Neurimaging ir narkotikų vartojimas primatuose. (2011)

Visiškas tyrimas

Psichofarmakologija (Berl). 2011 Jul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Abstraktus

Loginis

Neurodografavimo metodai padarė didelę pažangą suprasdami narkotikų vartojimo neurobiologiją ir narkomanijos gydymą žmonėms. Neurofotografiniai metodai suteikia galingą transliacijos metodą, kuris gali susieti žmonių ir laboratorinių gyvūnų išvadas.

Tikslas

Šioje apžvalgoje apibūdinamas neuromedualizacijos naudingumas siekiant suprasti narkotikų vartojimo neurobiologinį pagrindą ir dokumentuoti glaudų suderinamumą, kuris gali būti pasiektas tarp neurofilmų, neurocheminių ir elgesio parametrų.

rezultatai

Vaistų sąveikos su dopamino ir serotonino transporteriais tyrimas in vivo nustatė farmakologinius veikimo mechanizmus, susijusius su piktnaudžiavimo stimuliatoriais atsakomybe. Neurimaging nustatė išplėstinę limbinę sistemą, įskaitant prefrontalinę žievę ir priekinę cingulę, kaip svarbią neuronų grandinę, kuri yra narkotikų vartojimo pagrindas. Gebėjimas atlikti subjektyvius smegenų chemijos ir neuronų funkcijų vertinimus padidino mūsų pastangas dokumentuoti ilgalaikius dopamino D2 receptorių, monoamino transporterių ir prefrontalinio metabolizmo pokyčius dėl lėtinio vaisto poveikio. Dopamino funkcijos ir galvos smegenų apykaitos pokyčiai, susiję su atlygio schema, buvo susiję su narkotikų vartojimu, kognityviniu sutrikimu ir gydymo atsaku.

Išvados

Eksperimentiniuose projektuose, kuriuose naudojamas neuromedžiavimas, turėtų būti atsižvelgiama į gerai dokumentuotus narkotikų vartojimo veiksnius, įskaitant farmakokinetinius aspektus, dalyko istoriją ir aplinkos kintamuosius. Metodiniai klausimai, į kuriuos reikia atsižvelgti, apima ribotus molekulinius zondus, neurocheminio specifiškumo trūkumą smegenų aktyvacijos tyrimuose ir galimą anestetikų įtaką tyrimams su gyvūnais. Nepaisant to, šie integraciniai metodai turėtų turėti didelės įtakos narkotikų vartojimo elgesiui ir narkomanijos gydymui.

Raktiniai žodžiai: PET vaizdavimas, fMRI, savęs administravimas, smegenų kraujotaka, smegenų metabolizmas, dopaminas, serotoninas, stimuliatoriai, kokainas, nežmoginiai primatai

Įvadas

Per 50 metus buvo žinoma, kad laboratoriniai gyvūnai gali palaikyti vaistų vartojimą. Ankstyvieji tyrimai ištyrė morfino poveikį opiatų priklausomiems primatams („Laties 1986“; Spragg 1940; Thompson ir Schuster 1964). Tuo metu buvo daroma prielaida, kad, norint išlaikyti narkotikų vartojimą laboratoriniuose gyvūnuose, reikėjo fizinės priklausomybės, o vaisto vartojimas buvo palaikomas palengvinant aversinius abstinencijos simptomus. Tačiau, pirmaujančiame tyrime, Deneau, Yanagita ir Seevers (1969) dokumentuose pažymėta, kad nuo nesusijusių rhesuso beždžionių įgytų daugybę įvairių junginių, įskaitant morfiną, kokainą, etanolį ir kodeiną. Šis pradinis demonstravimas vėliau patvirtintas daugeliu vaistų įvairiomis sąlygomis. Be to, jis sukėlė revoliuciją dėl narkotikų vartojimo elgsenos laboratoriniuose gyvūnuose konceptualizavimo, nes jis parodė, kad mažinant ar pašalinant aversinius abstinencijos simptomus nereikėjo palaikyti narkotikų vartojimo. Kartu su tyrimų rezultatais, nagrinėjančiais elgsenos palaikymą maitinant ar nutraukiant aversinius stimulus (Kelleher ir Morse 1968), narkotikų savarankiškas vartojimas tapo konceptualizuotas kaip stiprinantis poveikis. Dabar gerai žinoma, kad narkotikų vartojimo elgesį lemia įvairūs kintamieji, įskaitant vaisto dozę, farmakokinetiką ir neurochemiją, organizmo istoriją, aplinkos kintamuosius ir narkotikų sukeltą subjektyvų poveikį.

Kartu su elgsenos farmakologija, neinvaziniai neuromedijavimo metodai padarė didelę pažangą mūsų supratime apie narkotikų vartojimo elgesio neurobiologiją ir narkomanijos gydymą žmonėms. Neurofotografavimo metodai turi išskirtinę ir neįprastą jėgą, kad tą patį metodą galima taikyti ir laboratoriniams gyvūnams, ir žmonėms, leidžiantiems pasiekti galingą transliacijos metodą, kuris gali susieti žmonių ir laboratorinių gyvūnų išvadas. Laboratoriniai gyvūnų modeliai papildo žmogaus mokslinius tyrimus, leisdami iš pradžių vartoti narkotikus neužsikrėtusiems subjektams ir išilginiams projektams, kurie padeda apibūdinti viduje esančius neurobiologinius pokyčius, susijusius su lėtiniu narkotikų vartojimu. Be to, naudojant laboratorinius gyvūnus, yra didelis eksperimentinės kontrolės ir gerai dokumentuotų vaistų istorijų lygis, kurie abu gali būti ne tokie plačiai prieinami žmogaus tyrimų metu.

Nemažai įrodymų rodo, kad nežmogiškoji primatų neuroanatomija, vaistų atsakas ir elgesys suteikia aiškų pranašumą neuromedžiagų naudojimui tiriant narkotikus, palyginti su kitais laboratoriniais gyvūnų modeliais. Organizacinė struktūra ir sąsajos smegenų regionuose, turinčiuose svarbų vaidmenį narkotikų vartojime, pvz., Striatum ir prefrontalinė žievė, gali turėti unikalių savybių primatams (Haber 1986; Haber ir Fudge 1997; Haber ir Knutson 2010; Haber ir McFarland 1999). Kaip bus aprašyta, dopaminas yra pagrindinis neurotransmiteris narkotikų vartojimui, o dopamino projekcijos tarp graužikų ir primatų akivaizdžiai skiriasi nuo žievės inervacijų.Berger et al. 1988; Haber et al. 2006). Palyginti su graužikais, nežmoginiai primatai yra labiau panašūs į žmones kai kurių vaistų klasių, įskaitant 3,4-metilendioksimetamfetaminą (MDMA), farmakokinetikoje ir metabolizme.Banks ir kt. 2007; Weerts et al. 2007). Be to, vaizdinių zondų smegenų pasiskirstymas pasižymi tam tikru heterogeniškumu netgi primatuose, o tai rodo, kad, palyginus užsakymus, gali kilti didesnių skirtumų (Yokoyama et al. 2010). Galiausiai, nežmoginiai primatai turi sudėtingą socialinį elgesį, suteikiantį unikalią galimybę ištirti aplinkos įtaką stiprinančiam narkotikų poveikiui (Morgan et al. 2002; Nader ir Czoty 2005; Nader et al. 2008).

Išskyrus keletą išimčių, nežmogiškų primatų neuromedualizavimo tyrimuose buvo panaudota pozronų emisijos tomografija (PET), vieno fotono emisijos tomografija (SPECT) arba funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas (fMRI). Atitinkamai, šie metodai bus dabartinės peržiūros dėmesio centre. Mokslininkai panaudojo branduolinį vaizdavimą su PET ir SPECT, kad nustatytų elgsenai svarbią dozę ir vaistų, kurių atsakomybė už žmogaus piktnaudžiavimą žmogaus ir nežmogiškuoju primatu smegenyse, farmakokinetiką. Kuriant naujus radioterapinius įrenginius ir pagerinus vaizdavimo sistemų skiriamąją gebą, branduolinės medicinos metodai taip pat buvo naudojami in vivo narkotikų neurocheminis poveikis, įskaitant poveikį neurotransmiterių receptoriams ir transporteriams. Be to, ilgalaikių neurobiologinių pasekmių, susijusių su gerai apibūdintomis narkotikų istorijomis, dokumentavimas lėmė naujų įžvalgų apie narkomanijos patologiją ir gydymą. Padaryta didelė pažanga tiriant narkotikų vartojimo elgseną lemiančius veiksnius, naudojant branduolinę mediciną ir fMRI metodus. Be to, šie metodai informavo mūsų supratimą apie narkotikų sukelto subjektyvaus poveikio neurobiologiją.

Farmakologinis vaizdavimas

Neurodualizavimo metodai užtikrina minimalų invazinį požiūrį į vaistų poveikį centrinės nervų sistemos (CNS) funkcijai ir nervų mechanizmams, susijusiems su narkotikų vartojimu. PET vaizdavimo metu dominuojantys ligandai radioaktyviai žymimi nestabiliais atominiais izotopais (žr Fowler et al. 2007; Phelps ir Mazziotta 1985; Senda ir kt. 2002). Detektorių matricos ir kompiuterių algoritmai parodo radioteritoriaus šaltinį ir koncentraciją. Daugeliui radioteritorių buvo sukurta naudoti PET neurografijoje, kuri leidžia in vivo veiksmingų dozių intervalų, smegenų farmakokinetikos ir smegenų neurochemijos matavimas. Svarbus PET vaizdavimo pranašumas, palyginti su kitais būdais, yra tai, kad radioteritorių cheminės savybės iš esmės nesiskiria nuo nepažymėto ligando, todėl galima tirti funkciją su minimaliais farmakologinių savybių pokyčiais. SPECT yra susijęs metodas, kuriame naudojami skirtingi radioteritoriai, kurie išskiria vieną fotoną. Dėl metodologinių skirtumų SPECT vaizdavimas turi mažesnį jautrumą ir skiriamąją gebą, palyginti su PET vaizdu, ir jis naudojamas rečiau.

FMRI funkcija paprastai tiriama naudojant galingus statinius magnetinius laukus, stiprius ir sparčiai besikeičiančius magnetinius gradientus ir Furjė rekonstrukcijos metodus. fMRI tyrimai, kuriuose yra priklausomas nuo kraujo deguonies kiekio (BOLD) kontrastas, yra plačiausiai naudojami ir lemiantys pokyčiai neuronų funkcijose pagal fiziologinius hemodinamikos ir deguonies metabolizmo pokyčius (lapė 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). Palyginti su PET ir SPECT, fMRI suteikia didesnę laiko ir erdvės skiriamąją gebą, skirtą smegenų veiklos kartografavimui, todėl galima tiksliau nustatyti tam tikrus neurobiologinius pokyčius, atsirandančius dėl narkotikų vartojimo elgesio. Farmakologinis vaizdavimas paprasčiausiai apibrėžiamas kaip vaizdavimo metodų naudojimas vaistų vartojimo kontekste, todėl jis buvo naudojamas tirti ūmius piktnaudžiavimo vaistų poveikius. Didžioji dauguma piktnaudžiavimo narkotikais tyrimų, panaudojusių primityvius neuromus, daugiausia dėmesio skyrė kokainui ir susijusiems stimuliatoriams. Atitinkamai dabartinėje apžvalgoje daugiausia dėmesio bus skiriama piktnaudžiavimo stimuliatoriams.

Farmakokinetika

Vaisto farmakokinetinės savybės yra svarbus veiksnys, lemiantis vaisto vartojimą. Dėl spartaus šio vaisto vartojimo farmakokinetikos vaistų vartojimo elgesys paprastai tiriamas laboratoriniais gyvūnais intraveninių vaistų infuzijų metu, priklausomai nuo organizmo elgesio. Paprastas ir paprastas būdas reguliuoti vaisto laiką yra pakeisti vaisto infuzijos greitį. Tokiuose tyrimuose infuzijos greičio pokyčiai labai keičia narkotikų vartojimą. Labai iliustruojančiame pavyzdyje reeso beždžionėms buvo suteikta prieiga prie kokaino savarankiško vartojimo skirtinguose infuzijos greičiuose skirtingose sesijose. Vartojant vaistą, monotoniškai sumažėja infuzijos greitis. Įspūdingai, esant lėtiausiam infuzijos greičiui, kokaino dozė, kuri palaikė narkotikų vartojimą kitomis infuzijos normomis, nebėra. Kitaip tariant, esant šiam infuzijos greičiui, ši kokaino dozė nebeveikė kaip sustiprintojas (Panlilio ir kt. 1998). Panašūs duomenys gauti abiejose beždžionėse (\ tWoolverton ir Wang 2004) ir žmonių dalykus (Abreu ir kt. 2001; Marsch et al. 2001; Nelsonas ir kt. 2006).

Be tyrimų, kuriuose tiriami infuzijos greičio pokyčiai, farmakokinetika kaip veiksnys, lemiantis narkotikų vartojimą, taip pat buvo nustatytas lyginant vaistų poveikį iš esmės skirtingais veikimo laikotarpiais. Šiuo tikslu buvo sukurta keletas kokaino feniltropano analogų, kurie skiriasi atsižvelgiant į jų neurocheminį ir farmakokinetinį poveikį. Kai neurocheminis poveikis buvo suderintas su kokainu, tačiau farmakokinetiniai kintamieji buvo įvairūs, beždžionės savarankiškai vartojo vaistus, kurių veikimo trukmė buvo mažesnė, o veikimo trukmė buvo ilgesnė nei kokaino, kai vartojo kokainą.Howell et al. 2007; Howell et al. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). PET neurologinis narkotikų biologinio pasiskirstymo ir kinetikos vaizdas padėjo geriau suprasti kokaino ir susijusių stimuliatorių veikimo mechanizmą. Ankstyvasis tyrimas buvo skirtas kokaino pasiskirstymui anestezuotų kūdikių smegenyse naudojant [¹¹C] ženklintas kokainas (Fowler et al. 1989). Kokaino surišimas buvo nevienalytė, bet parodė tam tikrą selektyvumą dopamino transporterio (DAT) turtingiems striatriems regionams. Striatyvinis kokaino surišimas buvo slopinamas prieš gydymą su kokaino ir DAT inhibitorių farmakologinėmis dozėmis, bet ne norepinefrino transporterio (NET) ar serotonino transporterio (SERT) inhibitoriais. Tiesioginiai lyginamieji tyrimai žmogaus organizme parodė panašų pasiskirstymą su didžiausia koncentracija striatume. Vėlesnis tyrimas patvirtino, kad [¹¹C] ženklintas kokainas ir metilfenidatas (Volkow et al. 1995). Svarbu tai, kad buvo nustatytas tiesioginis ryšys tarp „didelio“ saviraiškos apie kokaino sukeltą VAS ir striatų įsisavinimo laiką.Volkow et al. 1997a). Vėlesniame tyrime buvo lyginamas DAT vartojamo kokaino kiekis per įvairiais maršrutais (Volkow et al. 2000). Nors panašūs DAT užimtumo lygiai buvo gauti visais vartojimo būdais, rūkytasis kokainas, turintis didžiausią veikimo pradžią, sukėlė žymiai didesnį „didelio“ saviraiškos rodiklį nei intranazalinis kokainas, dar kartą pabrėždamas farmakokinetinių veiksnių svarbą subjektyviam kokaino poveikį. Šie tyrimai rodo, kad vaisto smegenų pasiskirstymas ir kinetika stipriai prognozuoja pagrindinius narkotikų vartojimo elgsenos veiksnius, įskaitant neurocheminius ir subjektyvius efektus.

Neseniai metamfetamino smegenų farmakokinetika buvo lyginama su kokainu anestezuotais kūdikiais naudojant [¹¹C] žymėtas d-metamfetaminas ir (-) kokainas (Fowler et al. 2007). Rezultatai parodė, kad lėtesnis metamfetamino klirensas, palyginti su kokainu, greičiausiai prisidėjo prie ilgalaikio stimuliuojančio poveikio. Galiausiai, kai kurių kokaino analogų stiprinimas buvo lyginamas su [.¹¹C] ženklinti vaistai, kurie yra prabudusio resuso beždžionėse (Kimmel et al. 2008). Kokaino analogai buvo patikimai savarankiškai, tačiau atsako dažnis buvo mažesnis nei kokaino. Svarbu tai, kad buvo aiški tendencija, kad santykis tarp laiko iki didžiausio […]¹¹C] ženklinti vaistai putamene ir didžiausias gautų iv infuzijų skaičius, kad greičiau atsiradę vaistai sukėlė didesnį atsaką, lyginant su lėtesniais vaistais. Taip pat buvo glaudus ryšys tarp vaisto įsisavinimo laiko smegenyse ir vaistų sukelto ekstraląstelinio dopamino kiekio padidėjimo caudate (Czoty et al. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Šie tyrimai aiškiai rodo, kad PET biologinio pasiskirstymo ir kinetikos rodikliai tiesiogiai numato narkotikų vartojimą narkotikais ir tarp jų. Tačiau, kadangi šie tyrimai tik ištyrė stimuliatorių poveikį, dar reikia nustatyti, ar šie metodai bus naudingi, kai jie taikomi kitoms vaistų klasėms.

Neurochemistry

Kitas svarbus narkotikų vartojimo elgsenos veiksnys yra tiriamo vaisto neurochemija. Apskritai, neurotransmiterio dopamino poveikis buvo susijęs su įvairių dirgiklių elgesio stiprinimu. Viename iš plačiausiai paminėtų psichomotorinių stimuliatorių poveikio tyrimų buvo nustatyta reikšminga koreliacija tarp kokaino analogų serijos, kurią reikia vartoti savarankiškai, ir jų priklausomybės nuo DAT (Ritz ir kt. 1989). Šis tyrimas buvo paremtas kitais tyrimais, rodančiais, kad selektyvūs DAT inhibitoriai veikia kaip teigiami sustiprintojai (Wilcox et al. 2002). Svarbu tai, kad šie duomenys prieštarauja selektyvių SERT arba NET inhibitorių poveikiui, nes nebuvo nustatyta, kad šie junginiai yra savarankiškai vartojami laboratoriniais gyvūnais, ir jie nėra atsakingi už piktnaudžiavimą (Howell 2008; Howell ir Byrd 1995).

Žmonėms, atsižvelgiant į duomenis, gautus iš nežmoginių primatų, dopaminas taip pat buvo susijęs su narkotikų vartojimu. Šie tyrimai pirmiausia buvo atlikti naudojant neuromedžiagavimą, ir daugelis rezultatų yra glaudžiai susiję su ikiklinikiniais tyrimais, atliktais nežmoginiuose primatuose. Pavyzdžiui, tarp subjektų subjektyvus kokaino poveikis (Volkow et al. 1997a) arba metilfenidatas (Volkow et al. 1999b) koreliuoja su DAT užimtumu. Atitinkamai, tiek nežmogiškuose, tiek žmogaus primatuose, dopaminerginė sistema yra glaudžiai susijusi su narkotikų vartojimu. Tačiau svarbu pažymėti, kad kitos sistemos, ypač serotonerginės ir glutamaterginės sistemos, taip pat gali atlikti svarbų vaidmenį narkotikų vartojimo elgsenoje (Bubar ir Cunningham 2006; Howell ir Murnane 2008; „Kalivas“ ir „O'Brien 2008“; Kalivas ir Volkow 2005).

PET neurofotografavimas dažniausiai naudojamas apibūdinant vaistų sąveiką su baltymų taikiniais, kurie gali būti susiję su jų elgesio poveikiu. Pavyzdžiui, PET vaizdavimas reeso beždžionėse naudojant [¹⁸F] -FECNT, DAT selektyvus radioligandas, parodė, kad FECNT žymi jautrią kokaino surišimo vietą. Be to, atsižvelgiant į vaisto dozės svarbą narkotikų vartojimui, norint atsirasti elgsenos poveikiui, reikėjo kokaino dozių, kurios sukėlė didelį DAT užimtumą.Votaw et al. 2002). Panašiai buvo įvertintas ryšys tarp vietinių anestetikų dozių, dėl kurių atsiranda didelių DAT okupacijų, ir stiprinantis poveikis buvo nustatytas reeso beždžionėse (Wilcox et al. 2005). Dimetokaino dozės, palaikančios didžiausius atsako rodiklius pagal antrosios eilės vaistų vartojimo grafiką, sukėlė DAT okupacijas tarp 66 – 82%. Šios vertės labai atitinka žmogaus PET tyrimų rezultatus, kurie parodė, kad DAT okupacijos buvo tarp 60 – 77% kokaino dozėms, apie kurias buvo pranešta kaip atlygį (Volkow ir kt., 1997). Jie taip pat atitinka PET vaizdavimo duomenis reeso beždžionėse, kurie parodė, kad kokaino DAT okupacijos tarp 65 – 76% palaiko didžiausius atsako rodiklius (Wilcox et al. 2002).

Skirtingai nuo dimetokaino, ir atitinka ankstesnes ataskaitas apie ribinį sustiprinimą (Ford ir Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), prokainas buvo neveiksmingas palaikydamas savęs administravimą ir dėl to DAT okupacijos tarp 10 – 41%Wilcox et al. 2005). Tačiau, nepriklausomai nuo narkotikų, in vivo mikrodializė parodė, kad stiprinantis poveikis ir DAT užimtumas buvo glaudžiai susiję su vaistų sukeltu ekstraląstelinio dopamino kiekio padidėjimu. Šie tyrimai iliustruoja PET vaizdavimo galias atskleisti narkotikų vartojimo elgsenos mechanizmus, ypač kai jie susiję su monoamino transporteriais, ir pabrėžia, kad PET vaizdavimo transliacijos pobūdis yra naudingas nežmoginiams primatams. Norint iliustruoti ryšį tarp žinomų narkotikų vartojimo veiksnių ir neuromedualizavimo tyrimų rezultatų, žr Lentelė 1. Remiantis šiais duomenimis, neseniai buvo įrodyta, kad metilfenidato vartojimas DAT yra labai suderintas tarp reeso beždžionių ir žmonių, kai vaisto koncentracija kraujyje yra suderinta (Wilcox et al. 2008).

Žinomų narkotikų vartojimo elgsenos veiksnių ryšys su nežmogiškų primatų ir žmonių neurografinio tyrimo rezultatais

PET neurofotografavimas taip pat buvo naudojamas kitų stimuliatorių baltymų įsisavinimui tirti. Pavyzdžiui, iki šiol DAT vaidmuo elgsenos skatinančio vaisto modafinilo veikloje nebuvo tinkamai dokumentuotas. Atsižvelgiant į subjektyvaus poveikio narkotikų vartojimui svarbą, daugelis klinikinių tyrimų rodo, kad modafinilas gali pagerinti klinikinius rezultatus, susijusius su priklausomybės nuo kokaino gydymu, sumažindamas savęs pranešimus apie troškimą ir kokaino sukeltą euforiją (Anderson et al. 2009; Dackis ir kt. 2005; Dackis ir kt. 2003; Hart et al. 2008) per galimą DAT tarpininkavimo mechanizmą (Volkow et al. 2009; Zolkowska ir kt. 2009). Šiuo tikslu neseniai atliktas tyrimas su reesus beždžionėmis parodė, kad in vivo modafinilo poveikis DAT yra panašus į kitus stimuliatorius, pvz., kokainą (Andersen ir kt. 2010). Modafinilas sukėlė naktinio judesio stimuliatoriaus poveikį ir atstatė gesintą atsaką, kurį anksčiau palaikė kokainas. Efektyvi modafinilo dozė sukėlė maždaug 60% DAT įsisavinimą striatum ir žymiai padidino ekstraląstelinį dopamino kiekį, panašų į poveikį, pastebėtą po kokaino dozių, kurios patikimai palaikė savęs vartojimą (Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). Laikantis šių išvadų, Madras ir kolegos (2006) nustatė, kad modafinilas (8.0 mg / kg) sukėlė maždaug 54% DAT užsikrėtimą kūdikių striatume. Panašiai kliniškai reikšmingos modafinilo dozės žymiai padidino ekstraląstelinį dopamino kiekį, blokuodamos DAT žmogaus smegenyse (Volkow et al. 2009).

Rezultatai, gauti naudojant neuromedžiagą, suteikia svarbią informaciją apie modafinilo veikimo mechanizmą ir rodo mažą poveikį, susijusį su DAT poveikiu nežmoginiams primatams, kurie gali būti svarbūs piktnaudžiavimui žmonėmis. Iš tiesų modafinilo dozės, kurios yra gerokai didesnės už kliniškai reikšmingą dozę, išlaiko vaistus rhesus beždžionėms (Auksas ir Balsteris 1996) ir žmonėms, vartojantiems modafinilį didesniu greičiu nei placebo, tam tikromis laboratorinėmis sąlygomis (\ tStoops ir kt. 2005). Vis dėlto atrodo, kad jo mažas stiprumas DAT riboja modafinilo savarankišką vartojimą nežmoginiams primatams (Auksas ir Balsteris 1996) ir atsakomybės už piktnaudžiavimą žmonėmis \ tJasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Šie tyrimai parodė, kad PET vaizdavimo galia apibūdina su stimuliatoriais susijusį transporterio poveikį ir jų ryšį su narkotikų vartojimu.

Nepaisant didelių pastangų, skirtų kurti vaistus, skirtus piktnaudžiavimui kokainu gydyti, šiuo metu klinikiškai nėra naudojama veiksminga farmakoterapija. Atsižvelgiant į svarbų DAT vaidmenį vartojant narkotikus, junginių, nukreiptų į DAT, sukūrimas yra pagrįstas požiūris į piktnaudžiavimo kokainu farmakologinį gydymą. Su nežmoginiais primatais buvo atlikta daugybė tyrimų, kuriuose buvo įvertintas DAT inhibitorių veiksmingumas mažinant kokaino vartojimą savarankiškai. PET neurovizija kiekybiškai įvertino DAT užimtumą vartojant elgesiui reikšmingas dozes, apibūdino narkotikų įsisavinimo smegenyse laiką ir užfiksuotus vaistų sukeltus smegenų kraujotakos pokyčius kaip smegenų aktyvacijos modelį. Selektyvūs DAT inhibitoriai veiksmingai sumažino kokaino vartojimą, tačiau tik esant dideliam (> 70%) DAT užimtumui. Pavyzdžiui, veiksmingos DAT selektyvaus inhibitoriaus RTI-113 dozės, kurios, priklausomai nuo dozės, sumažino atsaką į kokainą, DAT užėmė 72–84% (Wilcox ir kt., 2002). Panašūs rezultatai buvo pastebėti ir su kitais DAT selektyviais inhibitoriais, įskaitant feniltropano RTI-177 ir fenilpiperazino GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Selektyvūs serotonino transporterio (SERT) inhibitoriai taip pat veiksmingai mažino kokaino vartojimą ir blokavo kokaino sukeltą smegenų aktyvaciją ir padidino ekstraląstelinį dopaminą (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002; Howell ir Wilcox 2002). Panašiai DAT ir SERT, RTI-112 mišrusis veikimo inhibitorius žymiai sumažino kokaino savarankišką vartojimą per reusus beždžiones dozėmis, sukeliančiomis DAT užimtumo lygį žemiau aptikimo ribos (Lindsey ir kt., 2004). Be to, selektyvių SERT inhibitorių fluoksetino arba citalopramo ir selektyvaus DAT inhibitoriaus RTI-336 bendrai vartojimas sukėlė stipresnį kokaino savarankiško vartojimo sumažėjimą, lyginant tik su RTI-336, netgi lyginant su DAT užimtumo lygiu (Howell et al. 2007). Panašiai kaip ir stimuliatorių sukeltų operantų didėjimo padidėjimas, ir atsižvelgiant į neurochemijos svarbą nustatant vaistų vartojimo elgseną, atrodo, kad serotonerginis poveikis padidina kokaino suvartojimo slopinimą DAT inhibitoriais.

Konkurencija tarp radioaktyviai pažymėtų ligandų ir endogeninių neurotransmiterių yra alternatyvi priemonė įvertinti narkotikų vartojimo neurocheminius veiksnius. Konkrečiai kalbant, šis metodas suteikia veiksmingą būdą įvertinti vaistų sukeliamus ekstraląstelinių neurotransmiterių koncentracijų pokyčius in vivo (Žr. Laruelle 2000). Pavyzdžiui, SPECT atvaizdavimas naudojant dopamino D2 receptoriaus ligandą [¹²³I] ženklintas jodobenzamidas (IBZM) kūdikiams ir reeso beždžionėms dokumentavo amfetamino sukeltą jungimosi poslinkį, matyt, dėl vaistų sukelto ekstraceliulinio dopamino kiekio padidėjimo (Innis ir kt. 1992). Po metamfetamino vartojimo teigiamos koreliacijos tarp D2 receptorių surišimo kūdikiams ir didžiausio dopamino išsiskyrimo, išmatuoto mikrodializės vervetinėse beždžionėse, metu.Laruelle et al. 1997). Be to, išankstinis gydymas su dopamino sintezės inhibitoriumi, alfa-metil-paratirozinu, susilpnėjęs amfetamino sukeltas ekstraląstelinio dopamino padidėjimas ir D2 receptorių surišimas, patvirtinantis, kad pastarąjį poveikį sukėlė dopamino išsiskyrimas.

PET neuroformavimas su [¹⁸F] ženklinta fluoroclebopridas (FCP) kaip grįžtamasis D2 receptoriaus ligandas, apibūdinantis stimuliatoriaus sukeltą dopamino išsiskyrimą reeso beždžionėse (Mach et al. 1997). Intraveninis kokaino, amfetamino, metilfenidato ir metamfetamino vartojimas kiekvienas padidėjęs FCP išsiskyrimo iš bazinio ganglio kiekis, atitinkantis kiekvieno vaisto gebėjimą padidinti ekstraląstelinį dopaminą. [¹¹C] ženklinti raclopride tyrimai kūdikiams (Dewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) ir [¹⁸F] ženklinti fallypride tyrimai su reeso beždžionėmis (Mukherjee ir kt. 1997) dokumentavo, kad šiuos poveikius galima įrodyti keliais radioligandais ir daugeliu primatų rūšių. Tokiu būdu narkotikų sukeltas radioligandinio jungimosi poslinkis yra svarbi priemonė, nagrinėjanti in vivo neurochemija narkotikų vartojimo elgsenoje. Tačiau svarbu pažymėti, kad vaisto veikimo mechanizmas, santykinis radioligando ir endogeninio neurotransmiterio afinitetas, baltymų tankis specifiniuose smegenų regionuose ir tiesioginė sąveika tarp vaisto ir jo metabolitų su baltymų taikiniu yra visi svarbūs aspektai, kurie gali būti daryti įtaką. \ t in vivo perkėlimo tyrimai.

PET tyrimas taip pat buvo naudojamas nežmoginiams primatams, kad būtų ištirtas receptorių farmakologinis poveikis, turintis įtakos dopamino išsiskyrimui. Viename tyrime išankstinis gydymas mGluR1 receptoriaus antagonistu 2-metil-6- (feniletinil) piridinu (MPEP) susilpnino dopamino išsiskyrimą metamfetaminu, išmatuotas pagal [¹¹C] pažymėtas MNPA (Tokunaga ir kt. 2009). Panašiai mGluR2 agonistas LY354740 stiprina amfetamino sukeltą dopamino išsiskyrimą, išmatuotą pagal [¹¹C] pažymėtas raclopidas (van Berckel ir kt. 2006). Panašiai kaip ir biologinio pasiskirstymo tyrimuose, tiriant vaistinio preparato veikimo trukmę, galima naudoti radioteritorių perkėlimą pagal vaistų sukeltą neurotransmiterių koncentracijos padidėjimą.Narendran et al. 2007). Be to, neseniai buvo pripažintas PET radioligandų vidinio veiksmingumo svarba. Pavyzdžiui, D2 receptoriaus agonisto radioligandas MNPA yra jautresnis nei D2 antagonisto radioligandas raclopridas, dėl amfetamino sukelto dopamino kiekio padidėjimo (Seneca ir kt. 2006). Tai atitinka ankstesnį in vitro konkurencijos privalomasis darbas, rodantis, kad agonistai turi didesnį matomą afinitetą receptoriams, pažymėtiems agonistiniais radioligandais, negu antagonistų radioligandai (Sleight ir kt. 1996). Žvelgiant į priekį, geresnis šių farmakodinaminių ir farmakokinetinių veiksnių supratimas greičiausiai suteiks naujų įžvalgų apie nervų mechanizmus, kurie skatina vaistų vartojimą.

Neurocircuitry

Neinvazinis smegenų kraujotakos matavimas su PET neuromedžiacija ir [¹⁵O] vanduo yra naudinga priemonė apibūdinti ūminius vaistų sukeltus smegenų veiklos pokyčius. Pavyzdžiui, po ūminio iv kokaino vartojimo ūmaus, narkotikų nekenčiančio reeso beždžionių buvo nustatyti funkciniai smegenų kraujotakos pokyčiai naudojant PET vaizdavimą.Howell et al. 2001; Howell et al. 2002). Šiuose tyrimuose smegenų aktyvavimo žemėlapiai, normalizuoti į pasaulinį srautą, parodė ryškią kokaino sukeltą prefrontalinės žievės aktyvaciją, ypač dorsolateraliai. Svarbu tai, kad ta pati selektyvaus SERT inhibitoriaus alaprokrato dozė susilpnino smegenų aktyvumo poveikį, narkotikų sukeltą striatalo dopamino padidėjimą ir savarankišką kokaino vartojimą (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002). Taigi, buvo glaudus suderinimas in vivo narkotikų vartojimo, neurochemijos ir funkcinės vaizdavimo priemonės.

Naujausias tyrimas buvo pirmasis, kuris naudojo PET vaizdą su [¹⁵O] vanduo, kad dokumentuotų ūminius kokaino sukeltus smegenų aktyvumo pokyčius, kai kokaino savarankiškai vartojami nežmoginiai primatai (Howell et al. 2010). Pagrindinės aktyvacijos sritis apėmė priekinę cingulinę žievę, regioną, susijusį su išplėstine limbine sistema. Be to, panaši į tyrimus, kuriuose pranešama apie sąlytį su vaistais susijusiais aplinkos stimuliais žmonėms, su vaistais susiję stimulai padidino regioninį smegenų kraujotaką dorsomedialinio prefrono žievėje, o tai rodo, kad aktyvus žievės aktyvumas. Atitinka gerai žinomą literatūrą, kurioje pranešama apie kiekybinius ir kokybinius atsako į kokainą skirtumus, priklausomai nuo to, ar vaistas skiriamas pasyviai, ar savarankiškai.Dworkin ir kt. 1995; Hemby ir kt. 1997), šie rezultatai dokumentuoja kokaino sukeliamus smegenų aktyvacijos modelio kokybinius skirtumus kontingento metu, palyginti su neapibrėžtu narkotikų vartojimu. Taip pat, atsižvelgiant į šią literatūrą, savarankiškai vartojamo kokaino smegenų medžiagų apykaitos poveikis rhesus beždžionėms, nustatytas pagal 2DG autoradiografiją (Porrino et al. 2002) kokybiškai skiriasi nuo ankstesnių eksperimentų rezultatų, panaudojant nepageidaujamą vaisto vartojimą vaistams, kurie nebuvo gydyti anksčiau.Lyons ir kt. 1996). Šiuose tyrimuose pabrėžiama ikiklinikinių modelių, apimančių savanorišką narkotikų vartojimą, svarba ir svarbios įžvalgos apie narkotikų vartojimo elgesį.

Pastaruoju metu buvo pasiekta tam tikros sėkmės įgyvendinant farmakologinę fMRI, kad būtų galima ištirti vaistų vartojimą nežmoginiuose primatuose (Brevard et al. 2006; Jenkins ir kt. 2004; Murnane ir Howell 2010). Eksperimentai su anestezuotais cynomolgus beždžionėmis naudojo geležies oksido nanodalelių (IRON) metodą, kad būtų galima įvertinti santykinį smegenų kraujo tūrį (rCBV) po ūminio intraveninio amfetamino vartojimo.Jenkins ir kt. 2004). Amfetaminas sukėlė ryškių rCBV pokyčių tose srityse, kuriose yra didelis dopamino receptorių tankis, taip pat susijusios grandinės. Didžiausias rCBV padidėjimas buvo pastebėtas parafazikuliniame talamoje, branduolyje accumbens, putamene, caudate, materia nigra ir ventralinio aspiracinėje srityje.

Siekiant pašalinti anestetikų sukrėtimą, kitas ambicingas darbas bandė išplėsti šiuos atradimus, nustatydamas, kad narkotikų vartojimas nejudančiame nežmoginiame primate. Tačiau kyla didelių sunkumų, susijusių su fMRI vaizdų ėmimu į sveikus gyvūnus, nes jis iš esmės yra jautresnis subjektų judėjimui nei PET vaizdavimas ir reikalauja tvirtinimo įrangos, pagamintos tik iš spalvotųjų metalų. Nepaisant šių iššūkių, fMRI turėtų būti labai veiksmingas apibūdinant narkotikų sukeliamus smegenų veiklos pokyčius sistemų lygmeniu. Iš tiesų, panašus į jo neurocheminį poveikį (Baumann ir kt. 2008; Murnane ir kt. 2010), neseniai atliktas tyrimas parodė, kad MDMA aktyvuoti smegenų regionai sutapo su mezolimbinių ir mezokortikinių dopamino takų inervaciniais modeliais ir seroserginiais keliais (Brevard et al. 2006). Toliau remiant šiuos duomenis, mūsų laboratorijos duomenys, naudojant fMRI reeso beždžionėse, parodė panašų sudėtingą smegenų aktyvumo poveikį, kurį sukėlė MDMA, su dopaminerginio ir serotonerginio aktyvinimo elementais (1 pav). Rezultatai rodo, kad stimuliantai su įvairiais veikimo mechanizmais gali paskatinti unikalų poveikį smegenų veiklai. Palyginus šiuos unikalius profilius su skirtingais savarankiško narkotikų vartojimo būdais, būtų galima geriau suvokti narkotikų vartojimo elgesio neurocirkuliaciją.

Kairiajame skydelyje rodomi regionai, kurie gauna dopamino ir serotonino (mėlynos) inervacijas, regionus, kurie gauna užsikrėtimą serotoninu, bet nedaug dopamino inervacijos (žalios), ir regionus, kuriuose yra dopamino ir serotonino ląstelių. ...

Ūminis stimuliatorių poveikis galvos smegenų kraujotakai ir metabolizmui buvo tiriamas žmonėms, dažnai tiems, kurie siekia apibrėžti narkotikų sukelto euforijos neuronų pagrindus kaip narkotikų vartojimo veiksnį. Atsiradus ūminiam kokaino ir susijusių stimuliatorių vartojimui, pastebėtas priekinės cinguliacijos aktyvavimas (Breiter ir kt. 1997; Volkow et al. 1999c) ir su kokainu susiję aplinkosauginiai ženklai (Childress et al. 1999; Kilts ir kt. 2001; Maas ir kt. 1998; Wexler ir kt. 2001). Be to, atsakas į kokainą taip pat buvo pastebėtas dorsolaterinio prefrono žievės aktyvavimas (Kufahl et al. 2005) ir kokaino užuominas (Grant et al. 1996; Maas ir kt. 1998). Metilfenidato intraveninis vartojimas normaliems asmenims sukėlė kintančius smegenų metabolizmo pokyčius.Volkow et al. 1997b). Pacientams, turintiems didesnį dopamino D2 receptorių prieinamumą, būdingas didesnis metabolizmas, tuo tarpu tie, kurių D2 yra mažesnis, pasižymėjo sumažėjusiu metabolizmu. Panašūs rezultatai buvo pastebėti vartojant kokaino vartotojus, kuriems metilfenidato sukeltas metabolizmo padidėjimas dešinėje arbitofrontinėje žievėje ir dešinėje striatume buvo susijęs su narkotikų troškimu (Volkow et al. 1999c). Kiti tyrėjai pranešė, kad ūminis kokaino vartojimas padidina smegenų kraujotaką, daugiausia frontaliniuose ir parietiniuose regionuose.Mathew et al. 1996).

Šie regioniniai padariniai pabrėžia svarbų integruotos grandinės vaidmenį priklausomybės nuo kokaino kontekste. Išsiplėtusios limbinės sistemos dalis yra anatomiškai prijungta prie prefrono žievės ir branduolio akumbenso, tarnauja įvairioms funkcijoms, įskaitant nuotaiką ir pažinimą (Devinsky ir kt. 1995; Vogt et al. 1992). Dorsolateriniai ir dorsomedialiniai prefrontaliniai žievės yra aktyvuojamos vykdant įvairias pažintines užduotis, kurioms reikia darbo atminties ar tikslinio elgesio („Fuster 1997“). Taigi akivaizdu, kad kokaino poveikis yra platesnis už limbinę sistemą, siekiant įtraukti smegenų sritis, sudarančias sudėtingus pažinimo procesus.

Gerai dokumentuota, kad aplinkos kintamieji, pvz., Su kokainu susiję patarimai, gali veiksmingai sukelti fiziologinius atsakymus ir pranešimus apie kokaino troškimą ir nutraukimą (Ehrman et al. 1992). Vienas galimas šio atradimo mechanizmas yra dūmų sukeltas dopamino išsiskyrimas nugaros striatume (Volkow et al. 2006). Šiam teiginiui pagrįsti kiti pranešė apie sąlyginį dopamino išsiskyrimą ventralinėje stiatumoje, reaguojant į amfetamino užuominas (Boileau et al. 2007). Įdomu tai, kad geriamojo metilo fenidato vartojimas su kokaino vartojančiais asmenimis žymiai padidino dopamino koncentraciją striatume, matuojant C11 raclopido išsiskyrimą, tačiau nepavyko sukelti troškimo, nebent pacientai kartu patyrė kokaino atspalvių (Volkow et al. 2008). Taip pat įrodyta, kad su narkotikais susiję patarimai moduliuoja stimuliatorių smegenų medžiagų apykaitos poveikį kokaino pažeidėjams. Viename tyrime metilfenidato smegenų medžiagų apykaitos poveikis padidėjo kokaino vartojantiems pacientams, kai metilfenidatas buvo vartojamas kartu su metilfenidatais.Volkow et al. 2003). Narkotikų sukeltas didelio vaisto savarankiškų pranešimų padidėjimas taip pat buvo didesnis, kai tiriamieji gavo metilfenidatą, susijusį su metilfenidatais, ir savianalizės priemonės reikšmingai koreliavo su smegenų medžiagų apykaitos poveikiu. Panašūs rezultatai buvo gauti ir tiems asmenims, kurie patyrė minimalų patirties su stimuliuojančiais vaistais (Volkow et al. 2006). Atitinkamai, neurofiltravimas yra svarbi priemonė, skirta įvertinti mechanizmus, kurie tarpininkauja narkotikų vartojimo moduliavimu pagal aplinkos stimulus.

Kitame darbe, vertinančiame aplinkos kintamųjų vaidmenį narkotikų vartojime, mokslininkai naudojo fMRI, kad palygintų neuronų kontūrus, aktyvuotus su kokainu susijusiais prieš neutraliomis dirgikliais žmonėms, turinčius kreko kokaino piktnaudžiavimo istoriją. Su kokainu susiję stimulai suaktyvino priekinę cingulinę ir prefrontalinę žievę, o šių regionų aktyvumo lygiai numatė savęs pranešimus apie troškimą (Maas ir kt. 1998). Tikriau kontroliuojamas tyrimas palygino su kokainu susijusių stimulų, lauko gamtos scenų ir seksualinio turinio poveikio kokaino pažeidėjų ir įprastų kontrolės subjektų poveikį.Garavan ir kt. 2000). Smegenų regionai, kurie yra ypač svarbūs tarpininkaujant narkotikų vartojimui ir išrinktasis troškimas, buvo operatyviai apibrėžti kaip tie, kurie parodė gerokai didesnį aktyvavimą, kai kokaino piktnaudžiavimo žmonės vertino su kokainu susijusius stimulus nei tada, kai jie žiūrėjo į gamtos scenas ar seksualines scenas, ir žymiai didesnį aktyvavimą, kai žiūrėjo kokaino vartotojas su kokainu susijusių stimulų, nei įprastai kontroliuojantys asmenys vertina su kokainu \ t Per visą smegenis priekiniai cinguliai, parietaliniai skilteliai ir caudatas buvo vieninteliai regionai, nustatyti naudojant šiuos kriterijus, konkrečiai dalyvaujant su kokainu susijusiais užuominais ir galbūt tarpininkaujančiais potraukiais. Svarbu tai, kad anterior cingulate buvo susijęs su pažinimu, įskaitant sprendimų priėmimą (Walton et al. 2007). Vėlesniame darbe buvo išnagrinėtas ryšys tarp galvos smegenų aktyvacijos priklausomybės nuo kokaino, bet abstinentų pacientų ir vėlesnio recidyvo, susijusio su piktnaudžiavimu kokainu (Kosten ir kt. 2006). Šiame tyrime smegenų, motorinių ir kognityvinių-emocinių apdorojimo sričių smegenų aktyvavimas buvo labai nuspėjamas vėlesniam atkryčiui, ir buvo gerokai labiau prognozuojantis atkrytį nei subjektyvūs troškimų pranešimai, palaikantys funkcinių neurografinių vaizdų naudojimą kaip vaistų kūrimo priemonę.

Ilgalaikiai narkotikų vartojimo padariniai

Neurochemistry

Pagrindinis funkcinio neurofotografavimo privalumas yra gebėjimas naudoti išilgines konstrukcijas, kurios apima pakartotinius matavimus ilgesnį laiką. Šis požiūris buvo veiksmingai naudojamas nežmoginiams primatams apibūdinti ir trumpalaikius, ir ilgalaikius smegenų chemijos pokyčius, susijusius su narkotikų vartojimu. Pavyzdžiui, PET vaizdavimo tyrimai buvo atlikti socialiai laikomuose cynomolgus beždžionėse, siekiant apibūdinti lėtinio kokaino poveikio poveikį dominuojantiems ir pavaldiniams asmenims. Nors dominuojančios beždžionės iš pradžių turi didesnį D2 receptorių prieinamumą (\ tGrant et al. 1998; Morgan et al. 2002), lėtinis savarankiškai vartojamo kokaino poveikis sukėlė D2 koncentraciją, kuri iš esmės nesiskyrė nuo tų, kurie buvo nustatyti pavaldiniuose beždžionėse (Czoty et al. 2004). Autoriai padarė išvadą, kad lėtinis kokaino poveikis sumažino dopamino receptorių prieinamumą. Vėlesniame tyrime buvo tiriamas D2 receptorių prieinamumas per ilgą laiką vartojant kokainą (Nader et al. 2006). Trijuose pacientuose, kurie tik vieną savaitę patyrė kokainą, D2 receptorių prieinamumas vėl pasiekė pradinį lygį, per tris savaites pasireiškė prieš narkotikų vartojimą. Penki subjektai, kurie savarankiškai vartojo kokainą dvylika mėnesių, buvo tiriami dėl kokaino susilaikymo. Trys iš penkių tiriamųjų parodė visišką D2 receptorių išieškojimą per tris mėnesius nuo abstinencijos, o kiti du asmenys po vienerių metų susilaikė. Atsigavimo greitis nesusijęs su bendru narkotikų vartojimu per 12 mėnesių nuo kokaino savarankiško vartojimo. Įdomu pažymėti, kad po D2 receptorių antagonisto racloprido (D2 receptorių antagonisto) padidėjimo padidėjo ir individualūs DXNUMX receptorių išgijimo greičio skirtumai.Czoty et al. 2005). Nepaisant bet kokių neatitikimų, šie tyrimai rodo, kad beždžionės, turinčios ilgalaikę kokaino vartojimo istoriją, patikimai rodo mažesnius D2 receptorių tankius tokiu būdu, kuris koreliuoja su kokaino doze ir poveikio trukme (Moore ir kt. 1998; Nader et al. 2002).

Gerai pripažinta, kad narkotikų vartojimo elgesį gali lengvai paveikti ir aplinkos sąlygos, ir narkotikų istorija. Siekiant nustatyti neurobiologinius mechanizmus, pagrindžiančius narkotikų vartojimo elgsenos įtaką aplinkai, buvo naudojami neuromedualizavimo metodai. Kaip jau buvo aprašyta anksčiau, kokainas gali patikimai veikti kaip sustiprintojas pavaldiniuose beždžionėse, tačiau nesugeba išlaikyti savęs įvedimo dominuojančiuose beždžionėse. Panašiai subordinuoti gyvūnai buvo jautresni kokaino stiprinimo poveikiui, pasirinktam taikant pasirinkimo procedūrą, tokiu būdu jie pasirinktų mažesnę kokaino dozę maistui, palyginti su dominuojančiais gyvūnais (Czoty et al. 2005). Šie dominuojančio rango skirtumai tarp socialiai laikomų nežmoginių primatų yra siejami su diferenciniais dopamino D2 receptorių lygiais, išmatuotais su [¹⁸F] - pažymėtas FCP (žr Nader ir Czoty 2005). Vyrų cynomolgus beždžionių socialinis būstas padidino dominuojančių gyvūnų D2 receptorių prieinamumą, nekeičiant pavaldžių grupių narių, ir šie pokyčiai turėjo didelį poveikį kokaino savarankiškam vartojimui (Morgan ir kt., 2002).

Svarbu tai, kad apsauginis poveikis, susijęs su dideliu D2 receptorių tankiu dominuojančiuose gyvūnuose, gali būti susilpnintas ilgą kokaino poveikį (Czoty et al. 2004), rodo, kad yra ryški sąveika tarp narkotikų vartojimo ir narkotikų istorijos. Be to, pastaba, kad moterų cynomolgus beždžionės rodo reikšmingus D2 jungimosi potencialo pokyčius, susijusius su menstruacinio ciklo faze, rodo, kad lyties skirtumai reikalauja atlikti tyrimą kaip papildomą narkotikų vartojimo elgsenos veiksnį (Czoty et al. 2009). Apžvelgti pokyčius, matuojamus primatuose kaip narkotikų istoriją, anatominį lokalizavimą 2 pav. Kartu šie tyrimai rodo, kad narkotikų istorija kaip narkotikų vartojimo veiksnys lemia monoamino sistemų plastiškumą.

Anatominis ilgalaikių pokyčių, kurie buvo matuojami nežmoginiais primatais, buvimas dėl piktnaudžiavimo narkotikais poveikio. Viršuje esantis vaizdas yra sagitali sekcija iš reprezentatyvaus resuso beždžionių smegenų su skersiniais skerspjūviais ...

Klinikiniai tyrimai, kurių metu buvo naudojamas funkcinis vaizdavimas, siekiant apibūdinti narkotikų istorijos poveikį, pirmiausia buvo orientuoti į ilgalaikius asmenų, turinčių sudėtingą daugelio vaistų vartojimo istoriją, pokyčius. Panašiai kaip ir nežmoginiai primatai, lėtinis stimuliuojančių vaistų poveikis žmonėms taip pat gali žymiai sumažinti dopaminerginės funkcijos neuronų žymenis. PET tyrimai, apibūdinantys dopamino D2 receptorius, patikimai dokumentavo ilgalaikius D2 receptorių tankio mažėjimus stimuliatorių piktnaudžiavimuose (Volkow ir Fowler 2000). D2 receptorių funkcijos sumažėjimas gali dar labiau sumažinti atlygio grandinių jautrumą natūralių pranašumų stimuliavimui ir padidinti riziką vartoti narkotikus (Volkow et al. 2004). Įdomu tai, kad tarp kokaino priklausomų subjektų ir suderintų kontrolinių preparatų, nustatytų pagal [...], nebuvo pastebėtas D1 receptorių tankio skirtumas.¹¹C] pažymėtas NNC 112 (Martinez ir kt. 2009).

DAT tankis taip pat buvo įvertintas naudojant PET vaizdavimo tyrimus. Kokaino vartojantiems pacientams, dopamino transporterio tankis, atrodo, šiek tiek padidėjo netrukus po kokaino susilaikymo, bet po to normalizuojasi ilgalaikiu detoksikacija (Malison ir kt. 1998). Panašiai buvo stebėtas ir metamfetamino sukeltas smegenų dopamino žymenų tankio sumažėjimas (McCann ir kt., 1998; Sekine ir kt., 2001; Volkow ir kt., 2001b; Volkow ir kt., 2001d; Johansonas ir kt., 2006). Sumažintas DAT prieinamumas siejamas su narkotikų vartojimo trukme ir nuolatinių psichikos simptomų sunkumu. Sutrikusi psichomotorinė ir epizodinė atminties funkcija buvo susijusi su DAT prieinamumo sumažėjimu metamfetamino vartotojų striatum ir prefrontalinėje žievėje (Volkow ir kt., 2001d). PET vaizdavimas naudojant [¹¹C] pažymėtas d-treo-metilfenidatas, skirtas DAT kiekybiniam įvertinimui, nustatė dalinį DAT surišimą metamfetamino piktnaudžiavimo metu užsitęsusio abstinencijos metu (Volkow et al. 2001). Koreliacija išliko abstinencijoje, kaip matyti iš neseniai atlikto tyrimo, kuriame nustatyta, kad abstinentų metamfetamino vartotojų atminties trūkumas buvo susijęs su striatalų DAT jungimosi potencialo sumažėjimu (McCann ir kt., 2008).

Suderinus su ūminiu priekinės cinguliacijos aktyvavimu pagal kokainą (Henry ir kt. 2010; Howell et al. 2010; Murnane ir Howell 2010), ilgalaikis kokaino vartojimas sutrikdo baltųjų medžiagų vientisumą šiame smegenų regione (Lane ir kt. 2010). Be to, baltųjų medžiagų vientisumo trūkumas turi atvirkštinį ryšį su kokaino vartojimu sergančių pacientų susilaikymo nuo kokaino vartojimo trukme (Xu et al. 2010). Šie tyrimai parodė, kad narkotikų vartojimo istorija gali turėti įtakos žmonių dopaminerginėms sistemoms ir galbūt susijusioms su balta medžiaga. Dėl ilgalaikių pasekmių, susijusių su piktnaudžiavimu narkotikais, palyginimo su nežmoginiais primatais ir žmonėmis Lentelė 2.

Ilgalaikės pasekmės, susijusios su piktnaudžiavimu narkotikais nežmoginiais primatais ir žmonėmis, matuojant mikrodializės, autoradiografijos arba neuromedžiagos būdu

Narkotikų istorija taip pat buvo pasiūlyta komplikuoti CNS funkciją, atitinkančią „neurotoksinį“ poveikį. Atsižvelgiant į tai, vaistų istorijos poveikis pirmiausia buvo susijęs su amfetamino dariniais, pvz., Metamfetaminu ir MDMA. Įvairiomis sąlygomis MDMA turi selektyvų ir ilgalaikį poveikį smegenų serotonino sistemų žymenims. Iš tiesų vienas iš plačiausiai paminėtų šių neurotoksinio poveikio tyrimų parodė, kad MDMA sumažėjo serotonino audinių kiekis voverės beždžionėje (Ricaurte ir kt. 1988). Tačiau ankstyvieji tyrimai buvo riboti biocheminėmis ir histologinėmis analizėmis, kurios reikalavo lyginti tarp subjektų. Ankstyvas PET tyrimas babuoje apibūdino MDMA poveikį in vivo SERT prieinamumas naudojant [¹¹C] ženklinta McN5652 (Scheffel et al. 1998). Po gydymo MDMA du kartus per parą keturias dienas iš eilės, PET nuskaito, kad SERT kiekio sumažėjimas visuose smegenų regionuose buvo tiriamas po 13 – 40 dienų po gydymo vaistais, tačiau regioniniai skirtumai tarp jo akivaizdaus atsigavimo 9 ir 13 mėnesiais. Taip pat įrodyta, kad metamfetaminas mažina DAT prieinamumą kūdikiams (Villemagne et al. 1998) ir reeso beždžionės (Hashimoto ir kt. 2007). Tačiau kiti tyrimai suteikė daugiau dviprasmiškų rezultatų (Melega et al. 2008), įskaitant nedidelius ir trumpalaikius D1 receptorių prieinamumo pokyčius naudojant \ t¹¹C] ženklinta SCH23390 (Hashimoto ir kt. 2007). Be to, elgsenos mažėjimą, atsirandantį dėl neurocheminių pokyčių, kuriuos sukelia amfetamino darinių poveikis, buvo daug sunkiau nustatyti (Saadat ir kt. 2006; Winsauer et al. 2002).

Svarbu pažymėti, kad tyrimai, kuriuose aprašyti amfetamino darinių neurotoksinis poveikis laboratoriniams gyvūnams, buvo pagrįsti ne kontingentiniu vaistų vartojimu, o ne modeliais, apimančiais narkotikų vartojimo elgesį ir paprastai vartojant dideles ir kartotines dozes. Viename iš pirmųjų savarankiškai vartojamų MDMA neurocheminio poveikio nežmoginių primatų tyrimų metu rhesuso beždžionės savarankiškai administravo MDMA maždaug 18 mėnesių. PET neuroformavimas su [¹¹C] ženklinamas DTBZ buvo naudojamas kiekybiniam vezikulinio monoamino transporterio (VMAT) kiekybiniam įvertinimui po mažiausiai dviejų mėnesių vaisto abstinencijos (Fantegrossi ir kt. 2004). MDMA stiprinantis poveikis buvo selektyviai susilpnintas lėtiniu MDMA savireguliavimu, galbūt per MDMA neurotoksinį poveikį. Tačiau po gimdymo smegenų VMAT jungimosi potencialo reikšmingų pokyčių ir reikšmingų serotonino ar dopamino koncentracijos pokyčių nebuvo.

Naujausiame tyrime nustatyta, kad panašių reikšmingų SERT prieinamumo pokyčių po MDMA savarankiško vartojimo reeso beždžionėse trūksta.¹¹C] ženklinta DASB (Banks ir kt. 2008). Vadinasi, nenuoseklus vaistų vartojimas davė neurocheminių pokyčių, kai nėra elgsenos koreliacijų, o vaisto savarankiškas vartojimas davė elgesio pokyčius, nesant jokių reikšmingų neurocheminių koreliacijų. Todėl, atsižvelgiant į svarbų narkotikų sukelto neurotoksiškumo poveikį visuomenės sveikatai, tolesnis tyrimas yra aiškiai pagrįstas. Šiuo atžvilgiu PET vaizdavimas reeso beždžionėse parodė, kad gydymas prieš arba po poveikio antibiotikui minociklinu apsaugo nuo metamfetamino sukelto DAT prieinamumo sumažėjimo (Hashimoto ir kt. 2007). Tokie metodai, kaip šie, greičiausiai bus labai naudingi amfetamino darinių neurotoksinio poveikio prevencijai ar gydymui.

Žmonių MDMA vartotojų tyrimai parodė, kad visuotinis smegenų SERT surišimas yra ilgalaikis sumažėjimas, kuris buvo susijęs su ankstesnio MDMA naudojimo mastu (Ricaurte ir kt. 2000). Šie žmogaus tyrimai atitinka išvadas, gautas nežmoginių primatų, apie kuriuos pranešė ta pati tyrimo grupė. Lygiai taip pat, žmonės, turintys metamfetamino vartojimo istoriją, vaizduojantys po maždaug trejų metų abstinencijos, sumažino DAT prieinamumą caudate ir putamen, remiantis C-11 WIN-35,428 PET tyrimais (McCann et al. 1998). Preliminarus amfetamino vartojimo MDMA pramogų naudotojų tyrimas taip pat pranešė apie sumažėjusį striatalų DAT privalomumą, kurį nustatė SPECT vaizdavimas naudojant [¹²³I] pažymėtas B-CIT (Reneman et al. 2002). Tačiau, panašiai kaip ir laboratorinių gyvūnų tyrimai, žmogaus tyrimai kartais davė abejonių. Pavyzdžiui, naujausi tyrimai, naudojant išilginius projektus, nerado reikšmingo koreliacijos tarp SERT prieinamumo sumažinimo ir piktnaudžiavimo MDMA mastu. Be to, SERT žymenų pagerėjimas nepavyko gydyti vaistais.Buchert ir kt. 2006; Thomasius et al. 2006).

Be PET ir SPECT neurografijos, magnetinio rezonanso spektroskopija (MRS) buvo veiksmingai taikoma tiriant tiriamuosius, kuriems buvo buvę amfetamino darinių. Šis metodas leidžia kiekybiškai įvertinti neurochemijas ir jų metabolitus bei galimus biocheminius žymenis gliozei ir ląstelių mirtims atskiruose smegenų regionuose. in vivo (Žr. Minati et al. 2007 pagrindinį aprašymą). Panašiai kaip ir PET vaizdavimas, šis metodas suteikė skirtingus rezultatus žmogaus MDMA piktnaudžiavimo atvejais. Viename tyrime sumažėjęs N-acetil-aspartato ir kreatino santykis buvo susijęs su atminties trūkumu MDMA vartotojams (Reneman et al. 2001). Tačiau kiti tyrimai parodė, kad tarp MDMA naudotojų ir kontrolinių subjektų biocheminių žymenų skirtumai nenustatyti.Cowan ir kt. 2007; Daumann ir kt. 2004). Reikia pripažinti, kad mažas magnetinio lauko stiprumas arba ribotas neuroanatominių regionų skaičius gali sumažinti jautrumą ir galimus neigiamus neigiamus rezultatus. Nežmoniškiems primatų tyrimams, kuriuose naudojami griežčiau kontroliuojami tiriamieji, didelio lauko stiprumo magnetai ir pakankamas priėjimas prie daugelio smegenų regionų, kad būtų galima replikuoti, reikia leisti mums spręsti šiuos klausimus.

Neurocircuitry

Vaistų istorijos įtaka baltymų surišimo pokyčiams in vivo papildo neseniai atliktas tyrimas, kuriame dokumentuojama kokaino sukeltų smegenų metabolizmo pokyčių kokaino savarankiško vartojimo funkcija (Henry ir kt. 2010). Eksperimentiškai naiviems reeso beždžionėms buvo suteikta daugiau galimybių gauti kokaino savarankišką vartojimą. PET neuroformavimas su [¹⁸F] ženklinama FDG buvo naudojama ūminio kokaino sukeltų smegenų medžiagų apykaitos pokyčių kokaino nekenksmingoje būsenoje ir ribotų bei išplėstinių prieigos sąlygų matavimui. Kokaino neturinčioje būklėje kokaino sukeltas smegenų apykaitos padidėjimas apsiribojo priekine cinguliacija ir medialine prefronine žievele. Padidėjusi kokaino ekspozicija dėl ribotos prieigos padidėjo kokaino sukeltas medžiagų apykaitos poveikis papildomose priekinės žievės zonose ir striatume. Akivaizdu, kad abiejose prieigos sąlygose tiems patiems gyvūnams buvo pastebėtas toleravimas kokaino sukeltam dopamino kiekio padidėjimui striatume.Kirkland Henry et al. 2009).

Progresyvi kortikinių ir striatų domenų įtrauktis į kokaino poveikį taip pat buvo įrodyta makakų beždžionėse, naudojant 2- [¹⁴C] deoksigliukozės (2-DG) metodas (Lyons ir kt. 1996; Porrino et al. 2004; Porrino et al. 2002). Tyrimų serijoje įvairios tiriamųjų grupės buvo vertinamos dėl neurokologinio atsako į kokainą pokyčių, įvertintų autoradiografija, atlikus skirtingą kokaino savarankiško vartojimo trukmę.Porrino et al. 2002; Porrino et al. 2004). Pradinė kokaino ekspozicija sukėlė kokaino metabolinį poveikį, kuris pirmiausia būdingas prefrontalinės žievės ventraliniuose medijos regionuose, lyginant su gydytų fiziologiniu tirpalu. Aktyvumo pokyčiai taip pat buvo pastebėti ventralinėje stiatumoje ir mažose dorsalinės stiatos srityse. Po lėtinio poveikio kokaino savarankiškam vartojimui, aktyvumas išsiplėtė per striatumą, kad apimtų ir nugaros, ir ventralinius regionus.

Palaipsniui didėjant kokaino medžiagų apykaitos poveikiui, panašus į gautus duomenis Henry ir kolegos (2010), kuris taip pat parodė, kad po kokaino anamnezėje, kai buvo vartojamas kokainas, kraujyje ir striatume pasireiškė metabolinis aktyvumas. Pagrindinis šių tyrimų skirtumas yra tas, kad kokaino vartojimo istorija padidino vaisto sukeltą gliukozės panaudojimo sumažėjimą, naudojant 2-DG metodą, o kokaino vartojimo istorija išryškino kokaino sukeltą gliukozės naudojimo padidėjimo modelį, naudojant FDG metodas. Šis neatitikimas gali būti siejamas su daugeliu procedūrinių skirtumų, įskaitant savarankišką vartojimą, palyginti su nešališku vaisto vartojimu, daugkartinėmis per sesijos dozėmis, lyginant su viena doze, bendrąja doze ir skirtumais tarp autoradiografijos ir FDG PET neurografijos. Be to, svarbu pažymėti, kad 2-DG tyrimo palyginimo sąlyga buvo gliukozės panaudojimas, kai atskiri subjektai reagavo pagal operacijos grafiką, dėl kurio buvo pristatytas maistas, o FDG tyrime palyginimo sąlyga buvo gliukozės panaudojimas tuo pačiu metu. tiriamiesiems buvo skiriamas fiziologinis tirpalas. Gali būti, kad sustiprinus atsaką į maistą, gali pasireikšti ryškus ir nepriklausomas poveikis arba smegenų aktyvacijos skirtumai, kai kokaino poveikis yra lyginamas su sustiprintu ar fiziologiniu tirpalu. Nepaisant to, nepaisant kokaino sukelto poveikio smegenų veiklai skirtumų, yra akivaizdus kortikinių ir subkortinių regionų įdarbinimo modelis dėl narkotikų istorijos. Dėl šios išplėstinės smegenų aktyvacijos modelio, kurį sukelia ūminis kokaino boliusas, santrauka 3 pav. Ši išvada gali paaiškinti, kodėl narkotikų vartojimo istorija paprastai padidina tiriamųjų jautrumą piktnaudžiavimo narkotikų poveikiui.

Padidėjęs metabolinio aktyvinimo pasiskirstymas pagal ūminį kokaino boliusą dėl savarankiško kokaino vartojimo. Viršutiniai koroniniai vaizdai nurodo smegenų regionus prefrontalinės žievės lygiu (kairėje) ir striatum (dešinėje). ...

PET vaizdavimas patvirtino sumažėjusį kraujo srautą lėtinių kokaino vartotojų prefrontalinėse korekcijose (Volkow et al. 1988). Papildomi tyrimai su PET ir SPECT vaizdais patvirtino šiuos rezultatus, įrodančius, kad smegenų perfuzijos trūkumas atsiranda esant aukštam dažniui (Holman et al. 1991; Holman et al. 1993; Levin ir kt. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Vietiniai perfuzijos trūkumai buvo glaudžiai susiję su smegenų metabolizmo pokyčiais. Lėtinių vartotojų smegenų gliukozės metabolizmo su FDG priemonės parodė, kad kokaino pašalinimo metu dopamino susijusių smegenų regionuose metabolinis aktyvumas padidėjo per trumpą laiką.Volkow et al. 1991). Po mėnesinių detoksikacijos išliko smegenų smegenų metabolizmo sumažėjimas. Toks pat sumažėjusio gliukozės metabolizmo modelis (Reivich et al. 1985) ir perfuzijos deficitas (\ tVolkow et al. 1988) buvo pastebėta kokaino vartotojų, kurie buvo vaizduojami kelis kartus, paprogramėse. Neseniai nuotaikos sutrikimai buvo susiję su regioniniais smegenų medžiagų apykaitos sutrikimais metamfetamino piktnaudžiavimuose. Be to, detoksikuoti kokaino vartojantys asmenys žymiai sumažino dopamino išsiskyrimą, matuojant metilfenidato sukeltą striatalo sumažėjimą [¹¹C] racloprido surišimas (Volkow ir kt., 1997). Metilfenidato sukeltos saviraiškos apie „dideles“ apie VAS taip pat buvo mažiau intensyvios vartojant kokainą. Atsižvelgiant į sutrikusią dopamino funkciją, amfetamino sukeltas striatalo dopamino išsiskyrimas yra priklausomas nuo kokaino priklausomų asmenų ir šis neryškus poveikis yra numatomas pasirinkimas savarankiškai vartoti kokainą (Martinez ir kt., 2007). Neseniai atlikus tyrimą, kuriame fMRI buvo naudojamas darbo atminties užduotyje priklausomiems pacientams, nustatyta, kad frontalinių, striatų ir talaminių smegenų regionuose buvo sutrikusi aktyvacija.Moeller et al. 2010). Svarbu tai, kad talaminis aktyvavimas reikšmingai koreliavo su gydymo atsaku. Galiausiai, regioninis smegenų gliukozės metabolizmas, matuojamas FDG įsisavinimu, buvo apibūdintas kartu su dopamino D2 receptoriais (Volkow ir kt., 1993, 2001a). Striatalų D2 receptorių sumažėjimas buvo susijęs su sumažėjusiu metaboliniu aktyvumu orbitinėje priekinės žievės dalyje ir detonifikuotų asmenų priekinėje cingulinėje žievėje. Priešingai, orbitinė priekinė žievė aktyviai vartojantiems kokainą buvo hipermetabolinis (Volkow et al. 1991). Be to, lėtiniai metamfetamino vartotojai parodė sumažėjusius striatalus D2 receptorius, kurių praradimas buvo susijęs su orbitofrontalinės žievės funkcija (Volkow ir kt., 2001a), regionui, kuris yra svarbus vykdomosioms funkcijoms. Metamfetamino vartotojai taip pat parodė neįprastą smegenų veiklą, nustatytą pagal PET tyrimus smegenų gliukozės metabolizmui matuoti, o aktyvumas parietalinėje žievėje ir mažesnis aktyvumas talamoje ir striatume (Volkow ir kt., 2001c). Kartu šie duomenys, pastebėti piktnaudžiavimo stimuliuojančiais asmenimis dokumentuose, dokumentuoja reikšmingą dopamino sistemų reguliavimą, kuris atsispindi smegenų apykaitos pokyčiuose srityse, kuriose dalyvauja atlygio schema.

Išvados

Neinvazinės neurografijos metodai padarė didelę pažangą mūsų dabartiniame supratime apie narkotikų vartojimo elgesio neurobiologiją ir narkomanijos gydymą žmonėms. Gebėjimas tirti vaistų sąveiką su specifiniais baltymų taikiniais in vivo nustatė farmakologinius veikimo mechanizmus, susijusius su piktnaudžiavimu narkotikais, ir remia vaistų kūrimo pastangas, kurios daugiausia buvo nukreiptos į narkotikų vartojimo elgsenos modelius. Piktnaudžiavusių stimuliatorių stiprinimas yra glaudžiai susijęs su DAT užimtumu, o DAT buvo nustatytas kaip galimas vaistų kūrimo tikslas. Smegenų kraujotakos pokyčių, siejamų su smegenų metabolizmu, matuojant PET ir fMRI, atvaizdavimas ypač gerai tinka apibrėžti neuronų grandinę, kuri yra vaisto poveikio elgesiui pagrindas. Akivaizdu, kad piktnaudžiaujančių stimuliatorių stiprinantis poveikis viršija limbinę sistemą ir apima prefrontalinę žievę ir integruotą grandinę. Gebėjimas atlikti subjektyvius smegenų chemijos ir neuronų funkcijų vertinimus turėtų sustiprinti mūsų pastangas dokumentuoti ilgalaikius pokyčius, atsirandančius dėl lėtinio vaisto poveikio, ir išsiaiškinti atsigavimą per ilgą abstinenciją arba gydymo metu. Konkrečiai, dopamino funkcijos reguliavimas ir smegenų medžiagų apykaitos pokyčiai, susiję su atlygio schema, buvo susiję su narkotikų vartojimu, kognityviniu sutrikimu ir gydymo atsaku. Šioje apžvalgoje aptariamas glaudus suderinamumas, kurį galima pasiekti tarp funkcinių neurofilmų, neurochemijos ir elgesio priemonių. Svarbu tai, kad klinikinė svarba, gauta iš nežmoginių primatų, buvo nustatyta keliais atvejais, palyginti su funkcinių vaizdavimo tyrimų su žmonėmis rezultatais.

Aišku, kad reikia taikyti neuromodavimo metodus, kad būtų galima įvertinti kitas piktnaudžiavimo narkotikų klases, išskyrus psichostimuliatorius. Nors dopamino svarba priklausomybei nuo narkotikų yra gerai žinoma, kitos neuromediatorių sistemos, kurios, kaip žinoma, vaidina svarbų vaidmenį piktnaudžiaujamų vaistų farmakologiniame poveikyje, buvo ignoruojamos primityviame neuromedualizavimo procese. Dabartinė technologija su PET ir SPECT radiochemija turėtų apimti papildomų baltymų tikslų, išskyrus dopamino receptorius ir transporterius, kiekybinį nustatymą. Tai apima serotonino, GABA, glutamato ir kitų neurotransmiterių, kurie atlieka svarbų vaidmenį priklausomybėje nuo narkotikų. Buvo padaryta tam tikra pažanga serotonerginių ir glutamaterginių sistemų tyrimo metodų srityje, o išsamus narkomanijos neurobiologijos supratimas greičiausiai priklausys nuo tolesnio tokių naujų metodų kūrimo. In vivo PET matavimai neurotransmiterio išsiskyrimui į nežmoginius primatus buvo apriboti DOPNUMX receptorių surišimu striatume. Tačiau dar reikia išsiaiškinti, ar kiti ne dopamino neurotransmiteriai patikimai išstumia PET ligandą prie alternatyvių taikinių nežmoginiuose primatuose, ir bus svarbu patvirtinti šiuos poslinkio tyrimus su tiesioginiais neurotransmiterių lygiais, gautais iš in vivo mikrodializė.

Tyrimas apie smegenų aktyvavimą naudojant PET vaizdavimą su [¹⁵O] vanduo ir FDG žmonėms dažniausiai buvo pakeisti fMRI dėl didesnės laiko ir erdvinės skiriamosios gebos ir spinduliuotės poveikio šioje vaizdavimo modale trūkumo. Pastaruoju metu buvo padaryta tam tikra sėkmė įgyvendinant farmakologinį fMRI įžadus nežmoginius primatus (Brevard et al. 2006; Jenkins ir kt. 2004; Murnane ir Howell 2010). Tačiau kyla didelių sunkumų, susijusių su fMRI vaizdų ėmimu įnirtinguose nežmoginiuose primatuose, nes ji iš esmės yra jautresnė subjektų judėjimui nei PET vaizdavimas ir reikalauja tvirtinimo įrangos, pagamintos tik iš spalvotųjų medžiagų. Nepaisant šių iššūkių, fMRI turėtų būti labai veiksmingas apibūdinant vaistų sukeltus smegenų veiklos pokyčius sisteminiu lygmeniu, tačiau reikia sukurti atitinkamus kontrastinius agentus, kurie galėtų tinkamai įvertinti specifinius baltymų tikslus smegenyse. Galiausiai, eksperimentiniai projektai, kuriuose naudojamas neuromedžiavimas, turėtų atsižvelgti į gerai dokumentuotus narkotikų vartojimo veiksnius, įskaitant farmakokinetinius aspektus, dalyko istoriją ir aplinkos kintamuosius. Kartu šie papildomi ir integraciniai metodai turėtų skatinti mūsų supratimą apie narkotikų vartojimą ir narkomanijos bei narkomanijos gydymą.

Padėka

Mokslinius tyrimus iš autorių laboratorijos ir rankraščio parengimą iš dalies palaikė JAV visuomenės sveikatos tarnybos dotacijos DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 ir RR00165 (Mokslinių išteklių skyrius, Nacionaliniai sveikatos institutai).

Literatūra cituojama

Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Intraveninio injekcijos greičio įtaka kokaino ir hidromorfono poveikiui žmonėms. Psichofarmakologija (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Modafinilio poveikis dopamino transporterio poveikiui reeso beždžionėms. Psichofarmakologija (Berl) 2010;210: 439-48. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, 3rd, Elkashef AM. Modafinilas, skirtas priklausomybės nuo kokaino gydymui. Priklauso nuo alkoholio. 2009;104: 133-9. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Bankai ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Kokaino ir MDMA savarankiško veikimo poveikis serotonino transporterio prieinamumui beždžionėms. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 219-25. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Bankai ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Aplinkos temperatūros poveikis 3,4-metilendioksimetamfetamino sukeltam termodizacijai ir farmakokinetikai vyrų beždžionėse. Narkotikų metabo dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. 3,4-metilendioksimetamfetamino toleravimas žiurkėms, veikiančioms vieną didelę dozę. Neurologija. 2008;152: 773-84. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Regioninis ir lamininis dopamino pasiskirstymas ir serotonino inervacija makakų smegenų žievėje: radioautografinis tyrimas. J Comp Neurol. 1988;273: 99-119. [PubMed]
Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Kondicionuotas dopamino išsiskyrimas žmonėms: pozronų emisijos tomografija [11C] raclopride tyrimas su amfetaminu. J Neuroscience. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Ūminis kokaino poveikis žmogaus smegenų veiklai ir emocijoms. Neuronas. 1997;19: 591-611. [PubMed]
Brevardas ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Sąmoningų beždžionių smegenų veiklos vaizdavimas po burnos MDMA („ekstazio“) „Magn Reson Imaging“. 2006;24: 707-14. [PubMed]
Bubar MJ, Cunningham KA. Serotonino 5-HT2A ir 5-HT2C receptoriai yra galimi psichostimuliatoriaus naudojimo ir priklausomybės moduliavimo tikslai. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Ekstazio sukeltų serotonino transporterių sumažėjimo grįžtamumas ekstazio vartotojams. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbinis aktyvavimas per kokaino sukeltą troškimą. Am J psichiatrija. 1999;156: 11-8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Aštrių žievės protonų MRS, esant 4 Tesla, žmogaus vidutinio sunkumo MDMA polidugų vartotojas. Psichiatrijos rez. 2007;155: 179-88. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Striatalų dopamino D2 receptorių PET vaizdavimas nežmoginiuose primatuose: prieinamumo padidėjimas, kurį sukelia lėtinis racloprido gydymas. Sinapsija. 2005;58: 215-9. [PubMed]
Czoty PW, Ginsburgas BC, Howell LL. Serokonerginis stiprinimas ir neurocheminis kokaino poveikis voverės beždžionėms. J Pharmacol Exp Ten. 2002;300: 831-7. [PubMed]
Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Dopamino D1 ir D2 receptorių funkcijos apibūdinimas socialiai laikomuose cynomolgus beždžionėse, vartojančiose kokainą. Psichofarmakologija (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Menstruacinio ciklo fazės poveikis dopamino D2 receptorių prieinamumui moteriškiems cynomolgus beždžionėms. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 548-54. [PubMed]
Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas modafinilio tyrimas dėl priklausomybės nuo kokaino. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 205-11. [PubMed]
Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, Cornish JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinilas ir kokainas: dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas vaistų sąveikos tyrimas. Priklauso nuo alkoholio. 2003;70: 29-37. [PubMed]
Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Protonų magnetinio rezonanso spektroskopija ekstazio (MDMA) vartotojams. Neuroscience latvis. 2004;362: 113-6. [PubMed]
Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Psichoaktyvių medžiagų savęs administravimas beždžionės. Psychopharmacologia. 1969;16: 30-48. [PubMed]
Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Priekinės cingulinės žievės įtaka elgesiui. Smegenys. 1995;118 (Pt 1): 279 – 306. [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP ir kt. GABAerginis endogeninio dopamino išsiskyrimo slopinimas, išmatuotas in vivo, naudojant 11C-raclopride ir positrono emisijos tomografiją. J Neuroscience. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Nuo priklausomybės ir priklausomybės nuo nepriklausomo kokaino pristatymo: skirtingi vaisto mirtini poveikiai. Psichofarmakologija (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Sąlyginis atsakas į su kokainu susijusius dirgiklius pacientams, vartojantiems kokainą. Psichofarmakologija (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Elgesio ir neurocheminės pasekmės MDMA ir jo enantiomerų ilgalaikiam intraveniniam savarankiškam vartojimui reeso beždžionėmis. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
Ford RD, Balster RL. Intraveninio prokaino stiprinimas reeso beždžionėse. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. PET d-metamfetamino farmakokinetikos tyrimai primatuose: palyginimas su l-metamfetaminu ir (-) - kokainu. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Kokaino surišimo vietų žemėlapis žmogaus ir kūdikio smegenyse in vivo. Sinapsija. 1989;4: 371-7. [PubMed]
„Fox PT“, „Raichle ME“, „Mintun MA“, „Dense“ C. Noksidacinis gliukozės suvartojimas židinio fiziologinio nervinio aktyvumo metu. Mokslas. 1988;241: 462-464. [PubMed]
Fuster JM. Tinklo atmintis. Tendencijos neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Kainos sukeltas kokaino troškimas: neuroanatominė specifika narkotikų vartotojams ir narkotikų stimulams. Am J psichiatrija. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
Ginsburgas BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Kokaino ir dopamino transporterio inhibitorių sąveika beždžionių elgesiui ir neurochemijai. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
Auksas LH, Balster RL. Kokaino tipo diskriminacinio stimuliavimo poveikio ir modafinilo poveikio stiprinimas. Psichofarmakologija (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Socialinės padėties įtaka striatalo dopamino D2 receptorių prisijungimo charakteristikoms cynomolgus beždžionėse, įvertintose pozronų emisijos tomografu. Sinapsija. 1998;29: 80-3. [PubMed]
Grant S, Londonas ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Atminties grandinių aktyvavimas cue-elicited kokaino troškimo metu. Proc Natl Acad Sci JAV A. 1996;93: 12040-5. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Haber SN. Neurotransmiteriai žmogaus ir nežmogiško primatų baziniuose gangliuose. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
Haber SN, Fudge JL. Pagrindinė prielaida ir VTA: integrinė grandinė ir funkcija. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
„Haber SN“, „Kim KS“, „Mailly P“, „Calzavara R.“. Su premija susiję kortikiniai įėjimai apibrėžia didelį striatų regioną primatuose, kurie sąveikauja su asociatyviais žievės ryšiais ir sudaro pagrindą mokymuisi skatinti. J Neuroscience. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
Haber SN, Knutson B. Apdovanojimų grandinė: primityvinės anatomijos ir žmogaus vaizdavimo susiejimas. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 4-26. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Haber SN, McFarland NR. Žmogaus primatų ventralinio striatumo koncepcija. Ann NY akad mokslas. 1999;877: 33-48. [PubMed]
Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Modafinilas sumažina rūkyto kokaino savarankišką vartojimą. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 761-8. [PubMed]
Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Minociklino apsauginis poveikis dopamino transporterių redukcijai striatume po metamfetamino vartojimo: pozronų emisijos tomografijos tyrimas sąmoningose beždžionėse. Biol Psichiatrija. 2007;61: 577-81. [PubMed]
Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Ekstraceliulinės dopamino koncentracijos skirtumai branduolio accumbens metu priklausomai nuo atsako ir nepriklausomo kokaino vartojimo žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
Henry PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. Ūminis kokaino smegenų medžiagų apykaitos poveikis rhesus beždžionėms, turinčioms kokaino vartojimo istoriją. Smegenų vaizdavimas Behav 2010a
Holmanas BL, Carvalho PA, Mendelsonas J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Smegenų perfuzija priklauso nuo kokaino vartojimo priklausančių narkotikų vartotojų: tyrimas, naudojant technecio-99m-HMPAO ir ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
Holmanas BL, Mendelsonas J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Johnson KA, Mello NK. Gydant lėtinį kokaino vartojimą, regioninis smegenų kraujotaka pagerėja. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
Howell LL. Nežmogiškos primatų neurografijos ir kokaino vaistų kūrimas. Exp Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Howell LL, Byrd LD. Kokaino elgsenos poveikio serminerginis moduliavimas voverės beždžionėje. J Pharmacol Exp Ten. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Kombinuotų dopamino ir serotonino transporterių inhibitorių poveikis kokaino savarankiškam vartojimui reeso beždžionėse. J Pharmacol Exp Ten. 2007;320: 757-65. [PubMed]
Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Palyginamasis kokaino ir selektyvaus dopamino įsisavinimo inhibitoriaus RTI-113 elgesio farmakologija voverės beždžionėje. J Pharmacol Exp Ten. 2000;292: 521-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. Aparatas ir elgsenos treniruočių protokolas, skirtas pozronų emisijos tomografijos (PET) neurofotografavimui atlikti sąmoninguose reeso beždžionėse. J Neurosci metodai. 2001;106: 161-9. [PubMed]
Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Kokaino sukeltas smegenų aktyvavimas, nustatomas pozronų emisijos tomografu, naudojant neurologinį vaizdą sąmoninguose reeso beždžionėse. Psichofarmakologija (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
Howell LL, Murnane KS. Nežmogiškoji primatų neurografija ir psichostimuliatoriaus priklausomybės neurobiologija. Ann NY akad mokslas. 2008;1141: 176-94. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Kortikos aktyvinimas per kokaino vartojimą ir išnykimas reeso beždžionėse. Psichofarmakologija (Berl) 2010;208: 191-9. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Howell LL, Wilcox KM. Funkcinis vaizdavimas ir neurocheminės koreliacijos su stimuliatoriaus savęs įvedimu į primatus. Psichofarmakologija (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smith EO ir kt. Amfetamino stimuliuojamas dopamino išsiskyrimas in vivo konkuruoja su [123I] IBZM prisijungimu prie D2 receptorių nežmoginiuose primatuose. Sinapsija. 1992;10: 177-84. [PubMed]
Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamino išsiskyrimas į nugaros striatą per kokaino ieškantį elgesį, kontroliuojant vaistą. J Neuroscience. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
Jasinski DR. Modafinilo piktnaudžiavimo potencialu įvertinimas, naudojant kaip metilfenidatą. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Dopamino funkcijos priskyrimas primatams naudojant farmakologinį magnetinio rezonanso tyrimą. J Neuroscience. 2004;24: 9553-60. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Johanson CE. Prokaino, chloroprocaino ir proparakino stiprinimo savybės reeso beždžionėse. Psichofarmakologija (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
Kalivas PW, O'Brien C. Narkomanijos priklausomybė, kaip patologija palaipsniui. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-80. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Am J psichiatrija. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
Kelleher RT, Morse WH. Narkotikų elgesio poveikio ypatumai. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Neurinis aktyvumas, susijęs su narkotikų troškimu nuo priklausomybės nuo kokaino. Arka Gen Psichiatrija. 2001;58: 334-41. [PubMed]
Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Santykis tarp vaisto įsisavinimo greičio smegenyse ir elgesio farmakologijos monoamino transporterio inhibitorių reeso beždžionėse. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Kimmelis HL, O'Connoras JA, Carroll FI, Howellas LL. Greitesnis pradžia ir dopamino transporterių selektyvumas numato stimuliuojantį ir sustiprinantį kokaino analogų poveikį voveraičių beždžionėms. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Kirklandas Henry P, Davis M, Howell LL. Kokaino savarankiško vartojimo pasekmės ribotomis ir išplėstinėmis prieigos sąlygomis in vivo striatrijos dopamino neurochemijai ir akustiniam pasikartojimui reeso beždžionėse. Psichofarmakologija (Berl) 2009;205: 237-47. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, princas C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Kokaino sukeliami smegenų aktyvumo pokyčiai ir atkrytis nuo kokaino priklausomiems pacientams. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 644-50. [PubMed]
Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. FMRI nustatomi neuronų atsakai į ūminį kokaino vartojimą žmogaus smegenyse. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Dinaminis žmogaus smegenų aktyvumo magnetinio rezonanso tyrimas pirminės jutimo stimuliacijos metu. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Difuzijos tenzoriaus vaizdavimas ir sprendimų priėmimas priklausomai nuo kokaino. PLoS One ". 2010;5: e11591. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Laruelle M. Imaging sinaptinės neurotransmisijos su in vivo privalomais konkurencijos metodais: kritinė apžvalga. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Amfetamino sukeltos dopamino išsiskyrimo į nežmoginius primatus mikrodializės ir SPECT matavimai. Sinapsija. 1997;25: 1-14. [PubMed]
Laties VG. Elgesio farmakologijos istorijos pamokos. In: Krasnegor NA, Gray DB, Thompson T, redaktoriai. Elgesio farmakologijos pažanga. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
Levinas JM, Holmanas BL, Mendelsonas JH, Teohas SK, Garada B, Johnson KA, Springer S. Kokaino vartojimo smegenų perfuzijos lyčių skirtumai: narkotikų vartojančių moterų technetinis-99m-HMPAO SPECT tyrimas. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Dopamino transporterio inhibitorių poveikis kokaino savarankiškam vartojimui reeso beždžionėse. J Pharmacol Exp Ten. 2004;309: 959-69. [PubMed]
Lionas D, Friedmanas DP, Naderis MA, Porrino LJ. Kokainas pakeičia galvos smegenų metabolizmą ventralinėje stiatumoje ir limbinėje žievėje. J Neuroscience. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas žmogaus smegenų aktyvacijos metu, kai atsiranda kokaino troškimas. Am J psichiatrija. 1998;155: 124-6. [PubMed]
Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, linija SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Pozitrono emisijos tomografijos naudojimas psichostimuliantų sukeltos dopamino išsiskyrimo dinamikai ištirti. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
Madras BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Modafinilas užima dopamino ir norepinefrino transporterius in vivo ir moduliuoja transporterius ir seka amino aktyvumą in vitro. J Pharmacol Exp Ten. 2006;319: 561-9. [PubMed]
Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, Kaina LH, Kosten TR, Innis RB. Padidėjęs striatalo dopamino transporteris ūminio kokaino susilaikymo metu, išmatuotas pagal [123I] beta-CIT SPECT. Am J psichiatrija. 1998;155: 832-4. [PubMed]
Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Į veną vartojamo morfino infuzijos greičio įtaka fiziologinėms, psichomotorinėms ir savarankiškai praneštoms priemonėms žmonėms. J Pharmacol Exp Ten. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Dopamine D1 receptoriai, priklausantys nuo kokaino, matuojant PET ir pasirinkimo savarankiškai vartoti kokainą. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 1774-82. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Ūmus kraujotakos pokyčiai po kokaino hidrochlorido. Biol Psichiatrija. 1996;40: 609-16. [PubMed]
„McCann UD“, „Szabo Z“, „Scheffel U“, „Dannals RF“, „Ricaurte GA“. Positronų emisijos tomografiniai įrodymai apie toksinį MDMA („Ekstazis“) poveikį smegenų serotonino neuronams žmonėms. Lancet. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Ilgalaikis metamfetamino vartojimas beždžionių modelių aspektuose, susijusiuose su žmogaus poveikiu: smegenų neurotoksiškumas ir elgesio profiliai. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR spektroskopija, funkcinė MRT ir difuzijos tenzoriaus vaizdavimas senėjimo smegenyse: konceptualus tyrimas. J Geriatr Psichiatrija Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
Moeller FG, Steinbergas JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Darbo atmintis fMRI aktyvacija priklausomai nuo kokaino vartojančių asmenų: ryšys su gydymo atsaku. Psichiatrijos rez. 2010;181: 174-82. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Kokaino savarankiško vartojimo poveikis dopamino D2 receptoriams reeso beždžionėse. Sinapsija. 1998;30: 88-96. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Socialinis dominavimas beždžionėse: dopamino D2 receptoriai ir kokaino savęs administravimas. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. D-amfetamino poveikio dopamino D-2 receptoriaus radioligandui 18F-fallypride priskyrimas nežmoginiams primatams, naudojant pozitronų emisijos tomografiją. Sinapsija. 1997;27: 1-13. [PubMed]
Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Bankai ML, Howell LL. 3,4-metilendioksimetamfetamino ir jo stereoizomerų endokrininiai ir neurocheminiai poveikiai reeso beždžionėse. J Pharmacol Exp Ten. 2010;334: 642-50. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Murnane KS, Howell LL. Funkcinio magnetinio rezonanso vaizdavimo (fMRI) su farmakologiniais stimulais aparato ir metodikos kūrimas sąmoningiems reeso beždžionėms. J Neurosci metodai. 2010;191: 11-20. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Nader MA, Czoty PW. Dopamino D2 receptorių PET vaizdavimas kokaino piktnaudžiavimo beždžionėmis modeliuose: genetinis polinkis į aplinkos moduliavimą. Am J psichiatrija. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Peržiūra. Pozronų emisijos tomografijos vaizdavimo tyrimai dopamino receptoriams primityviuose priklausomybės modeliuose. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Kokaino savęs vartojimo poveikis striatų dopamino sistemoms reeso beždžionėse: pradinis ir lėtinis poveikis. Neuropsychopharmacology. 2002;27: 35-46. [PubMed]
Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Dopamino D2 receptorių PET vaizdavimas per chronišką kokaino savarankišką vartojimą beždžionėms. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. (2) C] propil-norapomorfinas ([3C] NPA) anestezuotame nežmoginiame primate. Sinapsija. 2007;61: 106-9. [PubMed]
Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Vartojimo greičio poveikis subjektyviam ir fiziologiniam kokaino poveikiui žmonėms. Priklauso nuo alkoholio. 2006;82: 19-24. [PubMed]
Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Intrinsic Signal Changes Papildoma sensorinė stimuliacija: funkcinis smegenų atvaizdavimas su magnetinio rezonanso vaizdavimo procesu Proc. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Kokaino infuzijos ir kokaino infuzijos poveikis kokaino savarankiškam vartojimui reeso beždžionėse. Psichofarmakologija (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
Phelps ME, Mazziotta JC. Pozitrono emisijos tomografija: žmogaus smegenų funkcija ir biochemija. Mokslas. 1985;228: 799-809. [PubMed]
Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Padidėjęs kokaino poveikis: tyrimai, susiję su nežmogišku kokaino savęs administravimo modeliu. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabolinis kokaino poveikio žemėlapis pradiniame savireguliacijos etape nežmoginiame primate. J Neuroscience. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A ir kt. Gliukozės apykaitos greičio kinetinio modelio parametrų nustatymas žmonėms: [18F] fluorodoksigliukozės ir [11C] deoksigliukozės vienkartinės konstantos ir greičio konstantos. J Cereb Blood Flow Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Amfetamino naudojimas pramoginiams ekstazio vartotojams (MDMA) yra susijęs su sumažėjusiu striato dopamino transporterių tankiu: a [ 123I] beta-CIT SPECT tyrimas - preliminari ataskaita. Psichofarmakologija (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
Reneman L, Majoie CB, Schmand B, van den Brink W, den Heeten GJ. Prefrontalinis N-acetilazatatas yra glaudžiai susijęs su atminties efektyvumu (abstinciuose) ekstazio vartotojai: preliminari ataskaita. Biol Psichiatrija. 2001;50: 550-4. [PubMed]
Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-metilendioksimetamfetaminas selektyviai pažeidžia centrinius serotonerginius neuronus nežmoginiuose primatuose. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Rekreacinio vaisto, 3, 4-metilendioksimetamfetamino (MDMA, „Ecstasy“) toksikodinamika ir ilgalaikis toksiškumas Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Kokaino surišimo vietos, susijusios su savarankišku narkotikų vartojimu. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
Saadat KS, Elliott JM, Žalioji AR, Moran PM. Didelė MDMA dozė nesukelia ilgalaikių impulsyvumo pokyčių žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. Trumpalaikio ir ilgalaikio MDMA neurotoksiškumo nustatymas in vivo - pozitronų emisijos tomografijos tyrimas gyvosiose babuinų smegenyse. Sinapsija. 1998;29: 183-92. [PubMed]
Senda M, Kimura Y, Herscovitch P. Smegenų vaizdavimas naudojant PET. Academic Press; 2002.
Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Amfetamino poveikis dopamino D2 receptorių surišimui nežmoginio primato smegenyse: agonisto radioligando [11C] MNPA ir antagonisto [11C] raclopido palyginimas. Sinapsija. 2006;59: 260-9. [PubMed]
Sleight AJ, Stam NJ, Mutel V, Vanderheyden PM. Žmogaus 5-HT2A receptoriaus radioaktyvusis žymėjimas agonistu, daliniu agonistu ir antagonistu: poveikis akivaizdiems agonistų ryšiams. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
Spragg SDS. Morfino priklausomybė šimpanzėse. Lyginamosios psichologijos monografijos. 1940;15: 1-132.
Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. Modafinilio stiprinimas: dozės ir elgesio poreikių įtaka vartojant vaistą. Psichofarmakologija (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Lėtinio kokaino vartojimo smegenų perfuzija ir neuropsichologinės pasekmės. J Neuropsichiatrija Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Nuotaika, pažinimo ir serotonino transporterių prieinamumas dabartiniuose ir buvusiuose ekstazio (MDMA) naudotojams: išilginė perspektyva. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
Thompson T, Schuster CR. Morfino savęs administravimas, sustiprintas maisto ir vengimo elgesys reuso beždžionėse. Psychopharmacologia. 1964;5: 87-94. [PubMed]
Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neuroimaging ir fiziologiniai įrodymai glutamaterginio transmisijos įtraukimas į striatalo dopaminerginės sistemos reguliavimą. J Neuroscience. 2009;29: 1887-96. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. II grupės metabotropinio glutamato receptorių agonisto LY354740 amfetamino sukeltų dopamino išsiskyrimas nežmoginiams primatams su pozitrono emisijos tomografija. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 967-77. [PubMed]
Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Smegenų dopamino neurotoksiškumas kūdikiams, gydytiems metamfetamino dozėmis, panašiais į tuos, kuriuos rekombinantai vartojo žmonės: [11C] WIN-35,428 pozitrono emisijos tomografijos tyrimai ir tiesioginiai in vitro nustatymai. J Neuroscience. 1998;18: 419-27. [PubMed]
Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funkcinis heterogeniškumas cingulinėje žievėje: priekiniai vykdomieji ir posteriori vertinamieji regionai. Cereb Cortex. 1992;2: 435-43. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Dopamino transporterių praradimas piktnaudžiavimu metamfetaminais atgauna ilgą abstinenciją. J Neuroscience. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R, et al. Ar metilfenidatas panašus į kokainą? Jų farmakokinetikos ir pasiskirstymo žmogaus smegenyse tyrimai. Arka Gen Psichiatrija. 1995;52: 456-63. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Priklausomybė, prievartos ir vairavimo liga: orbitofrontalinės žievės dalyvavimas. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Lyginamieji synaptic dopamino pokyčiai, kuriuos sukėlė metilfenidatas ir kokainas babuane smegenys. Sinapsija. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Modafinilio poveikis dopamino ir dopamino transporteriams vyrų žmogaus smegenyse: klinikinė reikšmė. Jama. 2009;301: 1148-54. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamino vartojimas piktnaudžiavimui narkotikais ir priklausomybė nuo jų: atsiranda vaizdavimo tyrimų ir gydymo padarinių. Mol "psichiatrija. 2004;9: 557-69. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Smegenų gliukozės metabolizmo pokyčiai priklausomai nuo kokaino ir nutraukimo. Am J psichiatrija. 1991;148: 621-6. [PubMed]
Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Lėtinio kokaino vartotojų smegenų kraujotaka: pozronų emisijos tomografijos tyrimas. Br J psichiatrija. 1988;152: 641-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Vartojimo būdo poveikis kokaino sukeltai dopamino transporterio blokadai žmogaus smegenyse. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Kokaino ir dopamino transporterio subjektyvaus poveikio ryšys. Gamta. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. Striatalinių dopamino nešėjų blokada, įvedant į veną metilfenidatą, nėra pakankama, kad savaime praneštų apie „aukštą“. J Pharmacol Exp Ten. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Metilfenidato sukeltos troškimo asociacija su dešiniojo striato-orbitofrontalinio metabolizmo pokyčiais kokaino vartojimuose. Am J psichiatrija. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Metilfenidato poveikis žmogaus smegenų gliukozės metabolizmui regione: santykis su dopamino D2 receptoriais. Am J psichiatrija. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Lūkesčių poveikis smegenų metaboliniam atsakui į metilfenidatą ir jo placebą vartojantiems ne narkotikams. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Tikimasi sustiprina regioninį smegenų metabolizmą ir stiprina stimuliatorių poveikį kokaino vartojantiems asmenims. J Neuroscience. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Dopamino padidėjimas striatum'e nesukelia kokaino piktnaudžiavimo, nebent jie būtų susieti su kokaino užuominomis. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Modafinilas neveikia kokaino vartotojas. Priklauso nuo alkoholio. 2010;106: 233-6. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. Dopamino transporterio užimtumo matavimas daugeliui kokaino injekcijų, naudojant vieną [F-18] FECNT injekciją. Sinapsija. 2002;44: 203-10. [PubMed]
Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Adaptyvus sprendimų priėmimas ir vertė priekinėje cingulinėje žievėje. Neuroimage. 2007;36(Suppl 2): T142 – 54. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. Nežmoginių primatų vertė narkotikų vartojimo tyrimuose. Exp Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Kokaino troškimo funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas. Am J psichiatrija. 2001;158: 86-95. [PubMed]
Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. Vietinių anestetikų sustiprinto ir dopamino transporterio poveikio in vivo palyginimas reeso beždžionėse. Sinapsija. 2005;58: 220-8. [PubMed]
Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Kokaino ir kokaino analogo RTI-113 savarankiškas vartojimas: ryšys su dopamino transporterio užimtumu, nustatytu PET neurofilmuojant reeso beždžionėse. Sinapsija. 2002;43: 78-85. [PubMed]
Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Dopamino transporterio afiniteto ir vietinio anestetikų savarankiško vaisto palyginimas reeso beždžionėse. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Aleksandras M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Geriamojo metilfenidato kraujyje ir DA transporterio užimtumas nepilnamečių reeso beždžionėse, matuojamas didelės skiriamosios gebos PET. Sinapsija. 2008;62: 950-2. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Fenfluramino, m-CPP ir triazolamo poveikis pakartotiniam įsisavinimui voverės beždžionėse prieš ir po neurotoksinio MDMA vartojimo. Psichofarmakologija (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
Woolverton WL. Kokaino ir prokaino veiksmingumo palyginimas reeso beždžionėse, reaguojant pagal progresinio santykio grafiką. Psichofarmakologija (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
Woolverton WL, Wang Z. Santykis tarp injekcijos trukmės, transporterio užimtumo ir kokaino stiprumo. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Baltosios medžiagos vientisumas siejamas su gydymo rezultatų matavimais priklausomai nuo kokaino. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 1541-9. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Yokoyama C, Yamanaka H, Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. Serotonino transporterių kartografavimas pozronų emisijos tomografija su [(11) C] DASB sąmoninguose įprastiniuose marmozetuose: palyginimas su reeso beždžionėmis. Sinapsija. 2010;64: 594-601. [PubMed]
Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Dopamino transporterių dalyvavimo modafinilo elgsenos stimuliatoriaus veikloje įrodymai. J Pharmacol Exp Ten. 2009;329: 738-46. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]