Ar paaugliai yra labiau pažeidžiami narkomanijos atžvilgiu nei suaugusieji? Įrodymai iš gyvūnų modelių (2009)

Įvadas

Narkotikai, tokie kaip kokainas, amfetaminas, nikotinas, alkoholis ir marihuana, dažniausiai naudojami dėl nuotaiką ir protą keičiančių savybių. Šios medžiagos taip pat gali sukelti priklausomybę. Kai kuriems žmonėms reguliarus vartojimas sukelia „priklausomybę“ ar „priklausomybę“, ty prievartinį ir pasikartojantį narkotikų vartojimą, nepaisant neigiamų sveikatos ir socialinių padarinių. Tačiau toks elgesys būdingas ne visiems vartotojams (žr Pav 1). Daugelis žmonių, eksperimentuojančių su narkotikais, neranda malonių padarinių ir jų išvengia ateityje. Kai kurie žmonės mėgaujasi narkotikų poveikiu ir vartoja juos laisvalaikiu, niekada nebūdami priklausomi. Tačiau kitiems narkotikai įgyja galingą gyvenimo kontrolę ir gali pakeisti visus kitus sveikus pomėgius (žr Pav 1). Dauguma žmonių, savarankiškai vartojančių narkotikus, prasideda paauglystėje. Epidemiologiniai tyrimai parodė, kad ankstesnis narkotikų vartojimas yra susijęs su didesne narkotikų vartojimo problemų atsiradimo tikimybe. Vis dėlto diskutuojama, ar ankstyvas gydymas vienareikšmiškai veikia smegenų vystymąsi taip, kad būtų skatinamas patologinis elgesys, ar tie patys genetiniai ir aplinkos veiksniai, dėl kurių individas gali sukurti narkotikų problemas, taip pat verčia juos pradėti anksti. Šioje apžvalgoje apibendrinami gyvūnų modelių, kuriuose buvo tiriamas amžiaus pradžios poveikis, rezultatai.

Pav 1

JAV gyventojų, vyresnių nei 12 metų, kurie kada nors išbandė nurodytą narkotiką, procentas (viršutinis skaičius, šviesiai pilkas apskritimas); kas vartojo nurodytą narkotiką per pastarąjį mėnesį (vidurinis skaičius, tamsesnis pilkas apskritimas); kurie atitinka priklausomybės nuo ...

Sąvokos „priklausomybė“, „piktnaudžiavimas narkotikais“ ir „priklausomybė nuo narkotikų“ vartojamos pakaitomis liaudies kalba ir turi skirtingus apibrėžimus psichologinėje, sociologinėje ir neuromokslų literatūroje. Aiškumo dėlei paminėsime du narkotikų vartojimo sutrikimus (SUD), priklausomybę nuo narkotikų ir piktnaudžiavimą narkotikais, kaip apibrėžta Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadove, IV versija (DSM-IV 1994).

Norėdami diagnozuoti piktnaudžiavimą narkotikais, pacientas turi turėti bent vieną iš šių keturių savybių:

1. Pasikartojantis medžiagų vartojimas, dėl kurio nevykdomi pagrindiniai vaidmenys darbe, mokykloje ar namuose
2. Pasikartojantis medžiagų naudojimas tais atvejais, kai ji yra fiziškai pavojinga
3. Pasikartojančios su medžiagomis susijusios teisinės problemos
4. Tęstinis narkotikų vartojimas nepaisant nuolatinių ar pasikartojančių socialinių ar tarpasmeninių problemų, kurias sukelia ar paaštrina šios medžiagos poveikis

Norėdami diagnozuoti priklausomybę nuo narkotikų, pacientas turi apibūdinti tris iš šių septynių požymių:

1. Tolerancija
2. Atšaukimas
3. Medžiaga išgeriama didesniais kiekiais arba per ilgesnį laiką, nei buvo numatyta
4. Yra nuolatinis noras ar nesėkmingos pastangos sumažinti ar kontroliuoti medžiagų vartojimą
5. Didelė dalis laiko praleidžiama veiklai, reikalingai norint gauti medžiagą, ją naudoti ar atsigauti po jos poveikio
6. Dėl svarbių socialinių, profesinių ar rekreacinių užsiėmimų atsisakoma arba jų nėra
7. Medžiagos vartojimas tęsiamas, nepaisant žinių apie nuolatinę ar pasikartojančią fizinę ar psichologinę problemą, kurią gali sukelti arba paaštrinti ši medžiaga

Du iš priklausomybės nuo narkotikų kriterijai, abstinencija ir tolerancija yra susiję su fiziologiniais reiškiniais, atsirandančiais dėl pakartotinio narkotikų vartojimo ir kuriuos gana lengva išmatuoti gyvūnų modeliuose. Nauji elgesio metodai artėja prie sėkmės modeliuojant padidėjusį suvartojimą, nepaisant neigiamų padarinių, ir pasirinkimą tarp narkotikų vartojimo ir kitos veiklos, kaip aprašyta toliau.

DSM-IV kriterijai suteikia „momentinį vaizdą“, kurį gydytojai gali naudoti, kai pacientui reikalinga diagnozė ar gydymas. Tačiau priklausomybė nuo narkotikų iš tikrųjų yra progresuojanti liga, turinti keletą apibrėžtų stadijų, kurios dažnai sutampa su paauglyste (Kreekas ir kt. 2005; pamatyti Fig. 1 ir ir2).2). Priklausomybė nuo narkotikų būtinai prasideda kaip eksperimentinis narkotikų vartojimas; nė vienas asmuo negali tapti priklausomu prieš tai neišgėręs narkotikų. Daugelis žmonių bando narkotikus (bent jau alkoholį ar tabaką) tam tikru savo gyvenimo momentu, paprastai eksperimentuoja vėlyvojo paauglystės ir ankstyvųjų 20 (Chenas ir Kandelis 1995). Kai kurie vartotojai kartoja narkotikų vartojimą pramoginėmis aplinkybėmis. Pramoginis narkotikų vartojimas gali būti labai įvairus, tačiau jį lemia tai, kad vartotojas gali jį valdyti. Pramogų vartotojai siekia narkotikų dėl savo apdovanojimo savybių, o ne dėl prievartos (Kalivas ir Volkow 2005). Piktnaudžiavimas narkotikais ir priklausomybė pradeda ryškėti tada, kai vartojimas tampa kompulsyvus. Priklausomybė nuo narkotikų gali pereiti nuo eksperimentavimo iki vartojimo pramogų ir priklausomybės. 1 pav Pateikiama vizuali šio taško interpretacija, vaizduojant procentą JAV gyventojų, vyresnių nei 12, procentų, kurie kada nors vartojo tam tikrą narkotiką, reguliariai vartoja ar yra priklausomi. Nors priklausomybės išsivystymo procentas skiriasi priklausomai nuo narkotikų ir greičiausiai tam daro įtaką kultūriniai bei teisiniai veiksniai, priklausomi gyventojai sudaro nedidelę pogrupį tų, kurie eksperimentavo su narkotikais. Taigi pagrindinis mokslinių tyrimų klausimas yra, kodėl kai kurie narkotikų vartotojai sukuria SUD, o kiti gali likti tik pramoginiais tikslais?

Pav 2

Priklausomybės nuo narkotikų progreso stadijos (stačiakampiai) ir gyvūnų modeliai, susiję su kiekvienu etapu (ovalai; savarankiškai-VYTEGA, savivalda)

Epidemiologiniai tyrimai leido suprasti kai kuriuos veiksnius, paaiškinančius skirtumus tarp rekreacinės veiklos vartotojų ir turinčių SUD. Viena dažnai stebima koreliacija yra tai, kad žmonės, kurie pradeda vartoti jaunesniame amžiuje, labiau linkę išsivystyti SUD (Robinsas ir Przybeckas 1985; Meyer ir Neale 1992; Lewinsohn ir kt. 1999; Prescott ir Kendler 1999; DeWit ir kt. 2000; Lynskey ir kt. 2003; Brown et al. 2004; Patton ir kt. 2004) ir linkę greičiau pereiti nuo eksperimentavimo iki problemos naudojimo (Chenas ir Kandelis 1995; Chen ir kt. 1997). Ši koreliacija yra pagrindinis dėmesys šioje apžvalgoje. Kiti prisidedantys veiksniai yra SUD šeimos istorija („Hoffmann“ ir „Su 1998“; Hill ir kt. 2000) ir psichopatologiją, tokią kaip depresija, nerimas, dėmesio stokos sutrikimas, šizofrenija ir elgesio sutrikimai (Deykin ir kt. 1987; Russell ir kt. 1994; Burke ir kt. 1994; „Abraham“ ir „Fava 1999“; Compton ir kt. 2000; „Shaffer“ ir „Eber 2002“; Costello et al. 2003). Visi šie veiksniai yra asociacija padidėjusi SUD išsivystymo rizika, tačiau priežastinį ryšį sunku išspręsti žmonių populiacijose. Šioje apžvalgoje nagrinėsime bandymus su gyvūnų modeliais spręsti klausimą, ar narkotikai vartojami jauname amžiuje priežastinis arba tik atsitiktinai vystantis SUD.

Šiuo metu labai svarbu apibrėžti, ką mes turime omenyje „jauni“. Eksperimentai su alkoholiu, tabaku ir marihuana paprastai prasideda paauglystės metais (SAMHSA 2008). Alkoholio vartojimo piktnaudžiavimas 18 – 20 amžiumi mažėja iki pilnametystės (Chenas ir Kandelis 1995). Marihuanos ir tabako vartojimas padidėja šiek tiek vėliau, tarp 19 ir 22 (Chenas ir Kandelis 1995). Kokaino vartojimo dažnumas būna nuo 20 pradžios iki vidurio, taip pat mažėja iki pilnametystės (Chenas ir Kandelis 1995). Tipiškas su amžiumi susijęs narkotikų vartojimo būdas apima eksperimentus vėlyvame paauglystėje ir ankstyvajame 20, taigi tie, kurie eksperimentuoja anksčiau nei šie tipiški laikai (alkoholis ir cigaretės vėlyvoje vaikystėje arba ankstyvos paauglės ar nelegalūs narkotikai paaugliams), yra didžiausia rizika . Nors daugelyje tyrimų „ankstyvajam pasireiškimui“ buvo nustatytas amžiaus vidurkis, kuris buvo anksčiau nei 15, paprastai egzistuoja atvirkštinė koreliacija: jaunesniems vartotojams didesnė tikimybė sukurti SUD.

Nors atvirkštinė koreliacija tarp amžiaus pradžios ir SUD atsakomybės yra gerai nustatyta žmonėms, ji mums nenurodo, ar ankstyvas vartojimas yra priežastinis. Epidemiologiniams priežastinio ryšio tyrimams atlikti būtini dvigubi arba išilginiai tyrimai, kurie yra sunkūs ir reti. Dviejų dviejų tyrimų rezultatai davė prieštaringų rezultatų, nors ir su skirtingomis medžiagomis. Viename dideliame tyrime, kuriame buvo tiriama piktnaudžiavimo alkoholiu ir priklausomybės rizika, pranešta, kad amžiaus vidurkis buvo susijęs su alkoholio vartojimo sutrikimų atsiradimu, bet nebuvo priežastinis (Prescott ir Kendler 1999). Atvirkščiai, mažesnis dvynių, neatitinkančių ankstyvojo marihuanos vartojimo, tyrimas pranešė, kad atsiradimo amžius buvo priežastinis vėlesnio narkotikų vartojimo ir piktnaudžiavimo problemomis (Lynskey ir kt. 2003). Taigi epidemiologinėje literatūroje yra mažai įrodymų ir nuolatinių diskusijų dėl ankstyvo narkotikų vartojimo priežastingumo, nes tai susiję su vėlesnėmis narkotikų problemomis. Žmonių tyrimai rodo, kad ir šeimos istorija, ir psichopatologija padidina ankstyvos iniciacijos tikimybę (Tarteris ir kt. 1999; Frankenas ir Hendriksas 2000; McGue ir kt. 2001a, b). Ar dėl šios priežasties biologinis ir aplinkos poveikis pasireiškia anksti, kad padidėtų pažeidžiamumas SUD? Ar vartotojai, turintys šeimos istoriją ir (arba) psichopatologiją, išsivysto SUD, nesvarbu, kada jie pradeda? Šiuos klausimus sunku išspręsti atliekant tyrimus su žmonėmis. Norint visapusiškai išspręsti ankstyvojo narkotikų poveikio vėlesniam SUD priežastį, būtini gyvūnų modeliai.

Gyvūnų modeliai turi aiškų eksperimentinės kontrolės pranašumą. Eksperimentai gali atsitiktine tvarka nustatyti pradinio poveikio amžių, taip pat vaistą, dozę, trukmę ir laiką, o su žmonėmis susijusių tyrimų metu šias sąlygas nustato vartotojas. Dėl šios priežasties gyvūnų modeliai pateikė daug vertingos informacijos. Tačiau vienas iš gyvūnų naudojimo trūkumų yra tas, kad nė vienas modelis visiškai neapibūdina SUD vystymosi stadijos. Dėl šios priežasties turime integruoti įvairių elgesio ir neurobiologinių modelių rezultatus, kad galėtume visapusiškai suprasti.

Ankstyvas narkotikų poveikis

Kaip parodyta Pav 2, būtinas pirmasis žingsnis link priklausomybės nuo narkotikų vystymosi yra narkotikų vartojimas. Pirmosios patirties narkotikais kokybė yra labai svarbi nustatant būsimą vartojimą: daugumos narkotikų atveju žmonės, kurie mėgaujasi savo pradine patirtimi, dažniau kartoja narkotikų vartojimą (Haertzen ir kt. 1983). Piktnaudžiavimo narkotikai daro ir pasitenkinimą keliantį, ir bauginantį poveikį (Wise et al. 1976), o bendra šių išgyvenimų pusiausvyra ankstyvojo narkotikų vartojimo metu lemia, ar asmuo kartos narkotikų vartojimą ateityje. Graužikams, kaip aprašyta aukščiau, CPP, CPA ir CTA naudojami įvertinant pradinį atlygį ir baimę bei suteikiant vertingų įžvalgų apie tokio poveikio priklausomybę nuo amžiaus.

Apdovanojamasis poveikis

Kai kurie spėja, kad paauglystėje padidėja narkotikų vartojimas, nes jaunesniems vartotojams narkotikai teikia daugiau naudos (Vastola ir kt. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; „O'Dell 2009“). Yra įrodymų, kad jaunesni žmonės ir graužikai gauna daugiau naudos iš natūralių medžiagų (Vaidya ir kt. 2004), kuris galėtų apibendrinti priklausomybę sukeliančias medžiagas. Jei taip, tada jaunesni vartotojai greičiausiai vartotų narkotikus dažniau arba didesnėmis dozėmis, tai galėtų paaiškinti spartesnį paauglių priklausomybės progresą. Įrodymai, skirti išspręsti šį svarbų klausimą, yra nevienareikšmiai, tačiau tai rodo, kad paaugliai jautriau reaguoja į bent jau kai kurių vaistų teigiamą poveikį.

Nikotinas paprastai yra labiau naudingas paaugliams (Vastola ir kt. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella ir kt. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier ir kt. 2007; Torres ir kt. 2008). Vienas tyrimas tai parodė etanolis yra labiau naudingas paaugliams (Philpot ir kt. 2003). Psichostimuliatorių atlygio tyrimai (kokainas, amfetamino, metamfetamino) yra labiau mišrūs, tačiau linkę į didesnį atlygį paaugliams, ypač mažesnėmis dozėmis (Badanich et al. 2006; Brenhouse ir Andersen 2008; Brenhouse ir kt. 2008; Zakharova ir kt. 2008a, b; bet pamatyti Aberg ir kt. 2007; Adriani ir Laviola 2003; Balda ir kt. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta ir kt. 2004; Torres ir kt. 2008). Tetrahidrokanabinolis (THC) graužikams nesukelia stiprių sąlygotų vietų. Pamatyti Lentelė 1. Apskritai, sąlygotosios vietos pasirinkimo tyrimai rodo, kad paaugliams greičiausiai daug naudingi narkotikai, ypač vartojant ribines dozes. Literatūroje reikalingi sistemingesni dozės ir efekto palyginimai.

Lentelė 1

Atlygio priklausomybė nuo amžiaus, baimė, savęs administravimas ir pasitraukimas

Ilgalaikis vaisto poveikis

Farmakokinetikos vaidmuo elgesio priemonėse

Kelios piktnaudžiavimo narkotikais farmakokinetinės savybės galėtų prisidėti prie priklausomybės vystymosi. Vaisto išvaizda ir klirensas smegenyse (ir prie jo molekulinių taikinių), didžiausia koncentracija ir ekspozicijos trukmė gali turėti įtakos priklausomam vaistų poveikiui (Pardavėjai ir kt. 1989; de Wit ir kt. 1992; Gossop ir kt. 1992). Euhorigeninį vaistų poveikį sustiprina greitas kaupimasis smegenyse (de Wit ir kt. 1992; Abreu ir kt. 2001; Nelsonas ir kt. 2006). Nors ir mažiau tyrinėtas, šiuos farmakokinetinius kintamuosius panašiai gali paveikti ir piktnaudžiavimo narkotikais bauginantis, stiprinantis ir pažintinis poveikis. Vaisto išleidimo greitį lemia pats vaistas, jo forma ir pasirinktas vartojimo būdas. Tyrimai, kuriuose lyginama suaugusiųjų ir paauglių įprastų vaistų nuo piktnaudžiavimo farmakokinetika, yra nedaug ir dar nėra išsamūs dozės, vartojimo būdo ir laiko atžvilgiu. Informatyviausi tyrimai lygiagrečiai ištyrė elgesio poveikį ir farmakokinetiką ir iš esmės parodė, kad amžiaus skirtumai elgesyje nėra susiję su skirtingais narkotikų kiekiais.

Nikotinas ir jo metabolitas, kotininas, kuris taip pat gali būti biologiškai aktyvus (Terry ir kt. 2005), metabolizuojami greičiau paauglystėje nei suaugusioms žiurkėms („Slotkin 2002“). Tačiau dviejuose tyrimuose, kuriuose nikotino dozavimas buvo pakoreguotas, kad būtų pasiekta panaši plazmos koncentracija, paaugliams vis tiek pasireiškė mažesni abstinencijos požymiai (O'Dell ir kt. 2006, b). Etanolis atrodo, kad paaugliai ir suaugusieji patenka į smegenis ir kraują tokiu pat greičiu ir tokiu pat laipsniu (per 5 – 30 min .; Varlinskaya ir Spear 2006), tačiau jis pašalinamas greičiau nuo paauglystės nei nuo suaugusių graužikų per 2 – 18 h (Doremus ir kt. 2003). Tačiau sedacijos skirtumai nepriskiriami klirenso skirtumui. Mažasis et al. (1996) parodė, kad paaugliai žiurkės praranda atsistatymo refleksą trumpiau nei suaugusieji, tačiau pabudę turi didesnį alkoholio kiekį kraujyje. Lokomotorinio jautrumo etanoliui amžiaus skirtumai taip pat nepriklauso nuo alkoholio koncentracijos kraujyje (Stevensonas ir kt. 2008). Metamfetaminas stimuliuoja lokomotorinį aktyvumą paauglystėje nei suaugusios pelės, nepaisant panašios smegenų koncentracijos (Zombeck ir kt. 2009). Dėl kokainas, viena grupė pastebėjo, kad paauglių pelių kraujyje ir smegenyse 15 min. po injekcijos yra mažesnis nei suaugusiųjų (McCarthy ir kt. 2004). Priešingai, kita grupė parodė aukštesnį lygį esant 5 min (Zombeck ir kt. 2009) nepaisant pastebimos sumažėjusios lokomotorinės stimuliacijos. Mūsų grupė išmatavo lygiavertį lygį smegenų audinyje ir mažesnį lygį paauglių kraujyje, palyginti su suaugusiaisiais, nepaisant to, kad pastebėjome padidėjusį lokomotorinį atsaką paauglių žiurkėms (Caster et al. 2005). Apibendrinant galima pasakyti, kad yra pranešimų apie skirtingus paauglių ir suaugusių graužikų farmakokinetinius profilius, tačiau jie neatsižvelgia į su amžiumi susijusius elgesio skirtumus.

Neurobiologiniai aspektai

Aukščiau apibendrinti elgesio tyrimai leidžia daryti išvadą, kad paaugliai gali toleruoti didesnį ir dažnesnį narkotikų poveikį, tačiau dar nėra pakankamai duomenų, kurie parodytų, ar jie labiau linkę į kompulsinius narkotikų vartojimo modelius ir į priklausomybę panašų elgesį. Norint patvirtinti ar paneigti šią spekuliaciją, būtina atlikti papildomus tyrimus su išsamesniais priklausomybės nuo narkotikų modeliais. Be to, norint išsiaiškinti, ar procesas vyksta greičiau, ar labiau paaugliams, svarbiausia suprasti priklausomybės nuo narkotikų molekulinius ir neurofiziologinius pagrindus. Daugybė tyrimų yra skirti suprasti priklausomybės nuo narkotikų fiziologinius pagrindus. Šios išvados buvo plačiai apžvelgtos kitur (Robinson ir Berridge 1993; 2000; „Nestler 1994“; „Fitzgerald“ ir „Nestler 1995“; Nestler et al. 1996; Volkow ir Fowler 2000; Koob ir Le Moal 2001; Hymanas ir Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder ir kt. 2002; Goldstein ir Volkow 2002; Kalivas ir Volkow 2005; Juferovas ir kt. 2005; Grueter ir kt. 2007; „Kalivas“ ir „O'Brien 2008“). Jie pateikia molekulinių ir neurofiziologinių mechanizmų, galinčių tarpininkauti paaugliams, pažeidžiamumą dėl piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis, vertinimo sistemą.

Keliais tyrimais buvo patikrinta, ar tarp paauglių ir suaugusiųjų yra molekulinių ir fiziologinių skirtumų, kurie gali parodyti skirtingą pažeidžiamumą dėl priklausomybės nuo narkotikų (žr. (Schepis ir kt. 2008) peržiūrai). Apskritai, molekuliniai ir fiziologiniai tyrimai atskleidė mechanizmus, kurie galėtų būti siejami su amžiaus skirtumu, atsižvelgiant į jautrumą vaistams, tačiau įrodymų apie neuroplastinius įvykius, susijusius su perėjimu prie kompulsinio narkotikų vartojimo, dar nėra. Pradinis naudingas narkotikų vartojimo poveikis priklauso nuo dopaminerginių signalų. Paaugliams greitai subręsta dopaminerginiai neurocirkuliacija srityse, susijusiose su vaistų teikimu, atsižvelgiant į presinapsinę ir postsinapsinę funkcijas, tokias kaip dopamino pernešėjas ir receptorių ekspresija (Seeman ir kt. 1987; Palacios ir kt. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi ir kt. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen ir kt. 2002; Andersen 2003, 2005) ir dopamino kiekis smegenų audinyje (Andersen 2003, 2005). Šie tyrimai parodė, kad priekinių smegenų inervacija tęsiasi per paauglystę, o galutinių žymenų, tokių kaip dopamino kiekis, pernešėjai ir sintetiniai fermentai, lygis pasiekia piką paauglystėje. Postinapsinių receptorių skaičius padidėja ir tada sumažėja iki suaugusiųjų lygio, kai inervacija tampa visiška. Dauguma tyrimų rodo, kad sinapsinio dopamino bazinis lygis yra mažesnis šioje vystymosi fazėje (Andersen ir Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; bet pamatyti Camarini ir kt. 2008; Cao ir kt. 2007b; Frantz et al. 2007) kuri atitinka nepilną inervaciją. Paaugliai taip pat skiriasi nuo suaugusiųjų dopamino, išsiskiriančio reaguojant į amfetaminą ir kokainą, kiekiu: tarpląstelinio dopamino lygio pokytis procentais yra didesnis paaugliams nei suaugusiems (Laviola et al. 2001; Walker ir Kuhn 2008; bet pamatyti Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007), o paaugliams padidėjimo greitis gali būti greitesnis (Badanich et al. 2006; Camarini ir kt. 2008). Šių tyrimų metu vienas iš kritinių eksperimentinių rezultatų veiksnių yra amžius, per kurį buvo atliktas eksperimentas: ankstyvoje paauglystėje (28 diena) dopamino sistemos labai skiriasi nuo tų, kurios vėlyvoje paauglystėje (42 diena) ir suaugusio amžiaus pradžioje (diena). 60).

Šie paauglių ir suaugusiųjų neurobiologiniai skirtumai dažnai neatitinka elgesio priemonių. Pavyzdžiui, nepaisant didesnio dopamino kiekio padidėjimo, paauglių jautrumas psichostimuliatoriams yra mažesnis (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), nors sąlygotos vietos pirmenybė yra didesnė paaugliams, nepaisant panašaus dopamino padidėjimo (Badanich et al. 2006). Viename tyrime, kuriame buvo stebimas dopamino išsiskyrimo ir intraveninio savarankiško vartojimo suderinamumas, nepastebėta amžiaus skirtumo nė vienoje iš jų (Frantz et al. 2007).

Panašiai neabejotini rezultatai taip pat pranešti apie molekulinius ir fiziologinius atsakus į ilgalaikį vaistų vartojimą. Dėl ilgai trunkančio poveikio sumažėja neatidėliotinų ankstyvųjų genų (tokių kaip c-fos) indukcija, padidėja kitų genų reguliavimas ir kaupiasi ilgaamžiai baltymai, tokie kaip delta Fos B, kurie išlieka keletą dienų ar savaičių („Kalivas“ ir „O'Brien 2008“). Šie pokyčiai lydi ir gali būti tarpinis sinapsinis žievės apytakos rato pertvarkymas ir disreguliuotas glutamaterginis signalas, kurie, kaip manoma, yra patologinių vaistų paieškų pagrindas. Keletas tyrimų išnagrinėjo c-fos indukciją reaguojant į piktnaudžiavimo narkotikais poveikį paaugliams ir suaugusiesiems. Rezultatai labai skiriasi ir priklauso nuo tirtų smegenų srities, naudojamo stimuliatoriaus ir dozės. Shram ir kt. pastebėjo, kad po mažos dozės (0.4 mg / kg), bet ne didelės dozės (0.8 mg / kg) nikotinas, paaugliai išreiškė didesnį c-fos kiekį mediaciniame branduolio akumuliatoriaus apvalkale (Shram ir kt. 2007a). Pastebėta, kad kokaino vartojimo metu specifinis dozės specifiškumas pagal amžių. Trys tyrimai parodė, kad suaugusieji sukuria daugiau c-fos ekspresijos nei paaugliai keliuose striagos subregionuose po didelių dozių (30 – 40 mg / kg) kokainas (Kosofsky ir kt. 1995; Cao ir kt. 2007b; „Caster“ ir „Kuhn 2009“). Atvirkščiai, mažesnės dozės kokainas (10 mg / kg; paaugliai) geriau reaguoja per visą nugaros smegenų striatumą ir tarpinį branduolio branduolį. „Caster“ ir „Kuhn 2009“). Tačiau daugelyje smegenų regionų fos indukcija yra panaši tarp dviejų amžiaus grupių ( nikotinas amygdala, lokusinis kaulas, šoninis pertvara, aukštasis kolipelis (Cao ir kt. 2007a; Shram ir kt. 2007a) ir už kokainas stria terminalis lovos branduolys (Cao ir kt. 2007b), žievės ir smegenėlių (Kosofsky ir kt. 1995)). Stabilus fos geno baltymo produktas, delta Fos B, taip pat yra reguliuojamas atsižvelgiant į vaistus ir regionus. Po gydymo nikotinas, viena grupė nepranešė apie amžių (Soderstrom ir kt. 2007). Po kokainas or amfetamino, paaugliai daugiau išreiškia delta Fos B branduolio akumuliatoriuose ir putameno kaudatuose (Ehrlich et al. 2002). Apskritai, dabartiniai tyrimai yra neabejotini, ar molekuliniai pokyčiai, kurie laikomi svarbiais pereinant prie kompulsinio narkotikų vartojimo, yra perdėti paaugliams.

Pakartotinių vaistų vartojimo ilgalaikį elgesio poveikį greičiausiai lemia pakitęs sinapsinis veiksmingumas, atsirandantis dėl struktūrinių ir biocheminių mechanizmų. Dendritinės arbatos branduolio akumuliatoriuose ir prefrontalinėje žievėje po ilgo laikotarpio pasikeičia kokainas ir amfetamino poveikis (Robinson ir Kolb 2004), tačiau šie pokyčiai dar nebuvo lyginami paaugliams ir suaugusiesiems. Po sąlyčio su nikotinas, dendrito ilgis diferencijuotai paveiktas paauglių ir suaugusių žiurkių preliminarinėje žievėje (Bergstromas ir kt. 2008) ir nucleus accumbens (McDonald et al. 2007). Šių skirtumų funkcinė svarba dar turi būti išsiaiškinta.

Elektrofiziologinius atsakus taip pat gali pakeisti narkotikai, kuriais piktnaudžiaujama. Pvz., Tyrimai su suaugusiais graužikais parodė, kad kartotinis savarankiškas arba eksperimentuojantis vaistas kokainas sumažina glutamaterginį sinapsinį stiprumą akumuliatorių branduolyje (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta ir kt. 2005) ir sumažina ilgalaikę depresiją stria terminalis lovos branduolyje (Grueter ir kt. 2006). Šie pokyčiai lygiagrečiai pakeitė α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionato ir N-metil-D-asparto rūgšties receptoriai (Lu et al. 1997, 1999; Lu ir Vilkas 1999). Paauglės žiurkės paprastai yra jautresnės perteklinio branduolio branduolio (Schramm ir kt. 2002) ir daugelyje kitų smegenų regionų (Kirkwood et al. 1995; Izumi ir Zorumski 1995; Crair ir Malenka 1995; „Liao“ ir „Malinow 1996“; Partridge ir kt. 2000) reaguodama į elektrinę stimuliaciją, todėl gali būti jautresnė kokaino poveikiui. Elektrofiziologinis šios grandinės atsakas į piktnaudžiavimo narkotikus yra galimas paauglių jautrumo SUD stiprinimo mechanizmas, tačiau nebuvo tiesiogiai lyginamas paauglių ir suaugusių gyvūnų atžvilgiu. Šiuo metu paaugliams ir suaugusiesiems nėra ištirta daugybė kitų galimų mechanizmų, pvz., Glutamato receptorių ekspresija (Lu et al. 1999; Lu ir Vilkas 1999) ir chromatino rekonstravimas (Kumar et al. 2005). Jei elgesio tyrimai įtikinamai atskleidžia, kad paauglystės pradžia yra priežastis, dėl kurios siekiama priverstinio narkotikų vartojimo, tuomet reikėtų ištirti šiuos mechanizmus.

Būsimi tyrimai turėtų sutelkti dėmesį į molekulinių ir fiziologinių tyrimų susiejimą su atitinkamais elgesio modeliais, siekiant išsiaiškinti, kurie molekuliniai pakitimai labiausiai susiję su priklausomybe nuo narkotikų, ir klausti, ar šiuo metu nustatyti skirtumai tarp paauglių ir suaugusiųjų gali sukelti elgesio su SUD skirtumus.

Santrauka

Šioje apžvalgoje apibendrinome tyrimų su gyvūnais klausimą, ar paaugliai yra labiau pažeidžiami priklausomybės nuo narkotikų nei suaugusieji. Šie tyrimai pateikia keturias išvadas:

1. Atlyginimo ir prieštaringo narkotikų vartojimo pusiausvyra pusiausvyroje nukreipiama į atlygį paaugliams, kaip parodyta pirmenybės vietoje, vietos noro ir skonio norėjimo tyrimuose. Tai gali padidinti paauglių piktnaudžiavimo narkotikais vartojimą.
2. Paaugliai paprastai yra mažiau jautrūs abstinencijos poveikiui. Tai galėtų skatinti narkotikų vartojimą ankstyvajame etape ir apsaugoti nuo kompulsyvių narkotikų, ieškančių ilgalaikio vartojimo, vystymosi.
3. Kaip parodė savistabos ir sensibilizacijos tyrimai, paaugliai nėra jautresni stiprėjančiam ar lokomotoriniam narkotikų vartojimui.
4. Paaugliams vyksta smegenų sričių neuronų struktūros ir funkcijos pokyčiai, susiję su atlygiu ir įpročio formavimu, kurie galėtų turėti įtakos jautrumui priklausomybei nuo narkotikų, nors priežastinio ryšio įrodymų šiuo metu trūksta.

Šie tyrimai rodo, kad paaugliai patiria kitokią atlygio ir neigiamo narkotikų vartojimo „pusiausvyrą“. Ši pusiausvyra gali parodyti galimą didesnio eksperimentavimo pažeidžiamumą. Tačiau trūksta vieno kritinio elemento, norint įvertinti paauglių pažeidžiamumo SUD riziką. Yra nedaug duomenų apie perėjimą prie kompulsyvių narkotikų paieškų, tai yra priklausomybės nuo narkotikų požymis. Būtina išsamiau ištirti priklausomybės nuo narkotikų vartojimo gyvulinius modelius, siekiant išsiaiškinti, ar paaugliai kompulsyviai vartoja dažniau ar greičiau nei suaugusieji, ir ar paaugliai yra labiau ar mažiau atsparūs narkotikų išnykimui ir atstatymui. Antra, pateisinama daugiau paauglių ekspozicijos įtakos kognityvinei funkcijai tyrimų, ypač susijusių su vykdomosios valdžios kontrole. Trečia, molekulinių pokyčių, susijusių su narkotikų vartojimu paaugliams ir suaugusiesiems, tyrimai yra neišsamūs ir nenuoseklūs. Kai gyvūnų priklausomybės progresijos modeliai tampa geriau suprantami ir tobulinami, molekulinius pokyčius, kuriais grindžiamas šis perėjimas, galima išsamiau ištirti ir nustatyti šių padarinių funkcinius padarinius.

Galiausiai pagrindinė būsimų tyrimų kryptis yra su amžiumi susijusių ir individualių skirtumų susikirtimas. Žmogaus studijos (Dawes et al. 2000) ir kai kurie tyrimai su gyvūnais (Barras ir kt. 2004; Perry ir kt. 2007) rodo, kad genetika, aplinka ir psichopatologija prisideda prie ankstyvo narkotikų vartojimo ir priklausomybės vystymosi. Geresnis šio santykio supratimas bus labai naudingas prevencijos ir gydymo pastangoms: kai galime nustatyti, kas dažniausiai tampa priklausomu ir kodėl, tada galime užkirsti kelią narkotikų problemoms ir jas gydyti sėkmingiausiai tiems asmenims, nepriklausomai nuo to, kada jie pradeda vartoti narkotikus.

Informacijos dalyvis

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke University, Durham, NC, JAV.

Q. Davidas Walkeris, Duke University, Durham, NC, JAV.

Joseph M. Caster, Duke University, Durham, NC, JAV.

Edvardas D. Levinas, Duke University, Durham, NC, JAV.

Cynthia M. Kuhn, Duke University, Durham, NC, JAV.

Nuorodos