somatiniai pokyčiai nikotino pasitraukimo metu žiurkėms: poveikis centriniu ir periferiniu būdu. J Pharmacol Exp Ten. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Aripiprazolo, dalinio D, poveikis2 dėl padidėjusio metamfetamino savarankiško vartojimo žiurkėms, turinčioms ilgą laiką. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. Kappa opioidinių receptorių slopinimas mažina didėjančią kokaino motyvaciją žiurkėms, turinčioms didesnę prieigą prie kokaino Psichofarmakologija(spaudoje).
- Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP ir kt. 2001. Kompulsinis vaistų ieškojimas ir atkrytis: neuroadaptacija, stresas ir kondicionavimo veiksniaiIn: Quinones-Jenab V (red.).Kokaino priklausomybės biologinis pagrindas(serijos pavadinimas: Niujorko mokslų akademijos Annalsas, 937) Niujorko mokslų akademija: Niujorkas; 1 – 26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Po neribotos prieigos savarankiškai vartojant kokainą, sumažėja bazinio ekstraląstelinio dopamino kiekis branduolio akumbensuose. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, et al. Savarankiškai vartojamas etanolis atkuria su atsitiktiniu dopamino ir 5-hidroksitriptamino išsiskyrimu susijusius trūkumus priklausomose žiurkėse. J Neuroscience. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- Baltas NM. Priklausomybę sukeliantys vaistai kaip stiprintuvai: daugkartiniai veiksmai atminties sistemose. Priklausomybė. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. „Excolotoxic“ bazolaterinio amygdalo pažeidimai pakenkia kokaino ieškojimo elgsenai pagal antrosios eilės sutvirtinimo grafiką. Psichofarmakologija. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Vikleris A. Psichodinaminis paciento tyrimas eksperimentinės savireguliacijos metu, priklausomai nuo morfino. Psychiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Išminčius RA. Katecholamino atlygio teorijos: kritinė apžvalga. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Wolf ME. Priklausomybė: ryšys tarp elgesio pokyčių ir neuronų plastiškumo tam tikruose keliuose. Mol įsikišimas. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psichomotoriniai stimuliatoriai ir neuronų plastiškumas. Neurofarmakologija. 2004;47 (Suppl 1: 61 – 79. [PubMed]
- Yao WD, Gainetdinovas RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM ir kt. PSD-95 identifikavimas kaip dopamino medijuojamo sinaptinio ir elgesio plastiškumo reguliatorius. Neuronas. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. Tiek nikotino, tiek muskarino receptoriai ventraliniame tegmentalyje prisideda prie smegenų stimuliacijos atlygio. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. Dorsomedialinio striatumo vaidmuo instrumentiniame kondicionavime. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Su kokaino priklausomybe siejasi su padidėjusiu mu opioidų receptorių surišimu, kurį nustatė PET vartojantys vyrai nuo kokaino. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE ir kt. Nikotino regioninis smegenų kraujotakos poveikis pernelyg smarkiems rūkantiems. Biol Psichiatrija. 2001;49: 906-913. [PubMed]