Curr Opin Neurobiol. Autoriaus rankraštis; galima rasti PMC Aug 1, 2014.
- Curr Opin Neurobiol. Rugpjūčio 2013; 23 (4): 639 – 648.
- Paskelbta internete Vas 21, 2013. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.002
PMCID: PMC3717294
NIHMSID: NIHMS449224
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Curr Opin Neurobiol
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Per nuoseklias vaistų sukeltos neurocheminės stimuliacijos bangas priklausomybė sąveikauja su smegenų neuronų grandinėmis, tarpininkaujančiomis atlygiui, motyvacijai, elgesio nelankstumui ir labai sutrikdžiusi savikontrolę ir priverstinį vaistų vartojimą. Smegenų vaizdavimo technologijos leido neuromokslininkams nustatyti žmogaus smegenų priklausomybės nervų kraštovaizdį ir suprasti, kaip vaistai jį modifikuoja.
Kontūrų sistemos
Priklausomybės fenomenui paaiškinti pateiktos kelios teorijos. Pavyzdžiui, nekontroliuojamas impulsyvumas [1] (nesugebėjimas slopinti pernelyg didelio vairavimo), atlygio trūkumas [2] (neryškus dopaminerginis atsakas į natūralius atlygius), netinkamas mokymasis [3] (didėjantis vaisto nuspėjamojo užuominų su lėtiniu vartojimu skatinimas), priešingų procesų atsiradimas [4] (neigiamų motyvacinių būsenų galia, kuria remiasi pasitraukimas), klaidingas sprendimų priėmimas [5] (netikslus skaičiavimas rengiantis veiklai) arba atsakymų automatizavimas [6(stimuliavimo ir atsako įpročių nelankstumas), visi buvo intensyvių ir produktyvių tyrimų dėmesys. Faktas yra tai, kad šių ir daugelio kitų funkcinių modulių sutrikimai [5] gali tiesiogiai ar netiesiogiai prisidėti prie priklausomo asmens nesugebėjimo slopinti netinkamo elgesio, nepaisant jo neigiamų pasekmių. Įrodyta, kad stebimas elgesys, apibūdinantis priklausomybės fenotipą (kompulsinis narkotikų vartojimas, sutrikusi savikontrolė ir elgesio nelankstumas), yra nesubalansuotos sąveikos tarp sudėtingų tinklų (kurie sudaro funkcines grandines), susijusių su tiksliniu elgesiu (1 pav).
Atsargiai subalansuotas tarpusavyje sujungtų funkcinių modulių rinkinys išreiškia daugybės ir konkuruojančių signalų apdorojimą, įskaitant atlygį, lūkesčius, atlaidus, motyvaciją, vertės mokymąsi, emocinę vertę, dviprasmiškumą, konfliktus ir pažinimo procesą, kuris yra sprendimų priėmimo pagrindas ir galiausiai mūsų gebėjimas laisvai naudotis valia. Daugelis išorinių ir vidinių veiksnių (trigerių), veikiančių įvairiomis tarpinėmis sistemomis (tarpininkais), gali sutrikdyti pusiausvyrą tarp grandinių, atsakingų už adaptyvaus tikslo nukreipimo elgesį, sistemos.
Šią pusiausvyrą (pažeidžiamiems asmenims) ir sukelti ir priklausomybę sukeliantį elgesį gali sukelti keli išoriniai sutrikimai (pvz., Vaistai, maistas, azartiniai lošimai, seksas, vaizdo žaidimai, didelio kaloringumo maisto produktai, stresas). Tuo pačiu metu specifiniai neuroniniai mazgai ir su jais susiję tinklai, kai jie neveikia (atsiranda dėl genetinių ar vystymosi trūkumų arba nuo narkotikų ar kitų aplinkos poveikio), gali destabilizuoti sąveiką tarp smegenų grandinių, didinančių psichikos sutrikimų, įskaitant priklausomybę, pažeidžiamumą. Molekuliniai mechanizmai, lemiantys netinkamą ryšį tarp neuronų tinklų, apima NMDA ir AMPA receptorių sukeltos glutamato signalizacijos pokyčius [7], kuri čia nebus aptarta, bet buvo peržiūrėta kitur [8 •]. Šiuose skyriuose apibendrinti neuronų mazgai, relės ir ryšio modeliai iliustruoja mūsų dabartinį (ir augantį) suvokimą apie priklausomybės grandinę.
Mesostriatokortikos sistema
Gebėjimas formuoti įpročius buvo galinga ir teigiama evoliucijos jėga. Priverstinis elgesys, kaip ir priklausomybė, gali užtrukti, kai neuroninės grandinės, kurios atveria adaptyvius įpročius [9] atsikratyti vaistų ar kitų teigiamų (maisto, lyties, azartinių lošimų) arba neigiamų sustiprintojų (streso) pažeidžiamiems asmenims poveikio [10]. Tam tikrų elgesio rutinų gebėjimas giliai įsitvirtinti, po to, kai kartojasi, padeda paaiškinti tiek jų slopinimo sunkumą (ty prievartą [11-13]) ir tai, kaip lengva sugrįžti po išnykimo (ty atkryčio [14]). Atrodo, kad pagyvenusių žmonių gyvenimas dažniausiai pasireiškia mezostriatokortikos grandinėse, kurios „pakartotinai koduoja“ pasikartojančių veiksmų elgesį [14,15] procese, kuris buvo traktuojamas kaip veiksmų repertuarų „sugedimas“ [16 ••]. Pateikiamos pagrindinės frontokortikostrinės trajektorijos anatominės ir grandinės lygmens schemos, kurios prisideda prie įpročių įsidarbinimo.2A ir B pav). Narkotikų sukeltos adaptacijos bet kurioje šios dvikryptės schemos, tarp ventraliosios tegmentalinės zonos (VTA) ir gretimos materia nigra (SN), ventralinės ir dorsalinės striatumo, talamo, amygdalos, hipokampo, subalalinio branduolio ir prefrontalinės žievės (PFC) gali sukelti arba palengvinti priklausomybę sukeliantį procesą, nutraukiant mokymą už atlygį, moduluojant regioninį neuroniškumą [17,18]. Molekuliniu lygmeniu tokie prisitaikymai yra plastinių pokyčių atspindys, kurie daugiausia įtakoja DA ir glutamato neurotransmisijos integracijos būdą, leidžiant sustiprinti arba susilpninti sinapses, atsirandančias dėl tarpusavio ryšio. [19].
Streso ir atsako įpročių fronto-striatrijos grandinė. A. Žmogaus smegenų mezokortikolimbinės dopamino sistemos scheminė anatominė reprezentacija, išryškinanti kelias pagrindines apdorojimo stotis: Ventral Tegmental Area (VTA) ir Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) ventralinėje stiatumoje, Thalamus ir Subthalamic Nuclei, ir Be to, priešpaskutinė žievė. Modifikuotas leidimu [15]. B. Keturi iš frontostriatalinių žievės grandinių, kurie, atrodo, vaidina svarbų vaidmenį vykdant veikimą ir slopinančią kontrolę. DL: dorsolateral; DM: dorsomedial; VA: ventiliacija; VM: ventromedial; r: dešinėje; IFG: prastesnis priekinis gyrus; preSMA: prieš somatinę motorinę zoną; STN: sub-thalamic branduolys. Modifikuotas leidimu [28].
DA sistema yra centrinis mechanizmas, priskiriantis druskingumą, taigi ir jo moduliavimo vaidmenį atlygio ir atlygio prognozėje (lūkesčiai, sąlyginis mokymasis, motyvacija (vairavimas), emocinis reaktyvumas ir vykdomosios funkcijos. VTA / SN ir atvykimas į striatumą vaidina lemiamą vaidmenį mokantis iš ankstesnės patirties ir organizuojant atitinkamus elgsenos atsakymus, nesvarbu, ar tiesiogiai ar netiesiogiai visi priklausomybę sukeliantys vaistai gali sukelti didelį ir trumpalaikį DA padidėjimą iš VTA neuronų, kurie projektuoja daugiausia į Ventralinio striatumo „Nucleus Accumbens“ (NAc), bet ir nugaros striatumo, amygdalos, hipokampo ir PFC [20] (2 pav). Nors dar nesuprantame, mes padarėme didelę pažangą tiriant pagrindinius procesus.
Geras pavyzdys molekuliniu lygiu yra stebėjimas, kad dvi pagrindinės vidutinio smilkalų neuronų (MSN) klasės striatume žymiai skiriasi pagal jų DA receptorių raiškos raštus: MSNs striatonigralioje (tiesioginėje) ekspresinėje D1 receptoriuje (D1R), kuris skatina padidėjusį dendritinį sužadinimą ir glutamaterginį signalizavimą, tuo tarpu MSNs striatopallidinio (netiesioginio) kelio ekspresijoje ekspresuoja D2 tipo receptorius (D2R), kurie, atrodo, yra priešingas poveikis [21 •]. Šie skirtumai daro poveikį neurotransmisijos modeliams, kurie daro įtaką apdovanojimų apdorojimo elgsenai, atsižvelgiant į tai, ar tikėtinas atlygis iš tikrųjų buvo gautas (3 pav). Už narkotikų atlygį tyrimai parodė, kad disbalansas tarp D1R (priklausomai nuo vaisto priklausomybės) ir D2R (priklausomai nuo vaisto sumažėjimo) signalizacijos palengvina kompulsinį vaisto vartojimą [22,23]. Pavyzdžiui, antagonistų, kurie konkrečiai blokuoja tiesioginius (D1; SCH23390) arba netiesioginius (D2; Sulpiridą) kelius dorsomedialinėje striatumoje, vartojimas turi priešingą poveikį užduočiai, kuri matuoja elgesio slopinimą, o ankstesnis mažėjantis Stop signalo reakcijos laikas, tačiau turi nedidelis poveikis „Go“ atsakymui, o pastarasis didina tiek „Stop Signal Reaction“, tiek „Go Trial Reaction Reaction Times“ [24]. Šie rezultatai rodo, kad diferencinė DA receptorių ekspresija dorsomedialinėje striatumoje leidžia subalansuotą elgesio slopinimą nepriklausomai nuo elgesio aktyvacijos. Įdomu tai, kad D1R turi mažą afinitetą DA ir todėl jie yra aktyvūs, kai jie susiduria su dideliu DA padidėjimu, kaip ir intoksikacijos metu, tuo tarpu D2R yra didelis afinitetas ir todėl skatinamas ne tik dėl didelio DA padidėjimo, bet ir dėl palyginti mažesnių toninių DA lygių. Taigi, vaistų poveikis gali turėti trumpesnę D1R signalizacijos veikimo trukmę nei D2R signalizacija, kuri neseniai buvo patvirtinta kokaino poveikiu striatros MSN [23]. D1R stimuliavimas yra būtinas kondicionavimui, įskaitant vaistų sukeliamą poveikį [25]. Pakartotinio vaisto poveikio gyvūniniuose modeliuose poveikis sukelia D1R signalizacijos jautrumą, o tiek ikiklinikinių, tiek klinikinių tyrimų dokumentas mažina D2R signalizaciją [26,27]. Tai lemia tai, kad atrodo, kad yra disbalansas tarp stimuliuojančio tiesioginio D1R tarpininkaujančio striatokortikos kelio ir slopinančio D2R tarpininkaujančio netiesioginio kelio. Taip pat aprašytas trečiasis vadinamasis hiperdirectinis kelias (taip pat pavaizduotas. \ T Pav. 2B), kurioje eksitacinės projekcijos tarp žemesnės priekinės gyrus (IFG) ir subalamos branduolių (nuo motorinių kortikos zonų į globus pallidus) sukelia talaminį slopinimą greičiau, palyginti su tiesioginiais ar netiesioginiais keliais, ir tai buvo įtraukta į sugebėjimas slopinti elgesį po to, kai jis buvo pradėtas [28].
Scheminė pozityvios ir neigiamos motyvacijos kilpos dopaminerginės kontrolės dorsalinėje stiatumoje schema. A. Kai veiksmas sukelia geresnę nei prognozuota situaciją, DA neuronai užsidega šuolių sprogimo, kuris greičiausiai suaktyvins D1R tiesioginiuose kelio neuronuose ir palengvins neatidėliotinų veiksmų ir kortikostracinių plastiškumo pokyčius, dėl kurių labiau tikėtina, kad šis veiksmas bus pasirinktas ateityje. B. Priešingai, kai veiksmo rezultatas yra blogesnis, nei tikėtasi, DA neuronai yra slopinami mažinant DA, kuris gali slopinti D2R netiesioginius kelio neuronus, slopindamas neatidėliotinus veiksmus ir sustiprindamas kortikostrinę sinapsią, o tai slopina šį veiksmą ateitis. Pakartotinis leidimas [101].
Geresnis supratimas apie biologines ir aplinkosaugines jėgas, kurios formuoja mezostriatokortikines grandines, turėtų tapti veiksmingesnėmis intervencijomis. Pavyzdžiui, įrodyta, kad gimdyvių įtaka neigiamai veikia dendritinę arborizaciją NAc ir besivystančio vaisiaus prefrontokortikaliose struktūrose [29 •]. Panašiai ir vaikų namuose auginami vaikai turi mažai išsivysčiusių priekinių jungčių [30 ••]. Dėl centrinės NAc padėties grandinėje, kuri verčia motyvacinius įėjimus iš limbinės sistemos į tikslą nukreiptą elgesį ir jo ryšį su PFC, kuris yra būtinas savikontrolei, šie rezultatai gali padėti paaiškinti ryšį tarp ankstyvo neigiamo įvykiai, smegenų vystymosi trajektorijos ir psichikos sveikata [31-33].
Be to, mūsų geresnis supratimas apie mezostriatokortikines grandines taip pat pradėjo apšviesti į neurobiologinį apdorojimą, kuriuo grindžiamas atvirkštinis santykis tarp pradinio narkotikų vartojimo ir priklausomybės rizikos [34]. Pvz., Perėjimas nuo dominuojančios SN įtakos kaip DA jungties šaltinio į subkortikinius ir žievės regionus vaikystėje / paauglystėje iki bendros SN ir VTA įtakos jauniems suaugusiems [35 •] šis pereinamasis laikotarpis galėtų būti ypač jautrus didėjančiam pažeidžiamumui cheminių medžiagų vartojimui ir kitiems psichikos sutrikimams, kurie pastebimi ankstyvame amžiuje. Šio brandinimo efekto atradimas rodo svarbius naujus mokslinių tyrimų klausimus. Pavyzdžiui, ar šis sujungimo pokytis gali reguliuoti kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus jungimo baltymo (CRF-BP), moduliuojančio faktoriaus, galinčio sustiprinti glutamaterginį atsaką, reguliavimo poveikį [36] susijęs su kokaino ieškojimu [37], ir tai išreiškiama VTA, bet ne SN [38]?
Limbiniai stebulės
Pirmiau minėta pagrindinė mezostriatokortikinė grandinė sąveikauja su kitomis limbinės sistemos struktūromis, kurios daro įtaką su atlyginimu susijusiam elgesiui, teikiant informaciją, susijusią su, be kita ko, emocine valencija, saugomomis atmintimis, seksualine ir endokrinine funkcija, autonomine kontrole, interocepcija ir energijos homeostazėmis. Toliau pateikiame svarbiausius naujausius rezultatus, susijusius su kai kurių šių mazgų įtraukimu į medžiagų vartojimo sutrikimus (SUD).
Amygdala
„Amygdala“ koduoja nuostolių prevenciją ir sprendimų priėmimo procese įkvepia emocijas ir baimę. Taip pat atrodo, kad ji veikia kartu su ventraliniu striatumu, kad pasiektų ne tik emocinius stimulus ryškus bet labai svarbus priklausomas nuo užduoties atlygio [39]. Išplėstinis amygdalas (centrinis amygdalos branduolys, stria terminalo ląstelių branduolys ir NAc apvalkalas), padidinus signalizaciją per kortikotropiną atpalaiduojantį faktorių (CRF) ir su CRF susijusiais peptidais, taip pat dalyvauja streso reakcijose ir prisideda (tačiau taip pat žr. toliau pateiktą „habenula“ atvejį) prieš atlygį sistema [40 ••]. Amygdala yra galingas priklausomybę sukeliančios elgsenos moduliatorius, ypač užsitęsusio narkotikų potraukio inkubacijos metu [41]. Basolaterinė amygdala (BLA) gauna iš VTA dopaminergines inervacijas ir ekspresuoja D1 ir D2 receptorius, kurie diferencijuoja BLA moduliavimą NAc ir PFC funkcijomis. Pavyzdžiui, D1R antagonisto įvedimas į BLA stiprina streso sukeltą DA išsiskyrimą NAc, tuo pačiu sumažindamas jį medialiniame PFC (mPFC), tuo tarpu D2R antagonistas neturėjo poveikio šiems regionams [42]. Reikėtų pridurti, kad D3 tipo receptoriai centrinėje amygdaloje taip pat atlieka svarbų vaidmenį inkubuojant kokaino troškimą [43 ••]. Nenuostabu, kad yra keletas įrodymų, rodančių, kad giliai smegenų stimuliacija amygdaloje gali padėti gydyti įvairias psichines ligas, įskaitant priklausomybę [44 •].
Insula
Panašu, kad perėjimas nuo lankstaus, tikslo nukreipto į refleksyvų, kompulsinį elgesį taip pat priklauso nuo instrumentinio mokymosi, moduliuojamo interoceptinių ir exteroceptinių įvesties. Insula atlieka svarbų interoceptinį vaidmenį, suvokdama ir integruodama informaciją apie vidinę fiziologinę būklę (vykstančio aktyvumo kontekste) ir perduodama ją į priekinę cingulinę žievę (ACC), ventralinę striatumą (VS) ir ventralinę medinę PFC (vmPFC). inicijuoti adaptyvų elgesį [45]. Laikantis savo vaidmens pereinant vidaus būklės ir kognityvinio bei emocinio apdorojimo pokyčius, neuromografiniai tyrimai atskleidė, kad vidurinė insula vaidina lemiamą vaidmenį maisto, kokaino ir cigarečių potraukyje [46-48] ir apie tai, kaip asmuo gydo narkotikų vartojimo nutraukimo simptomus. Taigi, salų disfunkcija yra susijusi su narkomanijos priklausomybe [49] samprata, kurią patvirtina dokumentais pagrįstas paprastumas, kuriuo salos žalą patyrę rūkaliai galėjo mesti [50 ••], taip pat kelis priklausomų asmenų atvaizdavimo tyrimus [51,52]. Stebimi ryšiai tarp alkoholio ir salų hipofunkcijos [53] ir tarp heroino ir kokaino vartojimo ir pilkų salų klausimo trūkumų, palyginti su kontroliniais \ t54], taip pat gali atsižvelgti į savęs suvokimo trūkumą apsinuodijimo metu ir į tai, kad nepripažįstama priklausomojo asmens patologinė priklausomybės būklė, kuri tradiciškai buvo priskirta neigimui [55]. [55]. Iš tiesų, daugelis vaizdavimo tyrimų parodė, kad troškimo metu įsijungia diferencialas.56], kuri buvo pasiūlyta tarnauti kaip biomarkerio prognozė recidyvui [57].
Thalamus, subthalamic branduolys (STN), epitalamas
Lėtinis piktnaudžiavimas narkotikais galiausiai kenkia kritinių centrų jungiamumui [58]. Pavyzdžiui, piktnaudžiavimas kokainu, palyginti su kontrolėmis, mažesnis funkcinis ryšys tarp vidurio smegenų (SN ir VTA vieta) ir talamus, smegenėlių ir rostralinės ACC, kuris yra susijęs su sumažėjusiu talamo ir smegenų aktyvavimu ir sustiprintu deaktyvavimu rostral ACC [59]. Šių centrų veikimą ir jų kelis uždavinius gali sutrikdyti ne tik lėtinis, bet ir ūminis piktnaudžiavimas narkotikais: pavyzdžiui, alkoholio intoksikacija gali sukelti kuro perjungimą nuo gliukozės iki acetato, talamo, smegenų ir pakaušio žievė ir šis jungiklis palengvina lėtinę alkoholio ekspoziciją [60 •]. Kita vertus, neseniai atliktas 15 gydymo kokaino priklausomų asmenų tyrimas parodė, kad tik 6 gydymo mėnesiais mėnesiai gali išgelbėti daugelį sumažėjusio neuroninio aktyvumo vidutinio smegenų (įskaitant VTA / SN) ir talamus (apimantį mediodorsalinį branduolį), kuris sumažėjęs kokaino ieškojimo elgesys, imituojamas narkotikų žodžio pasirinkimo užduotyje [61 ••].
STN atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį integruojant limbinę ir asociatyvią informaciją rengiantis jos perdavimui į žievės ir subkortikos regionus [62]. Ji reguliuoja motorinius veiksmus ir dalyvauja priimant sprendimus, ypač priimant sudėtingus pasirinkimo sprendimus [63,64]. Keli tyrimai parodė STN priklausomybę. Pavyzdžiui, viena ataskaita parodė, kad tvirtas perėjimas tarp impulsų kontrolės ir pažinimo procesų, pagerinančių cheminės medžiagos naudojimo rezultatus ir prisideda prie paauglių atsparumo, labai priklauso nuo STN veikimo [65]. Gilus smegenų stimuliavimas STN, kuris naudojamas gydant Parkinsono ligą [66] ir gali būti naudinga sunkioje OCD [67] buvo išbandytas ikiklinikinių tyrimų metu, siekiant sumažinti jautrias reakcijas į kokaino \ t68].
DA signalizacija iš VTA ir SN yra labai svarbi mokymosi metodo elgsenai iš atlygio, o VTA DA signalizacijos slopinimas šoniniu habenuliu leidžia mokytis vengti elgsenos, kai tikėtinas atlygis nėra realus [69] arba kai teikiama aversinė paskata arba neigiamas atsiliepimas [70]. Taigi šoninė habenula kartu su amygdala / streso sistema gali sudaryti smegenų priešpriešinių grandinių dalį, kuri neigiamai skatina elgesį. Tai atitinka ikiklinikinio tyrimo rezultatus, kuriuose šoninio habenulio aktyvacija sukėlė kokaino ir heroino savarankiško atsinaujinimo atvejus [71,72]. Tuomet dabartinis mąstymas reiškia, kad lėtinis priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimas sukelia habenulinį hiperaktyvumą, kuris skatina neigiamą emocinę būseną narkotikų vartojimo nutraukimo metu [73].
Cerebellum
Konvergenciniai tyrimai taip pat verčia smegenis, o ypač smegenėlių vermį priklausomybėje. Pavyzdžiui, smegenys, kartu su pakaušio žieve ir talamu yra viena iš smegenų sričių, kurioms pasireiškia didžiausias aktyvumas, reaguojant į intraveninį metilfenidatą [74 ••] ir, kaip ir thalamus, poveikis vermiui buvo stipriai padidintas (~ 50%), kai tikėtina, jog kokaino vartotojas tikisi metilfenidato.74 ••]. Iš tiesų, kituose tyrimuose nustatyta, kad kokaino vartojimas gali sukelti smegenėlių vermų aktyvavimą kokaino vartotojams [75] ir kad vermio aktyvinimas buvo susijęs su alkoholio priklausomybės susilaikymu [76]. Tikėtiną smegenų indėlį į priklausomybės procesą taip pat siūlo vaizdavimo tyrimai, kurie priskiria jį kognityviniams procesams, kuriais grindžiamas tikslinio elgesio vykdymas ir jų slopinimas, kai jie suvokiami kaip nepalankūs [75 •].
Dopamino kiekis smegenyse yra mažas, todėl nebuvo tradiciškai laikomas DA moduliuojamos grandinės dalimi [77]. Tačiau primityvių smegenų vermų (lobių II – III ir VIII – IX) imunoreaktyvumas turi reikšmingą axoninį dopamino transporterį, kuris, kartu su VTA projekcijomis į smegenis rodo, kad abipusė smegenų grandinė yra tikėtina [78]. VTA-smegenėlių vermio komunikacijos svarbą apdovanojimui apdovanoti taip pat palaiko nepriklausomi žmogaus fMRI pagrįsti koreliuojamo neuroninio aktyvumo stebėjimai VTA ir smegenėlių vermyje, žiūrint priešingos lyties veidus [79ir stiprus funkcinis ryšys tarp VTA ir SV bei smegenėlių vermių (Tomasi ir Volkow, spaudoje).
Frontokortikos pagrindai
Didžioji dalis ankstyvojo priklausomybės tyrimų buvo orientuota į limbines smegenų sritis dėl jų vaidmens atlygio už narkotikus [80]. Tačiau vaistų sukeltas DA padidėjimas nepaaiškina priklausomybės, nes jis pasireiškia anksčiau negydytiems gyvūnams, o priklausomybė sumažėja [81 •]. Priešingai, ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai atskleidžia PFC neuroadaptacijas, kurios yra išskirtinai aktyvuotos narkotikų ar vaistų užuominomis priklausomiems, bet ne priklausomiems asmenims ir todėl gali turėti svarbų vaidmenį priklausomybės fenotipe (žr.82]).
Žmonėms, priklausomiems nuo narkotikų, sumažėja striatalo D2R, kuris yra susijęs su kai kuriais impulsyviais ir kompulsiniais elgesio fenotipais [83] yra susijęs su sumažėjusiu PFC regionų aktyvumu, įskaitant orbitofrontinę žievę (OFC), ACC ir dorsolaterinę prefroninę žievę (DLPFC) [84-86]. Tyrimai taip pat parodė, kad daugelio piktnaudžiavimo narkotikų metu sumažėjęs priekinės žievės aktyvumas apsinuodijimo metu [87], kuris išlieka nutraukus vaisto vartojimą lėtiniais prievartautojais [88]. Iš tiesų, apie lėtinius narkotikus vartojančius vartotojus buvo pranešta apie keleto frontokortikalų procesųI lentelė) (pamatyti [13] peržiūrai). Natūralu, kad priklausomybės nuo frontalinių sutrikimų nukreipimas buvo šventas gydymo strategijų, skirtų pagerinti savikontrolę, gretas [61] [89].
Tarp frontalinių regionų, susijusių su priklausomybe, OFC, ACC, DLPFC ir prastesnės frontinės gyrus (IFG; Brodmann sritis 44) išsiskiria dėl jų dalyvavimo skiriamojo požymio, slopinančio kontrolės / emocijų reguliavimo, sprendimų priėmimo ir elgesio slopinimo (Pav. 2B). Buvo teigiama, kad jų netinkamas reguliavimas pagal D2R tarpininkaujantį striatalų DA signalizavimą priklausomiems subjektams gali padėti sustiprinti vaistų motyvacinę vertę ir kontroliuoti narkotikų vartojimą [90 ••]. Beje, susiję disfunkcijos taip pat galėtų būti kai kurių priklausomybių nuo elgesio pagrindas, pvz., Patologinis interneto naudojimas [91] ir kompulsinis maisto vartojimas kai kuriose nutukimo formose [83]. Įdomu tai, kad tyrėjai pakartojo pasikartojančią temą, taip pat rado D1R ir D2R skirtingų vaidmenų PFC. Pavyzdžiui, naujausi ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad farmakologinė mPFC D1R blokada slopina; kadangi D2R padidina rizikingų pasirinkimų tendenciją, įrodančią, kad mPFC DA receptorių vaidmuo yra atskiras, tačiau papildomas, o tai gali vaidinti svarbų vaidmenį organizuojant smulkią pusiausvyrą, reikalingą slopinančiai kontrolei, delsimui ir sprendimui [92].
Be to, kadangi OFC ir ACC sutrikimai yra susiję su kompulsiniais elgesiais ir impulsyvumu, DA sumažėjęs šių regionų moduliavimas gali prisidėti prie kompulsinio ir impulsyvaus narkotikų vartojimo, matomo priklausomybėje [93]. Akivaizdu, kad mažas DA tonas taip pat gali būti jau esamas pažeidžiamumas narkotikų vartojimui PFC, nors tai gali būti dar labiau pablogėjusi dar labiau sumažinus striatalų D2R, kurį sukelia pakartotinis narkotikų vartojimas. Iš tiesų, tyrimas buvo atliktas tiems asmenims, kurie, nepaisant teigiamos šeimos (didelės rizikos) alkoholizmo, patys nebuvo alkoholikai, atskleidė didesnį nei įprastą striatalų D2R prieinamumą, kuris buvo susijęs su normaliu metabolizmu OFC, ACC ir DLPFC [94 •]. Tai rodo, kad tiems, kuriems gresia alkoholizmas, normalus PFC funkcija buvo susieta su sustiprinta striatalu D2R signalizacija, kuri savo ruožtu galėjo apsaugoti juos nuo piktnaudžiavimo alkoholiu.
Taip pat siūlomi kompensaciniai mechanizmai, galintys suteikti apsaugą kai kuriems rizikos grupės nariams, neseniai atliktas tyrimas dėl brolių ir seserų, nesusijusių su priklausomybe nuo stimuliuojančių vaistų [95 ••] parodė savo OFC morfologijos smegenų skirtumus, kurie priklausomi nuo brolio gimdytojams buvo žymiai mažesni nei kontroliniuose tyrimuose, o ne priklausomuose broliuose ir seseryse OFC nesiskyrė nuo kontrolinių grupių [96].
Gydymo pasekmės
Didindami mūsų supratimą apie lėtinio narkotikų vartojimo nervų sistemas, taip pat modulinį poveikį, kurį genai kartu su vystymosi ir aplinkos veiksniais daro šiems neuroniniams procesams, pagerins mūsų gebėjimą kurti efektyvesnes SUD prevencijos ir gydymo strategijas.
Nepriklausomai nuo to, ar su šia priklausomybe susiję sutrikimai, išryškinti šioje apžvalgoje, sukelia arba stebi lėtinį narkotikų vartojimą, kombinuoti daugiadiscipliniai įrodymai rodo, kad egzistuoja kelios neuronų grandinės, kurios tampa neveiksmingos ir kurios gali būti tiksliau nukreiptos farmakologiniu, fiziniu būdu. arba elgesio priemonės bandyti ir sušvelninti, sustabdyti ar net pakeisti specifinį deficitą. Pavyzdžiui, funkciniai MRT tyrimai rodo, kad geriamasis metilfenidatas gali normalizuoti aktyvumą dviejuose pagrindiniuose ACC poskyriuose (ty caudal-dorsal ir rostroventromedial) ir mažinti priklausomybės nuo kokaino impulsyvumą emociškai svarbioje kognityvinėje užduotyje [97 •]. Panašiai geriau suprasti pagrindinius mazgus, esančius priklausomybės sutrikdytų grandinių grandinėse, yra potencialūs tikslai tirti transkranijinės magnetinės stimuliacijos (TMS) ar net gilaus smegenų stimuliacijos (DBS) vertę gydant refrakterinius pacientus, sergančius priklausomybe [98 •]. Galiausiai, įrodymais pagrįstos psichosocialinės intervencijos tampa veiksmingesnės ir prieinamesnės SUD gydymui - tai tendencija, kuri greičiausiai paspartės, nes atsiranda naujų skaitmeninių, virtualių ir mobiliųjų technologijų plėtojamų metodų [99ir mūsų išplėstas supratimas apie socialines smegenis, kuri leis mums pasinaudoti galingu socialinių veiksnių poveikiu moduliuojant neuronų grandines ir žmogaus elgesį [100].
Pabrėžia
- Priklausomybė yra spektro sutrikimas, kuris sutrikdo grandinių tinklo pusiausvyrą.
- Priklausomybė apima progresyvią disfunkciją, kuri mažina savikontrolės pagrindus.
- Priklausomybės grandinės sutampa su kitų impulsyvumo sutrikimų (pvz., Nutukimo) grandinėmis.
- Geresnis šių grandinių supratimas yra geresnės prevencijos ir gydymo pagrindas.
Išnašos
Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.
Nuorodos