Vystymosi vaizdavimo genetika: dopamino funkcijos susiejimas su paauglių elgesiu (2014)

Smegenys Cogn. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2015 Aug 1“.

Paskelbta galutine redaguota forma:

Smegenys Cogn. 2014 Aug; 89: 27 – 38.

Paskelbta internete 2013 Oct 17. doi: 10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

Aarthi Padmanabhan¹ ir Beatriz Luna¹

Autoriaus informacija ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►

Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Smegenys Cogn

Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.

Abstraktus

Paauglystė - tai vystymosi laikotarpis, kuriam būdingi daugybė neurobiologinių pokyčių, turinčių reikšmingą įtaką elgesiui ir smegenų funkcijai. Paauglystė ypač svarbi dėl nerimą keliančių statistinių duomenų, rodančių, kad per šį laikotarpį mirštamumas padidėja nuo dviejų iki trijų kartų, palyginti su vaikyste, daugiausia dėl didžiausią riziką keliančio elgesio, kurį lemia padidėjęs impulsyvumas ir pojūtis. Be to, yra didelis nepaaiškinamas šių elgesio kintamumas, kurį iš dalies sąlygoja biologiniai veiksniai. Naujausios molekulinės genetikos ir funkcinės neurografijos pažangos suteikė unikalią ir įdomią galimybę neinvaziškai tirti genetinių veiksnių įtaką žmogaus smegenų funkcijai. Nors genai nekoduoja specifinio elgesio, jie nustato baltymų struktūrą ir funkcijas, kurios yra būtinos neuronų procesams, kurie yra elgesio pagrindas. Todėl, tiriant genotipo sąveiką su smegenų funkcijos matavimais per vystymąsi, galima išryškinti kritinius laiko taškus, kai atsiranda biologiškai tarpininkaujančių individualių skirtumų kompleksiniame elgesyje. Čia apžvelgiama gyvūnų ir žmonių literatūra, nagrinėjanti paauglių vystymosi neurobiologinį pagrindą, susijusį su dopamino neurotransmisija. Dopaminas yra labai svarbus dėl (1) jo vaidmens kognityviniame ir emociniame elgesyje (2), jo vaidmens patogenezėje didelėje psichopatologijoje, ir (3) užsitęsusio dopamino signalizacijos takų vystymosi per paauglystę. Tada susitelksime į dabartinius tyrimus, kuriuose nagrinėjamas su dopamino vartojimu susijusių genų vaidmuo smegenų veikloje. Mes siūlome naudoti vaizdavimo genetiką, kad ištirtume genetiškai perduodamo dopamino variabilumo įtaką smegenų funkcijai paauglystės metu, atsižvelgiant į šio požiūrio apribojimus.

Įvadas

Žmogaus gyvavimo laikotarpiu paauglių laikotarpis maždaug sutampa su brendimo pradžia, kai pagrindiniai neuroendokrininiai procesai sukelia ir atsiranda kartu su sudėtingomis biologinių pokyčių serijomis, įskaitant reikšmingą fizinę, seksualinę, neurocheminę, neurofunkcinę, fiziologinę, širdies ir kraujagyslių sistemą ir kvėpavimo brandinimą. („Falkner“ ir „Tanner 1986“; Romeo 2003). Šie biologiniai pokyčiai tarpusavyje sąveikauja su aplinka ir apibūdina pažeidžiamą ir dinamišką fizinio, psichologinio ir socialinio vystymosi laikotarpį (Spear, 2000). Visų rūšių ir kultūrų metu paauglystėje būdingi elgesys, įskaitant pojūtį pojūčiuose / naujumo ieškojimuose kartu su sumažėjusiu žalos vengimo lygiu, dėl kurio padidėja rizikingas elgesys (Laviola, Macri ir kt. 2003). Normalus pojūčio / naujovių paieškos padidėjimas gali būti prisitaikantis, todėl paaugliai gali ieškoti nepriklausomybės ne namuose. Kitaip tariant, gali prireikti tam tikros rizikos, kad būtų lengviau pereiti prie suaugusiųjų vaidmenų visuomenėje. Tačiau tam tikras elgesys, turintis didelį subjektyvumą, taip pat gali atskleisti asmenį žalingoms pasekmėms (Spear, 2000). Taigi, mes apibrėžiame rizikavimą kaip elgesį su potencialiai naudingais rezultatais (dar vadinamais skatinamuoju elgesiu), bet didelėmis galimomis neigiamomis pasekmėmis. Pavojaus elgesio pasekmės, kurios didžiausios paauglystėje (pvz., Bandymai su narkotikais ir alkoholiu, neapgalvotas vairavimas ir neapsaugotas seksas) gali būti dramatiškos, nes mirtingumo ir sergamumo rodikliai gerokai padidėja nuo vaikystės (Dahl 2004). Be normatyvinės plėtros rizikos, paauglystė dažnai būna laikas, kai atsiranda įvairių psichinių ligų, tokių kaip nuotaikos sutrikimai, narkomanijos sutrikimai, valgymo sutrikimai ir psichozės (Pine 2002; Chambers, Taylor et al. 2003; „Sisk“ ir „Zehr 2005“; Paus, Keshavan ir kt. 2008), kurių rizikos veiksniai nėra išsamiai apibūdinti. Atsižvelgiant į šiuos įrodymus, taip pat svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad paaugliai gali priimti brandžius sprendimus (Paus 2005), abstraktus mąstymas ir dažnai racionalus elgesys (Steinberg, Cauffman et al. 2009). Taigi daugelis klasikinių elgesio būdų, pastebėtų paauglystėje, dažnai yra labai emocinių ir (arba) atlygį ieškančių valstybių kontekste (Casey, Getz ir kt. 2008; Blakemore ir Robbins 2012), pabrėžiant unikalų ir visuotinį biologinį pažeidžiamumą ir neuroplastiką, kuri nėra visiškai apibūdinta.

Nepaisant to, kad paauglystėje visuotinai didėja rizikingas elgesys, darant prielaidą, kad kiekvienas žmogus turi savo pojūtį pojūčiuose ir naujumo ieškojimuose, paauglių elgesys yra labai įvairus, kuris lieka nepaaiškinamas. Tai yra, nors kai kurie paaugliai yra didelės rizikos gavėjai, kiti - ne, o aplinkybės, kuriomis tam tikri asmenys verčiasi rizikuoti, skiriasi. Pastaraisiais metais genetikos sritis susijungė su pažinimo neurologija, kad ištirtų elgsenos kintamumo neurobiologinį pagrindą. Šis požiūris, vadinamas „vaizdavimo genetika“, grindžiamas idėja, kad smegenų funkcija ir struktūra gali būti tarpiniai genotipų fenotipai ir elgesys, atsižvelgiant į santykinį smegenų funkcijos artumą genotipui (Hariri ir Weinberger 2003).

Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama neuromediatorių dopamino ir dopamino genų pokyčių įtakai paauglių paauglių skatinamam elgesiui. Pirmiausia apžvelgiame literatūrą apie pagrindinių smegenų sistemų - būtent frontostriatalinių grandinių - brendimą ir jų vaidmenį paauglių elgesyje. Toliau bus aptariamas dopamino vaidmuo moduliuojant motyvuotą elgesį ir užsitęsusi dopamino funkcijos raida paauglystėje. Galiausiai daugiausia dėmesio skirsime vaizdinių genetikos tyrimų, kuriuose naudojami pagrindiniai dopamino signalų perdavimo genų funkciniai polimorfizmai, apžvalgai, dėl kurios bus pateiktas pasiūlymas dėl tolesnių paauglių smegenų vystymosi tyrimų.

Skatinamasis elgesys ir frontostriatrijos grandinės paauglystėje

Įrodyta, kad paaugliai abu procesus skatina kitaip nei suaugusieji (peržiūrai žr .: Geier ir Luna (2009; Ernst, Daniele ir kt. 2011)), dėl kurio priimant sprendimus priimamas neoptimalus ir dažnai rizikingas. Paauglių skatinamojo apdorojimo sistema priklauso nuo idėjos, kad paaugliai yra linkę į galimus atlyginimus (Steinberg 2004) ir rodyti nesubrendusią pažinimo kontrolę (Yurgelun-Todd 2007), tęsiant brandinimą smegenų sistemose, kurios yra abiejų \ tCasey, Getz ir kt. 2008; Ernst ir Fudge 2009).

Žmogiškasis striatumas yra pripažįstamas kaip pagrindinis mazgas skatinamajam apdorojimui ir su juo susijusiam elgesiui, ypač gebėjimas sintezuoti besikeičiančius aplinkos ženklus ir tinkamai atnaujinti elgseną integruojant su prefrontaline žieve (PFC), persidengiant, bet funkciniu požiūriu atskiriant kelius (Aleksandras, DeLong ir kt. 1986; Postuma ir Dagher 2006; Di Martino, Scheres ir kt. 2008), kurie yra skirtingi elgesys („Tekin“ ir „Cummings 2002“). Pagrindinės frontalinės striatūros grandinės veikia iš priekinių regionų į specifines striatrijos sritis (pvz., Dorsolaterinė PFC iki nugaros caudato, šoninio OFC į ventromedinę caudatą, OFC į branduolį accumbens) ir atgal per talamus. Šios uždarojo ciklo grandinės du pagrindinius kelius; tiesiogiai ir netiesiogiai. Tiesioginis kelias, kuris slopina talamus, apima GABAergines projekcijas nuo striatumo iki vidurio smegenų iki vidinio globus pallidus segmento iki talamo. Netiesioginis kelias susideda iš GABAerginių projekcijų nuo striatum iki globus pallidus externa iki subalamo branduolio, galiausiai įdomūs neuronai globus pallidus interna, kurie slopina talamus. Taigi, palankus elgesys aktyvuojamas tiesioginiu keliu ir netiesioginis kelias slopina mažiau pageidautinus ir konkuruojančius veiksmus. Tokiu būdu, frontalinės raiškos grandinių funkcijų neveiksmingumas ir sutrikimai gali sukelti tiesioginių ir netiesioginių maršrutų konkurenciją, o tai lemia suboptimalų elgesį.

Tuo tikslu neurobiologiniai paauglių vystymosi modeliai rodo, kad per aktyvią paauglių skatinimo sistemą, kuriai vadovauja striatum, su vis dar subrendusia pažinimo sistema, kuriai vadovauja PFC, gali atsirasti funkcinis disbalansas optimalaus elgesio reguliavime (ty slopinant potencialiai naudingą , bet netinkamas elgesys), tokiu būdu didinant paauglių elgesio riziką ((Nelsonas, Leibenluftas ir kt. 2005; Ernst, Pine ir kt. 2006; Casey, Getz ir kt. 2008), žr. šių modelių santrauką Sturman ir Moghaddam, (2011)). Iš tiesų, skatinamojo apdorojimo funkciniai neuromografiniai tyrimai rodo skirtingą striatų ir PFC aktyvavimą paauglystėje, palyginti su suaugusiųjų amžiumi (Bjorkas, Knutsonas ir kt. 2004; Ernst, Nelson ir kt. 2005; Galvanas, Hare et al. 2006; Bjorkas, Smith et al. 2010; van Leijenhorst, Moor et al. 2010; Padmanabhan 2011), o dauguma tyrimų pranešė apie striatų aktyvacijos padidėjimą, kartu su sumažėjusiu prefrontaliniu įdarbinimu. Be to, funkcinių ryšių tyrimai rodo, kad smegenų regionų integracija ir koordinavimas, įskaitant subkortikinius ir žievinius ryšius, tampa tobulesni ir veiksmingesni nei paauglystė, todėl sumažėja užduočių nesusijusios sąsajos, stiprinami ryšiai, kuriais remiami tiksliniai veiksmai, ir panaikinant nereikalingus ryšius. jungtys (Durstonas, Davidsonas ir kt. 2006; Liston, Watts ir kt. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stevens, Pearlson ir kt. 2009; Hwang, Velanova ir kt. 2010). Gyvūnų ir post mortem literatūroje teigiama, kad serotonino, dopamino, adenerginio ir endokannabinoidų receptoriai yra pernelyg dideli („Lidow“ ir „Rakic 1992“), interneuronų tankio smailė (Anderson, Classey et al. 1995; Lewisas 1997; Erickson ir Lewis 2002) ir GABA lygio padidėjimas (Hedner, Iversen ir kt. 1984). Šie pokyčiai lemia nervų signalizacijos, sukeliančios kontroliuojamą apdorojimą suaugusiaisiais, nervų sutrikimo pusiausvyrą. Galiausiai, padidėjusi mielinizacija žievės žievėje iki subkortikinių ašių, axono kalibro pokyčiai, sinapsų ir receptorių genėjimas, ląstelių susitraukimas ir gliaudies pokyčiai (Jakovlev ir Lecours 1967; Rakic, Bourgeois ir kt. 1986; Benes, Turtle ir kt. 1994; Andersen 2003) patobulinti besivystančias smegenis ir stiprinti bei įtvirtinti labai naudingus ryšius, silpninant arba panaikinant nereikalingas ar silpnai naudojamas jungtis per unikalią patirtį ((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner ir kt. 1991; Pfefferbaum, Mathalon ir kt. 1994; Giedd, Blumenthal ir kt. 1999), žr. peržiūrą: (Paus 2005)). Apibendrinant, dabartinėje literatūroje pabrėžiama, kad daugiapakopio organizavimo frontalinių ir striatų regionų funkcijos ir integracijos nepakankamumas prisideda prie skirtingo paauglių smegenų (ir vėliau elgesio) fenotipo.

Dopaminas

Frontostriatrijos grandines, turinčias afektinių, kognityvinių ir motorinių procesų, reikšmingai moduliuoja neurotransmiteris dopaminas (DA) (žr.Schultz 2002; Išminčius 2004; Aušina 2008), palengvinant tiesioginį kelią per eksitacinius DA receptorius (D)₁panašus) ir netiesioginio kelio slopinimas per inhibitorių DA receptorių poveikį (D₂-Kaip). DA neuronai vidutinio smegenų projekte nukreipiami į vidutinius smailius neuronus NAcc, taip pat piramidinius neuronus PFC, tokiu būdu modifikuojant šių neuronų šaudymo spartą ir sukuriant stiprią abipusį ryšį tarp striatum ir PFC (Grace, Floresco ir kt. 2007). DA lygius moduliuoja du išskiriami DA iškrovimo procesai, kurie sąveikauja (1) pastoviu foniniu toniškumu, reguliuojamu pradiniu DA neuronų ir glutamaterginių afferentų deginimu nuo žievės iki striatalo, ir (2) sprogimo šaudymo aukšto amplitudės fazinis išleidimas (Grace, Floresco ir kt. 2007). Nustatyta, kad šie du DA signalizacijos mechanizmai lemia skirtingus elgesio būdus (Floresco, West et al. 2003) ir yra reguliuojami atpirkimo ir skaidymo fermentais. Greiti faziniai įvykiai pasireiškia reaguojant į su atlygiu susijusius įvykius, kurie gali būti svarbūs mokymo signalai klaidų nustatymui ir elgsenos pokyčiams, susijusiems su aplinka, moduliuoti (Schultz 1998). Lėtai keičiant DA toninius lygius gali būti parengiamasis mechanizmas organizmui reaguoti į aplinkos užuominas, susijusias su atlygiu (Schultz 1998). Šios sistemos taip pat sąveikauja, nes toninis DA aktyvumas reguliuoja fazinį signalizavimą slopinančiu būdu, ir įrodyta, kad fazinis DA sustiprina toninį aktyvumą (Niv, Daw ir kt. 2007).

DA sistema iš esmės keičiasi paauglystėje, kuri yra svarbi paauglių elgesiui dėl kelių priežasčių. Pirma, DA signalizacija palaiko sustiprinimo mokymąsi, nes ji derina sinapsių stiprumą ir taip daro įtaką plastiškumui. Antra, striatų ir prefrontalinės funkcijos DA moduliavimas įtakoja jausmus ir motyvuotus elgesius, kurie yra keičiami paauglystėje. Galiausiai, DA signalizacijos sutrikimai yra susiję su neuropsijos sutrikimų patofiziologija, kuri dažnai atsiranda paauglystėje (pvz., Šizofrenija, piktnaudžiavimas narkotikais). Literatūros apie DA funkcijos raidą ir poveikį paauglių elgesiui buvo išsamiai peržiūrėta kitur, (Spear 2000; Chambers, Taylor et al. 2003; O'Donnellas 2010 m; Wahlstrom, Collins ir kt. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010; Luciana, Wahlstrom ir kt. 2012) ir apibendrinta toliau. Didelė dalis paauglių amžiaus DA sistemos įrodymų yra nežmoginių primatų ir graužikų modeliai, o išvados nėra paprastos. Atsižvelgiant į tai, atitinkama literatūra trumpai apibendrinama toliau, kad būtų parodyta bendra tendencija, kuri gali turėti įtakos paauglių elgesiui.

Vidutinio smegenų DA neuronų aktyvumo smailė buvo dokumentuota žiurkių modelyje (McCutcheon, White et al. 2009), o tai rodo bendrą DA lygio padidėjimą. Kiti tyrimai parodė, kad didžioji toninė DA koncentracija yra vėlyvoje paauglystėje, vėliau suaugusiųjų amžius sumažėjo ((Badanichas, Adler ir kt. 2006; Philpot, Wecker ir kt. 2009). Nežmoginių primatų tyrimai rodo, kad didžiausia DA koncentracija paauglystėje yra PFC, prieš pradedant nuleisti juos suaugusiems („Goldman-Rakic“ ir „Brown 1982“). Žmonėms atlikus post mortem tyrimus, DA koncentracija striatume didėja iki paauglystės ir sumažėja arba išlieka tokia pati (Haycock, Becker ir kt. 2003). Viename tyrime DA ląstelių ekstraląstelinis kiekis paauglystėje buvo mažesnis nei suaugusiųjų (Cao, Lotfipour ir kt. 2007). Dopaminerginis inervavimas PFC smailėms paauglystėje (Rosenberg ir Lewis 1995; Benes, Taylor ir kt. 2000), kurių didžiausias padidėjimas yra žievės III sluoksnyje, regione, kuris yra labai susijęs su pažintiniu \ tLewis ir Gonzalez-Burgos 2000). Šie pokyčiai įvyksta tiek atskirų ašių ilgio, tiek bendro projekcinių ašių skaičiaus (Rosenberg ir Lewis 1994; Lambe, Krimer ir kt. 2000). Taip pat padidėja sinapsų tankis tarp DA neuronų ir piramidinių neuronų žievės III sluoksnyje (Lambe, Krimer ir kt. 2000), taip pat didžiausias glutamaterginio ryšio ryšys nuo PFC iki NAcc, ypač D₁- išskiriantys neuronai (Brenhouse, Sonntag et al. 2008). Kalbant apie receptorių tankį, nežmoginių primatų tyrimai rodo, kad D tankis₁ ir D₂ PFC receptoriai didėja skirtingu greičiu, D₁ receptorių tankis, rodantis ankstesnius smailes nei D₂, kuri piko vėlyvoje paauglystėje / ankstyvameTsengas ir O'Donnellas 2007 m). Žmonių, atlikus post mortem tyrimą, nustatyta, kad D₁ receptorių tankis didžiausias aplink 14 – 18 metų amžių (Weickert, Webster ir kt. 2007), po to mažėja. Smailė ląstelėse, kuriose yra D₁ PFC receptoriai taip pat buvo dokumentuoti (Andersenas, Thompson ir kt. 2000; Weickert, Webster ir kt. 2007). Striatume abiejų D smailės₁ ir D₂ receptoriai pasireiškia vaikystėje ir pradeda mažėti paauglystėje, ir tai akivaizdu tiek dirbant su gyvūnais, tiek žmonėmis (Seeman, Bzowej ir kt. 1987; „Lidow“ ir „Rakic 1992“; Montague, Lawler ir kt. 1999; Andersenas, Thompson ir kt. 2002). Tačiau kiti įrodymai rodo, kad DA receptorių tankis sumažėja nugaros, bet ne ventralinėje stiatumoje (kai lygis išlieka tas pats) per paauglystę (Teicher, Andersen ir kt. 1995). DA transporterių tyrimai vidurio smegenų srityje buvo nenuoseklūs, o tai rodo, kad pokyčiai nėra nuoseklūs (Moll, Mehnert et al. 2000), padidėja per paauglystę (Galineau, Kodas ir kt. 2004) ir smailės vėlyvoje vaikystėje (Coulter, Happe ir kt. 1996). Kiti tyrimai parodė, kad striatum'e DA transporterio lygis didėja iki vėlyvos vaikystės ir išlieka stabilus per paauglystę (Coulter, Happe ir kt. 1996; Tarazi, Tomasini et al. 1998; Galineau, Kodas ir kt. 2004).

Be šio sudėtingumo, DA funkcijos brandinimo pokyčiai nebuvo tiesiogiai susieti su paauglių elgesiu, o tai leidžia manyti, kad reikia išsamiai išnagrinėti įvairių DA sistemos aspektų sąveiką (pvz., Receptorius, klirensą, inervaciją) ir jų tiesioginį poveikį elgesiui. (Spear 2011; Luciana, Wahlstrom ir kt. 2012). Pavyzdžiui, toninio DA padidėjimas paauglystės metu gali paveikti fazinio atsako reguliavimą reaguojant į svarbią ar naudingą informaciją (peržiūrai žr.Luciana, Wahlstrom ir kt. 2012)), tačiau tai nebuvo empiriškai išbandyta. Manoma, kad DA sistema yra „funkcinė lubos“ paauglystėje, palyginti su vaikyste ar suaugusiaisiais (Chambers, Taylor et al. 2003) dėl vidutinio smegenų DA ląstelių degimo smailių, bendro tono lygio, inervacijos ir padidėjusio receptorių tankio. Suaugusiųjų literatūra rodo, kad didėjant DA signalizacijai, naudojant DA ar DA agonistus, didėja naujumo paieškos ir žvalgymo elgesys, o mažinant DA signalizaciją su antagonistais sustabdomas toks elgesys (Pijnenburg, Honig ir kt. 1976; Fouriezos, Hansson ir kt. 1978; Le Moal ir Simon 1991). Šie ankstyvieji atradimai rodo hipotezinį paauglių DA funkcijos modelį, pagal kurį bendras padidėjęs DA signalizavimas lemia didesnę motyvaciją arba požiūrį į panašų elgesį dėl padidėjusio tiesioginio kelio aktyvavimo ir netiesioginio kelio slopinimo. Kiti įrodymai, susiję su kintančio DA poveikiu paauglystei į elgesį, rodo, kad paaugliai graužikai turi didesnį poveikį vaistų, turinčių įtakos DA išsiskyrimui, pvz., Alkoholiui, nikotinui, amfetaminams ir kokainui (Adriani, Chiarotti ir kt. 1998; Laviola, Adriani ir kt. 1999; Adriani ir Laviola 2000; Badanichas, Adler ir kt. 2006; Šramas, Funk ir kt. 2006; Frantz, O'Dell ir kt. 2007 m; Mathews ir McCormick 2007; Brenhouse ir Andersen 2008; Varlinskaya ir Spear 2010). Paaugliams taip pat pasireiškia sumažėjęs aversinis atsakas į piktnaudžiavimo medžiagą (ty švelnesnį pasitraukimo atsaką, sumažėjusį psichomotorinį poveikį) (Spear 2002; Doremus, Brunell et al. 2003; Levinas, Rezvani ir kt. 2003) ir padidėjęs jautrumas DA receptorių antagonistams (\ tSpear, Shalaby ir kt. 1980; Spyruoklė ir stabdys 1983; Teicher, Barber ir kt. 1993). Suaugusių žmonių ir gyvūnų modelių tyrimai parodė, kad būtini tarpiniai DA signalizacijos lygiai tiek PFC, tiek striatume, siekiant optimalaus veikimo pagal Yerkes-Dodson apverstą U formos signalizacijos ir elgesio dozės atsako kreivę (Robbins ir Arnsten 2009; „Cool“ ir „D'Esposito 2011“). Laikantis šio modelio, padidėjęs DA lygis paauglystėje gali viršyti optimaliai veiklai reikalingą ribą.Wahlstrom, Collins ir kt. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). DA signalizacija paauglystėje taip pat gali turėti įtakos ir įtakoti subkortikinių sistemų brandinimo skirtumų, palyginti su žievės, ir funkcinio disbalanso paauglių smegenyse, kuriuos lemia striatų signalizacija su netobulumu pagal PFC valdomą reguliavimą, atžvilgiu.Chambers, Taylor et al. 2003; Ernst, Pine ir kt. 2006).

Nepaisant bendro didžiausio DA signalizacijos ir bendrų brandinimo procesų, kurie vyksta paauglystėje, DA signalizacijos, taip pat DA įtakojamo elgesio reikšmingas individualumas yra tikėtinas dėl genetinių ir aplinkos veiksnių derinio (Išsiskirkite ir „Collins 1999“; Frank ir Hutchison 2009). Supratimas apie šių individualių skirtumų pobūdį gali turėti reikšmingą nuspėjamąją galią. Pavyzdžiui, paaugliai, turintys didesnį DA tonų lygį, aukštesnius DA receptorių tankius ir mažesnius DA klirenso ir degradacijos rodiklius, gali plačiau taikyti DA-moduliuojamą elgesį (pvz., Pojūtį / naujumą), nei paaugliai, kuriems nustatytas mažesnis DA signalas ir prieinamumas (peržiūrai žr.Luciana, Wahlstrom ir kt. 2012)). Šie hipoteziniai modeliai grindžiami ankstesniais suaugusiųjų tyrimais, kuriuose pabrėžiama DA sistemos pradinės būklės svarba, kuri įvairiose šalyse skiriasi. Pavyzdžiui, didėjant DA lygiams asmenims, turintiems aukštą pradinį DA lygį, sumažėja pažinimo efektyvumas (galbūt juos perkeliant į apverstos U kreivės viršūnę), tuo tarpu pagerėjimas pastebimas asmenims, turintiems mažesnį bazinį lygį (stumiant juos arčiau viršūnės viršūnės). kreivė) (Mattay, Goldberg ir kt. 2003; Apud, Mattay ir kt. 2007; Cools, Frank ir kt. 2009). Nors šis modelis yra paprastas, tai mes naudojame kaip pagrindą tyrinėti genetinius veiksnius, lemiančius DA funkcijos kintamumą, ir kaip šie veiksniai gali sąveikauti su norminiais pokyčių pokyčiais. Vadovaujantis šiuo modeliu, galima teigti, kad pradiniai tarpasmeniniai paauglystės skirtumai būtų unikalūs, palyginti su suaugusiųjų amžiaus skirtumais dėl brandinimo DA sistemoje.

„Developmental Imaging Genetics“

Metodologiškai, būdingas neurocheminių sistemų pobūdžiui žmogaus raidoje, yra sudėtinga, nes farmakologinės ir kitos invazinės procedūros (ty PET) paprastai negali būti naudojamos besivystančioms populiacijoms tirti. Siekdama sukurti biologiškai patikimus ir išbandomus hipotezes dėl DA poveikio smegenų funkcijai, pastaruoju metu pastangos buvo skirtos nustatyti žmogaus genomo variantus, kurie tiesiogiai veikia baltymų funkciją ir vėliau ląstelių ir sistemų lygio smegenų funkciją. Mokslininkai naudojo funkcines ir struktūrines neurografines priemones kaip tarpinius fenotipus, kad geriau suprastų genetinio kintamumo įtaką žmogaus elgesiui (Hariri ir Weinberger 2003). Šis požiūris grindžiamas samprata, kad genų įtaką elgesiui lemia ląstelių ir sistemų veikimo smegenyse pokyčiai. Iš tiesų, genetinių polimorfizmų poveikio smegenų funkcijai ar „vaizdavimo genetikai“ tyrimas jau parodė, kad genetiškai modifikuotų variabilumo įtaka smegenų fiziologijai (pvz.,Hariri ir Weinberger 2003; Brownas ir Hariri 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Hariri ir Lewis 2006)). Tačiau žr.„Flint“ ir „Munafo 2007“; Walters ir Owen 2007; Kendler ir Neale 2010) dėl šio požiūrio apribojimų ir svarstymų. Genetikos tyrinėjimų pagrindimas yra tas, kad smegenų vaizdavimas, pasižymintis didele metodologine priemone ir gebėjimu gauti išsamią struktūrinę ir funkcinę informaciją, ypač žada susieti genų poveikį elgsenai. Atsižvelgiant į tai, kad DA sistemos vystymasis gali paveikti kai kuriuos asmenis daugiau nei kiti ir kad genetinis poveikis greičiausiai nėra statiškas, o gyvenimo trukmės pokyčiai, tiriant genetiškai modifikuoto DA sistemos kintamumo įtaką smegenų vystymuisi, turi didelį potencialą išsiaiškinti individualių elgesio skirtumų biologinis pagrindas ir psichopatologijos vystymosi rizika.

Genų variantai, koduojantys įvairius DA susijusius baltymus, prieš tai buvo susiję su tarp atskirų frontostriatinio smegenų funkcijos ir struktūros skirtumais (pvz.,Bertolino, Blasi ir kt. 2006; Drabant, Hariri et al. 2006; Yacubian, Sommer ir kt. 2007; Dreher, Kohn ir kt. 2009; Aarts, Roelofs ir kt. 2010), o elgesio fenotipų įvairovė, susijusi su paauglystės tyrimu, įskaitant impulsyvumą, naujumo ieškojimą, agresyvius požymius, vykdomąją funkciją, skatinamąjį apdorojimą, narkotikų vartojimą ir neuropsichiatrinių sutrikimų, pvz., šizofrenijos, ADHD ir Parkinsono ligos, etiologiją ((Karayiorgou, Altemus ir kt. 1997; Eley, Lichtenstein ir kt. 2003; Enoch, Schuckit et al. 2003; Lee, Lahey ir kt. 2007), peržiūrai žr.Nemoda, Szekely ir kt. 2011)). Sekančiuose skyriuose apžvelgiame bendrų funkcinių polimorfizmų neuronų vaizdavimo tyrimus genų, turinčių įtakos DA signalizacijai. Mes aptarsime tiek vieno nukleotidų polimorfizmų (SNP), tiek kintamų nukleotidų tandemų pakartojimo (VNTR) polimorfizmų tyrimus. Ypač daug dėmesio skiriame vaizdų genetikos tyrimams, naudojant funkcinę ir struktūrinę magnetinio rezonanso analizę (MRI ir fMRI). Kaip įrodymai apie elgesio asociacijas su DA susijusiais genais buvo išsamiai peržiūrimi kitur (pvz.,Nemoda, Szekely ir kt. 2011; Cormier, Muellner ir kt. 2013), mes sutelkiame dėmesį tik į vaizdavimo genetikos tyrimus. Nors šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama normatyviniam vystymuisi, mes apibendrinome pagrindinius vystymosi vaizdavimo genetikos tyrimų rezultatus, susijusius su tipiniais vystymosi ir vystymosi sutrikimais, susijusiais su DA (pvz., Šizofrenija ir ADHD) gydymu. Lentelė 1.

DA receptorių genai (DRD1, DRD2 ir DRD4)

Abiejų D pasiskirstymas₁- (D₁ ir D₅) ir D₂ (D₂, D₃, D₄) panašūs receptoriai visame smegenyse sukelia sudėtingą pusiausvyrą tarp stimuliuojančių neuronų signalizacijos, kuri daro didelę įtaką frontostriatalinei funkcijai ir ryšiui, o didžiausias receptorių tankis yra striatume. Abu D₁ ir D₂panašūs receptoriai yra sujungiami su G baltymu ir tarnauja priešingiems vaidmenims, didindami ir slopindami atitinkamai ciklinį adenozino monofosfatą, tokiu būdu skatindami arba slopindami neurono aktyvumą. D₁ ir D₂ tokiu būdu receptoriai turi papildomus vaidmenis. D₁ receptorių stimuliavimas leidžia palaikyti informaciją internete ir stabilizuoti funkcines būsenas, ir D₂ jungimas prie receptorių yra susijęs su lanksčiu informacijos atnaujinimu ir leidžiančiu pereiti nuo funkcinių būsenų (Seamans, Durstewitz et al. 2001; Durstewitz ir Seamans 2002; Seamans ir Yang 2004). D₁ receptoriai yra gausesni tiesioginio kelio, įdomių GABAerginių neuronų atsakuose į pageidaujamą elgesį ir D₂ netiesioginio kelio, kuris slopina GABAerginius neuronus ir mažina netiesioginio kelio slopinamąjį poveikį. Abiejų D padidėjimas₁ ir D₂ taip, kaip matyti paauglystėje, gali būti bendras smegenų sužadinimo poveikis, kuris gali lemti priklausomybę nuo DNR (pvz., atlygio ir naujovių).

PFC, D₁ receptoriai veikia glutamatergines piramidines ląsteles, didindami užduočių \ tFarde, Halldin ir kt. 1987; Goldman-Rakic 1990; Lidow, Goldman-Rakic ir kt. 1991). Tuo pačiu metu, D₁ receptorių aktyvacija vietiniuose GABAerginio (slopinamojo) interneuronuose slopina nesvarbius glutamaterginius įėjimus (Durstewitz, Seamans ir kt. 2000). Ribotas tyrimas ištyrė D polimorfizmą₁- receptorių genas (DRD1) dėl smegenų struktūros / funkcijos. Vienas tyrimas suaugusiesiems parodė, kad dirbtinės atminties užduoties metu buvo atliktas modifikuotas prefrontalinis-parietinis funkcinis ryšys. DRD1 Dde I nukleotidų polimorfizmas, susidedantis iš A-G pakeitimo 50 UTR (Tura, Turner ir kt. 2008). AG heterozigotai, kurie padidino D₁ receptoriai, parodė padidėjusį DLPFC įdarbinimą, palyginti su AA homozigotais, kurie dalyvavo plačiau paskirstytame smegenų regionų rinkinyje. Šie duomenys atitinka kitus darbus, rodančius, kad padidėjęs prefrontalinis DA tonas pagerina pažinimo efektyvumą ir efektyvesnį prefrontalinį signalizavimą (pvz.,Egan, Goldberg ir kt. 2001; Mattay, Goldberg ir kt. 2003)).

D₂ receptorius, kuris yra daugiau išreikštas striatume, palyginti su PFC, stipriai veikia frontostriatinį ryšį, slopindamas eksitacinį ir slopinamųjų takų slopinimą (Cepeda ir Levine 1998; Goto ir Grace 2005). D₂ receptoriai turi dvi skirtingas izoformas, trumpą izoformą (D)₂-S) daugiausia veikia kaip presinaptinis autoreceptorius, slopinantis DA išskyrimą, o ilgas izoformas (D)₂-L) visų pirma slopina post sinaptinę ląstelę (Centonze, Grande et al. 2003). Sumažėjo D₂ autoreceptoriaus funkcija padidina DA išsiskyrimą ir individus su sumažėjusiu D₂-S demonstruoja didesnį naujovių ieškojimo ir atlygio reaktyvumą (Zald, Cowan ir kt. 2008; Pecina, Mickey et al. 2012). Funkciniai polimorfizmai geną, koduojantį D₂ receptorius (DRD2), kurie turi įtakos baltymo mRNR transkripcijai, ir galiausiai buvo nustatyta jo funkcija, įskaitant -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 ir rs1076560 (Zhang, Bertolino ir kt. 2007). Polimorfizmai, turintys įtakos D₂ surišimas apima DRD2 / ANNK1 TaqIA, restrikcinio fragmento ilgio polimorfizmą, kuris sukelia Glu į Lys aminorūgščių pakaitą kaimyniniame ANNK1 gene, ir -141C Ins / Del SNP, kuris yra DRD2 geno promotoriaus regione. TaqI A1 alelis ir Del alelis buvo siejami su sumažėjusiu striatalu D2 surišimu (Arinami, Gao ir kt. 1997; Noble 2000), nors vienas tyrimas rodo molekulinę heterozę su TaqIA polimorfizmu, sumažėjusiu D₂ tankis heterozigotuose, palyginti su homozigotais (Pohjalainen, Nagren ir kt. 1999). Taigi, Del ir A1 aleliai buvo siejami su padidėjusiu reakcijos į atsipalaidavimą ventraliniame stiatume suaugusiems (Cohen, Young et al. 2005; Forbes, Brown ir kt. 2009). A1 alelis taip pat buvo susietas su sumažėjusiu prefrontaliniu aktyvavimu ir prijungimu frontostriatrijos grandinėse užduočių perjungimo metu (Stelzel, Basten ir kt. 2010).

Skirtingai nuo suaugusiųjų tyrimų, keli tyrimai, kuriuose dalyvavo tik paaugliai, nustatė, kad A1 alelis yra susijęs su sumažėjusiu reakcijos į atsipalaidavimą ventraliais (Stice ir Dagher 2010) ir nugaros (Stice, Spoor ir kt. 2008) striatum. Paauglystėje, kai yra didesnis D tankis₂ sąveika tarp smegenų aktyvacijos ir D₂ receptorių prieinamumas gali paraleluoti ankstesnius rezultatus, naudojant farmakologines intervencijas, kurios nukreiptos į D₂ receptoriai (Kirsch, Reuter ir kt. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg ir kt. 2012), nurodant amžių pagal genotipo sąveiką, kuri dar turi būti empiriškai išbandyta.

D₄ receptorius yra D₂panašus ir yra išreikštas tiek postinaptiniais strialių neuronais, tiek prieš sinaptines corticostriatal glutamatergines afferentai. Riboti įrodymai rodo, kad D₄ receptoriai panašiai kaip ir D₂ receptorius (su vėlyvą vaikystę ir vėlesniais suaugusiais).Tarazi, Tomasini et al. 1998). Genas (DRD4) kuris koduoja D₄ receptorius turi keletą funkcinių polimorfizmų, iš kurių dažnai tiriamas 48-bazės pora VNTR eksone 3, kuris dažniausiai pasireiškia 7-pakartojimo arba 4-pakartojimo variante. 7 kartotinis alelis yra susijęs su sumažėjusiu postinaptiniu DA slopinimu dėl sumažėjusio cAMP redukcijos stiprumo, dėl kurio atsiranda striatų neuronų slopinimas (Asghari, Sanyal ir kt. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001), ir buvo susijęs su padidėjusiu su reakcija susijusiu reakcija į ventralinę striatumą, palyginti su 4 kartotiniu aleliu (\ tSchoots ir Van Tol 2003; Forbes, Brown ir kt. 2009; Stice, Yokum et al. 2012). SNP DRD4 genų (rs6277, -521 SNP) rezultatas sumažina RNN transkripciją 40%, palyginti su C-aleliu (Okuyama, Ishiguro ir kt. 1999), nors kitame tyrime nenustatyta jokių skirtumų (Kereszturi, Kiraly et al. 2006). Iki šiol vienas vaizdavimo tyrimas parodė, kad C aleliui homozigotiniai asmenys turi padidėjusį vidutinį PFC / anterior cingulinį aktyvavimą apdorojant atlygio dydį (Camara, Kramer ir kt. 2010). Tik besivystančiose populiacijose buvo tiriamas tik DRD4 VNTR, 7 kartotinio alelio susiejimas sumažino žievės storį vaikų PFC (Shaw, Gornick ir kt. 2007), padidėjęs striatų aktyvavimas vaikams ir paaugliams, kaip paauglių nerimo moderatorius (Perez-Edgar, Hardee ir kt. 2013), ir sumažėjęs aktyvinimas į maistą, kaip paauglių svorio padidėjimo moderatorius (Stice, Yokum et al. 2010). Šio polimorfizmo poveikis smegenų funkcijai paauglystėje gali būti lygus suaugusiųjų atradimams.

Šie tyrimai parodė, kad DA receptorių genų funkciniai variantai daro įtaką vaikų, paauglių ir suaugusiųjų priekinės galvos smegenų funkcijai. Tačiau nė vienas iki šiol atliktas tyrimas neišnagrinėjo šių polimorfizmų įtakos vystymuisi. Dabartiniai tyrimai rodo, kad D₁ ir D₂ receptorių tankis didžiausias vėlyvoje vaikystėje, o tai rodo, kad paauglių paauglių santykis yra didesnis nei suaugusiųjų. Po apversto U modelio padidėjo D₁ ir D₂ dėl receptorių prieinamumo gali padidėti konkurencija tarp tiesioginių ir netiesioginių takų, kurie gali būti labiau pasunkėję paaugliams, turintiems didesnį receptorių prieinamumą pradžioje, o tai sąlygoja dažniau nesuderintą apdorojimo sistemą.

DA inaktyvavimo genai (COMT, DAT1)

Funkcinis polimorfizmas COMT Genas

Katecholio-O metiltransferazė (COMT), fermentas katecholamino katabolizmui, yra labai svarbus norint reguliuoti DA apyvartą PFC, kur DA transportuotojai yra riboti (Hong, Shu-Leong ir kt. 1998; Matsumoto, Weickert ir kt. 2003). COMT geno viduje (COMT) yra vienas nukleotidų polimorfizmas (SNP), gaunantis metioniną (susitiko) į valiną (Val) pakaitalas 158 kodone (Tunbridge 2010). COMT val alelis yra susijęs su aukštu fermentiniu aktyvumu ir dėl to mažu sinaptiniu dopamino kiekiu, o COMT susitiko alelis sukelia maždaug trečdalį mažiau fermento aktyvumo ir atitinkamai didelio sinaptinio dopamino (Chen, Lipska ir kt. 2004). Heterozigotai rodo tarpinius lygius COMT veikla. Nepaisant to, kad jis iš esmės yra išreikštas PFC, COMT val158met polimorfizmas taip pat yra susijęs su pasekmėmis vidutinio smegenų DA aktyvumui (\ tMeyer-Lindenberg, Kohn ir kt. 2005).

Šios COMT val158met SNP buvo plačiai ištirtas atsižvelgiant į frontostrinio aktyvinimo procesą pažintinių užduočių metu (Egan, Goldberg ir kt. 2001; Bilder, Volavka ir kt. 2002; Malhotra, Kestler ir kt. 2002; Goldberg, Egan ir kt. 2003; Mattay, Goldberg ir kt. 2003; Diamond, Briand et al. 2004) įskaitant darbo atmintį, atsako slopinimą, nustatytą perjungimą ir apdovanojimą. Įrodymai rodo, kad asmenys, turintys susitiko alelis rodo efektyvesnę žievės funkciją (pvz.,Egan, Goldberg ir kt. 2001; Mattay, Goldberg ir kt. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn ir kt. 2005)), taip pat padidėjęs su striatų aktyvavimu susijęs \ tYacubian, Sommer ir kt. 2007; Dreher, Kohn ir kt. 2009), palyginti su asmenimis, turinčiais Val alelis. Be to, didėjant DA lygiai sąveikauja su COMT val158met SNP atitinka numatomą apverstą U modelį su susitiko asmenys, įrodantys, kad pažinimo kontrolės ir užduočių metu sumažėjo žievės efektyvumas Val asmenys, įrodantys patobulinimus (Mattay, Goldberg ir kt. 2003; Apud, Mattay ir kt. 2007). Remiantis šiais įrodymais, teigiama, kad paaugliai, kurie padidino DA lygį suaugusiųjų atžvilgiu, gali laikytis panašaus modelio kaip COMT genotipas, kaip farmakologiniai tyrimai suaugusiesiems. Tai paaugliai, turintys susitiko alelis gali viršyti optimalias ribas, o tai gali lemti mažiau veiksmingą žievės funkciją Val (Wahlstrom, Collins ir kt. 2010; Wahlstrom, White et al. 2010). Todėl įmanoma, kad tarp individų skirtumai yra skirtingai išreikšti kaip santykinio DA funkcija pagal vystymąsi, remiantis genotipu (pvz., Val alelis gali suteikti santykinį pranašumą pažinimo funkcijai anksčiau vystymosi metu, kai DA lygiai yra didesni nei suaugusiems). Vis dėlto riboti tyrimai ištyrė COMT val158met polimorfizmas paauglių smegenyse, ir šie pradiniai tyrimai yra sumaišomi ir reikalauja replikacijos. Vizu-erdvinio darbo atminties užduotis asmenims tarp 6 ir 20,Dumontheil ir kt. (2011), parodė, kad aktyvumas frontaliniuose ir parietiniuose regionuose išaugo tarp pacientų, homozigotinių Val alelis, bet ne susitiko ląstelių, rodančių, kad kognityvinės funkcijos vystymasis yra pavėluotas asmenims Val alelis. Val/Val homozigotai taip pat parodė lėtesnį žievės plitimą dėl posteriorio parietinio žievės vystymosi, galbūt atspindėdami lėtesnį genėjimą ir santykinį neveiksmingumą žievės apdorojimui. COMT poveikis paauglystei taip pat nustatytas struktūrinių ir funkcinių ryšių tyrimuose su paaugliais Val alelis rodo padidėjusį baltos medžiagos vientisumą ir sumažėjusį ramybės smegenų perfuziją susitiko (Thomason, Waugh ir kt. 2009; Thomason, Dougherty ir kt. 2010), nors šie tyrimai nebuvo vystomi be suaugusiųjų palyginimo grupių. Galiausiai, vienas gyvenimo trukmės tyrimas (nuo 6 – 84 metų) parodė, kad pilkosios medžiagos kiekis kraujagyslių PFC \ t įvykdyta / įvykdyta asmenų atžvilgiu val / val bet ne amžius pagal genotipo sąveiką (Williams, Gatt ir kt. 2008).

Funkcinis polimorfizmas DAT1 Genas

DA transporteris (DAT) iš esmės yra išreiškiamas striatume ir yra atsakingas už DA pakartotinį įsisavinimą, išleidžiant DA iš ekstraląstelinės erdvės po išleidimo (Jaber, Bloch ir kt. 1998). VNTR polimorfizmas gene, kuris koduoja DAT (DAT1 or SLC6A3) sukelia 3 bazės porų sekos 13 ir 40 pasikartojančių 3 „XNUMX“ atkarpos atkarpų alelių.Vandenbergh, Persico ir kt. 1992) kodavimo regiono variantai yra gana reti. Dažniausiai pasikartojančių alelių (9-pakartojimas ir 10-pakartojimas) DAT surišimo vietos tankis yra žymiai mažesnis 9-pakartoti aleliui negu 10-pakartoti alelis, jungiantis 9-pakartoti alelį su sumažinta DAT ekspresija ir didesne striatalu sinaptine DA (Fuke, Suo ir kt. 2001; Mill, Asherson et al. 2002; VanNess, Owens ir kt. 2005), nors kai kuriuose tyrimuose buvo pasiūlyta priešinga \ tMill, Asherson et al. 2002; van de Giessen, de Win ir kt. 2009). Žemesnė DAT išraiška sumažina sinaptinį DA klirensą, tokiu būdu padidindama DA lygį (Cagniard, Balsam et al. 2006; Cagniard, Beeler ir kt. 2006). FMRI tyrimai nuosekliai sieja 9R alelį su padidėjusiu reaktyvumu už atlygį striatume (Yacubian, Sommer ir kt. 2007; Dreher, Kohn ir kt. 2009; Forbes, Brown ir kt. 2009). Nors DAT pirmiausia išreiškiamas striatum, 9-pakartojimas alelis yra susijęs su padidėjusiu ventraliniu striatalu ir dorsomedialiniu PFC aktyvavimu darbo atminties atnaujinimo ir užduočių perjungimo metu (Aarts, Roelofs ir kt. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo et al. 2010), ir padidėjusi PFC aktyvacija slopinant kontrolę, kuri buvo aiškinama kaip palaikanti geresnę slopinančią kontrolę (\ tCongdon, Lesch ir kt. 2008; Congdon, Constable ir kt. 2009). Plėtros tyrimai naudojant DAT1 polimorfizmas rodo, kad paprastai besivystantys paaugliai, turintys 9-pakartotinį alelį, parodo sumažintą prefrontalinių ir striatų regionų aktyvumą slopinant kontrolę (Braet, Johnson ir kt. 2011) ir atlygio prognozavimas (Paloyelis, Mehta ir kt. 2012). Šie rezultatai rodo, kad DAT1 genotipas paauglystėje gali skirtingai paveikti sistemą - 9 kartotinis alelis, dėl kurio sumažėja striatų ir žievės reaktyvumas, nei suaugusiųjų amžiuje, kai 9 kartotinis alelis buvo susijęs su padidėjusiu aktyvavimu. Gali būti, kad paauglystėje, kai yra daug DA koncentracijų, 9 pakartotinio alelio turintys asmenys turi pernelyg didelį sinaptinės DA prieinamumą, o tai gali turėti priešingą poveikį smegenų funkcijai nei suaugusiems.

Geno ir genų sąveika

Vaizdo genetikos tyrimuose daugiausia dėmesio skiriama atskiriems funkciniams polimorfizmams kandidatų genuose. DA sistemos sudėtingumas, skirtingi įvairių sistemos aspektų brendimo bruožai, įvairių sistemos komponentų sąveika ir DA sistemos sąveika su kitais smegenų procesais rodo, kad genų poveikis greičiausiai nėra nepriklausomas arba dichomominis. Tyrėjai neseniai pradėjo tirti daugelio genų sąveiką arba kaupiamąjį poveikį. Atsižvelgiant į įrodymus, kad paauglių amžiuje įvairūs DA sistemos aspektai yra didinami arba keičiami ir kad vienišų genų poveikis paauglių smegenyse gali pasireikšti kitaip, taip pat įmanoma, kad genų sąveika paauglių smegenyse skiriasi nuo suaugusiųjų smegenų. Darant prielaidą, kad kiekvieno polimorfizmo poveikis yra vienodas, ankstesni tyrimai parodė, kad smegenų aktyvacija veikia kaip genų tarpusavio sąveikos funkcija.Bertolino, Blasi ir kt. 2006; Yacubian, Sommer ir kt. 2007; Bertolino, Di et al. 2008; Dreher, Kohn ir kt. 2009). Pvz., Ankstesniuose tyrimuose nustatyta, kad COMT val158met SNP ir DAT1 3'VNTR per atlygio numatymo ir pasekmių apdorojimo PFC ir striatum etapuose, pranešant apie padidėjusį aktyvumą, susijusį su genotipais, kurie padidino DA prieinamumą (Yacubian, Sommer ir kt. 2007; Dreher, Kohn ir kt. 2009). Tačiau, atsižvelgiant į ribotus mėginių dydžius, šie tyrimai išnagrinėjo tik du polimorfizmus kaip vieną kartą. Visai neseniai mokslininkai išnagrinėjo kelių DA genų įtaką smegenų funkcijai per atlygio apdorojimą naudojant „daugiafunkcinį sudėtinį rezultatą“ (Plomin, Haworth ir kt. 2009), kiekvienam dalyviui priskiriant vieną priedų balą pagal santykinį DA signalizacijos lygį. Šio požiūrio idėja yra ta, kad daugelio funkciniu požiūriu svarbių genų sujungimas su kaupiamuoju profiliu gali paaiškinti didesnį kintamumą nei vieno lokuso, kuris gali turėti nepriklausomą poveikį. Šis tyrimas, apimantis COMT, DAT1 ir DA receptorių genotipus, parodė padidėjusį ventralinės striatrijos reaktyvumą kaip didėjančios DA signalizacijos funkciją suaugusiųjų amžiuje (Nikolova, Ferrell ir kt. 2011) ir caudate ir putamen paauglystėje (Stice, Yokum et al. 2012) gaunant piniginius atlyginimus. Siekiant geriau suprasti kumuliacinį genotipo poveikį, būtina nustatyti šių tyrimų replikaciją ir genų sąveikos tyrimą.

Genetikos tyrimų vaizdai ir ateities kryptys

Kompleksinių elgesio bruožų genetinis pagrindas gali būti daugelio genų / polimorfizmų alelių variacijos ir jų tarpusavio sąveikos su aplinka rezultatas. Dauguma vaizdų genetikos tyrimų buvo sutelkti į sąsajas tarp smegenų funkcijos ir vieno ar kelių genų ar polimorfizmų. Be to, kadangi neuromografijos tyrimams reikia palyginti tolygiai paskirstytų grupių, vaizdavimo genetikos tyrimai daugiausia yra skirti aukšto dažnio aleliams, kurie yra tolygiai pasiskirstę populiacijoje, todėl turi teigiamą ar neutralų poveikį. Šio požiūrio trūkumas yra tas, kad šie variantai paaiškina tik nedidelę sudėtingų sutrikimų ar bruožų dispersijos dalį. Todėl pagrindinis vaizdavimo genetikos tikslas yra ne rasti priežastinius genetinius ryšius, bet geriau suprasti sudėtingus elgesio neuroninius pagrindus.

Kadangi vienas genetinis polimorfizmas turi labai nedidelį poveikį daugialypiams ir heterogeniniams elgesiams ir bruožams, bendrų variantų įtakos smegenų funkcijai tyrimas reikalauja maksimalaus gautų priemonių jautrumo ir patikimumo. Vaizdo genetikos tyrimai turėtų naudoti gerai apibrėžtus ir objektyviai išmatuotus dominančius fenotipus (ty naudojamos fMRI užduotys turi patikimai ir tvirtai įtraukti ribotas smegenų sistemas ir parodyti skirtumus tarp dalyvių). fMRI yra vienas iš labiausiai paplitusių ir patikimiausių smegenų funkcijų matavimo būdų tinkamais erdviniais ir laiko sprendimais, tačiau, atsižvelgiant į tai, kad tai yra netiesioginis smegenų veiklos matas, atspindintis su paradigma susijusį metabolinio vartojimo pasikeitimą (Logothetis, Pauls et al. 2001), genų poveikio interpretacija yra ribota. Taigi, derinant multimodalinius metodus, kurie matuoja smegenų funkciją ir struktūrą skirtingomis erdvinėmis ir laiko rezoliucijomis, ir kuriant tinkamus aplinkos veiksnių matus, būtų naudinga toliau suprasti genetinį poveikį smegenų funkcijai (Bigos ir Hariri 2007; Fisher, Munoz ir kt. 2008; Nemoda, Szekely ir kt. 2011). Genetikos tyrimai taip pat būtų naudingi vertimo darbui, tiriant kandidatų genų poveikį žmonėms ir genetiškai modifikuotiems gyvūnų modeliams, naudojant panašius elgesio / neurofunkcinius fenotipus (Casey, Soliman ir kt. 2010). Nepaisant žmogaus elgesio su gyvūnais apribojimų, tyrimai, kuriuose naudojami genetiškai modifikuoti pelės modeliai pagrindiniams DA genams, įskaitant COMT ir DA panašūs kognityviniai ir elgsenos efektai, panašūs į žmones (peržiūrai žr.Casey, Soliman ir kt. 2010)). Taigi, įmanoma, kad genų poveikis smegenims taip pat parodytų svarbius panašumus tarp rūšių. Be to, vystymosi gyvūnų modeliai turi pranašumą - trumpesnius gyvavimo laikotarpius ir griežtesnę aplinkos kontrolę.

Kitas būdas padidinti vaizdo tyrimų patikimumą yra naudoti imties dydžius, kurie suteikia galimybę nustatyti mažus ir vidutinius efektus. Pradinėse ataskaitose teigiama, kad santykinis smegenų funkcijos artumas genotipui gali leisti, kad mažiau dalyvių stebėtų genų poveikį nei tipiški elgesio tyrimai. Pavyzdžiui,Munafo et al. (2008) atliko tyrimus, kurie pranešė apie ryšius tarp VNTR polimorfizmo serotonino transporterio geno (5-HTTLPRir amygdala aktyvinimas ir pasiūlė, kad vaizdų genetikos tyrimas pareikalautų viso 70 dalyvių mėginio .8 galios .05 alfa galia. Darant prielaidą, kad alelių pasiskirstymas yra santykinai lygus, tai būtų maždaug 30 – 35 dalyvių grupė. Panašiai kiti teigė, kad kiekvienos grupės 25 tiriamųjų imčių dydžiai yra būtini bendriems fMRI tyrimams, kad būtų užtikrintas pakankamas patikimumas (Thirion, Pinel ir kt. 2007). DA-geno polimorfizmų tyrimams pateisinama metaanalizė, skirta nustatyti ankstesnių vaizdų genetikos tyrimų poveikį ir idealius mėginių dydžius ateityje.Munafo, Bowes ir kt. 2005; Barnett, Scoriels ir kt. 2008). Tačiau taip pat svarbu nepamiršti, kad metaanalizės paprastai yra šališkos, nes tyrimų su nuliniais rezultatais paprastai neskelbiama. Tikėtina, kad mėginių dydžiai turės būti padidinti, kad būtų galima pakartoti ankstesnius rezultatus ir gauti tikslius skirtingų polimorfizmų poveikio dydžių įvertinimus.

Santrauka / išvados

Paauglyje nepavyksta nuosekliai kontroliuoti elgesio, atsirandančio dėl padidėjusio pojūčio, padažnėjimo, todėl padidėja rizikavimo elgesys. Nors tokį elgesį gali sukelti ne biologiniai veiksniai, privalome apibūdinti biologinius mechanizmus, skatinančius vystymąsi, siekiant geriau suprasti jų pasekmes. Įrodymai rodo ilgą smegenų sistemų, įskaitant PFC ir striatumą, vystymąsi vaikystėje ir paauglystėje. Šios sistemos palaiko motyvacinį elgesį ir gali prisidėti prie psichopatologijos atsiradimo pažeidžiamumo. PFC ir striatum remia skatinamąjį elgesį savo unikalia sąveika, kurią moduliuoja DA funkcija. DA prieinamumas ir signalizacija paauglystės laikotarpiu didėja ir gali prisidėti prie naujovių ieškojimo prisitaikančiu būdu, siekiant įgyti įgūdžių, palaikančių suaugusiųjų išgyvenimą. Tačiau pernelyg dideli DA lygiai tiek striatume, tiek PFC paauglystėje gali paskatinti didesnį jautrumą atlygiui, susijusiam su prastos vykdomo elgesio valdymu, tokiu būdu didinant rizikingo elgesio pažeidžiamumą. Nepaisant bendrų DA brandinimo pokyčių, paauglių elgesys labai skiriasi, todėl kyla klausimų apie biologinius mechanizmus, kuriais grindžiamas šis kintamumas, o mokslinių tyrimų linija dar turi būti ištirta. Genų ekspresija yra vienas iš pagrindinių kintamumo šaltinių, veikiantis per ląstelių ir sistemos lygio neuroninius procesus, siekiant sukurti sudėtingus reiškinius, kurie pasireiškia elgsenos funkcijoje ir disfunkcijoje. Dauguma iki šiol atliktų vaizdavimo genetikos tyrimų buvo nukreipti į genotipų skirtumus suaugusiųjų amžiuje arba atskirose amžiaus grupėse, nepaisant didėjančių įrodymų, kad smegenų sistemos toliau reorganizuojasi per visą gyvenimą, ir kad genų poveikis greičiausiai pasireiškia skirtingai įvairiais etapais. Šių besikeičiančių trajektorijų pobūdžio nustatymas bus informatyvesnis smegenų tyrimui, nei matuojant statinius skirtumus amžiaus grupėse. Ribotas vystymosi vaizdavimo genetikos tyrimas (tyDumontheil, Roggeman et al. 2011) teigė, kad genų poveikio smegenų funkcijai kryptis gali pasikeisti, nes smegenų sistemos pertvarkomos. Būsimieji vaizdavimo genetikos darbai turėtų ištirti geno poveikį vystymuisi (ir gyvenimo trukmei), geriausia išilgai. Tai gali turėti didelės įtakos supratimui apie padidėjusios rizikos prisiėmimo neurobiologiją paauglystės metu, pripažįstant psichopatologijos atsiradimo pažeidžiamumą, besivystančius amžių specifinius gydymo būdus ir nustatant individualius būdus, kurie lemia suaugusiųjų elgesio rezultatus.

Pabrėžia

Paauglystėje priekinės stuburo sistemos, kuriomis motyvuotas elgesys, yra nesubrendusios
Dopamino sistema iš esmės perorganizuojama paauglystėje
Vaizdo genetika gali būti naudojama smegenų funkcijos kintamumo biologiniam pagrindui ištirti
Vaizdo genetika gali būti naudinga tiriant dopamino poveikį paauglystėje

Išnašos

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

Nuorodų sąrašas

Aarts E, Roelofs A ir kt. Striatyvinis dopaminas tarpininkauja tarp motyvacinės ir pažinimo kontrolės žmonėms: genetinės vaizdavimo įrodymai. Neuropsichofarmakologija. 2010; 35 (9): 1943 – 1951. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Adriani W, Chiarotti F ir kt. Padidėjęs naujovių ieškojimas ir savitas d-amfetamino jautrinimas periadolescentinėse pelėse, lyginant su suaugusiais pelėmis. Behav Neurosci. 1998; 112 (5): 1152 – 1166. [PubMed]
Adriani W, Laviola G. Unikalus hormoninis ir elgesio hiporezistyvumas tiek priverstiniam naujumui, tiek d-amfetaminui periadolescent pelėse. Neurofarmakologija. 2000; 39 (2): 334 – 346. [PubMed]
Alexander GE, DeLong MR ir kt. Lygiagretus funkcinių segregacijų grandinių, jungiančių bazines ganglijas ir žievę, organizavimas. Annu Rev Neurosci. 1986: 9: 357 – 381. [PubMed]
Andersen SL. Smegenų vystymosi trajektorijos: pažeidžiamumo ar galimybių langas? Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 3 – 18. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AP, et al. Gonadų hormonų pubertiniai pokyčiai nepagrindžia paauglių dopamino receptorių perprodukcijos. Psichoneuroendokrinologija. 2002; 27 (6): 683 – 691. [PubMed]
Andersen SL, Thompson AT ir kt. Dopamino receptorių genėjimas prefrontalinėje žievėje periadolinio periodo metu žiurkėms. Sinapsija. 2000; 37 (2): 167 – 169. [PubMed]
Anderson SA, Classey JD ir kt. Beždžionių prefrontalinės žievės III sluoksnyje sinchroninis piramidinių neuronų dendritų spyglių ir parvalbumino-imunoreaktyvių liustinių neuronų axonų terminalų vystymasis. Neurologija. 1995; 67 (1): 7 – 22. [PubMed]
Apud JA, Mattay V, et al. Tolkaponas pagerina pažinimo ir žievės informacijos apdorojimą įprastuose žmogaus organizmuose. Neuropsichofarmakologija. 2007; 32 (5): 1011 – 1020. [PubMed]
Arinami T, Gao M, et al. Funkcinis polimorfizmas dopamino D2 receptoriaus geno promotoriaus regione yra susijęs su šizofrenija. Žmogaus molekulinė genetika. 1997; 6 (4): 577 – 582. [PubMed]
Asghari V, Sanyal S et al. Intracelulinių ciklinių AMP lygių moduliavimas įvairiais žmogaus dopamino D4 receptorių variantais. Neurochemijos leidinys. 1995; 65 (3): 1157 – 1165. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, et al. Paaugliai skiriasi nuo suaugusiųjų kokainą sąlygojančios vietovės pasirinkimo ir kokaino sukeltas dopamino kiekis branduolyje accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550 (1 – 3): 95 – 106. [PubMed]
Barnett JH, Scoriels L, et al. Katecholio-Ometiltransferazės geno Val158 / 108Met polimorfizmo kognityvinio poveikio metaanalizė. Biol psichiatrija. 2008; 64 (2): 137 – 144. [PubMed]
Bedard AC, Schulz KP ir kt. Dopamino transporterio genų variacija moduliuoja striatumo aktyvaciją jaunystėje su ADHD. Neuroimage. 2010; 53 (3): 935 – 942. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Benes FM, Taylor JB ir kt. Monoaminerginių sistemų konvergencija ir plastiškumas medialiniame prefrontaliniame žieve postnataliniu laikotarpiu: poveikis psichopatologijos vystymuisi. Cereb Cortex. 2000; 10 (10): 1014 – 1027. [PubMed]
Benes FM, Turtle M, et al. Žmogaus smegenyse vaiko, paauglystės ir suaugusio amžiaus metu įvyksta pagrindinės relinės zonos mielipenizacija hippokampo formavime. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (6): 477 – 484. [PubMed]
Bertolino A, Blasi G, et al. Dopamino genų variacijos genetinių pokyčių additinis poveikis darbo atminties žievės aktyvumui žmogaus smegenyse. Neuroscience žurnalas. 2006; 26 (15): 3918 – 3922. [PubMed]
Bertolino A, Di GA, et al. Epistasis tarp dopamino reguliuojančių genų identifikuoja netiesinį žmogaus hipokampo atsaką atminties užduočių metu. Biol psichiatrija. 2008; 64 (3): 226 – 234. [PubMed]
Bigos KL, Hariri AR. Neuroimavimas: technologijos, veikiančios genų, smegenų ir elgesio sąsajoje. Neuroimavimas Clin.N.Am. 2007; 17 (4): 459 – 467. viii. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Bilder RM, Volavka J, et al. COMT Val (158) Met polimorfizmo neurokognityvinės koreliacijos lėtinėje šizofrenijoje. Biol psichiatrija. 2002; 52 (7): 701 – 707. [PubMed]
Bjork JM, Knutson B, et al. Skatinamasis smegenų aktyvavimas paaugliams: panašumai ir skirtumai nuo jaunų suaugusiųjų. J Neurosci. 2004; 24 (8): 1793 – 1802. [PubMed]
Bjork JM, Smith AR, et al. Paaugliai, suaugusieji ir apdovanojimai: motyvacinio neurocirkuliarinio įdarbinimo palyginimas naudojant fMRI. PLOS.One. 2010; 5 (7): e11440. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Blakemore SJ, Robbins TW. Sprendimų priėmimas paauglių smegenyse. Nat Neurosci. 2012; 15 (9): 1184 – 1191. [PubMed]
Braet W, Johnson KA ir kt. fMRI aktyvacija atsako slopinimo ir klaidų apdorojimo metu: DAT1 geno vaidmuo paprastai besivystančiuose paaugliuose ir tuose, kuriems diagnozuota ADHD. Neuropsychologia. 2011; 49 (7): 1641 – 1650. [PubMed]
Brenhouse HC, Andersen SL. Vėlavęs išnykimas ir stipresnis kokainą sąlygojamos vietos pirmenybės atkūrimas paaugliams žiurkėms, palyginti su suaugusiais. Behav Neurosci. 2008; 122 (2): 460 – 465. [PubMed]
Brenhouse HC, Sonntag KC ir kt. Tranzentinis D1 dopamino receptorių ekspresija prefrono žievės projekcijos neuronuose: santykis su padidėjusiu motyvaciniu vaistų ženklų dėmesiu paauglystėje. J Neurosci. 2008; 28 (10): 2375 – 2382. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Brown SM, Hariri AR. Neutomografiniai serotonino genų polimorfizmų tyrimai: genų, smegenų ir elgesio sąveikos tyrimas. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006; 6 (1): 44 – 52. [PubMed]
Cagniard B, Balsam PD ir kt. Pelėms, turinčioms chroniškai padidėjusį dopaminą, yra didesnė motyvacija, bet ne mokymasis už maistą. Neuropsichofarmakologija: Amerikos Neuropsichofarmakologijos koledžo oficiali publikacija. 2006; 31 (7): 1362 – 1370. [PubMed]
Cagniard B, Beeler JA ir kt. Dopamino skalė neveikia, jei nėra naujo mokymosi. Neuronas. 2006; 51 (5): 541 – 547. [PubMed]
Camara E, Kramer UM ir kt. COMT (Val108 / 158Met) ir DRD4 (SNP-521) dopamino genotipų poveikis smegenų aktyvacijai, susijusiai su naudos dydžiu ir dydžiu. Smegenų žievės. 2010; 20 (8): 1985 – 1996. [PubMed]
Cao J, Lotfipour S, et al. Kokaino jautrių neuronų mechanizmų brandinimas. Neuropsichofarmakologija. 2007; 32 (11): 2279 – 2289. [PubMed]
Casey BJ, Getz S, et al. Paauglių smegenys. 2008 (28): 1 – 62. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Casey BJ, Soliman F ir kt. Vaizdo genetika ir plėtra: iššūkiai ir pažadai. Hum.Brain Mapp. 2010; 31 (6): 838 – 851. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Centonze D, Grande C, et al. Receptorių potipiai, susiję su presinaptiniais ir postinaptiniais dopamino poveikiais striatų interneuronams. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2003; 23 (15): 6245 – 6254. [PubMed]
Cepeda C, Levine MS. Dopamino ir N-metil-D-aspartato receptorių sąveika neostriatume. Dev Neurosci. 1998; 20 (1): 1 – 18. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, et al. Motyvacijos vystymosi neurocirkuliacija paauglystėje: kritinis priklausomybės pažeidžiamumas. Aš esu psichiatrija. 2003; 160 (6): 1041 – 1052. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Chen J, Lipska BK ir kt. Katecholio-Ometiltransferazės (COMT) genetinės variacijos funkcinė analizė: poveikis mRNR, baltymams ir fermentų aktyvumui po gimdymo žmogaus smegenyse. American Journal of Human Genetics. 2004; 75 (5): 807 – 821. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Cohen MX, Young J, et al. Individualūs ekstravercijos ir dopamino genetikos skirtumai prognozuoja neuroninio atlygio atsakymus. Smegenų tyrimai. Kognityviniai smegenų tyrimai. 2005; 25 (3): 851 – 861. [PubMed]
Congdon E, Constable RT ir kt. SLC6A3 ir COMT pokyčių įtaka nervų aktyvacijai atsako slopinimo metu. Biologinė psichologija. 2009; 81 (3): 144 – 152. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Congdon E, Lesch KP ir kt. DRD4 ir DAT polimorfizmų analizė ir elgesio slopinimas sveikiems suaugusiesiems: impulsyvumo pasekmės. Amerikos medicinos genetikos žurnalas. B dalis. Neuropsijos genetika: oficialus Tarptautinės psichiatrinės genetikos draugijos leidinys. 2008; 147B (1): 27 – 32. [PubMed]
Aušina R. Dopamino vaidmuo motyvacinėje ir pažintinėje elgesio kontrolėje. Neurologas. 2008; 14 (4): 381 – 395. [PubMed]
Atvėsina R, D'Esposito M. Apversti u formos dopamino veiksmai žmogaus darbinėje atmintyje ir kognityvinėje kontrolėje. Biolo psichiatrija. 2011; 69 (12): e113 – e125. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Cools R, Frank MJ, et al. Striatalo dopaminas prognozuoja, kad rezultatas yra specifinis atvirkštinis mokymasis ir jautrumas dopaminerginių vaistų vartojimui. Neuroscience žurnalas. 2009; 29 (5): 1538 – 1543. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Cormier F, Muellner J ir kt. Impulsų kontrolės sutrikimų genetika sergant Parkinsono liga. J Neuroninis perdavimas. 2013; 120 (4): 665–671. [PubMed]
Coulter CL, Happe HK ir kt. Dopamino transporterio postnatalinis vystymasis: kiekybinis autoradiografinis tyrimas. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92 (2): 172 – 181. [PubMed]
Dahl RE. Paauglių smegenų vystymasis: pažeidžiamumo ir galimybių laikotarpis. Keynote adresas. Ann NY Acad Sci. 2004: 1021: 1 – 22. [PubMed]
Depue RA, Collins PF. Asmenybės struktūros neurobiologija: dopaminas, skatinamojo motyvavimo palengvinimas ir ekstraversija. Elgesio ir smegenų mokslai. 1999; 22 (3): 491 – 517. diskusija 518 – 469. [PubMed]
Di Martino A, Scheres A ir kt. Funkcinis žmogaus striatumo ryšys: poilsio valstybės FMRI tyrimas. Smegenų žievės. 2008; 18 (12): 2735 – 2747. [PubMed]
Diamond A, Briand L, et al. Genetinis ir neurocheminis kognityvinių funkcijų moduliavimas vaikams. Am.J.Psychiatry. 2004; 161 (1): 125 – 132. [PubMed]
Doremus TL, Brunell SC, et al. Anxiogeninis poveikis nutraukus ūminį etanolį paaugliams ir suaugusiems žiurkėms. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75 (2): 411 – 418. [PubMed]
Drabant EM, Hariri AR ir kt. Katecholio O-metiltransferazės val158met genotipas ir nervų mechanizmai, susiję su emociniu susijaudinimu ir reguliavimu. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (12): 1396 – 1406. [PubMed]
Dreher JC, Kohn P, et al. Dopamino genų kitimas daro įtaką žmogaus atlygio sistemos reagavimui. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 (2): 617 – 622. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Dumontheil I, Roggeman C ir kt. COMT genotipo įtaka darbo atminties ir smegenų veiklos pokyčiams vystymosi metu. Biol psichiatrija. 2011 [PubMed]
Durstewitz D, Seamans JK. Dopamino D1 receptorių skaičiavimo vaidmuo darbo atmintyje. Neuroniniai tinklai: oficialus Tarptautinės neuronų tinklo draugijos žurnalas. 2002; 15 (4 – 6): 561 – 572. [PubMed]
Durstewitz D, Seamans JK ir kt. Dopamino tarpininkaujanti uždelsimo periodo aktyvumo stabilizacija prefrontalinės žievės tinklo modelyje. Neurofiziologijos žurnalas. 2000; 83 (3): 1733 – 1750. [PubMed]
Durston S, Davidson MC ir kt. Perėjimas nuo išsklaidytos iki židinio žievės veiklos su vystymusi. Dev Sci. 2006; 9 (1): 1 – 8. [PubMed]
Durstonas S, Fossella JA ir kt. Dopamino transporterio genotipas kelia pavojaus trūkumo ir (arba) hiperaktyvumo sutrikimo pavojų per striatą. J Am Acad Child Adolesc psichiatrija. 2008; 47 (1): 61 – 67. [PubMed]
Egan MF, Goldberg TE ir kt. COMT Val108 / 158 Met genotipo poveikis frontalinės skilties funkcijai ir šizofrenijos rizika. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917 – 6922. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Eley TC, Lichtenstein P, et al. Agresyvios ir nežmoniškos antisocialinės elgsenos etiologijos išilginė elgesio genetinė analizė. Dev.Psychopathol. 2003; 15 (2): 383 – 402. [PubMed]
Enoch MA, Schuckit MA ir kt. Alkoholizmo genetika naudojant tarpinius fenotipus. Alkoholio Clin Exp Res. 2003; 27 (2): 169 – 176. [PubMed]
Erickson SL, Lewis DA. Parvalbumino ir GABA transporterio-imunoreaktyvių aksonų terminalų postnatalinis vystymasis beždžionių prefrontalinėje žievėje. J.Comp Neurol. 2002; 448 (2): 186 – 202. [PubMed]
Ernst M, Daniele T, et al. Naujos paauglių motyvuoto elgesio perspektyvos: dėmesys ir kondicionavimas. Kognityvinė neurologija. 2011; 1 (4): 377 – 389. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Ernst M, Fudge JL. Besivystantis neurobiologinis motyvuoto elgesio modelis: triadinių mazgų anatomija, ryšys ir ontogeniškumas. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 367 – 382. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Ernst M, Nelson EE ir kt. Amygdala ir branduolys sulaukia atsakymų į gaunamus ir neveikiančius pelnus suaugusiems ir paaugliams. Neuroimage. 2005; 25 (4): 1279 – 1291. [PubMed]
Ernst M, Pine DS ir kt. Triadinis motyvuoto elgesio paauglystėje neurobiologinis modelis. Psychol Med. 2006; 36 (3): 299 – 312. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Fair DA, Cohen AL ir kt. Funkciniai smegenų tinklai vystosi nuo „vietinės“ iki paskirstytos organizacijos. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Falkner FT, Tanner JM. Žmogaus augimas: išsamus traktatas. Niujorkas: Plenum Press; 1986.
Farde L, Halldin C et al. Žmogaus dopamino receptorių potipių PET analizė, naudojant 11C-SCH 23390 ir 11C-raclopride. Psichofarmakologija (Berl) 1987, 92 (3): 278 – 284. [PubMed]
Fisher PM, Munoz KE ir kt. Psichopatologinės rizikos neurogenetinių būdų nustatymas. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008; 148 (2): 147 – 153. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Flint J, Munafo MR. Psichikos genetikos endofenotipo samprata. Psychol Med. 2007; 37 (2): 163 – 180. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Floresco SB, West AR, et al. Afropentinis dopamino neurono degimo moduliavimas reguliuoja toninį ir fazinį dopamino perdavimą. Nat Neurosci. 2003; 6 (9): 968 – 973. [PubMed]
Forbes EE, Brown SM, et al. Genetinis dopamino neurotransmisijos komponentų svyravimas daro įtaką stuburo reakcijai, susijusiam su stuburo reakcija, susijusiu su impulsyvumu. Mol.Psichiatrija. 2009; 14 (1): 60 – 70. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Fouriezos G, Hansson P, et al. Neuroleptinių sukeltų smegenų stimuliacijos atlyginimų sumažėjimas žiurkėms. J.Comp Physiol Psychol. 1978; 92 (4): 661 – 671. [PubMed]
Frank MJ, Hutchison K. Genetinis indėlis į vengimo sprendimus: striatalų D2 receptorių polimorfizmai. Neurologija. 2009; 164 (1): 131 – 140. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Frantz KJ, O'Dell LE ir kt. Elgesio ir neurocheminis atsakas į kokainą periadolistinėms ir suaugusioms žiurkėms. Neuropsichofarmakologija. 2007; 32 (3): 625–637. [PubMed]
Fuke S, Suo S et al. Žmogaus dopamino transporterio (DAT1) geno VNTR polimorfizmas veikia genų ekspresiją. Farmakogenomika. 2001; 1 (2): 152 – 156. [PubMed]
Galineau L, Kodas E, et al. Dopamino ir serotonino transporterių ontogenija žiurkių smegenyse: autoradiografinis tyrimas. Neurosci Lett. 2004; 363 (3): 266 – 271. [PubMed]
Galvanas A, Hare TA ir kt. Ankstesnis „accumbens“ vystymasis, palyginti su orbitofrontaline žieve, gali būti grindžiamas rizikingu elgesiu paaugliams. J Neurosci. 2006; 26 (25): 6885 – 6892. [PubMed]
Garcia-Garcia M, Barcelo F, et al. Dopamino transporterio DAT1 genotipo vaidmuo dėl kognityvinio lankstumo neuronų koreliacijų. Europos neurologijos žurnalas. 2010; 31 (4): 754 – 760. [PubMed]
Geier CF, Luna B. Skatinamojo apdorojimo ir pažinimo kontrolės brandinimas. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009; 93 (3): 212 – 221. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Giedd JN, Blumenthal J, et al. Smegenų vystymasis vaikystėje ir paauglystėje: išilginis MRT tyrimas. Nat Neurosci. 1999; 2 (10): 861 – 863. [PubMed]
Gilsbach S, Neufang S, et al. DRD4 genotipo poveikis neuroniniams tinklams, susijusiems su vykdomosiomis funkcijomis vaikams ir paaugliams. Kognityvinė neurologija. 2012; 2 (4): 417 – 427. [PubMed]
Goldberg TE, Egan MF ir kt. Vykdomosios darbo atminties procesai: ryšys su katecholio-O-metiltransferazės Val158Met genotipu ir šizofrenija. Arch.Gen.Psychiatry. 2003; 60 (9): 889 – 896. [PubMed]
Goldman-Rakic PS. Lygiagrečios sistemos smegenų žievėje: pažinimo topografija. In: Arbib MA, Robinson JA, redaktoriai. Natūralus ir dirbtinis lygiagretus skaičiavimas. Niujorkas: MIT Press; 1990. 155 – 176.
Goldman-Rakic PS, Brown RM. Postnatalinis monoamino kiekio ir sintezės vystymasis rhesuso beždžionių smegenų žievėje. Brain Res Brain Res Rev. 1982; 256 (3): 339 – 349. [PubMed]
Goto Y, Grace AA. Dopamino priklausoma sąveika tarp limbinio ir prefrontalinio žievės plastiškumo branduolyje accumbens: kokaino jautrumo sutrikimas. Neuronas. 2005; 47 (2): 255 – 266. [PubMed]
Grace AA, Floresco SB ir kt. Dopaminerginių neuronų degimo reguliavimas ir tikslinio elgesio kontrolė. Tendencijos Neurosci. 2007; 30 (5): 220 – 227. [PubMed]
Hariri AR, Lewis DA. Genetika ir klinikinės psichiatrijos ateitis. Am.J.Psychiatry. 2006; 163 (10): 1676 – 1678. [PubMed]
Hariri AR, Weinberger DR. Vaizdo genomika. Br.Med.Bull. 2003: 65: 259 – 270. [PubMed]
Haycock JW, Becker L, et al. Žymūs skirtumai tarp su amžiumi susijusių pokyčių dopamino ir kitų presinaptinių dopaminerginių žymenų žmogaus striatume. Neurochemijos leidinys. 2003; 87 (3): 574 – 585. [PubMed]
Hedner T, Iversen K, et al. Centriniai GABA mechanizmai žiurkių postnatalinio vystymosi metu: neurocheminės savybės. J Neuralinis transm. 1984; 59 (2): 105 – 118. [PubMed]
Hong J, Shu-Leong H, et al. Katecholio-O-metiltransferazės ekspresijos pasiskirstymas žmogaus centrinėje nervų sistemoje. Neuroreportas. 1998; 9 (12): 2861 – 2864. [PubMed]
Huttenlocher PR. Morfometrinis žmogaus smegenų žievės vystymosi tyrimas. Neuropsychologia. 1990; 28 (6): 517 – 527. [PubMed]
Hwang K, Velanova K ir kt. Iš viršaus į apačią nukreiptų priekinių kognityvinių valdymo tinklų, kuriais grindžiama slopinanti kontrolė, stiprinimas: funkcinis magnetinio rezonanso vizualizavimo veiksmingumo tyrimas. J Neurosci. 2010; 30 (46): 15535 – 15545. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Jaber M, Bloch B, et al. Dopamino transporterio geno inaktyvavimo elgsenos, ląstelių ir molekulinės pasekmės. CR Seances Soc Biol Fil. 1998; 192 (6): 1127 – 1137. [PubMed]
Jernigan TL, Trauner DA ir kt. Žmogaus smegenų brandinimas, stebimas in vivo paauglystės metu. Smegenys. 1991; 114 (P Á 5): 2037 – 2049. [PubMed]
Karayiorgou M, Altemus M, et al. Genotipas, nustatantis mažą katecholio-Ometiltransferazės aktyvumą kaip obsesinio ir kompulsinio sutrikimo rizikos veiksnys. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572 – 4575. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Kendler KS, Neale MC. Endofenotipas: konceptualinė analizė. Molekulinė psichiatrija. 2010; 15 (8): 789 – 797. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Kereszturi E, Kiraly O et al. -521 C / T polimorfizmo tiesioginis poveikis žmogaus dopamino D4 receptorių genų promotoriui transkripcijos aktyvumui. BMC molekulinė biologija. 2006: 7: 18. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Kirsch P, Reuter M, et al. Genetinių medžiagų sąveikos vaizdavimas: DRD2 TaqIA polimorfizmo ir dopamino agonisto bromokriptino poveikis smegenų aktyvacijai numatant atlygį. Neurosci Lett. 2006; 405 (3): 196 – 201. [PubMed]
Lambe EK, Krimer LS ir kt. Katecholamino ir serotonino įvesties diferencinis postnatalinis išsivystymas į nustatytus neuronus reeso beždžionių prefrontiniame žieve. Neuroscience žurnalas. 2000; 20 (23): 8780 – 8787. [PubMed]
Laviola G, Adriani W, et al. Psichobiologiniai rizikos veiksniai, susiję su psichostimuliantų pažeidžiamumu žmonių paaugliams ir gyvūnams. Neurosci Biobehav Rev. 1999; 23 (7): 993 – 1010. [PubMed]
Laviola G, Macri S et al. Paauglių pelių rizika: psichobiologiniai veiksniai ir ankstyvoji epigenetinė įtaka. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 19 – 31. [PubMed]
Le Moal M, Simon H. Mesokortikolimbinis dopaminerginis tinklas: funkciniai ir reguliavimo vaidmenys. Fiziologinės apžvalgos. 1991; 71 (1): 155 – 234. [PubMed]
Lee SS, Lahey BB, et al. Dopamino transporterio genotipo ir kenksmingo elgesio sutrikimų asociacija aštuonerių metų trukmės vaikų ir paauglių tyrime. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3): 310 – 317. [PubMed]
Levinas ED, Rezvani AH ir kt. Paauglių patekimas į nikotiną savarankiškai, modeliuojamas žiurkių patelėms. Psichofarmakologija (Berl) 2003, 169 (2): 141 – 149. [PubMed]
Lewis DA. Prefrontalinės žievės vystymasis paauglystės metu: įžvalgos apie pažeidžiamą šizofrenijos neuronų grandinę. Neuropsichofarmakologija. 1997; 16 (6): 385 – 398. [PubMed]
Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Esminiai sužadinimo ryšiai prefrontalinėje žievėje ir šizofrenijos patofiziologija. Brain Res Bull. 2000; 52 (5): 309 – 317. [PubMed]
Lidow MS, Goldman-Rakic PS ir kt. Sinchroninis neurotransmiterių receptorių perprodukcija įvairiuose primatų smegenų žievės regionuose. Proc Natl Acad Sci US A. 1991, 88 (22): 10218 – 10221. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Lidow MS, Rakic P. Monoaminerginio neurotransmiterio receptorių ekspresijos planavimas primityviame neocortex postnatalinio vystymosi metu. Cereb Cortex. 1992; 2 (5): 401 – 416. [PubMed]
Liston C, Watts R et al. Frontostriali mikrostruktūra moduliuoja efektyvų kognityvinės kontrolės įdarbinimą. Smegenų žievės. 2006; 16 (4): 553 – 560. [PubMed]
Logothetis NK, Pauls M JA ir kt. FMRI signalo pagrindo neurofiziologinis tyrimas. Gamta. 2001: 412: 150 – 157. [PubMed]
Luciana M, Wahlstrom D, et al. Dopaminerginis skatinamojo motyvacijos moduliavimas paauglystėje: su amžiumi susiję signalizacijos pokyčiai, individualūs skirtumai ir pasekmės savireguliacijos plėtrai. Dev Psychol. 2012; 48 (3): 844 – 861. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Malhotra AK, Kestler LJ, et al. Funkcinis polimorfizmas COMT gene ir veikimas prefrono pažinimo testu. Am.J.Psychiatry. 2002; 159 (4): 652 – 654. [PubMed]
Mathews IZ, McCormick CM. Vėlyvos paauglystės patelės ir patelės žiurkėms skiriasi nuo suaugusiųjų amfetamino sukelto lokomotorinio aktyvumo, bet ne su sąlyga, kad pirmenybė teikiama amfetaminui. Behav Pharmacol. 2007; 18 (7): 641 – 650. [PubMed]
Matsumoto M, Weickert CS ir kt. Katecholio O-metiltransferazės mRNR ekspresija žmogaus ir žiurkių smegenyse: įrodymas, kad atliekama kortikos neuronų funkcija. Neurologija. 2003; 116 (1): 127 – 137. [PubMed]
Mattay VS, Goldberg TE ir kt. Katecholio O-metiltransferazės val158-met genotipas ir individualus galvos smegenų atsako į amfetaminą kitimas. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003; 100 (10): 6186 – 6191. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
McCutcheon JE, White FJ, et al. Individualūs dopamino ląstelių neuroadaptacijos skirtumai po kokaino savarankiško vartojimo. Biol psichiatrija. 2009; 66 (8): 801 – 803. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Mechelli A, Tognin S, et al. Genetinis jautrumas emocinei psichopatologijai vaikystėje: kombinuotas vokselio pagrindu sukurtas morfometrijos ir funkcinio magnetinio rezonanso tyrimas. Biol psichiatrija. 2009; 66 (3): 231 – 237. [PubMed]
Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, et al. Vidutinės smegenų dopamino ir prefrontalinės funkcijos žmonėms: sąveika ir moduliavimas pagal COMT genotipą. Nat.Neurosci. 2005; 8 (5): 594 – 596. [PubMed]
Mill J, Asherson P ir kt. Dopamino transporterio geno ekspresiją reguliuoja 3 ′ UTR VNTR: smegenų ir limfocitų įrodymai, naudojant kiekybinę RT-PGR. Am J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
Moll GH, Mehnert C, et al. Su amžiumi susiję presinaptinių monoamino transporterių tankio pokyčiai skirtinguose žiurkių smegenų regionuose nuo ankstyvo nepilnamečio gyvenimo iki vėlyvojo amžiaus. Smegenų tyrimai. Galvos smegenų tyrimai. 2000; 119 (2): 251 – 257. [PubMed]
Montague DM, Lawler CP ir kt. Dopamino D1 receptoriaus reguliavimas žmogaus caudate ir putamen. Neuropsichofarmakologija. 1999; 21 (5): 641 – 649. [PubMed]
Munafo MR, Bowes L, et al. COMT (Val158 / 108 Met) geno ir šizofrenijos asociacijos trūkumas: atvejų kontrolės tyrimų metaanalizė. Mol.Psichiatrija. 2005; 10 (8): 765 – 770. [PubMed]
Munafo MR, Brown SM ir kt. Serotonino transporteris (5-HTTLPR) genotipas ir amygdala aktyvinimas: metaanalizė. Biol psichiatrija. 2008; 63 (9): 852 – 857. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Nelsonas EE, Leibenluftas E ir kt. Socialinis paauglystės orientavimas: neurologijos perspektyva apie procesą ir jo ryšį su psichopatologija. Psychol Med. 2005; 35 (2): 163 – 174. [PubMed]
Nemoda Z, Szekely A ir kt. Psichopatologiniai dopaminerginių genų polimorfizmo aspektai paauglystėje ir jaunystėje. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1665 – 1686. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Nikolova YS, Ferrell RE ir kt. Daugiafunkcinis dopamino signalizacijos genetinis profilis numato vėžinio striatumo reaktingumą. Neuropsichofarmakologija: oficialus Amerikos Neuropsichofarmakologijos koledžo leidinys. 2011; 36 (9): 1940 – 1947. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Niv Y, Daw ND, et al. Toninis dopaminas: alternatyvios išlaidos ir reagavimo jėgos kontrolė. Psichofarmakologija (Berl) 2007, 191 (3): 507 – 520. [PubMed]
Noble EP. DRD2 genas psichikos ir neurologiniuose sutrikimuose ir jo fenotipai. Farmakogenomika. 2000; 1 (3): 309 – 333. [PubMed]
O'Donnellas P. Žievės dopamino paauglystėje brendimas. Neurotoksiškumo tyrimai. 2010; 18 (3–4): 306–312. [PubMed]
Okuyama Y, Ishiguro H, et al. Genetinis polimorfizmas DRD4 promotoriaus regione, susijęs su ekspresija ir šizofrenija. Biocheminiai ir biofiziniai tyrimai. 1999; 258 (2): 292 – 295. [PubMed]
Padmanabanas A. Poveikio apdorojimo įtaką slopinančiai kontrolei lemiantys smegenų funkcijos pokyčiai. Kognityvinė neurologija. 2011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Paloyelis Y, Mehta MA ir kt. Striatų jautrumas apdovanojimo apdorojimo metu dėmesio deficito / hiperaktyvumo sutrikime. J Am Acad Child Adolesc psichiatrija. 2012; 51 (7): 722 – 732. e729. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Paus T. Matuojant smegenų brendimą ir pažinimo raidą paauglystėje. Tendencijos Cogn Sci. 2005; 9 (2): 60 – 68. [PubMed]
Paus T, Keshavan M, et al. Kodėl paauglystėje atsiranda daug psichikos sutrikimų? Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (12): 947 – 957. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Pecina M, Mickey BJ ir kt. DRD2 polimorfizmai moduliuoja atlygio ir emocijų apdorojimą, dopamino neurotransmisiją ir atvirumą patirčiai. Cortex; žurnalas, skirtas nervų sistemos ir elgesio tyrimui. 2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Perez-Edgar K, Hardee JE, et al. DRD4 ir vaiko elgesio slopinimo ir paauglių nerimo sąryšio moduliavimas. Socialinis pažinimo ir emocinis neurologas. 2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Pfefferbaum A, Mathalon DH ir kt. Kiekybinis magnetinio rezonanso tyrimas dėl smegenų morfologijos pokyčių nuo kūdikystės iki vėlyvos suaugusiųjų. Neurologijos archyvai. 1994; 51 (9): 874 – 887. [PubMed]
Philpot RM, Wecker L, et al. Pakartotinis etanolio ekspozicija paauglystės metu keičia branduolio accumbens septi dopaminerginės produkcijos vystymosi trajektoriją. Tarptautinis vystymosi neurologijos žurnalas: oficialus Tarptautinės vystymosi neurologijos draugijos žurnalas. 2009; 27 (8): 805 – 815. [PubMed]
Pijnenburg AJ, Honig WM, et al. Tolesnis tyrimas dėl ergometrino ir kitų skalsių darinių poveikio po injekcijos į žiurkės branduolį. Archives internationales de farmakodynamie et de therapie. 1976; 222 (1): 103 – 115. [PubMed]
Pine DS. Smegenų vystymasis ir nuotaikos sutrikimų atsiradimas. Semin Clin Neuropsichiatrija. 2002; 7 (4): 223 – 233. [PubMed]
Plomin R, Haworth CM ir kt. Dažni sutrikimai yra kiekybiniai požymiai. Gamtos apžvalgos. Genetika. 2009; 10 (12): 872 – 878. [PubMed]
Pohjalainenas T, Nagrenas K ir kt. Dopamino D2 receptoriaus 5′ šoninis variantas -141C Ins / Del nėra susijęs su sumažėjusiu dopamino D2 receptorių tankiu in vivo. Farmakogenetika. 1999; 9 (4): 505–509. [PubMed]
Postuma RB, Dagher A. Basal ganglijų funkcinis ryšys, pagrįstas 126 pozronų emisijos tomografijos ir funkcinių magnetinio rezonanso vizualizavimo leidinių metaanalize. Smegenų žievės. 2006; 16 (10): 1508 – 1521. [PubMed]
Rakic P, Bourgeois JP, et al. Lygiagretus sinapsų perteklius įvairiuose primatų smegenų žievės regionuose. Mokslas. 1986; 232 (4747): 232 – 235. [PubMed]
Raznahan A, Greenstein D, et al. Katechol-o-metil-transferazės (COMT) val158met polimorfizmas ir paauglių žievės vystymasis, kai vaikai pradeda šizofreniją, jų psichozės broliai ir seserys bei sveiki kontroliniai vaistai. Neuroimage. 2011; 57 (4): 1517 – 1523. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Robbins TW, Arnsten AF. Fronto-vykdomosios funkcijos neuropsichofarmakologija: monoaminerginis moduliavimas. Annu Rev Neurosci. 2009: 32: 267 – 287. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Romeo RD. Pubertiškumas: steroidinių hormonų organizatorinio ir aktyvaus poveikio periodas neurobehavioural development. J.Neuroendokrinolis. 2003; 15 (12): 1185 – 1192. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Poveikis beždžionių prefrontalinės žievės dopaminerginiam inervavimui vėlyvojo postnatalinio vystymosi metu: tirozino hidroksilazės imunohistocheminis tyrimas. Biol psichiatrija. 1994; 36 (4): 272 – 277. [PubMed]
Rosenberg DR, Lewis DA. Pogimdyminės obstrukcinės ir motorinės žievės dopaminerginės inervacijos brendimas po gimdymo: tirozino hidroksilazės imunohistocheminė analizė. Lyginamojo neurologijos žurnalas. 1995; 358 (3): 383 – 400. [PubMed]
Schoots O, Van Tol HH. Žmogaus dopamino D4 receptorių pakartojimo sekos moduliuoja ekspresiją. Farmakogenomikos žurnalas. 2003; 3 (6): 343 – 348. [PubMed]
Schultz W. Prognozuojantis dopamino neuronų atlygio signalas. Neurofiziologijos žurnalas. 1998; 80 (1): 1 – 27. [PubMed]
Schultz W. Oficialus dopamino ir atlygio gavimas. Neuronas. 2002; 36 (2): 241 – 263. [PubMed]
Seamans JK, Durstewitz D, et al. Dopamino D1 / D5 receptorių moduliacijos eksitacinių sinaptinių įėjimų į V sluoksnio prefrontalinio žievės neuronus. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301 – 306. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Seamans JK, Yang CR. Pagrindiniai dopamino moduliacijos bruožai ir mechanizmai prefrontalinėje žievėje. Prog Neurobiol. 2004; 74 (1): 1 – 58. [PubMed]
Seeger G, Schloss P ir kt. Hiperkinetinio sutrikimo žymenų genų polimorfizmai - klinikinio atsako į gydymą metilfenidatu prognozatoriai? Neurosci Lett. 2001; 313 (1–2): 45–48. [PubMed]
Seeman P, Bzowej NH ir kt. Žmogaus smegenų dopamino receptoriai vaikams ir senyviems žmonėms. Sinapsija. 1987; 1 (5): 399 – 404. [PubMed]
Shaw P, Gornick M, et al. Dopamino D4 receptoriaus polimorfizmai, klinikinis rezultatas ir žievės struktūra dėmesio deficito / hiperaktyvumo sutrikime. Arch.Gen.Psychiatry. 2007; 64 (8): 921 – 931. [PubMed]
Shram MJ, Funk D, et al. Periadolescentiniai ir suaugusieji žiurkės skirtingai vertina nikotino naudingą ir aversinį poveikį. Psichofarmakologija (Berl) 2006, 186 (2): 201 – 208. [PubMed]
Sisk CL, Zehr JL. Pubertiniai hormonai organizuoja paauglių smegenis ir elgesį. Priekinis Neuroendokrinolis. 2005; 26 (3 – 4): 163 – 174. [PubMed]
Spear LP. Paauglių smegenų ir su amžiumi susijusios elgesio apraiškos. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (4): 417 – 463. [PubMed]
Ietis LP. Alkoholio poveikis paaugliams. Alkoholio tyrimai ir sveikata: Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto žurnalas. 2002; 26 (4): 287–291. [PubMed]
Spear LP. Apdovanojimai, pasipiktinimai ir poveikis paauglystėje: atsirandantys laboratorinių gyvūnų ir žmonių duomenys. Kognityvinė neurologija. 2011; 1 (4): 392 – 400. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Spear LP, stabdžių SC. Periadolescencija: priklausomybė nuo amžiaus ir psichofarmakologinis jautrumas žiurkėms. Dev Psychobiol. 1983; 16 (2): 83 – 109. [PubMed]
Spear LP, Shalaby IA ir kt. Lėtinis haloperidolio vartojimas vystymosi metu: elgesio ir psichofarmakologinis poveikis. Psichofarmakologija (Berl) 1980, 70 (1): 47 – 58. [PubMed]
Steinberg L. Rizikos prisiėmimas paauglystėje: kokie pokyčiai ir kodėl? Ann NY Acad Sci. 2004: 1021: 51 – 58. [PubMed]
Steinberg L, Cauffman E ir kt. Ar paaugliai yra mažiau subrendę nei suaugusieji?: Nepilnamečių galimybės gauti abortą, nepilnamečių mirties bausmė ir tariamas APA „šnipštas“. Am Psychol. 2009; 64 (7): 583–594. [PubMed]
Stelzel C, Basten U, et al. Frontostriatalinis dalyvavimas užduočių perjungime priklauso nuo d2 receptorių tankio genetinių skirtumų. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2010; 30 (42): 14205 – 14212. [PubMed]
Stevens MC, Pearlson GD, et al. Pailsėjimų ir nervų tinklų sąveikos pokyčiai nuo paauglystės iki pilnametystės. Žmogaus smegenų atvaizdavimas. 2009; 30 (8): 2356 – 2366. [PubMed]
Stice E, Dagher A. Žmogaus dopaminerginio atlygio genetiniai pokyčiai. Forumas Nutr. 2010: 63: 176 – 185. [PubMed]
Stice E, Spoor S ir kt. Ryšys tarp nutukimo ir blauzdos striatų atsako į maistą yra reguliuojamas TaqIA A1 alelio. Mokslas. 2008; 322 (5900): 449 – 452. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Stice E, Yokum S et al. Atlyginimo grandinės reakcija į maistą numato būsimą kūno masės padidėjimą: DRD2 ir DRD4 moderuojantis poveikis. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618 – 1625. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Stice E, Yokum S et al. Daugiafunkcinis genetinis kompozitas, atspindintis dopamino signalizavimo pajėgumą, prognozuoja atlyginimų grandinės atsaką. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2012; 32 (29): 10093 – 10100. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Sturman DA, Moghaddam B. Paauglių neurobiologija: smegenų architektūros, funkcinės dinamikos ir elgesio tendencijų pokyčiai. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (8): 1704 – 1712. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Tarazi FI, Tomasini EC ir kt. Pogimdyminis dopamino ir serotonino transporterių vystymasis žiurkių caudate-putamen ir nucleus accumbens septi. Neurosci Lett. 1998; 254 (1): 21 – 24. [PubMed]
Teicher MH, Andersen SL ir kt. Įrodymai dopamino receptorių genėjimui tarp paauglystės ir suaugusiojo amžiaus striatume, bet ne branduolių accumbens. Brain Res Dev Brain Res. 1995; 89 (2): 167 – 172. [PubMed]
Teicher MH, Barber NI, et al. Ūminio nigrostrialios ir mezokortikolimbinės sistemos reakcijos į haloperidolį vystymosi skirtumai. Neuropsichofarmakologija. 1993; 9 (2): 147 – 156. [PubMed]
Tekin S, Cummings JL. Frontalinės ir subortikos neuronų grandinės ir klinikinė neuropsichiatrija: atnaujinimas. Psichosomatinių tyrimų žurnalas. 2002; 53 (2): 647 – 654. [PubMed]
Thirion B, Pinel P et al. Didelės fMRI kohortos analizė: statistiniai ir metodiniai grupės analizės klausimai. Neuroimage. 2007; 35 (1): 105 – 120. [PubMed]
Thomason ME, Dougherty RF ir kt. COMT genotipas veikia vaikų ir paauglių prefrontalius baltos medžiagos kelius. Neuroimage. 2010; 53 (3): 926 – 934. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Thomason ME, Waugh CE, et al. COMT genotipas ir ramybės smegenų perfuzija vaikams. Neuroimage. 2009; 48 (1): 217 – 222. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Tseng KY, O'Donnell P. Prefronto žievės interneuronų moduliacija dopaminu keičiasi paauglystėje. Smegenų žievė. 2007; 17 (5): 1235–1240. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Tunbridge EM. Katecholio-o-metiltransferazės genas, jo reguliavimas ir polimorfizmas. Int.Rev.Neurobiol. 2010: 95: 7 – 27. [PubMed]
Tura E, Turner JA ir kt. Daugiafunkcinės analizės rodo genetinį poveikį šizofrenijos neurocirkuliacijai. Neuroreportas. 2008; 19 (6): 603 – 607. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
van de Giessen EM, de Win MM ir kt. Striatalo dopamino transporterio prieinamumas, susijęs su polimorfizmu dopamino transporterio gene SLC6A3. J.Nucl.Med. 2009; 50 (1): 45 – 52. [PubMed]
van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR ir kt. Žmogaus striatrijos signalų priklausomybės nuo dopamino nustatymas per atlygį ir bausmę. Smegenų žievės. 2012 [PubMed]
van Leijenhorst L, Moor BG, et al. Paauglių rizikingas sprendimų priėmimas: atlygio ir kontrolės regionų neurokognityvinis vystymasis. Neuroimage. 2010 [PubMed]
Vandenbergh DJ, Persico AM ir kt. Žmogaus dopamino transporterio genas (DAT1) žymi 5p15.3 chromosomą ir parodo VNTR. Genomika. 1992; 14 (4): 1104 – 1106. [PubMed]
VanNess SH, Owens MJ, et al. Kintamasis „DAT1“ tandemo atkartojimo elementų skaičius reguliuoja dopamino transporterio tankį in vitro. BMC Genet. 2005: 6: 55. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Varlinskaya EI, Spear LP. Jautrinimas etanolio socialiniam anksiolitiniam poveikiui paaugliams ir suaugusiems Sprague-Dawley žiurkėms po pakartotinio etanolio poveikio. Alkoholis. 2010; 44 (1): 99 – 110. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Wahlstrom D, Collins P et al. Dopamino neurotransmisijos vystymosi pokyčiai paauglystėje: elgesio pasekmės ir vertinimo klausimai. Smegenys Cogn. 2010; 72 (1): 146 – 159. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Wahlstrom D, White T ir kt. Neurologiniai elgesio įrodymai apie dopamino sistemos aktyvumo pokyčius paauglystėje. Neurologijos ir biologinio elgesio apžvalgos. 2010; 34 (5): 631–648. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Walters JT, Owen MJ. Endofenotipai psichiatrijos genetikoje. Molekulinė psichiatrija. 2007; 12 (10): 886 – 890. [PubMed]
Weickert CS, Webster MJ, et al. Pogimdyminiai dopaminerginių žymenų pokyčiai žmogaus prefrontalinėje žievėje. Neurologija. 2007; 144 (3): 1109 – 1119. [PubMed]
Williamsas LM, Gattas JM ir kt. Integruoti emocijų, mąstymo ir savireguliacijos modelį: taikymas senėjimo paradoksui. Integracinio neuromokslo žurnalas. 2008; 7 (3): 367–404. [PubMed]
Išminčius RA. Dopaminas, mokymasis ir motyvacija. Nat Rev Neurosci. 2004; 5 (6): 483 – 494. [PubMed]
Yacubian J, Sommer T, et al. Geno genų sąveika, susijusi su nervų atlyginimų jautrumu. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (19): 8125 – 8130. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Jakovlev PI, Lecours AR. Regioninis smegenų vystymasis ankstyvajame gyvenime. A. Minkowski. Oksfordas: „Blackwell Scientific“; 1967. Smegenų regioninio brandinimo mielogenetiniai ciklai; 3 – 70.
Yurgelun-Todd D. Emociniai ir pažinimo pokyčiai paauglystės metu. Curr Opin Neurobiol. 2007; 17 (2): 251 – 257. [PubMed]
Zald DH, Cowan RL ir kt. Vidutinio smegenų dopamino receptorių prieinamumas yra atvirkščiai susijęs su naujovių paieškos bruožais žmonėms. Neurologijos žurnalas: oficialus Neurologijos draugijos žurnalas. 2008; 28 (53): 14372 – 14378. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Zhang Y, Bertolino A ir kt. Žmogaus dopamino D2 receptorių polimorfizmai veikia geno ekspresiją, splazavimą ir neuronų aktyvumą darbo atminties metu. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552 – 20557. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]