Abstraktus
Tikslas
Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad eksperimentavimas su priklausomybę sukeliančiais vaistais ir priklausomybės sutrikimų atsiradimas daugiausia koncentruojamas paauglystėje ir jauname amžiuje. Pagrindinius ir klinikinius duomenis, patvirtinančius paauglių neurologinį vystymąsi, autoriai apibūdina kaip biologiškai kritinį laikotarpį, kai yra didesnis pažeidžiamumas eksperimentuojant su medžiagomis ir įgyti medžiagų vartojimo sutrikimų.
Siuntimas
Autoriai apžvelgė naujausią literatūrą, susijusią su nervų grandinės motyvacija, impulsyvumu ir priklausomybe, daugiausia dėmesio skirdami tyrimams, tiriantiems paauglių neurologinį vystymąsi.
rezultatai
Paauglių neurologinis vystymasis vyksta smegenų srityse, susijusiose su motyvacija, impulsyvumu ir priklausomybe. Paauglių impulsyvumas ir (arba) naujovių ieškojimas, kaip pereinamasis požymis, iš dalies gali būti paaiškinti brendimo pokyčiais priekinėje žievės ir subkortikinėje monoaminerginėse sistemose. Šie vystymosi procesai gali palankiai skatinti mokymosi paskatas prisitaikyti prie suaugusiųjų vaidmenų, bet taip pat gali suteikti didesnį pažeidžiamumą dėl priklausomybės nuo narkotikų poveikio.
Išvados
Impulsų valdyme dalyvaujančių nervų grandinės raidos pokyčių tyrimas turi reikšmingų pasekmių paauglių elgesio supratimui, priklausomybės pažeidžiamumui ir priklausomybės prevencijai paauglystėje ir suaugus.
Narkotikų vartojimo sutrikimai yra pagrindinė sergamumo, mirtingumo ir sveikatos išlaidų Jungtinėse Valstijose priežastis (1). Medžiagų prieinamumas regione ir socialinės tendencijos turi įtakos tam tikrų medžiagų vartojimo sutrikimų paplitimui (2). Trys pagrindiniai pastebėjimai rodo, kad paauglystės ir ankstyvo pilnametystės vystymosi laikotarpiai yra pagrindiniai medžiagų vartojimo ir jų vartojimo sutrikimų koreliatoriai, veikiantys įvairiose kultūrinėse tendencijose ir medžiagose. Pirma, paaugliai ir jauni suaugusieji paprastai pasižymi didesniu eksperimentiniu vartojimu ir medžiagų vartojimo sutrikimais nei vyresnio amžiaus suaugusieji, kaip rodo paskutinius du dešimtmečius atlikti bendrosios populiacijos tyrimai ir taikant alternatyvius diagnostikos kriterijus.3-5). Antra, suaugusiesiems nustatyti priklausomybės sutrikimai dažniausiai pasireiškia paauglystėje arba jauname amžiuje (6, 7). Pavyzdžiui, dauguma suaugusių JAV rūkalių pradeda rūkyti nesulaukę 18 metų (8), o kasdien rūkyti pradedama nedažnai sulaukus 25 metų (9). Daugiau nei 40 % suaugusių alkoholikų patiria su alkoholizmu susijusių simptomų nuo 15 iki 19 metų amžiaus, o 80 % visų alkoholizmo atvejų prasideda iki 30 metų.10). Vidutinis neteisėtų narkotikų vartojimo amžiaus suaugusiųjų, turinčių narkotikų vartojimo sutrikimų, amžiaus vidurkis yra 16 metų, 50 % atvejų prasideda nuo 15 iki 18 metų ir retai pradedama vartoti po 20 metų.3). Trečia, anksčiau pradėjus vartoti narkotines medžiagas, numatomas didesnis priklausomybės sunkumas ir sergamumas, įskaitant kelių medžiagų vartojimą ir su jomis susijusius sutrikimus.6, 11, 12). Nors epidemiologiniai tyrimai paprastai rodo didesnį narkotikų vartojimo sutrikimų paplitimą tarp vyrų nei tarp moterų, šios su amžiumi susijusios tendencijos pastebimos tiek vyrų, tiek moterų pogrupiuose, o tai rodo, kad priklauso nuo lyties nepriklausomų veiksnių, lemiančių medžiagų vartojimo sutrikimų atsiradimą. (4, 13).
Du pagrindiniai priklausomybės sutrikimų genezės kintamieji yra 1) narkotikų vartojimo laipsnis / kiekis ir 2) būdingas pažeidžiamumas priklausomybei, kai vartojamas fiksuotas narkotikų kiekis (14, 15). Supratimas, ar vienas ar abu šie veiksniai yra didesni paauglystėje, yra svarbu paaiškinant psichoaktyvių medžiagų vartojimo sutrikimų raidą. Nors kultūrinė, bendraamžių ir šeimos įtaka prisideda prie narkotikų prieinamumo ir eksperimentavimo su medžiagomis (16), keletas įrodymų rodo, kad vien paauglių gyvenimo sociokultūriniai aspektai nevisiškai atspindi didesnį narkotikų vartojimą. Nors rinkodara ir legalių narkotikų (alkoholio ir nikotino) prieinamumas yra paplitęs visose Amerikos visuomenės amžiaus grupėse ir yra teisiškai sankcionuotas tik suaugusiems, su šiais narkotikais susiję narkotikų vartojimo sutrikimai dažniausiai pasireiškia paauglystėje ir jauname amžiuje ir nedidėja. kaupiamuoju būdu su amžiumi. Europoje, kur paauglių kultūrinės normos ir visuomenės apribojimai, susiję su narkotinėmis medžiagomis, skiriasi nuo taikomų JAV, su narkotikų vartojimo sutrikimais susijęs dažnis ir sergamumas taip pat dažnai pasireiškia paaugliams ir jauniems suaugusiems.17, 18).
Manoma, kad genetiniai ir neurobiologiniai individų veiksniai sumažina narkotikų poveikio slenkstį, reikalingą norint „perjungti“ nuo eksperimentinio prie priklausomybės sukeliančių narkotikų vartojimo.15). Vis daugiau klinikinių įrodymų rodo, kad paauglystė yra padidėjusio biologinio pažeidžiamumo laikotarpis nuo nelegalių ir teisiškai sankcionuotų medžiagų priklausomybę sukeliančių savybių. Pavyzdžiui, paauglių nelegalių narkotikų vartojimas progresuoja sparčiau nei suaugusieji (4, 19). Nepaisant to, kad jie rūko mažiau cigarečių nei suaugusieji, paaugliai turi didesnį priklausomybę, kai vartoja panašiai (20), ir nors alkoholio vartojimo lygis paauglystėje ir pilnametystėje yra panašus, piktnaudžiavimo / priklausomybės rodikliai skiriasi priklausomai nuo amžiaus (5). Šiame straipsnyje apžvelgiami pagrindiniai ir klinikiniai paauglių neurologinio vystymosi įrodymai, kaip kritinis priklausomybės pažeidžiamumo laikotarpis. Elgesys, kuriam, atrodo, būdingas impulsyvumas ir neoptimalus sprendimų priėmimas, apibūdinamas kaip normatyviniai paauglystės bruožai, atitinkantys motyvacinės grandinės, susijusios su priklausomybės patofiziologija, raidą. Vystymosi renginiai, palengvinantys motyvacinį potraukį, skatinantys mokytis apie suaugusiųjų patirtį, kartu gali padidinti pažeidžiamumą dėl priklausomybę sukeliančių narkotikų neuroelgesio poveikio, o tai gali sukelti medžiagų vartojimo sutrikimus.
Impulsyvumas ir sprendimų priėmimas
Suaugusiųjų, sergančių šizofrenija, dideliais afektiniais sutrikimais, asocialiais ir ribiniais asmenybės sutrikimais, ir patologiniu lošimu, paplitimas yra didesnis suaugusiųjų, sergančių narkotinių medžiagų vartojimo sutrikimais.2, 3, 10, 21, 22). Paaugliai, kuriems yra buvę arba visiškai išreikšti šių sutrikimų variantai, taip pat dažniau turi medžiagų vartojimo sutrikimų (23-25). Šių psichikos ligų ir paauglystės sąsajos su medžiagų vartojimo sutrikimais rodo, kad bendri smegenų mechanizmai gali būti pažeidžiamumo dėl medžiagų vartojimo sutrikimų šiais skirtinguose kontekstuose pagrindas. Šie mechanizmai gali pasireikšti kaip bendras klinikinis motyvas arba elgesio bruožas, pranokstantis paauglių, psichikos ar medžiagų vartojimo sutrikimų grupes. Sutrikusi impulsų kontrolė yra vienas iš tokių motyvų (23, 26, 27). Kaip ir kitų aprašomųjų konstrukcijų klinikinėje psichiatrijoje, tiksli impulsyvumo reikšmė ir jo ryšys su naujumo ar pojūčių ieškojimo bruožais yra ginčytinas. Buvo pasiūlyta impulsyvumo įvairovė, atsižvelgiant į klinikinius rodiklius ir vertinamų specifinių smegenų sričių funkciją (28). Impulsyvumas čia formuluojamas kaip į tikslą nukreiptas elgesys, kuriam būdingas prastas sprendimas gauti atlygį, pvz., priklausomybę sukeliančius narkotikus, seksą, maistą, socialinę galią (smurto būdu), pinigus ar kitus išteklius.27, 28). Pagal šį apibrėžimą impulsyvus elgesys paprastai sukelia nepalankias ar žalingas pasekmes; elgesys, kuriam būdingas padidėjęs naujovių siekimas arba prastas sprendimų priėmimas, gali būti laikomas impulsyviu (29).
Psichikos sutrikimai, dažniausiai nustatomi su atlygio motyvacijos sutrikimais ir gretutinių medžiagų vartojimo sutrikimais, yra susiję su impulsyvumu (3, 27, 28, 30). Sprendimų priėmimą matuojantys instrumentai nustato impulsyvumą kaip pirmenybę didelės rizikos / mažos naudos pasirinkimams arba mažesniam tiesioginiam atlygiui, o ne didesniam uždelsto atlygiui (laikinas diskontavimas) (31, 32). Buvo nustatyti impulsyvūs atsako modeliai, susiję su impulsų kontrolės sutrikimais, medžiagų vartojimo sutrikimais ir psichikos diagnozėmis su impulsų kontrolės sutrikimu ir (arba) gretutinių medžiagų vartojimo sutrikimu.26, 33). Nors panašūs instrumentai dar nebuvo taikomi paaugliams, impulsyvumas ir (arba) naujovių ieškojimas paprastai didėja paauglystėje ir mažėja su amžiumi.34, 35).
Suprasti impulsyvumo ir medžiagų vartojimo sutrikimų ryšį gali būti svarbu suprasti medžiagų vartojimo sutrikimų patogenezę ir didesnį jų paplitimą tam tikrose klinikinėse situacijose, įskaitant paauglystę. Narkotikų vartojimo sutrikimų klinikinių sindromų konceptualizavimas ir bloga impulsų kontrolė ar sprendimų priėmimas turi bendrų bruožų, rodančių panašias motyvacinės psichopatologijos formas. Asmenys, turintys prastą impulsų kontrolę, rodo teminę tendenciją įsitraukti į elgesį, kuriam būdingi ilgalaikiai nepalankūs rezultatai. Panašiai priklausomybę sukeliančios medžiagos yra bendrai siejamos su chemine stimuliacija ir neuroplastiniais smegenų motyvacijos substratų pokyčiais, dėl kurių atsiranda tolesnis narkotikų vartojimas socialinių ir profesinių pasekmių sąskaita.15). Analogiškos klinikinės impulsyvumo ir priklausomybių sampratos, susijusios su disfunkciniais motyvaciniais repertuarais, gali atspindėti bendrus neurobiologinius mechanizmus, susijusius su motyvacine neuroschema.
Motyvacinių substratų neurocirkuliacija
Motyvuojamųjų smegenų sistemų anatomijos ir funkcijos supratimas gali suteikti svarbios informacijos apie impulsyvumo, medžiagų vartojimo sutrikimų rizikos ir paauglystės atitiktį. Motyvacija gali būti suvokiama kaip smegenų veikla, kuri apdoroja „įvesties“ informaciją apie vidinę individo būseną ir išorinę aplinką bei lemia elgsenos „produkciją“ (36). Užuot veikusi kaip paprasta refleksinė sistema, sukurianti diskretišką elgesį, reaguodama į atskirus dirgiklius, motyvacija apima aukštesnio laipsnio apdorojimą, skirtą organizuoti elgesį taip, kad būtų galima maksimaliai išgyventi (37). Į tikslą nukreiptas elgesys apima informacijos apie daugybę besikeičiančių vidinių būsenų (pvz., alkį, seksualinį potraukį ar skausmą) ir aplinkos sąlygų (įskaitant išteklių ar dauginimosi galimybes, pavojaus buvimą) integravimą, kad būtų sukurtas naudingas elgsenos atsakas (31). Dėl šio sudėtingumo keli išgyvenimo tikslai gali būti vienu metu svarbūs, bet nepriklausomai pasiekiami erdvėje ir laike, ir gali būti daug potencialiai sėkmingų elgesio strategijų vienam ar keliems iš šių tikslų. Todėl motyvacinė neuroschema turėtų apimti mechanizmus, galinčius reprezentuoti alternatyvius motyvuotus variklius ir efektyviai nustatyti prioritetus bei pasirinkti tinkamus motyvuotus variklius.36, 38).
Transliacinis neuromokslas pradeda generuoti neurobiologinius įrodymus, patvirtinančius šiuos teorinius svarstymus. Motyvacijos svarba evoliuciniam tinkamumui numatytų, kad dalyvauja didelės smegenų dalys, vadovaujantis hierarchine anatomine ir funkcine organizacija, išsaugota visose rūšyse. Tyrimai su gyvūnais ir žmonėmis rodo, kad egzistuoja pirminė motyvacijos grandinė, apimanti prefrontalinę žievę ir ventralinį striatumą, turinčią tiesioginę prieigą prie motorinių „išėjimo“ struktūrų ir joms įtakos.37). Šią priekinę sistemą palaiko plačiau paskirstyta ir užpakalinėje dalyje esanti antrinės motyvacijos grandinė, suteikianti daugybę jutiminės „įvesties“ informacijos būdų, naudojant tiesiogines aksonines projekcijas, susiliejančias į pirmines motyvacijos grandines (1 pav) (39-41). Pavyzdžiui, hipokampas ir migdolinis kūnas suteikia kontekstinę atmintį ir emocinę informaciją, susijusią su motyvaciniais stimulais.31, 39, 42, 43), o pagumburio ir pertvaros branduoliai teikia informaciją, svarbią primityviam ar instinktyviam elgesiui, pvz., maistinių medžiagų nurijimui, agresijai ir reprodukcinėms reakcijoms (44).
Naujausi išvados apibūdina pirminę motyvacijos grandinę kaip apimančią neuronų populiacijas, galinčias generuoti uždegimo modelius, kurie gali užkoduoti kelis motyvuotų ar alternatyvių motyvuotų pavarų aspektus (45). Šie atvaizdai atsiranda tarp neuronų ansamblių, sujungtų lygiagrečiomis nuosekliųjų aksoninių projekcijų kilpomis nuo prefrontalinės žievės iki ventralinio striatumo (nucleus accumbens iki ventralinio globus pallidus) iki talamo ir atgal į žievę (46, 47) (1 pav ir 2 pav). Žievės-striatalinės-talaminės-žievės kilpos apibūdinamos kaip lygiagrečios, nes tam tikri prefrontalinės žievės subregionai (pvz., priekinės cingulinės, ventromedialinės ir dorsolaterinės sritys) išsikiša į konkrečias juostelės dalis, kurios savo ruožtu palaiko tam tikrą segregacijos laipsnį. talamus ir atgal į žievę (48). Tiek anatominiai, tiek neurofiziologiniai įrodymai rodo, kad neuronų ansamblių šaudymo modeliai funkciškai specifiniuose striatumo skyriuose iš dalies koreliuoja su šaudymo modeliais specifiniuose prefrontalinės žievės subregionuose.42, 49). Savo ruožtu šaudymo modelius tiek branduolyje, tiek prefrontalinėje žievėje įtakoja glutamaterginiai įėjimai iš hipokampo ir migdolinio kūno, o tai rodo, kad šių distalinių struktūrų anomalijos gali sukelti psichikos ligas ir motyvacijos sutrikimus.50). Kadangi striatalinės populiacijos turi tiesioginę įtaką premotorinėms ir motorinėms žievėms bei smegenų kamieno motoriniams centrams, jų veikla tiesiogiai lemia motyvacines būsenas ir elgesio rezultatus (39, 44). Tankios γ-aminosviesto rūgšties (GABA)-erginių slopinančių neuronų kolekcijos striatumoje palaiko ryšį pasikartojančiu kolateraliniu slopinimu, o tai rodo didelį vietinių neuroninių tinklų gebėjimą užkoduoti daugybę alternatyvių uždegimo modelių, kurie galėtų būti skaičiavimo blokai. kelių, labai sudėtingų motyvuotų paskatų (39, 47, 51-67).
Sukaupti įrodymai rodo, kad neuroschemos, koduojančios alternatyvių motyvuotų pavarų repertuarus, priklauso nuo neurobiologinių įvykių, kurie teikia pirmenybę ir atrenka motyvuotus elgesio veiksnius. Konkretūs nerviniai substratai buvo siejami su motyvuotų paskatų skatinimu (padidina įsigalėjimo tikimybę) arba slopina. Motyvacinio repertuaro sutrikimai, įskaitant impulsyvumo ir priklausomybių įvairovę, paprastai gali atspindėti prastą koordinavimą arba nenormalų skatinančių ar slopinančių nervų sistemų, kurios yra neatsiejama nuo pirminės motyvacijos grandinės, funkcionavimą (41, 52). Atsižvelgiant į šią sąvoką, neurovizualiniai tyrimai įtraukia bendrus subkortikinius-striatalinius regionus ir prefrontalinę žievę į emocinius ir pažinimo procesus priimant sprendimus bei į priklausomybę sukeliančių vaistų farmakologinį poveikį.53). Siekiant toliau tirti šią hipotezę, bus aprašyti duomenys, apibūdinantys skatinimo ir slopinimo motyvacijos substratus, o po to apžvelgti pokyčiai šiuose keliuose paauglystėje.
Reklaminiai motyvacijos substratai
Dopamino išsiskyrimas į striatumą yra pagrindinis neuromoduliacinis įvykis, susijęs su užkoduotų motyvuotų jėgų pavertimu veiksmu, veikiant kaip bendras „eiti“ signalas.54). Dopamino išsiskyrimą į ventralinį striaumą (nucleus accumbens) ir nugarinį striatumą (caudate putamen) provokuoja sužadinimo signalai iš žievės ir kitų sričių, kurios atitinkamai stimuliuoja dopamino neuronų aktyvumą ventralinėje tegmentalinėje srityje ir juodąją medžiagą (Substantia nigra).55, 56) (1 pav). Tačiau ventralinės ir nugaros dalys yra susijusios su skirtingais priešmotorinio apdorojimo lygiais. Dopamino išsiskyrimas į nugaros striatumą, kuris yra pažeistas Parkinsono ligos patogenezėje, pirmiausia yra susijęs su konkrečios motorinės veiklos ir įprasto elgesio inicijavimu ir srautu.57). Priešingai, dopamino išsiskyrimas į kaupimosi branduolį yra susijęs su motyvaciniais dirgikliais, subjektyviu atlygiu, priešmotoriniu pažinimu (mąstymu) ir naujo elgesio mokymusi.43, 46, 58). Tikslus būdas, kuriuo dopamino išsiskyrimas yra susijęs su minties pavertimu veiksmais, nežinomas. Kai kurie darbai rodo, kad dopamino išskyros tiesiogiai veikia neuronų ansamblių uždegimo būdus branduolio branduolyje ir įtakoja jų reakciją į glutamaterginį poveikį iš žievės, migdolinio kūno ir hipokampo.51, 59) (Pav. 2B). Šis atradimas rodo, kad jutiminė, emocinė ir kontekstinė atminties informacija, dėl kurios atsiranda motyvuotų jėgų atvaizdai, yra apribota dopamino išsiskyrimu iš striatumo, todėl pasroviui esantys motoriniai centrai gali priimti ir veikti pagal specifinę motyvacinę informaciją (51, 59, 60). Atitinkamai, neurotoksiniai prefrontalinės žievės, migdolinio kūno ar hipokampo pažeidimai keičia elgsenos repertuarus, kuriuos sukelia farmakologinis dopamino išsiskyrimo branduolyje stimuliavimas.61-63).
Įrodyta, kad įvairūs motyvaciniai dirgikliai padidina dopamino kiekį nucleus accumbens. Tai apima priklausomybę sukeliančių narkotikų (įskaitant nikotiną, alkoholį, kokainą, amfetaminą, opiatus, kanapes) farmakologinį poveikį, natūralų atlygį (maistą, seksą ar kitus išteklius), su atlygiu susijusius dirgiklius ir situacijas (žaidimas vaizdo žaidimais) ir stresą. arba aversiniai dirgikliai (43, 64-67). Aplinkosauginis sąmoningumas yra gyvybiškai svarbus norint efektyviai įsigyti atlygio išteklius, o noras ieškoti ir tyrinėti nežinomybę pats savaime yra galinga pagrindinė motyvacija (43). Aplinkos naujovė provokuoja ventralinį-striatalinį dopamino išsiskyrimą (68) ir, kaip ir priklausomybę sukeliantys vaistai, sukelia lokomotorinį laboratorinių gyvūnų elgesį (69). Naujovė, pateikiama nenumatytų atsitiktinumų ar aplinkos dirgiklių pavidalu, kartu su priklausomybę sukeliančiais vaistais, yra ypač motyvuojanti (70). Atlygis, teikiamas su pertrūkiais, atsitiktiniais ar netikėtais būdais, turi didesnį pajėgumą, palyginti su pakartotiniais bandymais, išlaikyti dopamino ląstelių aktyvumą ir atlygio sąlygotą elgesį (71, 72). Priešingai, daugelis gerai išmoktų motyvuotų elgsenų ar įpročių, atliekamų numatomomis aplinkybėmis, tampa mažiau priklausomi nuo nucleus accumbens dopamino išsiskyrimo. Taigi, atrodo, kad tiesioginė farmakologinė dopamino sistemų stimuliacija, kurią sukelia priklausomybę sukeliantys vaistai, imituoja ir (arba) veikia sinergiškai su natūraliomis motyvacinėmis koduojančiomis aplinkos naujumo savybėmis.
Antroji svarbi dopamino funkcija, kartu su glutamaterginiu aferentiniu aktyvumu nucleus accumbens ir vidiniu GABA-erginiu aktyvumu nucleus accumbens neuronuose, apima būsimų motyvuotų diskų vaizdų ir atrankos nuostatų nustatymą. Su atlygiu susijusio mokymosi metu būsimas elgesys formuojamas atsižvelgiant į ankstesnę patirtį, susijusią su atlygiais dėl neuroplastinių pokyčių branduolio accumbens neuronuose (73). Pasikartojantis vaistų sukeltas dopamino išsiskyrimas branduolyje sukelia pokyčius ląstelių baltymuose, dalyvaujančiuose tarpląstelinių receptorių signalizacijos keliuose, genų ekspresijoje ir ląstelių architektūroje.15). Dopamino perdavimas nucleus accumbens ir prefrontalinės žievės regionuose, išsikišusiuose į nucleus accumbens, buvo susijęs su mokymosi ir plastiškumo mechanizmais, įskaitant ilgalaikio neuronų dendritinių medžių potencialo ir morfologijos pokyčius.74-77). Šie neuroplastiniai procesai gali būti elgesio sensibilizavimo pagrindas, todėl motyvacinis potraukis, susijęs su atlygiu, tampa vis stipresnis, kai tas atlygio kontekstas nuolat patiriamas (78, 79). Jautrumas, kaip motyvacinio prioriteto, susijusio su konkrečiu kontekstiniu atlygiu, padidinimas, palyginti su kitais užkoduotais motyvaciniais polėkiais, sukelia atlygiui būdingą įgijimo elgesį, kuris tampa vis labiau kompulsyvus (78). Tokiu būdu dopamino sistemų veikla gali atlikti ilgalaikę funkciją – susiaurinti arba sutelkti asmens motyvacinių paskatų repertuarą.
Slopinantys motyvacijos substratai
Slopinamųjų sistemų funkcijos ar struktūros trūkumai yra susiję su motyvuotų veiksmų, kurie laikomi neoptimaliais arba netinkamais, įgyvendinimu. Pagrindiniai iš jų yra serotonino (5-HT) neurotransmiterių sistema ir motyvacinės grandinės prefrontalinės žievės komponentai.1 pav). Sumažėjusio smegenų 5-HT aktyvumo rodikliai yra susiję su impulsyviu elgesiu, įskaitant į išorę nukreiptą smurtą, savižudybę, gaisrą ir patologinį lošimą.80-82). Farmakologinis 5-HT sistemų sužalojimas gyvūnams sukelia impulsyvų atsaką į atlygį susijusį mokymąsi ir skatinamąją motyvaciją (83). Ir atvirkščiai, pro-serotonerginiai agentai mažina gyvūnų ir žmonių socialinę agresiją ir impulsyvumą.84, 85). Nors šių išvadų mechanizmai nebuvo iki galo išplėtoti, atrodo, kad dalyvauja 5-HT projekcijos nuo vidurinių smegenų raphae branduolių iki motyvacinės grandinės, įskaitant ventralinę tegmentinę sritį, nucleus accumbens, prefrontalinę žievę, migdolą ir hipokampą.55, 86).
Prefrontalinės žievės funkcija jau seniai buvo siejama su impulsų kontrole. Jau 1848 m. užfiksuota, kad ventromedialinės prefrontalinės žievės pažeidimas sukelia išplitusį motyvacinį impulsyvumą, susijusį su emociniu nestabilumu, prastu sprendimų priėmimu ir vykdomosios veiklos planavimu bei abejingumu socialiniams signalams.87). Vėliau buvo pranešta apie sutrikusią impulsų kontrolę esant daugeliui neuropsichiatrinių būklių (pvz., asocialaus asmenybės sutrikimo, afektinių sutrikimų, šizofrenija, narkotikų vartojimo sutrikimų, demencijos ir trauminio smegenų pažeidimo), kurioms būdingi nenormalūs prefrontalinės žievės funkcijos rodikliai.26, 30, 88-90).
Prefrontalinės žievės anomalijos yra susijusios su didesne rizika susirgti medžiagų vartojimo sutrikimais, galbūt susiję su motyvacinių reakcijų į priklausomybę sukeliančius narkotikus pokyčiais. Klinikiniai tyrimai rodo, kad trauminis smegenų pažeidimas, dažnai apimantis prefrontalinę žievę, yra susijęs su padidėjusiu gretutinių medžiagų vartojimo sutrikimu ir rodo, kad vien kurio nors iš šių veiksnių atsiradimas padidina riziką kitam.91-93). Nespecifinės etiologijos prefrontalinės žievės funkciniai ar anatominiai anomalijos taip pat dažnai nustatomos populiacijose, turinčiose medžiagų vartojimo sutrikimų (94-97). Remiantis šiais klinikiniais stebėjimais, žiurkių prefrontalinės žievės pažeidimai gali sustiprinti kokaino veiksmingumą, kai jis vartojamas savarankiškai.98, 99).
Kortikostrialinės sąveikos tyrimai rodo prefrontalinės žievės disfunkcijos mechanizmą, sukeliantį impulsyvumą ir didesnę medžiagų vartojimo sutrikimų riziką. Jaudinamosios glutamaterginės projekcijos iš prefrontalinės žievės į nucleus accumbens ir ventralinę tegmentinę sritį įtakoja dopamino išsiskyrimą, neuronų uždegimą ir neuroplastinius procesus branduolyje.39, 100, 101). Šie anatominiai ir funkciniai ryšiai rodo, kad prefrontalinė žievė yra susijusi su motyvacinių paskatų vaizdavimu, vykdymu ir slopinimu, darydama įtaką nervinio ansamblio šaudymo būdams branduolyje. Prefrontalinės žievės ar jos įvesties į nucleus accumbens kompromitavimas gali 1) pakeisti motyvacinio impulso variantų įvairovę nucleus accumbens, 2) pakeisti atsako modelius branduolio accumbens neuronų ansambliuose į dopamino antplūdžio teikiamą signalą „eiti“. , todėl padidėja tam tikrų motyvuotų jėgų įsigalėjimo tikimybė ir (arba) 3) sutrikdomi neuroplastiniai procesai nucleus accumbens, dėl kurių paprastai sumažėtų motyvuotų jėgų, kurios pagal ankstesnę patirtį laikomos netinkamomis, stiprumas. Prasta prefrontalinės žievės funkcija, nepaisant konkrečios patologijos, gali padidinti tikimybę atlikti netinkamus motyvuotus potraukius, kliniškai vertinamus kaip impulsyvius. Panašiai dėl prefrontalinės žievės disfunkcijos gali atsirasti 1) pirmenybinis motyvacinis atsakas į tiesiogiai užkoduotą atlygį, kurį suteikia vaistų prodopamino poveikis, ir (arba) 2) nekontroliuojamas vaistų neuroadaptacinis poveikis, dėl kurio atsiranda motyvacinis jautrumas, ir pereiti prie kompulsinio narkotikų paieškos (102, 103). Iš esmės santykinis slopinančių motyvacinių sistemų sutrikimas, nustatant tvirtą skatinimo motyvavimo sistemų veiklą, paprastai padidintų impulsyvumą ir medžiagų vartojimo sutrikimų riziką. Neurologiniai pokyčiai paauglystėje, sukeliantys šias sąlygas, gali padidinti priklausomybės pažeidžiamumą.
Motyvacinės neurocirkuliacijos brendimas paauglystėje
Paauglystėje vyksta gilūs psichofiziologiniai pokyčiai. Paaugliai įgyja vis labiau suaugusiems būdingus pažinimo ir emocinius stilius (104, 105) ir tampa vis labiau motyvuoti suaugusiųjų aplinkos dirgiklių (106). Vaikystėje motyvacija žaisti skatina nedalyvaujant mokymąsi apie suaugusiųjų patirtį – procesą, kuris sumažina žalingus rezultatus (43). Paauglystėje motyvacija žaisti perauga į dalyvavimą naujoje suaugusiųjų patirtyje, be kontekstinių patyriminių žinių privalumų, padedančių priimti sprendimus (107). Žvelgiant iš suaugusiųjų perspektyvos, naujovių skatinamas paauglių elgesys gali atrodyti netinkamas ir impulsyvus (34, 35).
Reklaminiai motyvacijos substratai
Pirminės motyvacijos grandinės raidos pokyčiai paauglystėje gali paskatinti naujovių ieškantį elgesį ir sustiprinti motyvacinius procesus. Neuropsichiatriniai sutrikimai, susiję su centrine dopamino funkcija, vystosi pagal šią sąvoką. Tiko sutrikimai, gydomi blokuojant dopamino aktyvumą, dažniausiai pasireiškia vėlyvoje vaikystėje ir ankstyvoje paauglystėje ir linkę išnykti suaugus (108). Priešingai, Parkinsono ligos, susijusios su dopamino funkcijos stoka, dažnis didėja su amžiumi.57). Tai, kad šie stebėjimai atspindi bendras vystymosi temas, patvirtina tyrimai su gyvūnais, rodantys skirtumus paauglių elgesyje, susijusiame su dopamino sistemų funkcija.109). Paauglių amžiaus žiurkės pasižymi didesniu tyrinėjimo elgesiu naujame atvirame lauke ir daugiau užsiima socialiniais žaidimais nei jaunesnės ir vyresnės žiurkės (110). Paauglių amžiaus žiurkės motoriškai nereaguoja į prodopaminerginius agentus ir padidina jautrumą dopamino blokadai, o tai rodo, kad jų dopamino sistema veikia pradiniame lygyje arčiau funkcinės ribos prieš farmakologinį poveikį.110). Paauglystės amžiaus pelės labiau renkasi naują aplinką nei suaugusios pelės (111). Gydantis amfetaminu, suaugusieji labiau renkasi naujumą, o paauglystės amžiaus paaugliai – mažiau, o pirmenybę teikia pažįstamai aplinkai, kuri anksčiau buvo susieta su amfetamino tiekimu (111). Paauglių amžiaus žiurkės po pakartotinių psichostimuliatorių injekcijų rodo didesnį elgsenos jautrumą ir dopamino išsiskyrimą iš striato nei suaugusios žiurkės (112, 113). Kartu šios išvados rodo, kad paauglių eksperimentavimas su priklausomybę sukeliančiais vaistais ir jų pažeidžiamumas yra susijęs su dopamino sistemos aktyvumo ir jautrinimo vystymosi skirtumais.
Motyvacinių dopamino sistemų ir slopinančių 5-HT sistemų brendimo skirtumai gali prisidėti prie paauglių naujovių siekio / impulsyvumo. Dopamino ir 5-HT metabolitų koncentracijos likvore mažėja vaikystėje, o iki 16 metų sumažėja iki beveik suaugusiųjų lygio.114). Tačiau dopamino metabolito homovanilinės rūgšties ir 5-HT metabolito 5-hidroksiindolo acto rūgšties santykis didėja, o tai rodo didesnį dopamino ir 5-HT apykaitos greitį.114). Beždžionėms dopamino turinčių presinapsinių galūnių tankis prefrontalinėje žievėje padidėja nuo pusės suaugusiųjų 6 mėnesių amžiaus iki suaugusiųjų lygio vėlyvoje paauglystėje (2 metai), kai dopamino aksonų įvedimo tankis yra maždaug tris kartus didesnis nei iš 5-HT (115). Priešingai, 5-HT gamybos vietos prefrontalinės žievės neuronuose pasiekia suaugusiųjų lygį antrą savaitę po gimimo (115). Kartu šie rezultatai rodo, kad paauglystei gali būti būdingas didesnis aktyvumas skatinančiose dopamino sistemose nei slopinančiose 5-HT sistemose.
Paauglių hormoniniai pokyčiai, turintys įtakos antrinei motyvacijos grandinei, taip pat gali prisidėti prie skatinamojo dopamino sistemų veikimo. Sekso steroidų receptoriai, tarpininkaujantys giliai neuroplastiniams poveikiams, yra labai išreikšti hipokampe ir pagumburyje.116, 117). Neuroplastinė peržiūra brendimo metu gali pakeisti kontekstinių motyvacinių dirgiklių vaizdus šiose struktūrose, pakeisdama motyvacinių paskatų pobūdį pirminėje motyvacijos grandinėje.118, 119). Pavyzdžiui, lytinių hormonų padidėjimas skatina didesnę seksualinę motyvaciją, jautrumą naujiems seksualiniams ir socialiniams dirgikliams, seksualinę konkurenciją ir paauglių agresiją.43, 120, 121).
Hipokampo funkcija gali būti svarbi su lytiniais hormonais susijusiems į naujumą orientuoto elgesio pokyčiams. Naudodamas platų ryšį su žieve, hipokampas lygina tiesioginį aplinkos kontekstą su praeities prisiminimais, kad nustatytų aplinkos naujumą (122). Gaunama informacija gali būti užkoduota motyvaciniuose potraukiuose, reguliuojant hipokampo dopamino išmetimo į nucleus accumbens amplitudę arba poveikį arba tiesioginį poveikį branduolio branduolio neuronų veiklai.51, 123, 124). Ši sąvoka atitinka anatominius ir fiziologinius duomenis, rodančius, kad hipokampo pažeidimas keičia kiekybinį dopamino išsiskyrimą į kaupimosi branduolį ir elgesio reakcijas į naują aplinką.69). Kartu šie duomenys rodo mechanizmą, pagal kurį hormoninės sąlygos tam tikrais gyvenimo tarpsniais (vaikystėje, paauglystėje, pilnametystėje) gali paveikti skatinamąsias dopamino sistemas, kad elgesys būtų labiausiai prisitaikęs prie vystymosi stadijos.
Slopinantys motyvacijos substratai
Reklaminės motyvacijos substratų pokyčiai vyksta kartu su vystymosi įvykiais prefrontalinėje žievėje. Paauglystėje prefrontalinė žievė dar nėra maksimaliai išnaudojusi įvairių pažintinių funkcijų, kurios gali apimti jos gebėjimą slopinti impulsus. Prefrontalinės žievės funkcijos rodikliai, įskaitant darbinę atmintį, sudėtingų problemų sprendimą, abstraktų mąstymą ir nuolatinį loginį mąstymą, paauglystėje pastebimai pagerėja.104, 105, 125). Nors gebėjimas slopinti psichomotorines reakcijas gerėja vaikystėje, o aukščiausią tašką pasiekia vėlyvoje paauglystėje (126), daugiau tiesioginių paauglių impulsyvumo priemonių (pvz., sprendimų priėmimo) iš esmės lieka neištirtos.
Smegenų anatomijos ir funkcijos pokyčiai laikinai atitinka pažinimo funkcijų pokyčius. Per visą paauglystę stebimi žievės aktyvumo ir reakcijos į jutimo dirgiklius EEG rodiklių pokyčiai (104, 127). Nuo 6 iki 12 metų amžiaus šoninio skilvelio ir smegenų tūrio santykis išlieka pastovus; tada jis nuolat didėja nuo 12 iki 18 metų (128). Nuo 4 iki 17 metų amžiaus laipsniškai didėja baltosios medžiagos tankis priekinėje žievėje, greičiausiai dėl padidėjusios neuronų mielinizacijos ir aksonų skersmens bei prisidedančio prie padidėjusio veikimo potencialo sklidimo efektyvumo.129). Taip pat stebimi smegenų metabolizmo pokyčiai, atspindintys pakitusį neuroplastiškumą ir informacijos apdorojimą. Pasauliniu mastu smegenys padidina energijos suvartojimą, prilygdamos suaugusiųjų lygiui iki 2 metų amžiaus, padidės iki 9 kartų daugiau nei suaugusiųjų iki XNUMX metų, o iki paauglystės pabaigos mažėja iki suaugusiųjų.130, 131). Palyginti su subkortikiniais regionais, žievės sritys patiria panašius, bet ryškesnius laikinus medžiagų apykaitos greičio svyravimus ir šie pokyčiai pasireiškia vėliau, o priekiniai žievės regionai pereina paskutiniai (131).
Dideli prefrontalinės žievės vystymosi pokyčiai yra lygiagrečiai su neuroplastiniais pokyčiais, kaip rodo dendritinių procesų tankis, sinapsės ir mielinizacija, neuronų membranų sintezės greitis ir suaugusiųjų pažinimo stilių atsiradimas.129, 132-134). Metabolinio aktyvumo sumažėjimas priekinėje ir kituose žievės regionuose gali atspindėti sinapsinį genėjimą, dėl kurio sumažėja energiją vartojančių neuronų jungčių, kurios neefektyviai perduoda informaciją, susijusią su kaupiama patirtimi. Žmogaus prefrontalinėje žievėje sinapsinis tankis pagrindinėse aksonų priėmimo zonose padidėja iki 17 × 108 per mm3 nuo 1 iki 5 metų amžiaus ir sumažėja iki suaugusiųjų 11 × 108 per mm3 iki vėlyvos paauglystės (135). Sinapsinis genėjimas paauglių beždžionėms vyksta žievės mikroarchitektūros komponentuose, o tai rodo specifinį poveikį informacijos apdorojimui (134). Prefrontalinės žievės sinapsių sumažėjimas yra didesnis nei aksonų, kilusių iš vietinių žievės regionų, o ne iš tolimų asociacijų žievės, ir yra siūloma, kad atspindėtų santykinį vietinių prefrontalinių žievės grandinių priklausomybės nuo labai apdorotos daugiarūšės informacijos padidėjimą.125). Ši funkcija gali leisti apdoroti iš viršaus į apačią, todėl didesnis, sudėtingesnis praeities patirties repertuaras, saugomas tolimose struktūrose, turi didesnę skaičiavimo įtaką (134). Peri-paauglystės sinapsinis genėjimas sumažina tiek sužadinimo, tiek slopinimo poveikį (136). Šie subalansuoti sumažėjimai gali padidinti žievės neuronų uždegimo modelių stabilumą (137) ir sustiprinti prefrontalinės žievės neuronų ansamblių gebėjimą nuolat, suderintai šaudyti (134, 138), palengvinantis trumpalaikį vis didesnio informacijos kiekio saugojimą. Atsižvelgiant į šią sąvoką, patobulintas paauglių beždžionių darbinės atminties našumas teigiamai atitinka prefrontalinės žievės neuronų, kurie rodo nuolatinį aktyvumą užduoties atidėjimo laikotarpiu, procentą (139).
Neuroninio tinklo modeliavimas rodo, kad žievės sąveikos padidėjimas vaikystėje, po kurio paauglystėje sumažėjo iki suaugusiųjų lygio, atspindi mokymosi potencialo optimizavimą, atitinkantį neuroplastinių pokyčių greičio mažėjimą.125, 140). Šie procesai nustato kompromisą tarp gebėjimo išmokti naują informaciją ir gebėjimo naudoti ir tobulinti anksčiau išmoktą informaciją (140). Kadangi kaupiama informacija yra saugoma neuroninių tinklų jungtyse, mokymosi greitis arba neuroplastiškumo pajėgumai, kuriuos parodo sinapsinių jungčių skaičius, turėtų mažėti, todėl sistema veikia taip, kad neprarastų anksčiau išmoktos informacijos (140). Sinapsinis genėjimas ir kiti vystymosi procesai prefrontalinėje žievėje, kartu su didesniu motyvaciniu potraukiu siekti naujos suaugusiųjų patirties, gali padėti paaugliams įgyti vis sudėtingesnį pažinimo ir suvokimo aplinkos supratimą. Taigi prefrontalinės žievės brendimą palengvina motyvacinis potraukis dalyvauti naujose, panašiose į suaugusiųjų patirtį, o tai galiausiai lemia patirtimi pagrįstą motyvaciją, kuri vadovaujasi „tinkamesnių“ sprendimų priėmimu.
Išvados
Paauglių neurologinis vystymasis apima smegenų organizavimo ir funkcijos pokyčius, kuriems būdinga santykinai didesnė skatinimo motyvacijos substratų įtaka nesubrendusių slopinančių substratų aplinkoje. Didesnė motyvacija įgyti naujų patirčių kartu su nesubrendusia slopinančia kontrolės sistema gali paskatinti impulsyvius veiksmus ir rizikingą elgesį, įskaitant eksperimentavimą su priklausomybę sukeliančiais vaistais ir piktnaudžiavimą jais. Panašiai, psichikos ligos, dažniausiai susijusios su medžiagų vartojimo sutrikimais, dažnai apima impulsų diskontrolę, tariamai atspindinčią chroniškai nepakankamus slopinamuosius ir (arba) hiperaktyvius motyvacinės nervų grandinės skatinimo mechanizmus. Įprastoje paauglystėje motyvacinė nervų grandinė išgyvena pereinamąjį etapą, primenantį šias sąlygas. Tiesioginis farmakologinis-motyvacinis priklausomybę sukeliančių vaistų poveikis dopamino sistemoms gali paspartėti šių vystymosi epochų metu, o tai sustiprins neuronų pokyčių, sukeliančių priklausomybę, progresavimą arba pastovumą.
Pagrindinė šio modelio pasekmė yra ta, kad medžiagų vartojimo sutrikimai yra neurologinio vystymosi sutrikimai. Taigi paaugliams ir jauniems suaugusiems skirti tyrimai ir gydymas gali būti naudingi visoms amžiaus grupėms, turinčioms medžiagų vartojimo sutrikimų. Tolesnis specifinių motyvacinės nervų sistemos komponentų, kuriems vyksta paauglių neurologinis vystymasis (įskaitant subkortikinį dopaminą ir prefrontalinę žievę bei kitus susijusius substratus), apibūdinimas gali atskleisti atskirus mechanizmus, susijusius su lytimi ar psichikos ligomis susijusiais pažeidžiamumo dėl medžiagų vartojimo sutrikimų skirtumais. Vaikų ir paauglių psichofarmakologijos praktikos poveikis motyvacinės nervų sistemos vystymuisi ir medžiagų vartojimo sutrikimų rizikai praktiškai neištirtas. Duomenų yra nedaug, o didžioji dalis informacijos gaunama iš pranešimų apie psichostimuliatorių naudojimą dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimui gydyti. Rezultatai rodo apsauginį poveikį nuo medžiagų vartojimo sutrikimų konkrečiose diagnostinėse grupėse ar pogrupiuose, o galbūt jokio poveikio arba žalingo poveikio kitiems (141-144).
Norint išbandyti siūlomus šio modelio mechanizmus ir pasekmes, reikia atlikti papildomą tyrimą. Įrodymai, rodantys ryšį tarp impulsyvumo ir medžiagų vartojimo sutrikimų rizikos įvairiuose klinikiniuose kontekstuose, įskaitant paauglystės ir (arba) psichikos sutrikimus, yra tvirti, bet dažniausiai koreliaciniai. Norint tiesiogiai išnagrinėti siūlomus priežastinius ryšius, reikia atlikti suderintus tyrimus taikant įvairius metodus. Gyvūnų impulsyvumo ir priklausomybę sukeliančio elgesio modeliai, vartojant narkotikus savarankiškai, turėtų būti išbandomi su tiriamaisiais, naudojant tiek skerspjūvį, tiek išilginį metodą. Šiems modeliams turėtų būti taikomi genetiniai, molekuliniai, neurocheminiai ir neurofiziologiniai metodai, siekiant nustatyti bendrus ir unikalius motyvacinės grandinės aspektus, skatinančius impulsyvumą ir priklausomybę. Gali prireikti pirminės motyvacinės grandinės neurokompiuterinio modeliavimo, apimančio kelias biologinių duomenų eilutes, kad būtų galima ištirti reiškinius neuronų sistemų lygmeniu, kurie nėra lengvai ištirti atliekant unimodalinius biologinius tyrimus.
Atsižvelgiant į siūlomus smegenų mechanizmus, kurie paprastai sukelia impulsyvumą ir sukelia psichoaktyvių medžiagų vartojimo sutrikimų, sergančių psichikos ligomis, kurios taip pat dažnai pasireiškia jauname amžiuje, buvimą, dar reikia nustatyti, kokiu mastu paauglių pažeidžiamumas narkotikų vartojimo sutrikimams 1) atspindi ankstyvą suaugusiųjų pasireiškimą. psichikos sindromai, keliantys didesnę narkotikų vartojimo sutrikimų riziką ir (arba) 2) yra didesnė rizika visuose paauglių pogrupiuose. Gali būti, kad pasitaiko abu variantai, todėl visi paaugliai yra labiau pažeidžiami dėl narkotikų vartojimo sutrikimų, tačiau labiau – jauni, kurių psichikos sutrikimas. Toks aiškinimas atitiktų individualiai unikalių genetinės ir aplinkos rizikos ir apsauginių veiksnių, veikiančių kartu su laikinais smegenų funkcijos vystymosi pokyčiais, buvimą, kad būtų sukurtas specifinis priklausomybės pažeidžiamumo lygis. Vertinant santykinį šių galimybių indėlį, bus svarbus įvairių vystymosi etapų tiriamųjų medžiagų vartojimo sutrikimų modeliavimas su gyvūnais, naudojant alternatyvius narkotikų poveikio paauglystės laikotarpiui grafikus, įskaitant psichikos ligų ir medžiagų gyvūnų modelių naudojimą. vartojimo sutrikimai. Ilgalaikiai klinikiniai tyrimai, ypač tie, kuriuose naudojami objektyvūs impulsyvumo ir sprendimų priėmimo matai bei naudojant genetines ir funkcines neurovizualizavimo technologijas, bus labai naudingi siekiant suprasti sveikų ir psichiškai sergančių paauglių priklausomybės pažeidžiamumą įvairiose amžiaus grupėse.31). Paauglių pogrupių, turinčių padidintą pažeidžiamumą dėl narkotikų vartojimo sutrikimų, nustatymas, įrodymais pagrįstų prevencinių strategijų kūrimas, farmakoterapinio ir psichosocialinio gydymo tobulinimas yra svarbios sritys, kurių reikia siekti, siekiant sumažinti didelį medžiagų vartojimo sutrikimų poveikį visuomenei.
Padėka
Palaikoma veteranų administracijos specialiosios neurologijos tyrimų stipendijos ir Nacionalinio šizofrenijos ir depresijos tyrimų aljanso (Jaunojo tyrėjo apdovanojimas), Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto (DA-11717, DA-00167), Amerikos psichiatrijos asociacijos (DA) dotacijų. -00366), ir Nacionalinis atsakingo lošimo centras.
Autoriai dėkoja George'ui Heningeriui už komentarus apie rankraštį.