Synaptic plastiškumo vaidmuo paauglystėje vykdomosios funkcijos vystyme (2013)

Abstraktus

Paauglių vykdomosios funkcijos vystymas

Paauglystė gana netiksliai apibrėžiama kaip laikotarpis, prasidedantis brendimo pradžioje ir baigiant suaugusiųjų atsakomybe.¹ Tai padidėjusio polinkio užsiimti rizikingu elgesiu laikas, apimantis eksperimentus su alkoholiu, tabaku, narkotikais ir seksualinį elgesį. Dahl¹ paauglių smegenis pavadino „natūralia tinderbox“, nes lytinių liaukų hormonai aktyviai skatina emocinį ir apetišką elgesį, pvz., lytinį potraukį, padidėjusį emocinį intensyvumą ir rizikos prisiėmimą, tačiau smegenų sistemos, reguliuojančios ir valdančios šiuos emocinius ir apetitinius potraukius, dar nėra subrendęs.

Prefrontalinė žievė (PFC) tarpininkauja vykdomosioms funkcijoms, ty vidiniam elgesiui, tikslo planavimui ir impulsų kontrolei, kurios sudaro racionalaus mąstymo esmę ir padeda atsikratyti apetitinių potraukių bei tikrinti rizikuojantį elgesį.^{2, 3} PFC yra paskutinis subrendęs smegenų regionas,^{4, 5, 6, 7} ir todėl nenuostabu, kad priekinės skilties gebėjimas valdyti elgesį iš vidaus, darbinė atmintis ir organizaciniai įgūdžiai nepasiekia visų suaugusiųjų funkcinių galimybių iki vidurio iki vėlyvos paauglystės.^{8, 9, 10, 11, 12}

Ekipažai et al.¹³ nubrėžtos paralelės tarp paauglystės ir ankstyvųjų juslinių kritinių laikotarpių, kurie priklauso nuo jutiminių ryšių vystymo plastiškumo ir sudaro sąlygas aplinkos (jutimo) moduliavimui subrendusiems jutiminiams ryšiams. Tiksliau, jie pasiūlė, kad paauglystėje PFC schema gali būti panašiai plastiška ir reaguojanti į aplinkos veiksnius, todėl padidėjęs pažeidžiamumas dėl žalingo piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis ir streso.¹³

Šioje apžvalgoje nagrinėjama literatūra apie paauglių vystymąsi tarp rūšių ir dėmesys sutelkiamas į vaidmenį, kurį glutamato receptoriaus sąlygojamas plastiškumas gali atlikti brandinant PFC grandines paauglystėje. Pastebima, kad paauglystė reiškia padidėjusią ilgalaikės depresijos (LTD) mechanizmų, linkusių į sinapsinę eliminaciją, aktyvumą, be to, kad pasibaigus šiai LTD leistinai fazei žymimas perėjimas į pilnametystę..

Galiausiai svarstoma galimybė, kad didesnis pažeidžiamumas piktnaudžiaujant medžiagomis ir stresu gali reikšti sąveiką tarp šių aplinkos veiksnių ir LTD plastiškumo mechanizmų, kurie pabrėžiami paauglystėje. Šioje apžvalgoje iškelta hipotezė, nors ir spekuliatyvi, yra skirta išplėsti tolesnius galimų molekulinių mechanizmų, susijusių su paauglių PFC vystymusi, tyrimus. Be abejo, sinapsinis plastiškumas buvo tiriamas daug mažiau PFC nei hipokampo srityje; nepaisant to, gausūs įrodymai rodo, kad tiek ilgalaikė potencija (LTP), tiek LTD vaidina svarbų vaidmenį kognityviniame funkcionavime, tarpininkaujant PFC, ir galbūt, kai jie sutrinka dėl ligų, susijusių su šios žievės gedimu.¹⁴

Priešgimstantis vystymasis ir jusliniai kritiniai laikotarpiai

Tsmegenų laidų specifiškumas ir topografija nėra visiškai iš anksto užprogramuoti, o nustatomi vykstant dinamiškiems procesams, vykstantiems besivystančiose smegenyse. Paauglystė reiškia paskutinę raidos stadijų, kurios nesubrendusias smegenis paverčia suaugusiomis, epocha. Norint išsamiai suprasti paauglystės vystymąsi, svarbu įvertinti, kuo ji skiriasi nuo ankstesnio brendimo prieš paauglius.

Vystymosi mechanizmai, lemiantys esminį ryšių pertvarkymą, atsiranda prieš paauglystę, ty prieš graužikų 28 (PD28) pogimdyminę dieną, kačių 9 mėnesius ir nežmoginių primatų 3 metus.^{15, 16, 17} ir apima pastebimą neuronų ir aksonų degeneraciją.^{18, 19} Iš tikrųjų, nesubrendusios žinduolių smegenys skiriasi nuo suaugusiųjų smegenų tuo, kad yra ryšiai tarp smegenų sričių, kurios nėra sujungtos subrendusiose smegenyse aantra, suaugusiųjų smegenyse atskirtų galinių laukų sutapimas. Pvz., Naujagimių žiurkėnuose ir žiurkėse nekryžiuotos retinoklikulinės projekcijos, ty nuo tinklainės iki ipsilaterinio viršutinio kolikulio (SC), ne tik užima daug išplėstą PK teritoriją, palyginti su suaugusiųjų smegenimis, bet taip pat yra iš nosies. taip pat laikinos tinklainės ganglinės ląstelės.^{20, 21, 22} Galinių projekcijų atitraukimas yra susijęs su šių nosies, ipsišališkai išsikišančių ganglinių ląstelių praradimu.²² MOre, paprastai centrinėje nervų sistemoje neuronų perprodukcija, sukelianti neuronų mirtį, yra įprastas mechanizmas, kurį naudoja besivystančios smegenys, siekdamos užtikrinti, kad būtų pasiekta tinkama projekcijos ir receptorių neuronų pusiausvyra.^{19, 23, 24, 25}

Antroji, visapusiška degeneracijos forma besivystančiose smegenyse yra degeneracija, apsiribojanti aksonų jungtimis, paliekant nepažeistus kilmės neuronus. Pvz., Centrinėje nervų sistemoje kačiukų ir jaunų žiurkių plačiai paplitusios žievės žievės, iškrypusio, iškyšos, suaugusiesiems suspaudžiamos į priekį, atšaukiant ausies aksonus, neprarandant ląstelių.^{26, 27, 28} Kiekybinė pagrindinių traktų aksonų skaičiaus analizė pabrėžia šios degeneracijos formos mastą, nes aksonų skaičius jaunų nežmoginių primatų smegenyse svyruoja nuo dvigubai (optinis traktas) iki 3.5 kartų (corpus callosum) skaičiaus suaugusiųjų smegenyse.^{29, 30, 31} Abi degeneracijos formos, susijusios su neuronų ar aksonų praradimu, būtinai susijusios su nustatytų sinapsių ištirpimu.³² Tačiau šie ankstyvieji raidos įvykiai vyksta tuo metu, kai sinapsių tankis vis didėja.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Klasikinis pavyzdys arba ankstyvasis jungčių pertvarkymas, kai polineuroninis krūvis sumažėja ant vieno raumens pluošto iki vieno aksono, iliustruoja, kaip gali padidėti sinapsių skaičius, nes išlikęs vienas aksonas išauga daug sudėtingesnį galinį rezginį.^{18, 39} Taip pat centrinėje nervų sistemoje netinkamų sinapsių regresiją daugiau nei kompensuoja tinkamų galinių laukų augimas ir išsiplėtimas.⁴⁰

Daugybė įrodymų parodė, kad ryšių pertvarkymas smegenyse priklauso nuo veiklos, todėl tarpininkaujama Hebio mechanizme.^{41, 42, 43, 44, 45} Nors normalus regos sistemos ryšių regresas gali vykti ir nesant vizualios įvesties⁴¹ Pogimdyvinio vystymosi laikotarpiu egzistuoja plastiškumo laikotarpis, kuris leidžia pakeisti laidą, reaguojant į pakitusią jutimo aplinką.^{43, 46, 47} Pastebėtina, kad jutiminio plastiškumo kritiniai periodai įvyksta tuo pačiu priešdolescenciniu laikotarpiu, per kurį įvyksta ryšių pertvarkymas.^{34, 48, 49}

Paauglystė: sinapsinė eliminacija ir sužadinimo / slopinimo pusiausvyra

Brendimo įvykis, nuosekliausiai susijęs su paauglio vystymosi stadija, yra sinapsinio tankio sumažėjimas arba „sinapsinis genėjimas“. Kiekybinė nežmoginių primatų sinapsių analizė atskleidė sinchroninį sinapsinio tankio padidėjimą daugybėje žievės sričių, kuris pasiekė didžiausią pogimdyminį 3-iąjį mėnesį, lėtai mažėja (~ 10%) iki ~ 2 metų amžiaus, o stačiau (40%). nuo 2.7 iki 5 metų (pilnametystė).^{35, 36, 37, 38} Žmogaus žievėje didžiausias sinapsių tankis nustatomas skirtinguose regionuose, tačiau pagrindinis sinapsinio tankio ankstyvoje vaikystėje modelis, po kurio seka tvirtas sinapsių eliminavimas ankstyvoje (klausos žievėje) ar paauglystės viduryje (PFC), iš esmės sutinka. nežmoginių primatų tyrimai.^{4, 50} Naujausiais duomenimis nustatyta, kad sinapsių eliminacija žmonėms nesibaigia paauglystėje, bet tęsiasi lėčiau iki ankstyvojo suaugimo.⁵¹ Be to, žmogaus žievėje sinapsėmis giminingi baltymai sinaptofizinas ir postsinapsinis tankis baltymai-95 (PSD-95) rodo panašius piko momentus vaikystėje ir mažėja per paauglystę,⁵² nors reikėtų pažymėti, kad neseniai atliktas tyrimas nustatė didėjančias su sinapsėmis susijusių molekulių koncentracijas paauglystės epochoje.⁵³ Nepaisant to, dauguma įrodymų rodo sinapsinį genėjimą, nes parašo vėlyvas brendimo procesas yra susijęs su paauglyste. Kitos rūšys buvo tiriamos ne taip išsamiai, tačiau jų modeliai panašūs. Didžiausias sinapsių tankis katėms buvo stebimas 7-oje pogimdyminėje savaitėje.³⁴ Žiurkių naujausi duomenys rodo, kad didžiausias stuburo tankis PFC yra PD31, o stuburo tankis po to mažėja iki PD 57 arba PD60, ty ankstyvojo suaugimo.³³

Manoma, kad sinapsinis eliminavimas paauglystėje rodo pilkosios medžiagos tūrio sumažėjimą, nustatytą atliekant išilginį magnetinio rezonanso tomografiją (MRT) žmonėms. Nors sinapsinių jungčių susilpnėjimas gali būti susijęs su glialinių ir neuroninių procesų atsitraukimu, neuronų ląstelių kūnų pašalinimas vyksta daug anksčiau.⁵⁴ Viename iš pirmųjų išilginių MRT tyrimų su žmonėmis buvo nustatyti skirtingi pilkosios ir baltosios medžiagos tūrio pokyčiai: baltosios medžiagos tūris didėjo tiesiškai iki maždaug 22 amžiaus, tuo tarpu priekinės ir parietalinės skilčių žievės pilkosios medžiagos tūris buvo didžiausias prieš pat paauglystę (∼10). –12 metų) ir tada sumažėjo iki suaugusiųjų apimties.⁵ Skerspjūvio tyrimai su vaikais ir paaugliais, įskaitant vieną neseniai atliktą didelį daugiacentrį tyrimą, taip pat rodo priešingus pilkosios ir baltosios medžiagos pokyčius.^{55, 56, 57} Įdomu tai, kad keičiant žievės tūrį šiame amžiaus diapazone, ryškiausia yra priekinė ir parietalinė skiltys.^{8, 58, 59} Iš tiesų, neseniai atliktas tyrimas rodo, kad progresuoja tendencija, kai aukštesniosios žievės asociacijos plotai, tokie kaip PFC, paskutinį kartą rodo pilkosios medžiagos tūrio sumažėjimą.⁷

Funkcinė sinapsinio pašalinimo svarba paauglystėje, nors ji vis dar mįslinga, tikriausiai apima sužadinimo / slopinamosios pusiausvyros koregavimą atskiruose neuronuose ir tinkluose. Pagrindinis argumentas, pagrindžiantis šią hipotezę, kyla dėl nuostolių specifiškumo: sužadinamosios sinapsės selektyviai išsigimsta, o slopinamosios sinapsės negailimos.^{35, 37} Net liustra aksonų boutonų praradimas PFC - išvada, kuri iš pradžių buvo aiškinama kaip slopinamųjų sinapsių praradimas,⁶⁰ dabar remia jaudinančio poveikio pašalinimą atsižvelgiant į naujus fiziologinius duomenis.⁶¹ Be to, naujausi įrodymai parodė, kad internetiniuose D2 dopamino receptoriuose paauglystėje vyksta didžiuliai brendimo pokyčiai.^{62, 63, 64} Prieš paauglystę D2 stimuliacija arba neturi jokio poveikio, arba tik silpnai slopina interneuronus. Tačiau suaugusiems gyvūnams D2 receptorių stimuliacija yra stipriai sužadinanti, todėl stipriai sužadinami interneuronai ir stipriai slopinami jų piramidės ląstelių taikiniai. Dėl šios priežasties slopinimas įgauna aukštesnės pakopos paauglystėje padidėjus interneuronų dopamino sukeltam sudeginimui, taip pat santykinai padidinant slopinančių / sužadinančių sinapsių santykį. PFC atliekant neurofiziologinius tyrimus buvo nustatytas kritinis slopinamųjų sinapsių vaidmuo tarpininkaujant informacijos srautui per vietinius tinklus.^{65, 66} Be to, greitai besisukantys interneuronai tarpina gama virpesius, kurie yra būtini žievės skaičiavimui daugelyje žievės sričių ir kognityviniam apdorojimui PFC.^{67, 68} Taigi teisinga slopinimo ir sužadinimo pusiausvyra atrodo esminė normatyvinei vykdomosios funkcijos funkcijai, ir, atvirkščiai, manoma, kad šios pusiausvyros sutrikdymas yra esminė psichinės ligos dalis.^{69, 70}

Molekuliniai mechanizmai, susiję su sinapsių stabilizavimu ir sinapsių genėjimu

Sinapsių stabilizavimas ir sinapsių eliminacija yra pagrindiniai brendimo proceso, susijusio su priešaugyviais ir paaugliais, dalyviai. Naujų sinapsių perėjimas į brandžias sinapses yra pirmasis sinapsių stabilizavimo žingsnis. N-metil-D-aspartato receptoriai (NMDAR) lokalizuojasi labai anksti postsinapsinėje membranoje, tačiau perėjimas į labiau subrendusią sinapsių būseną pasižymi alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolo propiono rūgšties įdarbinimu. receptoriai (AMPAR) prie sinapsės.^{71, 72, 73, 74} AMPAR ekspresiją ant postsinapsinės membranos skatina NMDAR tarpininkaujama ilgalaikė potenciacija (LTP), tas pats mechanizmas, iš pradžių aprašytas hipokampo mokymuisi ir atminčiai.^{73, 74, 75, 76} Antrasis NMDAR tarpininkaujamas procesas, LTD, gaunamas, kai aferencinė stimuliacija nesuaktyvina tikslinio neurono.⁷⁶ Daugeliu atžvilgių LTP ir LTD yra priešingi procesai, nors jie ir turi skirtingus tarpląstelinius signalizacijos mechanizmus.^{77, 78, 79, 80} Iš esmės NMDAR stimuliacija gali paskatinti sinapsių sustiprėjimą per veikimą per LTP arba susilpnėjimą per LTD, o AMPAR įterpimas ar pašalinimas iš postsinapsinės membranos yra šito sinapsės stiprumo pokyčio pagrindas.^{81, 82} Svarbu tai, kad LTP ir LTD ne tik stiprina ar silpnina sinapsinius ryšius (trumpalaikį plastiškumą), bet iš tikrųjų sukelia sinapsių papildymą ar praradimą (ilgalaikis plastiškumas) net suaugusiųjų smegenyse.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Gerokai anksčiau, nei buvo pripažintas NMDAR tarpininkaujamos LTP vaidmuo užmezgant brandžius sinapsinius ryšius, Constantinas-Patonas et al.⁴⁴ postuliavo, kad priklausomybė nuo veiklos, susijusios su besivystančiomis smegenimis, pertvarkymas gali būti tarpininkaujamas NMDAR, nes šie receptoriai puikiai tinka sinchroniniam prieš- ir po sinapsinės aktyvacijos nustatymui. Vis populiarėjantys įrodymai patvirtina mintį, kad LTP ir LTD reikalingi kuriant ūsų statinės lauko žemėlapius pirminėje somatosensorinėje žievėje ir akių dominavimo stulpeliuose pirminėje regimojoje žievėje. Abu šie atvejai apima thalamų įvesties pertvarkymą į 4 sluoksnį.^{49, 93, 94, 95, 96} Plėtros, kaip ir mokymosi, ir atminties, plastiškumas yra dvikryptis, ty sinchronizuotas aferencinių įvestų aktyvumas gali sukelti LTP ir dėl to sinapsių brendimą ir stabilizavimąsi; atvirkščiai, asinchroninis aktyvumas gali sumažinti sinapsės stiprumą per LTD ir sukelti sinapsės pašalinimą.⁹⁷

Neseniai NMDAR pokyčiai buvo susieti su kritiniais ankstyvojo vystymosi plastiškumo laikotarpiais. Ankstyvosios regos ir somatosensorinės žievės vystymosi metu NMDAR subvienetų kompozicija keičiasi iš vyraujančių NR2B į NR2A formas.^{98, 99, 100} Be to, NR2B pokytis prie NR2A rodo apytikslį jutiminio plastiškumo kritinių laikotarpių atitikimą: kritinio laikotarpio pradžia yra pažymėta padidėjusia NR2A išraiška, o kritinio laikotarpio pabaiga yra susijusi su NR2B išraiškos sumažėjimu.^{100, 101} Svarbu tai, kad jungiklis nėra užfiksuotas tam tikram amžiui, bet iš tikrųjų tai gali būti atidėtas juslinis nepriteklius, o tai rodo, kad jį kontroliuoja veikla.^{93, 102, 103, 104, 105} Savo ruožtu perėjimas nuo NR2B prie NR2A receptorių potipių kontroliuoja šių jungčių jautrumą stimuliacijai NMDAR. Pavyzdžiui, pirminiame šeško regos žieve NR2B lygis jau yra didelis, kai atveriamos akys, ir sumažėja 4 sluoksnis kritinio periodo pabaigoje dėl akių dominavimo kolonų plastiškumo, tačiau išlieka didelis 2 / 3 sluoksnyje.¹⁰⁶ Atitinkamai, fiziologiniai kačių regos žievės tyrimai parodė, kad žievės sluoksnio 4 neuronai, bet ne sluoksnio 2 / 3 ląstelės, kritinio laikotarpio pabaigoje pasižymi sumažėjusiu regėjimo ir spontaninio aktyvumo jautrumu NMDAR antagonistams.¹⁰⁷ Visi šie duomenys rodo, kad perėjimas nuo receptorių, kuriuose dominuoja NR2B, prie NR2A, nutraukia kritinį nuo patirties priklausomo plastiškumo periodą, kad regos žievėje būtų galima nustatyti akių dominavimo stulpelius.

NMDAR tarpininkaujantys LTP ir LTD taip pat gali būti molekuliniai paauglių sinapsių genėjimo pagrindai, nors daugiau dėmesio skiriama LTD ir sinapsių pašalinimui. Kaip tas pats mechanizmas galėtų lemti du labai skirtingus vystymosi procesus? Galbūt paauglystės laikotarpis atitinka platų LTP / LTD mechanizmų pusiausvyros pasikeitimą ir atitinkamą sinapsinės eliminacijos paplitimą, palyginti su sinapsiniu papildymu. Žiurkių hipokampo pjūviuose padidėjęs NR2A / NR2B santykis buvo susijęs su sumažėjusiu stuburo judrumu ir padidėjusiu sinapsių stabilizavimu, kas rodo NMDAR subvieneto sudėties vaidmenį sustabdant sinatogenezę.¹⁰⁸ Be to, NR2A būsena yra mažiau palanki LTP. Taip yra todėl, kad nuo kalcio / kalmodulino priklausomo baltymo kinazės II (CaMKII), kuris turi gerai žinomą vaidmenį LTP,^{109, 110} jungiasi pirmiausia su NR2B subvienetu.^{110, 111, 112} Atitinkamai, įrodyta, kad NR2B ekspresija postsinapsinėje membranoje yra reikalinga LTP indukcijai, tuo tarpu NR2A vaidmuo LTP nėra gerai žinomas.^{113, 114, 115} Be to, NR2A raišką sustiprina ligandų surišimas su NMDAR, todėl jis yra moduliuojamas pagal aktyvumą, tuo tarpu NR2B ekspresija nepriklauso nuo ankstesnio aktyvumo.¹¹⁶ Todėl manoma, kad NR2A subvienetas yra atsakingas už sinapsių metaplastikumą, ty už vėlesnio sinapsinio plastiškumo tikimybės pasikeitimą.^{117, 118} Su amžiumi ir aktyvumu NR2A subvienetai tampa integruoti į postsinapsinę membraną, pakeisdami NR2B subvienetus.¹¹⁶ Dėl padidėjusio NR2A / NR2B santykis virsta aukštesne LTP indukcijos riba ir, atvirkščiai, būsena, palankesne LTD indukcijai.^{118, 119}

Plastiškumo vaidmuo neokortekse nėra toks gerai žinomas kaip hipokampo srityje. Vis dėlto NMDAR tarpininkaujantys LTP ir LTD buvo aprašyti regos neokortekse¹²⁰ ir esant kelioms PFC sinapsėms.^{121, 122, 123} Atkreiptinas dėmesys, kad LTD, veikiamas metabolitropinių gliutamato receptorių (mGluRs), tapo pagrindiniu NMDAR tarpininkaujamo LTD pakeitimu plačiai paplitusiose smegenų srityse.^{124, 125, 126} todėl nusipelno dėmesio kaip galimo sinapsinio genėjimo PFC molekulinis pagrindas. Šiuo atžvilgiu mGluR plastiškumas buvo aprašytas somatosensorinės žievės talamokortikinėje sinapsėje,¹²⁷ galbūt rodo, kad ši plastiškumo forma taip pat yra PFC vidutiniame thalaminės sinapsėje. Tačiau talamokortikinėje sinapsėje „mGluR LTD“ veikia presinapsiškai, kad sumažintų siųstuvo išsiskyrimą ir sumažintų sinapsinį aktyvumą.¹²⁷ Toks mechanizmas vargu ar sukels sinapsių praradimą ir stuburo įsitraukimą, todėl paauglystėje jis nebus stiprus kandidatas į LTD palengvintą sinapsinį genėjimą. Be to, „mGluR LTD“ postsinapsinėse hipokampo vietose buvo siejama su dideliais stuburu, kuriuose gausu AMPAR.¹²⁸ Skirtingai nuo hipokampo, kur daugumos yra dideli grybų smaigaliai, PFC vyrauja ploni, filopodiniai stuburai.¹²⁹ Taigi šiuo metu trūksta tvirtų įrodymų, kad mGluR yra plastiškas ir susijęs su PFC sinapsių genėjimu; Nepaisant to, negalima atmesti galimybės, kad mGLuR tarpininkaujama LTD dalyvaujant prefrontaliniame paauglystės brendime.

Dar liko atsakyti į daugybę klausimų apie metaplastikos vaidmenį PFC. Kadangi NR2A potipis skatina LTD sinapsėje priimamą būseną, o LTD yra susijęs su sinapsės pašalinimu, būtų įdomu sužinoti, ar PFC įvyksta NR2B į NR2A perjungimas ir kada, ir kaip jis susijęs su sinapsiniu genėjimu, kuris pagerina ryšį susijęs su kognityvine elgesio kontrole. Jei LTD receptorių būklė yra būdingas paauglystės vystymosi požymis, pagrįsta prielaida, kad egzistuoja papildomas molekulinis jungiklis, kuris smarkiai susiaurina LTD paauglių paauglių LTD jautrumo būseną į daug mažiau jautrią pilnametystės būseną. Šis jungiklis, nors šiuo metu neidentifikuotas, sinapsę pavers tokia būsena, kuri mažiau reaguoja į postinapsinės membranos AMPAR raiškos pokyčius. Atsižvelgiant į tai, kad sinapsinis genėjimas tęsiasi ankstyvoje pilnametystėje, nors ir žemesniame lygyje nei paauglystėje,^{33, 51} panašu, kad pereinamasis etapas yra laipsniškas, o ne staigus, todėl trečiojo dešimtmečio pabaigoje žmonėms susidaro daug mažiau plastinė būsena.

Paauglystės pažintinės funkcijos ir sinapsinio plastiškumo raida

Vykdomosios funkcijos, kurias kontroliuoja PFC, turi ilgą brendimo periodą ir gali būti įvykdytos tik vėlyvoje paauglystėje.^{11, 130} Paauglystėje vykstantys tūrio pokyčiai buvo koreliuojami su pagerėjusiais kognityviniais rodikliais, pvz., Žodinės ir erdvinės atminties rodikliai yra teigiamai koreliuojami su pilkosios medžiagos retėjimu priekinėje skiltyje.⁶ Įrodyta, kad bendrojo intelekto ryšys su priekinės žievės žievinės pilkosios medžiagos retinimo trajektorija yra toks, kad aukštesnio intelekto subjektai rodo, kad ankstyvoje paauglystėje pastebimas tvirtas pilkosios medžiagos tūrio padidėjimas, o vėliau lygiavertis - tolygus retinimas.¹³¹ Tačiau per didelis žievės žievės retėjimas paauglystėje buvo susijęs su tokiomis ligomis, kaip dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD).¹³² Taigi yra optimalus sinapsių genėjimo lygis, kuris yra būtinas normaliam suaugusiųjų pažinimo funkcijos vystymuisi.

Neseniai atliktame tyrime nagrinėtas AMPAR išraiškos ir LTD vaidmuo kuriant pelės PFC funkciją. Vazdarjanova et al.¹³³ panaudojo transgeninę pelę, kuri per daug ekspresuoja kalcioną - baltymą, kuris tarpininkauja nuo veiklos priklausomo AMPAR internalizavimą, ir nustatė, kad dėl kalciono perraiškos per visą pelės laiką labai pablogėjo kontekstinė baimė išnykti (CFE) ir darbinė atmintis. priklauso nuo normalios PFC funkcijos. Šiai diskusijai labiausiai buvo aktuali paauglystės laikotarpis, per kurį susidarė šie deficitai. Kai perdėm ekspresija buvo nutildyta būtent paauglystės laikais, normali CFE funkcija buvo išgelbėta.¹³³ Vienas iš galimų šių išvadų paaiškinimų yra tas, kad AMPAR internalizacija ir susijusios funkcijos, tokios kaip LTD, paauglystėje yra jautresnės reguliavimui, o suaugusiųjų smegenyse šis reguliavimas yra išjungtas arba bent jau labai sumažėjęs. Ar hiperaktyvus LTD paauglystėje virsta pakitusiu sinapsių skaičiumi PFC ar kitur, šiuo metu nežinoma. Tačiau įdomu tai, kad padidinta kalciono išraiška buvo rasta šizofrenijoje - neurodeforminėje ligoje, kurioje pastebimas PFC pilkosios medžiagos trūkumas.^{134, 135, 136}

PFC sinapsinį plastiškumą labai keičia dopamino receptoriai, ypač D1 receptoriai.^{14, 122, 137} Tai nestebina, nes buvo įrodyta, kad D1 receptorių stimuliacija sukelia AMPAR fosforilinimą, o tai savo ruožtu skatina šių receptorių srautą į išorinę membraną.^{138, 139} Todėl D1 receptorius yra strategiškai padėtas tam, kad pakeistų AMPAR sinapsinę raišką ir galiausiai sinapsės stiprumą ir (arba) skaičių. Suaugusiam nežmoginiam primatui ilgalaikis amfetamino jautrinantis režimas sumažina stuburo tankį PFC piramidinėse ląstelėse ir daro neigiamą poveikį darbinės atminties veikimui.¹⁴⁰ Be to, šį poveikį gali sukelti D1 receptorių pokyčiai, nes ilgalaikį gydymą D1 antagonistu gali panaikinti tiek pažintinis, tiek morfologinis poveikis PFC piramidiniams neuronams.¹⁴¹ Jei AMPAR tarpininkaujama LTD išraiška yra jautresnė moduliacijai paauglystėje, tada paauglystėje D1 receptorių stimuliuojamas trukdymas šiam mechanizmui gali būti padidėjęs, o tai sinapsėje sukelia perdėtas pasekmes. Kiti žinomi sinapsinio plastiškumo moduliatoriai, pvz., D2,¹³⁹ muskarininis,¹⁴² ir kanabinoidas¹⁴³ receptoriai, taip pat galėjo padidinti potenciją paauglystės laikotarpiu.

Paauglystės pažeidžiamumas aplinkos veiksnių atžvilgiu

Paauglystė buvo apibūdinta kaip pabrėžiamų galimybių ir padidėjusio pažeidžiamumo laikotarpis.¹ Jau seniai pripažinta, kad ankstyvas piktnaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis yra susijęs su didesniu polinkiu į probleminį narkotikų vartojimą vėliau.^{144, 145, 146, 147} Pastaraisiais metais buvo įrodyta, kad paauglystės plastiškumo laikotarpis laikinai koreliuoja su didžiausio pažeidžiamumo priklausomybe laikotarpiu.¹⁴⁸ Kai kurie postuluoja, kad priklausomybė blogai pasirenka mokymosi ir atminties kelius,^{149, 150} tačiau klausimas, kodėl priklausomybė yra labiau niokojanti paauglystėje nei suaugus, lieka neatsakytas. Paauglystė taip pat siejama su psichinių ligų atsiradimu, nes, pavyzdžiui, paauglystėje depresijos dažnis didėja, ypač moterims,¹⁵¹ prodrominė psichozės fazė, įskaitant ankstyvą šizofreniją, paviršius paauglystės lange.¹⁵² Nepaisant to, kad paaugliai yra didesni ir stipresni nei jaunesni vaikai, mirštamumas nuo vaikystės padidėja daugiau nei 200%, daugiausia dėl nelaimingų atsitikimų, savižudybių, piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis ir valgymo sutrikimų.¹

Vienas labiausiai paauglystėje tyrinėtų padarinių aplinkai yra piktnaudžiavimas alkoholiu. Suaugusiųjų smegenų toksiškumas buvo užfiksuotas kaip lėtinio piktnaudžiavimo alkoholiu pasekmė: žievės pilkosios medžiagos skiedimas ryškiausiai pastebimas PFC¹⁵³ ir susijęs su neuronų ir glia tankio pokyčiais tiek orbitofrontalyje¹⁵⁴ ir aukštesniosios priekinės žievės.¹⁵⁵ Nerimą kelia tai, kad žalingas alkoholio vartojimo poveikis dar labiau padidėja paauglystėje. Tyrimai su žmonėmis parodė, kad atminties funkcijos sutrikimas yra stipresnis net po ūmaus alkoholio vartojimo jaunesniems (amžius 21 – 24) nei vyresnio amžiaus (amžiai 25 – 29).¹⁵⁶ Paauglėms žiurkėms etanolio vartojimas selektyviai pablogina erdvės atmintį, tuo tarpu suaugusioms žiurkėms tos pačios dozės netaikomos.¹⁵⁷ Be to, etanolio vartojimas žiurkėms, imituojantis svaigalų vartojimą, sukelia labiau paplitusią patologiją paaugliams gyvūnams nei suaugusiesiems.¹⁵⁸

Paauglystėje padidėjusio alkoholio pažeidžiamumo pagrindas yra neabejotinai sudėtingas ir apima sąveiką su keliomis neurotransmiterių sistemomis.¹⁵⁹ Kalbant apie neuroplastiškumą, alkoholio poveikis glutamato sistemai yra gerai dokumentuotas. Etanolis slopina NMDAR neurotransmisiją, tuo tarpu ilgalaikis poveikis sukelia homeostatinį NMDAR signalizacijos padidėjimą.^{159, 160} Taip pat daugėja įrodymų, kad etanolis daro didesnį poveikį glutamato neurotransmisijai paauglystėje nei vėlesniame gyvenime. Etanolio ekspozicija mažomis dozėmis paauglėms žiurkėms yra susijusi su NMDAR tarpininkaujamų EPSC slopinimu hipokampo CA1 srityje, tuo tarpu suaugusiems žmonėms EPSC slopinti reikia didelių dozių.¹⁶¹ Etanolis taip pat blokuoja LTP paauglių, bet ne suaugusių žiurkių hipokampo CA1 neuronuose.¹⁶² Taigi net ūmus alkoholio vartojimas paauglystėje gali sutrikdyti Hebio plastiškumo mechanizmus, o lėtesnis alkoholio vartojimas paauglystėje gali paskatinti homeostatinį gliutamato neurotransmisijos reguliavimą, kuris gali sukelti ilgalaikius sinapsių skaičiaus pokyčius ir dendritinę stuburo morfologiją.¹⁶⁰ Manoma, kad homeostatinis sinapsinio aktyvumo reguliavimas, ty padidinant ar sumažinant sinapsės mastelį visoje sinapsių populiacijoje, yra susijęs su padidėjusia ar sumažėjusia AMPAR receptorių ekspresija ant postsinapsinės membranos.¹⁶³ Tai rodo galimą raidos plastiškumo ir homeostatinio plastiškumo sąveikos vietą, nes abu šie atvejai yra susiję su prekyba AMPAR. Be to, homeostatinio plastiškumo vietos koreliuoja su laminatėmis, kurios kritiškais laikotarpiais pasižymi plastiškumu regos ir somatosensorinėse žievėse, ir tai rodo galimą pasirinktų grandinių padidėjusio pažeidžiamumo mechanizmą skirtinguose vystymosi etapuose.¹⁶³ Jei sinapsinis plastiškumas paauglystėje pirmiausia pasireiškia neuroninėje grandinėje, kuri tarpininkauja vykdant vykdomąjį procesą, tada sinapsinio plastiškumo sutrikimas gali sukelti ilgalaikį emocijų valdymo, loginio mąstymo ir impulsyvumo slopinimo trūkumą. Savo ruožtu šis vykdomosios valdžios kontrolės trūkumas gali sustiprinti priklausomybės polinkį ir sukelti sunkesnį alkoholizmą.

Paauglio smegenys taip pat reaguoja į stresą nei suaugusiųjų smegenys¹⁶⁴ ir todėl gali būti labiau pažeidžiami depresijos.¹⁵¹ Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad panašus alkoholio poveikis amžiui, kuris gali priklausyti nuo to, kurie smegenų regionai yra plastiškiausi, rodo, kad seksualinės prievartos padariniai, matyt, su piktnaudžiavimu susijęs stresas, sukelia skirtingas smegenų patologijas. vaikystėje ir paauglystėje.¹⁶⁵ Visų pirma, priekinės pilkosios medžiagos tūrio deficitas buvo ryškiausias suaugusiesiems, patyrusiems seksualinę prievartą 14 – 16 amžiaus.¹⁶⁵

Neuroniniai keliai, tarpininkaujantys ir moduliuojantys stresinį poveikį kognityvinei funkcijai PFC, apima monoamino signalizaciją.¹⁶⁴ Atsižvelgiant į tai, kad dopamino neurotransmisija yra svarbi tarpininkaujant stresui, PFC dopamino inervacijos vystymasis vėlyvojo brendimo metu gali suteikti informacijos apie padidėjusį jautrumą stresui šiame amžiuje. Žmonių, išskyrus nežmoginius primatus, vidurinių PFC sluoksnių dopamino inervacija smailėja iki brendimo pradžios ir tada greitai sumažėja iki suaugusiojo lygio, tuo tarpu kitų sluoksnių inervacija yra stabili per pogimdyminį laikotarpį.¹⁶⁶ D1 receptorių lygis taip pat didžiausias ir mažėja iki suaugusiųjų lygio maždaug brendimo pradžioje.¹⁶⁷ Šie atradimai, rodantys, kad suaugusiųjų D1 receptorių modelis pasiekiamas anksti, neatrodo, kad dopaminas prisideda prie paaugliško plastiškumo didinimo. Tačiau graužikų prefrontalinėje žievėje ląstelių specifiškumas buvo stebimas paskirstant D1 receptorius su piramidiniais ląstelių neuronais, bet ne interneuronais, išreiškiančiais didesnį D1 receptorių lygį paauglystėje nei suaugus.¹⁶⁸ Šie duomenys apie graužikus rodo, kad D1 receptorių ekspresijos pokyčiai gali sustiprinti dopamino signalizaciją paauglystėje ir tokiu būdu lemti didesnį plastiškumą šiuo kritiniu laikotarpiu. Tačiau patikimas alternatyvus paaiškinimas yra tas, kad LTD jautrumas paauglystėje yra jautresnis moduliatoriams, tokiems kaip dopaminas, ir kad paauglių smegenyse gali būti randami kritiniai glutamato receptorių sąlygojamo sinapsinio plastiškumo mechanizmų skirtumai, palyginti su kitu suaugusiųjų lygiu.

Klinikiniai aspektai

Identifikavus mozaikinį sinapsės genėjimo paauglystėje pagrindą, klinikinės pasekmės gali būti įvairios. Jei būtų įrodyta, kad NMDA tarpininkaujama LTD, sumažina ryšį, tada su ląstelių procesais, susijusiais su ląstelėmis, įskaitant tuos, kurie tarpininkauja AMPAR internalizavime, gali būti nukreipti tarpląsteliniai keliai, siekiant sumažinti per didelį sinapsinį genėjimą tokiose ligose kaip šizofrenija ir ADHD. Kadangi D1 receptorius yra pagrindinis PFC sinapsinio plastiškumo moduliatorius ir netgi gali nustatyti plastiškumo poliškumą, ty aukštas dopamino kiekis gali predisponuoti prefrontalines sinapses į LTD per LTP,¹³⁷ gydymas dopaminerginiais antagonistais ar vaistais, nukreipiančiais į ląstelių dopamino signalizavimą, taip pat gali būti naudingas mažinant hiperaktyvius LTD mechanizmus. Be to, vaistai, veikiantys D1 receptorius ar jo signalizacijos kelius, galėtų palengvinti streso poveikį paauglių, kuriems gresia depresija, smegenims. Taip pat glutamato receptorių, įskaitant mGluR, dalyvavimas¹²⁶ Atsižvelgiant į priklausomybę nuo narkotikų ir alkoholio, kyla tikimybė, kad farmakologinis gliutamato signalizacijos nukreipimas gali sumažinti ilgalaikes piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis padarinius paauglystėje. Lygiai taip pat, kaip ir atradus abejotinus mGluR5 mechanizmus, esant Fragile X sindromui, atsirado naujų terapinių būdų gydyti šią ligą,^{169, 170, 171} geresnis supratimas apie prefrontalinės žievės paauglių brendimo molekulinius substratus gali sukelti panašų naujų vaistų vystymąsi sutrikimų ir aplinkos poveikio, susijusio su nenormaliu paauglių vystymu, srityje.

Išvados

Paauglystės epocha yra laikas, kai patobulintas ryšys nustato tinkamą sužadinimo / slopinimo pusiausvyrą PFC, ir tai yra kritinis laikotarpis normaliam subrendimui vykdomosios valdžios funkcijai. Pastebima, kad paauglystė yra laikas, kai LTD vykdomas sinapsinis genėjimas vyksta dideliu greičiu regionuose, kurie valdo aukštesnę pažinimo funkciją, pavyzdžiui, PFC. Be to, hipotezė, kad perėjimas į pilnametystę pasižymi sinapsės pokyčiais, dėl kurių subrendęs neuronas yra mažiau jautrus AMPAR internalizacijai, jiems mažiau tikėtina, kad įvyks LTD ir todėl bus mažiau tikėtina, kad jie atsitrauks sinapsinius kontaktus.

Padėka

pastabos

Autorius skelbia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos