Greiti dopamino išsiskyrimo atvejai ankstyvųjų paauglių žiurkių (2011) branduoliuose.

Neurologija. 2011 Mar 10;176:296-307.

Robinsonas DL, Zitzman DL, Smithas KJ, Spear LP.

Šaltinis

Šiaurės Karolinos universiteto, Chapel Hill, NC 27713, JAV, alkoholinių tyrimų ir psichiatrijos katedros centras. [apsaugotas el. paštu]

Abstraktus

Antrinio lygio svyravimai 2005 m dopamino (dopamino transientai) branduolys accumbens dažnai yra užfiksuoti laiko atlyginimai ir užuominos ir yra svarbus mokymosi signalas atlygio apdorojimo metu. Kaip mezolimbikas dopamino sistema patiria dinaminius pokyčius paauglystėje žiurkėse, tai įmanoma dopamino pereinamojo laikotarpio veiksniai koduoja atlyginimų ir stimulų pristatymus paaugliams skirtingai. Tačiau iki šiol nėra matavimų dopamino pagimdė paaugliams. Taigi, mes naudojome odinės nuskaityti ciklinę voltammetriją matuoti dopamino tranzitai branduolys accumbens vyrų šerdis žiurkės (29-30 dienų) pradžioje ir pateikiant įvairius stimulus, kurie, kaip nustatyta, dopamino išlaisvinti suaugusiems žiurkės. Mes tai nustatėme dopamino tranzitai buvo aptikti. \ t paauglys žiurkės ir pasireiškė pradiniu greičiu, panašiu į suaugusiųjų žiurkės (71-72 dienų). Tačiau, skirtingai nei suaugusieji, paauglys žiurkės patikimai eksponavo dopamino netikėtai rodant vaizdinius, garsinius ir kvapus stimulus. Priešingai, trumpėja sąveika su kitu žiurkiu dopamino abiejų pusių paauglys ir suaugusiems žiurkės. Nors šis poveikis pasireiškia suaugusiesiems antros sąveikos metu, jis išliko paaugliams. Šie duomenys yra pirmasis demonstravimas dopamino tranzitai paauglys žiurkės ir atskleidžia svarbų suaugusiųjų skirtumus, atsirandančius dėl šių sutrikimų, dėl kurių gali skirtis mokytis apie atlygį.

Copyright © 2011 IBRO. Paskelbė UAB „Elsevier“. Visos teisės saugomos.

Raktiniai žodžiai: Paauglystė, dopaminas, naujovė, socialinė sąveika, voltammetrija, branduolys

Įvadas

Manoma, kad dopamino neuronų švaistymas ir dėl jo atsirandantys dopamino išsiskyrimo įvykiai (dar žinomi kaip dopamino tranzitai) sudaro pagrindinį mokymosi signalą smegenyse (Schultz, 2007; Roesch ir kt., 2010), sąveikaujant su išoriniais atlygiais ir užuominomis su apetitiniu elgesiu. Dopamino tranzitai spontaniškai atsiranda keliuose dopamino tiksliniuose regionuose (\ tRobinson ir kt., 2002) ir yra labiau pastebimi pristatant netikėtus dirgiklius (Rebec ir kt., 1997; Robinson ir Wightman, 2004), socialinė sąveika (Robinson ir kt., 2001; Robinson ir kt., 2002) ir atlygiai (Roitman ir kt., 2008). Greitiems dopamino išsiskyrimo įvykiams dažnai seka apetitinis elgesys, pavyzdžiui, artėja prie kitos žiurkės arba paspaudžiamas svirties stiprintuvas (Robinson ir kt., 2002; Phillips ir kt., 2003; Roitman ir kt., 2004). Be to, neutralūs ženklai, kurie paprastai nesukelia dopamino tranzitų, gali tai padaryti, kai pakartotinai susiejami su atlygiu (Stuber ir kt., 2005b; Stuber ir kt., 2005a; Day et al., 2007), rodo, kad šis nervinis signalas patiria mokymosi sukeliamą plastiškumą. Svarbu tai, kad dopamino tranzitai atsiranda dėl tūrio perdavimo ir pasižymi didelėmis ekstrasynaptinėmis koncentracijomis, kurios gali suaktyvinti mažo afiniteto, ekstrasynaptinių dopamino receptorių (Wightman ir Robinson, 2002). Taigi, atrodo, kad dopamino tranzitai veikia kaip galimo ir nustatyto atlygio smegenų signalas, galintis nukreipti dėmesį ir palengvinti šio atlygio įgijimą.

Mesolimbinė dopamino sistema patiria dinaminius pokyčius paauglystėje žiurkėms. Pavyzdžiui, dopamino D1 ir D2 receptorių ekspresija ventralinėje striatume padidėja nuo paauglystės iki paauglystės (pvz., Andersen ir kt., 1997), kai kuriuose tyrimuose teigiama, kad paauglystės jungimasis yra didesnis nei suaugusiųjų amžiuje (žr Doremus-Fitzwater ir kt., 2010; Wahlstrom ir kt., 2010b). Be to, dopamino neuronų degimo greitis (McCutcheon ir Marinelli, 2009) ir bazinės dopamino koncentracijos (\ tBadanich ir kt., 2006; Philpot ir kt., 2009) rodomos panašios U formos kreivės, kurios pasiekia paauglystę. Nors paauglių žiurkių dopamino tranzitai dar nebuvo išmatuoti, padidėjęs elgesio atsakas į naujumą (Douglas ir kt., 2003; Stansfield ir Kirstein, 2006; Philpot ir Wecker, 2008) ir socialiniai bendraamžiai (Varlinskaya ir Spear, 2008) buvo pranešta paaugliams, palyginti su suaugusiais žiurkėmis.

Šio tyrimo tikslas buvo pateikti pirmuosius dopamino tranzitų matavimus paauglių žiurkių branduoliuose (NAc) ir palyginti juos su suaugusiųjų. Naudojome greitojo nuskaitymo ciklinį voltammetriją, elektrocheminę techniką, turinčią erdvinę ir laiko rezoliuciją, reikalingą dopamino tranzitams aptikti (Robinson ir kt., 2008). Mes ištyrėme dopamino išsiskyrimą ankstyvoje paauglystėje (29 - 30 dienų), atsižvelgiant į tai, kad žiurkėms būdingas didesnis tarpusavio santykių santykis šiame amžiuje, palyginti su vėlesniais paaugliais ir suaugusiems (Varlinskaya ir Spear, 2008). Atitinkamai, mes matavome dopamino transientus trumpose socialinėse sąveikose, taip pat pradiniame etape ir pateikiant netikėtus naujus stimulus, kurie, kaip nustatyta, sukelia dopamino tranzitą suaugusiems žiurkėms (Robinson ir Wightman, 2004).

Eksperimentinės procedūros

Gyvūnai

Visi čia aprašyti eksperimentai buvo patvirtinti Šiaurės Karolinos universiteto Gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitete Chapelio kalne, pagal Nacionalinį sveikatos laboratorijos laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo vadovą (NIH publikacijos Nr. 80-23, pataisyta 1996). Vyriškos Long Evans žiurkės buvo perkamos iš Charles River Laboratories (Raleigh, NC) keturių grupių po gimdymo (PND) 21. Kiekviena žiurkė buvo atskirai laikoma atvykus su maistu ir vandeniu ad libitum. Dvi iš kiekvienos kohortos žiurkių buvo priskirtos paauglių grupei ir operuotos PND 26 (67 ± 2 g) ir voltametriniais matavimais PND 29 arba 30 (76 ± 3 g). Likusios dvi žiurkės iš kiekvienos kohortos buvo priskirtos suaugusiųjų grupei ir atliktos operacijos PND 68 (379 ± 12 g) ir voltammetrinių matavimų PND 71 arba 72 (379 ± 14 g); šios žiurkės buvo poros patalpintos iš PND 30 - 63.

Chirurginis preparatas

Chirurginės procedūros yra tokios, kaip aprašyta anksčiau (Robinson ir kt., 2009) su šiomis išimtimis. Žiurkės buvo anestezuotos izofluranu; paaugliai žiurkės buvo sukeltos 3% ir palaikomos 1 - 1.5% operacijos metu, o suaugusios žiurkės buvo sukeltos 5% ir palaikomos 2%. Žiurkės buvo įtvirtintos stereotaksiniame rėme, kad implantuotų nukreipimo kanulę virš NAc, bipolinį stimuliuojančio elektrodą ventraliniame tegmentiniame plote ir Ag / AgCl nuorodą, kaip aprašyta anksčiau. Orientacinės kaniulės koordinatės (palyginti su bregma mm) buvo 1.3 priekinės ir 1.6 šoninės (paauglių) arba 1.7 priekinės ir 1.7 šoninės (suaugusios). Stimuliuojantis elektrodas buvo implantuotas 6 ° kampu prie koordinačių (palyginti su bregma mm) 4.1 užpakalinėje dalyje, 1.3 šoninėje (paauglystėje) arba 5.2 užpakalinėje, 1.2 šoninėje (suaugusia). Po operacijos žiurkės buvo atidžiai stebimos ir gavo ibuprofeną (15 mg / kg per parą, po) ir skanius maisto produktus.

Eksperimentinis dizainas

Dopamino išsiskyrimas buvo matuojamas naudojant greitojo nuskaitymo ciklinį voltammetriją, kaip aprašyta anksčiau (Robinson ir kt., 2009). Voltammetriniai įrašai buvo padaryti pagal užsakymą pagamintame Plexiglas kameroje. Grindų plotas buvo 21 × 21 cm, kampinis įdėklas, išilgai nuo grindų iki 10 cm prie sienos 48 ° kampu; tai neleido žiurkėms patekti į elektrodą ir galvos apdangalą prie kameros sienos. Žiurkės buvo rankiniu būdu suvaržytos, o anglies pluoštas buvo nuleistas į NAc šerdį per kreipiamąją kaniulę, o po to paliktas netrikdomas 15 - 20 min. Po to kiekvienas 2 - 4 min buvo atliktas, siekiant įvertinti natūraliai atsirandančių dopamino tranzitų buvimą ir elektriniu būdu sukeltą dopamino išsiskyrimą (16 - 24 impulsai, 40 - 60 Hz, 120 μA, 2 msec / fazė, dvifazis). Kai tik patvirtinome, kad elektrodas buvo išdėstytas netoli dopamino terminalų, eksperimentas prasidėjo; tai buvo paprastai 60 - 85 min po pradinio padėjimo į kamerą. 50 min. Pirmaisiais 25 min. 5 stimulai buvo pateikti 3 s 5 min. Intervalais atsitiktine tvarka: namas šviesa, tonas, baltas triukšmas, kokoso kvapas ir citrinų kvapas. Kvapai buvo pateikti taip:Robinson ir Wightman, 2004): eksperimentatorius panardino medvilninį aplikatorių į ekstraktą (McCormick), atidarė įrašymo kameros dureles, 1 s laikė aplikatorių 2 - 3 cm atstumu nuo žiurkės nosies, tada atitraukė ir uždarė kameros dureles. Pateikus visus dirgiklius, registravimas tęsėsi 5 min., Tada kitas Long Evanso žiurkės patinas 60 sekundžių buvo įdėtas į narvą su bandomąja žiurke ir leista sąveikauti. Paauglių grupei specifinė žiurkė buvo lygi pagal bandomosios žiurkės amžių; suaugusiųjų partneris buvo šiek tiek mažesnis suaugęs žmogus (87 ± 6% bandomosios žiurkės svorio), bandydamas užkirsti kelią agresyvios sąveikos atsiradimui. Antrasis 60-ųjų sąveikos laikotarpis su tuo pačiu partneriu įvyko po 10 minučių. Po įrašymo žiurkėms buvo suteikta mirtina uretano dozė (> 1.5 g / kg, ip), tada perpilama formalino tirpalu. Smegenys buvo pašalintos, užšaldytos, pjaustomos (40 μm storio) ir nudažytos tioninu, kad būtų galima nustatyti įrašymo vietas.

Dopamino tranzitų įvertinimas

Dopamino tranzitai įrašymo metu buvo statistiškai nustatyti kaip aprašyta anksčiau (Robinson ir kt., 2009). Trumpai tariant, kiekvienas voltammetrinis nuskaitymas buvo atimtas iš fono ir palygintas su elektriniu būdu sukeltos dopamino išsiskyrimo šablonu. Nustačius dopamino išsiskyrimo įvykius, kiekvienas įvykis buvo ištirtas siekiant nustatyti signalo ir triukšmo santykį, kai signalas yra didžiausia dopamino koncentracija ([DA]_daugiausia) ir triukšmas, apskaičiuotas kaip rms amplitudė 10 nuskaitymuose (1 s), naudojama fono atėmime. Į tyrimą buvo įtraukti tik dopamino tranzitai, kurių signalo ir triukšmo santykis yra 5 arba didesnis. Siekiant nustatyti dopamino išsiskyrimą stimuliuojančių prezentacijų metu, tranzito dažnis buvo apskaičiuotas 20 periodui, apimančiam stimulo pateikimą ir lyginant su dažniu 4 min. Prieš pat pateikimą (bazinis). Nustatant dopamino išsiskyrimą per socialinę sąveiką, pereinamųjų laikotarpių dažnis buvo apskaičiuotas 80 periodui, apimančiam sąveikos laikotarpį ir lyginant su dažniu 4 min. Prieš pat sąveiką (bazinę). Didžiausia kiekvieno dopamino išsiskyrimo įvykio koncentracija buvo apskaičiuota konvertuojant srovę (nA) į koncentraciją (μM) po in vitro elektrodo kalibravimas (Logman ir kt., 2000).

Elgesio balas

Elgesio atsakas į stimulų pristatymus (nuo pristatymo pradžios iki 2 s po pristatymo) buvo įvertintas iš vaizdo pagal 0 - 3 skalę (0, nėra judėjimo; 1, šnipinėjimas / galvos judėjimas; 2, orientacijos judėjimas / nustebimas; judėjimas). Socialinė sąveika buvo vertinama kaip bendra šių kitų elgesio, nukreipto į kitus žiurkes, trukmė: grooming, šnipinėjimas, tęsinys, ano-genitalinis tikrinimas, laipiojimas per / po. Bandymai buvo vertinami dėl socialinio elgesio, atsirandančio 3 s iškart po to, kai buvo uždarytos garso slopinančios kameros durys, po partnerio žiurkės įterpimo į kamerą; šis laikotarpis buvo pasirinktas taip, kad būtų išvengta durų atidarymo ir uždarymo. Tyrimai taip pat buvo vertinami dėl ne socialinio lokomotorinio aktyvumo trukmės per ketvirtinius kryžminimus per tą patį 45 laikotarpį.

Statistinė analizė

Dopamino tranzitinio dažnio tarp grupių ir eksperimentinių sąlygų statistinė analizė buvo apskaičiuota naudojant neparametrinę daugiamatę regresijos analizę (genmodinė procedūra su Poisson pasiskirstymu, pakartotiniais matavimais ir Wald pora kontrastai; SAS, SAS Institute Inc., Research Triangle Park, NC). Dopamino tranzitų amplitudės pokyčiai ir signalų ir triukšmo santykiai tarp grupių ir eksperimentinių epochų buvo apskaičiuoti naudojant panašią regresijos analizę su gama pasiskirstymu. Elgesio priemonės buvo palygintos tarp grupių, naudojant pakartotinius matavimus 2 būdu ANOVA arba grupėse, naudojant suporuotus t-testus (GraphPad Prism, GraphPad Software Inc., La Jolla, CA).

rezultatai

Šiam tyrimui buvo naudojami dvylika paauglių ir dešimt suaugusių žiurkių. Trijų paauglių žiurkių nebuvo įtrauktos dėl sunkumų operacijos metu arba voltammetrijos metu, o vienas suaugusio žiurkės nebuvo įtrauktas dėl netinkamo elektrodo padėjimo. Be to, socialiniai sąveikos duomenys iš vieno paauglio buvo atmesti dėl voltametrinių sunkumų, kurie neturėjo įtakos kitiems stimuliatoriaus pristatymams. Galutiniai n buvo 9 paaugliai ir suaugusieji 9 suaugusiųjų stimuliuojančioms prezentacijoms ir 8 paaugliams bei 9 suaugusiesiems dėl socialinės sąveikos.

Dopamino tranzitai pradžioje

NAc šerdyje esančių paauglių ir suaugusių žiurkių baziniai dopamino tranzitų dažniai buvo sutampa. Kai pereinamasis dažnis buvo nustatytas visuose pradiniuose mėginiuose (rinkmenose, kuriose nebuvo jokių stimulų ar žiurkių sąveikos), paaugliams žiurkėms pasirodė 1.5 ± 0.4 tranzitai / min., O suaugusiems - 2.5 ± 0.6. Tačiau kiekvienoje grupėje buvo laikinas dažnis, kaip anksčiau buvo pranešta brandžios žiurkėms (Robinson ir kt., 2009; Robinson ir Wightman, 2007; Wightman ir kt., 2007): paaugliams bazinis dažnis svyravo nuo 0.2 - 4.0 tranzito per minutę, o suaugusiems - 0 - 5.0 tranzitai per minutę. Svarbu tai, kad elektra stimuliuojamas atpalaidavimas atskleidė funkcinių dopamino terminalų buvimą voltametrinėje registravimo vietoje net tada, kai bazinių dopamino tranzitų nėra arba jie buvo retai.

Dopamino tranzitai, rodant netikėtus stimulus

Toliau ištyrėme, ar dopamino tranzitai dažniau pasireiškia netikėtai stimuliuojančių žiurkių pateikimo metu. Pav. 1A rodo, kad trumpai pristatant dirgiklius, padidėjo dopamino pereinamojo laikotarpio dažnis 50% didesnis už pradinį lygį suaugusioms žiurkėms (Wald kontrastas suaugusiesiems, palyginti su dirgikliais, p <0.05), pakartojant ankstesnį darbą (Robinson ir Wightman, 2004). Priešingai, paauglių žiurkių dopamino išsiskyrimo dažnis reikšmingai nepasikeitė (Wald kontrastas paauglių pradiniam lygiui su dirgikliais, p> 0.86). Palyginus grupes, pradiniai rodikliai nesiskyrė (Wald kontrastas paauglių ir suaugusiųjų atžvilgiu, p> 0.19), o stimulų pristatymo metu dažnis buvo didesnis suaugusioms žiurkėms (Wald kontrastas paauglių ir suaugusiųjų dirgikliams, p <0.05). Suaugusioms žiurkėms buvo labiau tikėtina, kad dopamino išsiskyrimas buvo užfiksuotas prie dirgiklių: 8/9 suaugusiesiems pasireiškė dopamino išsiskyrimas bent vienam dirgikliui, o 6/9 paaugliams. Be to, suaugusios žiurkės, kurioms nustatytas laikinas dopamino pereinamasis laikotarpis, padarė 3.8 ± 0.4 dirgiklius (4 mediana), o paaugliai, kuriems buvo užfiksuoti laikinai užfiksuoti pereinamieji veiksniai - 2.3 ± 0.4 dirgiklius (2 mediana).

Dopamino išsiskyrimo atvejai paaugliams ir suaugusiems žiurkėms per netikėtus stimulus. (A) Paauglių žiurkių dopamino trumpalaikis dažnis nepakeis nuo bazinio greičio, kai buvo rodomi stimulai. Priešingai, dopamino dažnis ...

Po to mes nustatėme, ar impulsų pateikimo metu atsiradę pereinamieji laikotarpiai buvo didesni, nei pradiniame etape. Pav. 1B rodo didžiausių pereinamųjų dopamino koncentracijų pasiskirstymą. Regresijos analizė parodė, kad paauglių ir suaugusių žiurkių amplitudės nesiskyrė (Waldo kontrastai, visos p vertės> 0.05). Paauglių žiurkių metu maksimali pereinamojo laikotarpio koncentracija stimulų metu reikšmingai nesiskyrė nuo pradinio. Suaugusioms žiurkėms dopamino koncentracija buvo šiek tiek didesnė stimulų pristatymo metu. Tai buvo dešinysis poslinkis, priartėjęs prie statistinio reikšmingumo (Wald kontrastas suaugusiesiems, palyginti su dirgikliais, p <0.06). Vidutinė ir vidutinė dopamino pereinamųjų koncentracijų koncentracija aprašyta Lentelė 1.

Maksimali dopamino išsiskyrimo koncentracija paauglių ir suaugusių žiurkių branduolyje accumbens.

Nors grupės duomenys parodė, kad dopamino išsiskyrimo atvejai dažniau pasireiškia netikėtų stimulų pateikimo metu suaugusiems, palyginti su paaugliams, atskiri sklypai iliustruoja skirtumus tarp stimulų ir grupių. Pav. 1C parodo dopamino tranzitinių dažnių pokyčius, kai buvo pateiktas stimulas, palyginti su pradiniu 4 min. Suaugusiems žmonėms stimulai padidino dopamino trumpalaikį greitį; jie yra surūšiuoti iš labiausiai mažiausiai veiksmingų: dopamino tranzitai pasireiškė esant 208% bazinio greičio prie kokoso kvapo; 184% tonas; 161% citrinų kvapo; 142% balto triukšmo metu; ir 91% šviesoje. Paauglių žiurkėms stimulai apskritai buvo mažiau veiksmingi sukelti dopamino tranzitą; jie yra vertinami iš labiausiai mažiausiai veiksmingų: dopamino tranzitai pasireiškė esant 158% bazinio greičio tonas; 127% citrinų kvapo; 123% kokoso kvapo; 84% balto triukšmo metu; ir 23% šviesoje.

Nepaisant to, Pav. 1C rodo, kad kiekvienam amžiaus grupei dopamino atsakas į tam tikrus dirgiklius skiriasi. Norint nustatyti, ar šis neurocheminis kintamumas siejamas su elgsenos kintamumu, mes įvertinome kiekvieną judesio žiurkę, susijusią su stimulo pateikimu, kaip parodyta Lentelė 2 (viena suaugusi žiurkė nebuvo įtraukta į šią analizę dėl dalinio vaizdo įrašo praradimo). Tada mes naudojome „Spearman“ neparametrinę koreliaciją, kad palygintume elgesio ir dopaminerginius atsakus į dirgiklius kiekvienoje amžiaus grupėje. Mes nustatėme, kad dopamino pereinamųjų reiškinių dažnis nebuvo susijęs su elgesio suaktyvėjimu bet kurioje amžiaus grupėje esant bet kokiam dirgikliui, neatsižvelgiant į tai, ar stimulas buvo analizuojamas atskirai, ar kaip grupė (duomenys neskelbtini, visos p vertės> 0.05), nurodant, kad ir neurocheminiai atsakai į dirgiklius nebuvo tiesiogiai susiję. Be to, žiurkių, kurios neišskyrė jokių dopamino pereinamųjų procesų, užfiksuotų stimulų pateikimo metu (3/9 paaugliai ir 1/9 suaugę), elgesio balai visiškai sutapo su žiurkių, kurioms pasireiškė pereinamieji dopamino rodikliai, elgesio balais. Vis dėlto, palyginus elgesio reakcijas tarp amžiaus grupių, paaiškėjo, kad paaugliai, kaip grupė, netikėtai stimuliuodami demonstravo žymiai mažiau judesio nei suaugusios žiurkės (Mann-Whitney testas, p <0.05).

Paauglių ir suaugusių žiurkių elgesio balai, rodant netikėtus dirgiklius (0 = nėra judėjimo; 1 = šnipinėjimas / galvos judėjimas; 2 = orientacijos judėjimas / nustebimas; 3 = lokomotyvas).

Dopamino tranzitai socialinės sąveikos metu

Toliau mes išmatavome dopamino išsiskyrimą per 60 sekundžių sąveiką su kitu žiurkės patinu. Skirtingai nuo nesocialių dirgiklių pateikimo, regresijos analizė nustatė, kad per pirmąją sąveiką su kita žiurkėmis paauglių ir suaugusių žiurkių dopamino pereinamieji laikotarpiai reikšmingai padidėjo, palyginti su pradiniu. Vidutinis pereinamųjų reiškinių dažnis padidėjo 3 kartus, palyginti su pradiniu rodikliu, nuo 1.0 ± 0.3 iki 3.0 ± 0.9 pereinamojo laikotarpio per minutę žiurkių paaugliams (Wald kontrastas paauglių pradiniam lygiui su sąveika, p <0.05) ir nuo 2.0 ± 0.5 iki 7.3 ± 1.3 suaugusiųjų (Waldo pradinės pradinės vertės ir sąveikos kontrastas p Po dešimties minučių antrosios sąveikos su ta pačia žiurke metu buvo išmatuotas dopamino išsiskyrimas. Suaugusiesiems dopamino laikino greičio padidėjimas nebebuvo reikšmingas (p> 0.001); nors vidutinis pereinamųjų procesų dažnis padidėjo nuo 0.32 ± 1.8 iki 0.5 ± 3.7 pereinamojo laikotarpio per minutę, šis pokytis buvo įvairesnis žiurkėms. Priešingai, paauglių antrojo pristatymo metu dopamino pereinamieji laikotarpiai padidėjo taip pat, kaip ir per pirmąjį, nuo 1.3 ± 0.8 iki 0.2 ± 3.1 pereinamojo laikotarpio per minutę (p <0.9). Atskiri žiurkių duomenys pagal grupes ir epizodus rodomi Pav. 2A.

Dopamino išsiskyrimo atvejai paaugliams ir suaugusiems žiurkėms trumpos sąveikos su žiurkėmis, kurių dydis atitiko dydį, metu. (A) Pirmosios sąveikos su kitomis žiurkėmis („žiurkė“) metu abiejų paauglių ir suaugusių žiurkių dopamino tranzitai dažniau ...

Ištyrėme, ar pirmojo ir antrojo sąveikos epizodo elgesio skirtumai gali paaiškinti dopamino išsiskyrimo suaugusių žiurkių padidėjimą per antrąją sąveiką. Lentelė 3 rodo laiką, praleistą socialiniuose tyrimuose ir judėjime per 45 sek. įvertinto sąveikos laikotarpį. Šioje eksperimentinėje kameroje (21 × 21 cm grindų erdvėje) paauglės žiurkės praleido mažiau laiko aktyviai socialinei sąveikai (2 krypčių pakartotinės priemonės ANOVA: pagrindinis grupės poveikis, p <0.05) ir daugiau laiko judėjimui (2 krypčių pakartotinis matuoja ANOVA: pagrindinis grupės poveikis, p <0.05) nei suaugusių žiurkių. Tačiau mes pastebėjome, kad paauglės žiurkės turėjo daugiau vietos judėti viena nuo kitos, o didesnės suaugusios žiurkės buvo labiau linkusios į fizinį artumą. Taigi, kritiniai palyginimai buvo suporuoti t-testais, kad būtų galima palyginti grupės elgesį per pirmąjį ir antrąjį sąveikos periodus. Šios analizės neparodė elgesio skirtumų tarp pirmojo ir antrojo sąveikos laikotarpių bet kurioje amžiaus grupėje (visos p vertės> 0.05). Be to, nei absoliutus dopamino pereinamojo laikotarpio dažnis, nei padidėjęs dažnis, palyginti su pradiniu, nebuvo koreliuojamas su socialine sąveika ar judesiu sąveikos laikotarpiu (duomenys neparodyti, visos p vertės> 0.05).

Laikas (-ai), praleistas socialiniame tyrime ir judėjime sąveikos su kitomis žiurkėmis metu.

Didžiausia dopamino tranzito koncentracija sąveikos su kitomis žiurkėmis metu buvo lyginama su pradinės koncentracijos koncentracija. Šiai analizei atlikti buvo kaupiami abiejų sąveikos epizodų duomenys, siekiant padidinti statistinę galią. Pav. 2B parodo, kad laikinojo dopamino amplitudės pasiskirstymas abiem paaugliams ir suaugusiems žiurkėms buvo susijęs su didesniu išsiskyrimo įvykiu; vidutinės ir vidutinės amplitudės išvardytos Lentelė 1. Kadangi socialinė sąveika gali sukelti su judesiu susijusį triukšmą voltamperiniame signale, mes taip pat ištyrėme triukšmo lygį ir nustatėme, kad sąveikos epizodų metu jie buvo didesni tiek suaugusių, tiek paauglių žiurkių metu (Wald pradinės ir sąveikos kontrastai, p <0.05 kiekvienai grupei) ). Nepaisant to, signalo ir triukšmo santykis grupėse nesiskyrė (Lentelė 1: Waldas kontrastuoja, visos p vertės> 0.05), o tai rodo, kad triukšmo problemos nepadarė įtakos skirtingoms išvadoms tarp paauglių ir suaugusių žiurkių.

Visi įrašai buvo padaryti NAc centre, kaip parodyta 3 pav.

Dopaminerginės registracijos vietos paauglių ir suaugusių žiurkių branduolyje, parodytos 1.2 ir 1.6 koronuose, priešais bregmą (pritaikytos Paxinos ir Watson, 1986).

Diskusija

Dopamino neurotransmisija yra labai svarbi daugeliui motyvuoto elgesio aspektų, įskaitant stimulo atpažinimą, atlygio prognozavimą ir elgesio palengvinimą. Kadangi motyvuotas elgesys paaugliams ir suaugusiems skiriasi, šiame tyrime buvo tiriami greiti dopamino išsiskyrimo atvejai ankstyvosioms paaugliams, palyginti su suaugusiais. Mes teigiame, kad nors baziniai dopamino tranzitinių dažnių skirtumai tarp dviejų amžiaus grupių labai nesiskiria, paaugliams žiurkėms, atsižvelgiant į netikėtus dirgiklius, trumpalaikiai pokyčiai yra mažesni nei suaugusiųjų. Priešingai, sąveikaujant su kitomis žiurkėmis abiejose amžiaus grupėse didėja dopamino tranzitų dažnis ir amplitudė; tačiau dažnio įpročių pokyčiai suaugusiems, bet ne paaugliams antrojo partnerio žiurkės pateikimo metu. Tokiu būdu spartūs dopamino išsiskyrimo įvykiai, kai stimulai pateikiami, skiriasi paauglių žiurkėse, palyginti su suaugusiais, ir šis fiziologinis skirtumas gali būti susijęs su amžiumi priklausančiais skirtumais, susijusiais su socialiniais ir neasocialiniais stimulais.

Dopamino transliacijų dažnis ir amplitudės NAc branduolyje buvo panašios tarp vyrų žiurkių ankstyvoje paauglystėje (amžiaus 29 - 30 dienos) ir suaugusiųjų (71 - 72 dienų). Šie duomenys atitinka dopamino neuronų elektrofiziologinius įrašus anestezuotose žiurkėse. Dopamino neuronų degimo greitis nuo gimimo iki vidutinio laikotarpio pabaigos pailgėja, po to sumažėja per visąPitts ir kt., 1990; Tepper ir kt., 1990; Lavin ir Drucker-Colin, 1991; Marinelli ir kt., 2006; McCutcheon ir Marinelli, 2009), o didžiausias aktyvumas pasireiškia paauglystės viduryje ir pabaigoje. Iš tikrųjų, McCutcheon ir Marinelli (2009) pranešė, kad bazinis šaudymo greitis yra panašus ankstesniame paauglystėje ir suaugusiųjų amžiuje, kuriam taikomas šis tyrimas, ir čia pateikti duomenys rodo, kad neuronų sprogimo dažnis taip pat yra panašus, nes dopamino tranzitai atsiranda dėl dopamino neuronų sprogimo (Suaud-Chagny ir kt., 1992; Sombers ir kt., 2009). Pažymėtina, kad paaugliai žiurkių bazinio dažnio kitimo dažniuose svyravo nuo vietų iki nedaug spontaniškų tranzitų į vietas, kuriose buvo kelios minutės. Ši išvada panaši į „karšto“ ir „šalto“ įrašymo vietas, apie kurias pranešta suaugusiems (Robinson ir kt., 2009; Robinson ir Wightman, 2007; Wightman ir kt., 2007) ir gali atspindėti dopamino neuronų sprogimo dažnio kitimą (\ tHyland ir kt., 2002). Atsižvelgiant į vystymosi šaudymo spartą, mikrodializės tyrimai parodė, kad vėliau paauglystėje (45 amžiaus) dopamino koncentracija padidėjo, palyginti su ankstyvu paauglystės laikotarpiu arba suaugusiaisiais (Badanich ir kt., 2006; Philpot ir kt., 2009). Taigi, nors mūsų išvadose pateikiamas pirmasis bazinių dopamino tranzitinių greičių tarp paauglių ir suaugusių žiurkių įvertinimas, šiuo dinaminiu vystymosi laikotarpiu reikia daugiau laiko taškų, nes dopamino tranzitai gali būti ryškesni per vidurį vėlyvą paauglystę.

Atitinka ankstesnę ataskaitą (Robinson ir Wightman, 2004), mes nustatėme, kad dopamino tranzitų dažnis padidėjo netikėtai paskatinusių dirgiklių pateikimą suaugusiems vyriškos lyties žiurkėms. Ankstesniame tyrime pristatėme kvapą ir klausos stimulus, panašius į čia naudojamus; abiejuose tyrimuose šie stimulai padidino dopamino tranzitų dažnį NAc virš bazinio greičio, kuris buvo aiškinamas kaip neurocheminis signalas apie galimą dirgiklių stimuliavimą gyvūnui. Tačiau dopamino pereinamojo dažnio padidėjimas, reaguojant į netikėtą suaugusiųjų stimuliavimą, ankstyvųjų paauglių žiurkių NAc šerdyje nebuvo patikimai nustatytas, o paaugliai kaip grupės reakcija į dirgiklius buvo mažiau nei suaugusieji. Nors dopaminerginių neuronų fazinis aktyvavimas nesusijęs su specifiniais variklio judesiais, stimulų tipai, kurie linkę skatinti sprogimo šaudymą ir dopamino transientus, dažnai sukelia elgesio aktyvavimą (Nishino ir kt., 1987; Romo ir Schultz, 1990; Robinson ir kt., 2002). Taigi, šie duomenys rodo, kad skiriasi dopaminerginis ir elgesio atsakas į šio tipo naujovišką stimulą, kuris abu gali būti dėl to, kad paaugliams žiurkėms trūksta šių stimulų. Svarbu tai, kad sumažėjęs elgesio atsakas į dirgiklius buvo ne tik gebėjimo judėti sumažėjimas (galbūt dėl diržo ar voltammetrinės galvos), nes paaugliai žiurkių socialinė sąveika parodė ir judėjimą, ir socialiai nukreiptą elgesį. Be to, analizuojant ne kiekvienoje amžiaus grupėje, nebuvo jokio ryšio tarp elgesio atsako ir dopamino tranzitų dažnio su stimulais. Santykinis nejautrumas netikėtiems naujiems stimulams, nustatyti šiame tyrime, prieštarauja ankstesnėms išvadoms, kad paaugliai žiurkės dažnai turi didesnį naujų aplinkų ir naujų objektų tyrimą nei suaugusieji (pvz. Douglas ir kt., 2003; Stansfield ir Kirstein, 2006; Philpot ir Wecker, 2008), su naujais objekto tyrimais nustatyta, kad žiurkės piko viduryje (35 - 36 \ t Spear ir kt., 1980). Būtina atlikti papildomus tyrimus, siekiant nustatyti ontogeninius skirtumus tarp elgsenos aktyvavimo ir dopamino išsiskyrimo atvejų, kuriuos sukelia trumpos stimuliacijos prezentacijos, naudojamos čia, palyginti su atsakymais į naują aplinką ir statinius, naujus objektus, įterptus į pažįstamą aplinką, kaip panaudota ankstesnėse studijose.

Tiek dopamino transliacijų dažnis, tiek amplitudė NAc branduolyje patikimai padidėjo trumpalaikės sąveikos su kitomis žiurkėmis metu ir paaugliams, ir suaugusiems. Atitinka ankstesnę ataskaitą (Robinson ir kt., 2002), dopaminerginis atsakas, pripratęs suaugusiems žiurkėms antrojo pristatymo metu. Priešingai, padidėjęs dopamino tranzitų dažnis išliko paaugliams žiurkėms. Šis pripratimo stoka gali atspindėti padidėjusį atlygį, susijusį su socialine sąveika, pasireiškiančia paaugliams, palyginti su suaugusiems žiurkėms (pvz. Douglas ir kt., 2004). Iš tiesų, įrodyta, kad socialinis aktyvumas yra didžiausias ankstyvoje paauglystėje, lyginant su vėlesniais paaugliais ir suaugusiaisiais, o tai padidina, kai žiurkės yra izoliuotos ir laikomos prieš dienas iki bandymo („Varlinskaya & Spear“, 2008 m), kaip buvo atlikta šiame tyrime. Įdomu tai, kad abi amžiaus grupės skiriasi nuo bendros socialinės veiklos ir bendrojo judėjimo. Ankstesnėse ataskaitose nurodoma, kad diskrečiųjų socialinio sąveikos tyrimų metu, kai išskirtiniai suaugusieji žiurkės patiria didesnį socialinį elgesį ir judėjimą nei suaugusieji, šie reiškiniai ypač ryškūs tarp ankstyvųjų paauglių („Varlinskaya & Spear“, 2008 m), mes nustatėme, kad judėjimas buvo didesnis ir socialinis elgesys buvo mažesnis ankstyviems paaugliams, kuriuos mes išbandėme, palyginti su jų suaugusiems. Tai gali būti dėl aparato dydžio: esant 21 × 21 cm, didesnės suaugusios žiurkės labiau tikėtina, kad jos yra artimos konkretiems partneriams, nei mažesnės paauglių žiurkės, todėl šiems suaugusiems gyvūnams socialinis kontaktas beveik neišvengiamas. Be to, turint tik sujungtą bandomąjį žiurkę, socialinė sąveika gali turėti įtakos jo elgesio repertuarui. Galiausiai, čia vartojamas trumpas sąveikos laikotarpis (60 s) užfiksuoja tik pradines sąveikas, kurios gali sukelti skirtingus su amžiumi susijusius socialinio elgesio modelius, palyginti su ilgesniais sąveikos laikotarpiais (270 – 600 s), paprastai vartojamais dėl graužikų socialinės sąveikos (pvz., „Varlinskaya & Spear“, 2008 m; Glenn ir kt., 2003).

Socialinė sąveika gali paskatinti su judėjimu susijusį elektros triukšmą, nes galvos apdailos agregatas liečia kameros sieną arba kitus žiurkes, dėl kurių socialinio sąveikos metu gali būti nepakankamai įvertintas laikinas dopamino dažnis. Svarbu tai, kad signalų ir triukšmo lygiai nebuvo skirtingi tarp amžiaus grupių arba tarp pirmojo ir antrojo sąveikos laikotarpių, o tai rodo, kad nuolatinis dopamino trumpalaikio dažnio, pastebėto paauglių žiurkių, padidėjimas per antrąjį sąveikos laikotarpį nebuvo susijęs su triukšmu. Panašiai tyrimo ir lokomotorinio elgesio poveikis abiejų sąveikų metu kiekvienoje amžiaus grupėje iš esmės buvo toks pats, todėl elgesio skirtumai taip pat nepaaiškina skirtumo tarp dopaminerginio atsako tarp paauglių ir suaugusių žiurkių. Iš tiesų, ankstesniame tyrime (Robinson ir kt., 2002), pastebėta, kad suaugusių žiurkių antrojo sąveikos su partnerio žiurkėmis metu buvo pastebėta intensyvesnė socialinė elgsena, nepaisant to, kad jie skleidžia mažiau dopamino tranzitų, o tai rodo, kad dopamino tranzitai nėra būtini siekiant skatinti partnerių nukreiptą elgesį. Jei dopamino tranzitai yra interpretuojami kaip atlygio prognozavimo signalai (Schultz ir Dickinson, 2000; Schultz, 2007; Roesch ir kt., 2010), dopamino išsiskyrimo atvejų suaugusiems įprasta pasikalbėti su partneriais įpročiai gali atspindėti atlyginimų sumažėjimą arba didesnį antro pateikimo nuspėjamumą, o dopamino išsiskyrimo paaugliams žiurkėms išlikimas gali atspindėti didesnį atlygį arba netikėtumą pakartotinai sąveikai su partneriu .

Mesolimbinė dopamino sistema yra susijusi su apetitiniu elgesiu ir atlygio įgijimu (apžvalgos, žr „Depue“ ir „Iacono“, „1989“; Panksepp, 1998; „Depue“ ir „Collins“, „1999“; Ikemoto ir Panksepp, 1999; Schultz ir Dickinson, 2000; Schultz, 2007). Kadangi keletas šio dopamino kelio aspektų paauglystės metu vyksta dinamiškai, nenuostabu, kad elgesio ir neurocheminiai atsakymai į atlygį ir naujus stimulus, kurie gali gerai numatyti naudą, taip pat yra dinamiški (apžvalgos, žr. Chambers ir kt., 2003; Ernst ir kt., 2009; Wahlstrom ir kt., 2010b; Wahlstrom ir kt., 2010a). Mūsų išvada, kad dopaminerginis atsakas į socialinę sąveiką neįgyja ankstyvųjų paauglių žiurkių, atitinka daugelį tyrimų, patvirtinančių padidėjusį jautrumą paaugliams, įskaitant socialinį ir narkotikų atlygį (peržiūrai ir nuorodoms, žr. Doremus-Fitzwater ir kt., 2010; Spear ir Varlinskaya, 2010). Nauji stimulai taip pat yra svarbūs ir gali sukelti dopamino išsiskyrimą ir elgesio palengvinimą, nes jie gali numatyti atlygį ar grėsmę; tačiau nepastebėta padidėjusio dopamino išsiskyrimo į trumpą naujų stimulų pateikimą ankstyvosioms paaugliams. Taigi, šiame tyrime gali būti atrinktas dopamino išsiskyrimas vystymosi metu (ankstyvoji paauglystė), per kurį socialinio atlygio jautrumas yra optimalus, tačiau atsakas į naujumą nėra. Toks aiškinimas lemia kelis tolesnių tyrimų būdus, įskaitant dopamino išsiskyrimo į naujus ir socialinius stimulus tyrimus daugiau laiko tarpų paauglystėje. Mes taip pat planuojame ištirti dopamino išsiskyrimą per aiškų mokymąsi (pvz., Pavlovijos kondicionavimas), siekiant nustatyti, ar čia vartojamų stimulų tipų, pvz., Šviesos ar kvapo, paaugliai žiurkės gali sukelti dopaminerginį atsaką, kai jie prognozuoja atlygį (Diena ir kt., 2007; Roesch ir kt., 2007).

Apibendrinant galima teigti, kad greiti dopamino išsiskyrimo atvejai arba dopamino tranzitai yra skirtingai išreikšti ankstyvoje paauglystėje, palyginti su suaugusiaisiais. Nors pradinių rodiklių dažnis ir koncentracijos buvo panašios, mes stebėjome mažiau dopamino išsiskyrimo netikėtus, nesusijusius stimulus ir socialinių stimulių aktyvesnį aktyvumą paaugliams žiurkėms, palyginti su suaugusiais. Šie skirtumai, susiję su dopamino išsiskyrimu, greičiausiai prisidės prie vystymosi skirtumų, susijusių su jautrumu žymenims ir naudai, ypač socialiniam atlygiui. Būtų naudinga remtis šiais duomenimis, vertinant daugiau laiko taškų paauglystės metu, taip pat stebint dopamino išsiskyrimą per mokymąsi, susijusį su mokėjimu.

Padėka

Ačiū dr. Thomas Guillot III už pagalbą neuroanatominėmis koordinatėmis, Rachel Hay ir Sebastian Cerdena už elgesio balais, Vahid Sanii už elektrodų kalibravimą, ir Chris Wiesen UNC Odum socialinių mokslų mokslinių tyrimų institute statistikos srityje. Šį darbą finansavo NIH (R01DA019071 į LPS) ir Šiaurės Karolinos universiteto „Bowles“ Alkoholinių tyrimų centras.

Santrumpos

[DA]_daugiausia: didžiausia dopamino koncentracija
NAc: branduolys accumbens

Nuorodos

Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Dopamino receptorių perprodukcijos ir eliminacijos lyties skirtumai. NeuroReport. 1997;8: 1495-1498. [PubMed]
Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Paaugliai skiriasi nuo suaugusiųjų kokainą sąlygojančios vietovės pasirinkimo ir kokaino sukeltas dopamino kiekis branduolyje accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006;550: 95-106. [PubMed]
Chambers RA, Taylor JR, Potenza MN. Motyvacijos vystymosi neurocirkuliacija paauglystėje: kritinis priklausomybės pažeidžiamumas. Amerikos J Psychiat. 2003;160: 1041-1052.
Diena JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Asociatyvus mokymasis skatina dopamino signalizacijos dinaminius pokyčius branduolių accumbens. Nat Neurosci. 2007;10: 1020-1028. [PubMed]
Depue RA, Iacono WG. Gydomųjų sutrikimų neurobevaciniai aspektai. Annu Rev Psychol. 1989;40: 457-492. [PubMed]
Depue RA, Collins PF. Asmenybės struktūros neurobiologija: dopaminas, skatinamosios motyvacijos palengvinimas ir ekstraversija. Behav Brain Sci. 1999;22: 491-517. diskusija 518 – 469. [PubMed]
Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP. Motyvacinės sistemos paauglystėje: galimas poveikis amžiaus skirtumams, susijusiems su piktnaudžiavimu narkotikais ir kitais rizikos prisiėmimo būdais. Smegenys Cogn. 2010;72: 114-123. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Naujo objekto vietos kondicionavimas paaugliams ir suaugusiems vyrams ir moterims: socialinės izoliacijos poveikis. Physiol Behav. 2003;80: 317-325. [PubMed]
Douglas LA, Varlinskaya EI, Spear LP. Paauglių ir suaugusių vyrų ir moterų socialinio sąveikos savybių atlyginimas: socialinių ir izoliacinių asmenų ir partnerių būsto poveikis. Dev Psychobiol. 2004;45: 153-162. [PubMed]
Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Motyvuoto elgesio vystymosi paauglystėje neurobiologija: langas į neuronų sistemų modelį. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93: 199-211. [PubMed]
Glenn RF, Tucci SA, Thomas A, Edwards JE, File SE. Su amžiumi susiję lyties skirtumai atsakant į maisto trūkumą dviejuose bandymuose su gyvūnais. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 155-161. [PubMed]
Hyland BI, Reynolds JN, Hay J, Perk CG, Miller R. Vidutinio smegenų dopamino ląstelių degimo režimai laisvai judančiame žiurkėje. Neurologija. 2002;114: 475-492. [PubMed]
Ikemoto S, Panksepp J. Branduolio accumbens vaidmuo dopamino motyvuotame elgesyje: vieningas aiškinimas, ypatingas dėmesys skiriamas už atlygį. Brain Res Brain Res Rev. 1999;31: 6-41. [PubMed]
Lavin MA, Drucker-Colin R. Dopaminerginių ląstelių elektrofiziologinio aktyvumo įtaka, ypatingą dėmesį skiriant antinksčių meduliarinių skiepų poveikiui senėjimui. Brain Res. 1991;545: 164-170. [PubMed]
Logman MJ, Budygin EA, Gainetdinov RR, Wightman RM. In vivo matavimų su anglies pluošto mikroelektrodais kiekio nustatymas. J Neurosci metodai. 2000;95: 95-102. [PubMed]
Marinelli M, Rudick CN, Hu XT, White FJ. Dopamino neuronų sužadinimas: moduliavimas ir fiziologinės pasekmės. CNS Neurol Disord narkotikų tikslai. 2006;5: 79-97. [PubMed]
McCutcheon JE, Marinelli M. Age. Eur J Neurosci. 2009;29: 997-1014. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Nishino H, Ono T, Muramoto K, Fukuda M, Sasaki K. Neuroninis aktyvumas ventralinio tegmentalo srityje (VTA) motyvuotos juostos spaudimo metu beždžionėje. Brain Res. 1987;413: 302-313. [PubMed]
Panksepp J. Gydomoji neurologija: žmogaus ir gyvūnų emocijų pagrindas. Oxfordo universiteto spauda; Niujorkas: 1998.
Paxinos G, Watson C. Žiurkės smegenys stereotaksinėse koordinatėse. Akademinis; Niujorkas: 1986.
Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Antrasis dopamino išsiskyrimas skatina kokaino paiešką. Gamta. 2003;422: 614-618. [PubMed]
Philpot RM, Wecker L. Priklausomybė nuo paauglių naujoviškumo ieškant atsako fenotipo ir aparato mastelio poveikio. Elgesio neurosci. 2008;122: 861-875. [PubMed]
Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Pakartotinis etanolio ekspozicija paauglystės metu keičia branduolio accumbens septi dopaminerginės produkcijos vystymosi trajektoriją. Int J Dev Neurosci. 2009;27: 805-815. [PubMed]
Pitts DK, Freeman AS, Chiodo LA. Dopamino neuronas ontogeninis: elektrofiziologiniai tyrimai. Sinapsija. 1990;6: 309-320. [PubMed]
Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Regioniniai ir laikini skirtumai realaus laiko dopamino išsiliejime į branduolį accumbens per laisvai pasirenkamą naujovę. Brain Res. 1997;776: 61-67. [PubMed]
Robinson DL, Wightman RM. Nomifensinas sustiprina antrinio dopamino signalus laisvai judančių žiurkių ventralinėje striatume. J Neurochem. 2004;90: 894-903. [PubMed]
Robinson DL, Heien ML, Wightman RM. Dopamino koncentracijos pasikartojimo dažnumas padidėja patinų žiurkių nugaros ir ventralinėje striatoje, kai vartojamos specifinės rūšys. J Neuroscience. 2002;22: 10477-10486. [PubMed]
Robinson DL, Hermans A, Seipel AT, Wightman RM. Greitojo cheminio ryšio stebėjimas smegenyse. Chem. Rev. 2008;108: 2554-2584. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. Žiurkių branduolio accumbens padidėja toninio ir fazinio etanolio sukelto dopamino skirtumai. Alkoholio Clin Exp Res. 2009;33: 1187-1196. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Robinson DL, Phillips PE, Budygin EA, Trafton BJ, Garris PA, Wightman RM. Antrosios pakopos dopamino pokyčiai lytinio elgesio metu žiurkių patinams. NeuroReport. 2001;12: 2549-2552. [PubMed]
Robinson DL, Wightman RM. Greitas dopamino išsiskyrimas laisvai judančiose žiurkėse. In: Michael AC, Borland LM, redaktoriai. Elektrocheminiai neurologijos metodai. CRC Spauda; Boca Raton: 2007. 17 – 34.
Roesch MR, Calu DJ, Esber GR, Schoenbaum G. Viskas, kas glitters… skiria dėmesio ir rezultatų tikimybę nuo prognozavimo klaidų signalų. J neurofiziolas. 2010;104: 587-595. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Roesch MR, Calu DJ, Schoenbaum G. Dopamino neuronai koduoja geresnį variantą žiurkėms, sprendžiant tarp skirtingo atidėjimo ar dydžio. Nat Neurosci. 2007;10: 1615-1624. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Realaus laiko cheminiai atsakai į branduolį accumbens diferencijuoja naudingus ir aversinius stimulus. Nat Neurosci. 2008;11: 1376-1377. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM. Dopaminas veikia kaip antrinis maisto paieškos moduliatorius. J Neuroscience. 2004;24: 1265-1271. [PubMed]
Romo R, Schultz W. Beždžionės vidurio smegenų dopamino neuronai: reakcijos į aktyvų prisilietimą savarankiškai inicijuotų rankų judesių nenumatymai. J neurofiziolas. 1990;63: 592-606. [PubMed]
Schultz W. Įvairūs dopamino funkcijos įvairiais laikotarpiais. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
Schultz W, Dickinson A. Prognozavimo klaidų neuronų kodavimas. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 473-500. [PubMed]
Sombers LA, Beyene M, Carelli RM, Wightman RM. Sinopminis dopamino perteklius branduolyje accumbens atsiranda dėl neuroninio aktyvumo ventralinio tegmentalio srityje. J Neuroscience. 2009;29: 1735-1742. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Spear LP, Varlinskaya EI. Jautrumas etanoliui ir kitiems hedoniniams dirgikliams paauglystės gyvūnų modelyje: poveikis prevencijos moksliniams tyrimams? Dev Psychobiol. 2010;52: 236-243. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Spear LP, Shalaby IA, plyta J. Lėtinis haloperidolio vartojimas vystymosi metu: elgesio ir psichofarmakologinis poveikis. Psychopharmacol. 1980;70: 47-58.
Stansfield KH, Kirstein CL. Naujojo elgesio poveikis paaugliams ir suaugusiems žiurkėms. Dev Psychobiol. 2006;48: 10-15. [PubMed]
Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Kokaino savęs išnykimas atskleidžia funkciškai ir laikinai skirtingus dopaminerginius signalus branduolyje accumbens. Neuronas. 2005a;46: 661-669. [PubMed]
Stuber GD, Roitman MF, Phillips PE, Carelli RM, Wightman RM. Greitas dopamino signalizavimas branduolyje accumbens atliekant kontingentinį ir nesusijusį kokaino vartojimą. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 853-863. [PubMed]
Suaud-Chagny MF, Chergui K, Chouvet G, Gonon F. Santykis tarp dopamino išsiskyrimo žiurkių branduolyje ir dopaminerginių neuronų išsiskyrimo aktyvumo vietinio in vivo rūgščių panaudojimo ventralinio tegmentalo srityje metu. Neurologija. 1992;49: 63-72. [PubMed]
Tepper JM, Trent F, Nakamura S. Postnatalinis žiurkių nigrostrialinių dopaminerginių neuronų aktyvumo vystymasis. Brain Res Dev Brain Res. 1990;54: 21-33.
Varlinskaya EI, Spear LP. Socialinės sąveikos paaugliams ir suaugusiems Sprague-Dawley žiurkėms: socialinio nepriteklių ir testo konteksto žinojimas. Behav Brain Res. 2008;188: 398-405. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Wahlstrom D“, „White T“, „Luciana M.“ Neurobilitaciniai įrodymai dėl dopamino sistemos aktyvumo pokyčių paauglystėje. Neurosci Biobehav Rev. 2010a;34: 631-648. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Wahlstrom D, Collins P, White T, Luciana M. Vystymosi pokyčiai dopamino neurotransmisijoje paauglystėje: elgesio pasekmės ir vertinimo klausimai. Smegenys Cogn. 2010b;72: 146-159. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Wightman RM, Heien ML, Wassum KM, Sombers LA, Aragona BJ, Khan AS, Ariansen JL, Cheer JF, Phillips PE, Carelli RM. Dopamino išsiskyrimas yra heterogeniškas žiurkių branduolių accumbens mikro aplinkoje. Eur J Neurosci. 2007;26: 2046-2054. [PubMed]
Wightman RM, Robinson DL. Laikini mesolimbinio dopamino pokyčiai ir jų susiejimas su „atlygiu“ J Neurochem. 2002;82: 721-735. [PubMed]