Kaip jūsų Cortex auga? (2011)

Abstraktus

Įvadas

Nuo pat in vivo Struktūrinis neuromografavimas, žievės anatomija pateko į ypač intensyvią kontrolę, o žievės tūris (CV) yra pagrindinis morfometrinis interesų indeksas. Iš pradžių skerspjūvio tyrimai parodė tvirtus ryšius tarp CV ir veiksnių, tokių kaip amžius, lytis, pažinimo gebėjimai ir ligos (Mechelli ir kt., 2005). Tuomet išilginiai tyrimai, galintys tiesiogiai išmatuoti anatominius pokyčius, parodė, kad (i) normalus CV vystymasis yra kreivė „apversta-U“ trajektorija (Giedd et al., 1999ir (ii) šiame kontekste CV keitimas bet kuriuo momentu dažnai yra prastesnis smegenų brendimo, seksualinio dimorfizmo ir patologijos žymuo, nei CV pokyčiai laikui bėgant (Giedd ir Rapoport, 2010). Vis dėlto, kartu su šiais pasiekimais, kelios įrodymų eilutės susiliejo, kad įrodytų, jog CV yra labai „sudėtinis“ žievės anatomijos matas, kuris integruoja (ir tokiu būdu potencialiai užgožia informaciją apie) keletą biologiškai skirtingų smegenų morfometrinių savybių.

Žievės tūris nustatomas pagal du skirtingus žievės lapo matmenis - paviršiaus plotą (SA) ir žievės storį (CT). Savo ruožtu paviršiaus plotą sudaro atviro žievės paviršiaus plotas arba „išgaubto korpuso plotas“ (CHA) ir žievės plotas, paslėptas sulci. Sulcinimo laipsnį galima nustatyti apskaičiuojant „gyrifikacijos indeksą“ (GI) - santykį tarp viso SA ir CHA (Van Essen ir Drury, 1997). Kaip CV (Schmitt ir kt., 2007) ir CV keitimas (Brans ir kt., 2008) šie įvairūs neuroanatominiai fenotipai, kurie kartu lemia CV, yra labai paveldimi (Panizzon ir kt., 2009; Rogers ir kt., 2010). Tačiau įvairūs CV lemiantys veiksniai yra atskiri evoliuciniai (Rakic, 1995), genetinis (Panizzon ir kt., 2009; Raznahan ir kt., 2010b) ir korinio (Chenn ir Walsh, 2002) procesus, kurie visi susilieja į vieną CV. Pavyzdžiui, ligos būsenos (Raznahanas ir kt., 2010a), bendri genetiniai variantai (\ tJoyner ir kt., 2009) ir aplinkos pokyčius (Parkas HJ, 2009) gali turėti atskirų pasekmių skirtingiems CV komponentams.

Nepaisant CHA, GI, SA ir CT, kurių kiekviena turi unikalią biologinę informaciją, tik CT buvo ištirtas išilgai (Shaw ir kt., 2008). Dėl to mažai žinoma apie tai, kaip CHA, GI, SA ir CT pokyčiai per tam tikrą laiką sąveikauja formuodami tipišką CV vystymąsi (Giedd et al., 1999) arba skirtumai tarp CV raidos tarp grupių, apibrėžtų pagal lytį ar ligos statusą (\ tGiedd ir Rapoport, 2010). Skerspjūvio bandymai suskaidyti CV kūrimą davė nenuoseklių rezultatų (Salat ir kt., 2004; Ostby ir kt., 2009).

Jei CT ir SA (ir SA - CHA ir GI) pokyčiai prisideda prie CV pokyčių, kurie skiriasi priklausomai nuo vystymosi stadijos ir lyties, dalijantis CV pokytis tampa esminiu žingsniu siekiant geriau suprasti žievės raidos biologinį pagrindą sveikatos srityje ir ligos (Geschwind ir Konopka, 2009). Todėl mes naudojome didžiausią žinomą tipiškų smegenų vystymosi išilginę duomenų bazę, apibūdinančią skirtingų smegenų savybių, kurios apibrėžia CV, apibendrinimo brendimo trajektorijas ir nustato, ar šių smegenų savybių pokyčiai prisideda prie CV tokiu būdu, kuris skiriasi priklausomai nuo amžiaus ir lyties.

Medžiagos ir metodai

Į 1274 sveikų moterų (647 žmonių / 319 skenavimą) ir vyrų (607 žmonių / 328 nuskaitymų) tarp 667 ir 3 metų buvo įtraukta iš viso 30 magnetinio rezonanso tyrimo smegenų skenavimas.Dalyvio charakteristikos apibendrintos Lentelė 1]. Visi sMRI nuskaitymai buvo T-1 svertiniai vaizdai su gretimais 1.5 mm ašiniais griežinėliais ir 2.0mm koronais, gaunami tuo pačiu 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa skaitytuvu, naudojant 3D sugadintą gradientą, atkurtą aido seką. Kiekvienas nuskaitymas buvo apdorotas naudojant gerai patvirtintą ir visiškai automatizuotą MRI analizės metodiką (Im ir kt., 2008), kuris apskaičiuoja bendrą CV, ir sukuria 3 dimensijos sukonstruoto žievės lapo rekonstrukciją, iš kurios gaunamos keturios metrikos; vidutinė CT per maždaug 80,0000 taškus (viršūnių) ant žievės paviršiaus; iš viso SA; bendras CHA; ir GN.

 

Lentelė 1

Dalyvių charakteristikos

Mes naudojome mišrius modelius (Pinheiro ir DM, 2000), siekiant įvertinti fiksuotą amžiaus, lyties ir šių terminų sąveikos poveikį kiekvienai priemonei. Lizdiniai atsitiktinių efektų terminai, modeliuojami šeimoje ir priklausomybėje nuo stebėjimų. Taigi (naudojant kubinį KT augimą su amžiumi kaip pavyzdį), i-osios šeimos j-to asmens k-to laiko taško KT buvo modeliuojamas taip:

CT_ijk = Priimti + d_i +d_ij + ß₁(lytis) + ß₂(amžius) + ß₃(amžius²) + ß₄(amžius³) ß₅(lytis * amžius) + ß₆(lytis * amžius²) + ß₇(lytis * amžius³) + e_ijk

Kiekvienam dominuojančiam morfometriniam indeksui F-testas pirmą kartą buvo naudojamas siekiant nustatyti, ar kubinis, kvadratinis ar tiesinis augimo modelis geriausiai atitinka duomenis. Tada buvo naudojamas „Likelihood Ratio“ testas, siekiant nustatyti, ar modelis, apimantis sąveiką tarp amžiaus ir lyties, prognozavo žymiai didesnį susidomėjimo matavimo skirtumą, palyginti su paprastesniu modeliu, apimančiu tik amžiaus ir pagrindinį lyties poveikį (ty jei augimas kreivė „forma“ dominuojančiai priemonei buvo labai skirtinga tarp vyrų ir moterų). Kai augimo trajektorijoje nebuvo pastebėti reikšmingi lyties skirtumai, buvo atliktas antrasis tikimybės santykio testas, siekiant nustatyti, ar modelis, įskaitant lytį ir pagrindinį lyties poveikį, prognozavo žymiai didesnį interesų matavimo skirtumą, palyginti su modelis, įskaitant vien tik amžių (ty, jei augimo kreivė „aukštis“ vyrams ir moterims reikšmingai skiriasi). Visi modeliai buvo paleisti naudojant „vidurio centrą“, kad lytinio laikotarpio koeficientas būtų susijęs su pagrindiniu sekso poveikiu vidutinio amžiaus (13.11 metų), o ne nulio amžiaus. Tiems morfometriniams rodikliams, kurie laikėsi nelinijinių vystymosi trajektorijų, „amžius prie piko“ buvo nustatytas sprendžiant augimo trajektorijos lygties pirmojo laipsnio derinį, kuris buvo nustatytas šiam morfometriniam indeksui, naudojant mišrią modeliavimą.

Siekiant kiekybiškai įvertinti santykinį CT ir SA pokyčių į CV pasikeitimą, GI ir CHA pokyčius į SA pokyčius, kiekvienos priemonės augimo trajektorijas pavertėme metinėmis procentinėmis pokyčių trajektorijomis. Jei žievė laikoma lapu, CV yra CT ir SA produktas. Atsižvelgiant į tai, procentinis CV pokytis yra procentinė CT ir SA pokyčių suma. Panašiai, atsižvelgiant į tai, kad SA yra CHA ir GI produktas, procentinis SA pokytis yra CHA ir GI procentinių pokyčių suma. Šiuos santykius galima išnaudoti, norint kiekybiškai įvertinti santykinę CT, SA, CHA ir GI pokyčių įtaką CV pokyčiams.

rezultatai

Vyrų ir moterų pirmojo gyvenimo aprašymo grafiko keitimas su amžiumi [Fig1], pakartojome ankstesnes išvadas mažesniame pavyzdyje (Lenroot ir kt., 2007); CV seka apverstą U kubinę trajektoriją (F_2,629 = 64.7, p <0.0001), kuris pasiekia didžiausią vertę vėlyvoje vaikystėje / ankstyvoje paauglystėje ir vėliau mažėja greičiu, kol stabilizuojasi 3^rd gyvenimo dešimtmetį; vyrų ir moterų absoliutus CV yra didesnis (t = 14, p <0.00005); ir CV trajektorijos yra lytiniu požiūriu dimorfiškos [tikimybės santykis (LR) = 18, p = 0.0002], vėliau vyrams (9.3 m.) didžiausia, nei moterims (8 m.). Du CV lemiantys veiksniai - CT ir SA - taip pat eina apversta-U kubine trajektorija (F_2,629= 12.8, p <0.0001 ir F_2,629= Atitinkamai 66.8, p <0.0001), o tai didžiausia ankstesnė KT, o ne abiejų lyčių SA. Trajektorijos formos ir amžius pasiekiančios smailės vertės yra seksualiai dimorfiškos SA (trajektorijos skirtumas: LR = 32.9, p <0.0001 / smailė = 9.7 metai vyrų ir 8.1 metų moterys), bet ne KT (LR = 0.45, p = 0.8 / pikas = 8.6 m. Vyrai, palyginti su 8.4 m. Moterimis). Du SA lemiantys veiksniai - CHA ir GI - taip pat seka apverstomis U kubinėmis trajektorijomis [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, p <0.0001)]. Trajektorijos formos buvo seksualiai dimorfiškos tiek CHA (LR = 27.4, p <0.0001), tiek GI (LR = 11.1, p = 0.01). Išgaubto korpuso plotas nuo 3 metų stipriai auga abiejų lyčių atstovams, tačiau vyrams (15.2 m.) Viršūnę pasiekia daug vėliau nei moterims (11.8 m.). Priešingai, didžiausios GI vertės būna apatinėje mūsų amžiaus riboje abiejų lyčių atstovams, o vėliau stabiliai mažėja. Ir CHA (t = 15.7, p <0.00005), ir GI (t = 4.8, p <0.00005) vyrams yra didesnis nei moterų. Tiriamo amžiaus intervalo metu vyrų ir moterų vidutinės grupės trajektorijos nesikerta dėl CV, CT, SA, CHA ar GI.

 

1 pav

Kortikos apimties ir kiekvienos jo subkomponentų vystymosi trajektorijos vyrams ir moterims

Siekiant geriau iliustruoti CT ir SA įnašų į CV pokyčius, taip pat CHA ir GI pokyčius, mes nustatėme kiekvienos iš šių priemonių metinį procentinį pokytį nuo amžiaus [2 pav]. 2a pav atskleidžia, kad spartus CV plėtimasis vaikystėje vienodai priklauso nuo CT ir SA pokyčių patelėms, o vyrų CV pokyčius apie 2 / 3 sudaro SA. Be to, per visą ištirtą amžiaus grupę CV pokyčių lyties skirtumai atsiranda dėl lyties skirtumų, kaip SA, o ne su CT keičiasi su amžiumi. Kadangi CT brendimo tempas mažai skiriasi tarp lyties, spartesnis ir tvaresnis SA padidėjimas vyrams (po to lėtesnis SA praradimas), reiškia pavėluotą CV smailę, palyginti su moterimis (po to lėtesnis CV praradimas). 2b pav rodo, kad veiksniai, lemiantys lyties skirtumus SA brandinimo metu, skiriasi nuo amžiaus. Lyties skirtumai tarp vaikų augimo tempo vaikystėje taip pat prisideda prie lyties skirtumų CHA ir GI brendimo metu, tačiau laikui bėgant GI brendimo lyties skirtumai tampa mažesniu SA pokyčių lytinių skirtumų komponentu. Taigi, ne 12.9 metų amžiaus (kai susilieja GI pokyčių trajektorijos vyrams ir moterims), lyties skirtumai SA pokyčiuose yra beveik visiškai apskaičiuoti CHA. Tačiau abiejose lytyse CHA nuostoliai sudaro mažesnę vėlyvųjų paauglių SA nuostolių dalį, nei mažinant GN.

 

2 pav

a) Žiurkių tūrio (CV), storio (CT) ir paviršiaus ploto (SA) procentinis pokytis vyrų ir moterų amžiui: Santykiniai CT ir SA įnašai į CV didėja vaikystėje yra seksualiai dimorfiniai. Sekso skirtumai tarp garsumo pokyčių ...

Diskusija

Mūsų tyrimas pirmą kartą parodo, kaip brendimo pokyčiai ir seksualiniai dimorfizmai atsiranda per sudėtingą kelių skirtingų žievės anatomijos aspektų sąveiką. „Ne visi CV pokyčiai yra lygūs“, nes CV pokyčiai yra tokie skirtingi, kaip CT, CHA ir GI pokyčiai, priklausomai nuo nagrinėjamos lyties ir vystymosi fazės. Šių disociacijų žinojimas leidžia naujai susiaurinti tų genetinių ir aplinkos veiksnių, kurie grindžiami norminiais ir patologiniais skirtingais žievės pokyčiais, paiešką. Pavyzdžiui, lytiškai dimorfinių smegenų anatomijos tyrimai sveikų žmonių viduje tik neseniai buvo pradėti nuo skerspjūvio palyginimo su tūrio matavimais, kad daugiau dėmesio būtų skiriama lytinių skirtumų tūrio smegenų brandinimo tempui (Lenroot ir kt., 2007). Dabar parodome, kad seksualinis dimorfizmas CV brendimo dinamikoje pats savaime yra besivystančios lyties skirtumų CHA (kuris kinta priklausomai nuo radialinio smegenų dydžio), o ne žievės lankstymo laipsnis (indeksuojamas pagal GI) arba CT. Konkrečiai kalbant, lyties skirtumai CV pokyčiuose su amžiumi didžia dalimi priklauso nuo vėluojamo smailės ir lėtesnio vėlesnio CHA sumažėjimo vyrams, palyginti su moterimis. Be to, kadangi nepavyko rasti reikšmingų lyties skirtumų tarp bendro vidutinio KT pokyčio tempo, mūsų tyrimas rodo, kad kiti, nežieviniai, radialinio smegenų dydžio veiksniai turi būti seksualiai dimorfiniai CHA ir CV vystymosi veiksniai. Taigi, svarbiausi tolesni žingsniai, susiję su lyties skirtumų atskyrimu CV pokyčių tempe, bus (i) išilgai ištirti, kaip su kortikos žievės pagrindu atsirandančios audinių masės radialiniai matmenys keičiasi su amžiumi, ir (ii) tada nustatyti, kaip lyties skirtumai šis radialinis brendimas kyla dėl smegenų baltos, subkortikinės pilkosios medžiagos ir smegenų skysčio tūrio pokyčių.

Mūsų rezultatai taip pat turi reikšmingų pasekmių būsimiems atipinio smegenų vystymosi tyrimams. Pvz., Gerai nustatyta, kad vaikystėje autizmo atveju vyrams yra didesnė rizika nei moterims ir kad ankstyvojoje vaikystėje atsiradęs sutrikimas yra glaudžiai susijęs su CV augimu (Raznahanas ir Boltonas, 2008). Dabar, kai išgyvename CV, subrendus, kaip šie du pagrindiniai ASD fenotipo aspektai gali būti siejami su naujomis (bet išbandomomis) hipotezėmis, kad ASD rizikos veiksniai veikia, kai brandinama SA (o ne CT). 2a pav iliustruoja, kodėl tikėtina, kad aberrantinis SA brandinimas turėtų maksimalų poveikį CV vystymuisi ankstyvojoje vaikystėje, o vyrams, o ne moterims. Tokios įžvalgos rodo, kad biologinės studijos dėl labai paveldėtų neurologinio vystymosi sąlygų, pvz., Autizmo, yra prastai reikalingos, nes žinoma, kad genetiniai CT ir SA poveikiai iš esmės nesutampa (Panizzon ir kt., 2009).Joyner ir kt., 2009). Mūsų išvadose taip pat pateikiami tvirtiausi įrodymai, kad atskirų CV komponentų pokyčių nustatymas ligos būsenose gali padėti „datuoti“ vystymosi įžeidimus. Pvz., Kadangi mes matome, kad didžiausias GI pasiekiamas vaikystėje arba prieš ją (kuri susilieja su kitų primatų tyrimais).Kochunov ir kt., 2010)) žievės žaizdų svyravimai atsiranda kaip potencialiai naudingas šio svarbaus ankstyvojo vystymosi lango žymuo.

Mūsų pateiktos išvados turėtų būti svarstomos atsižvelgiant į tam tikrus įspėjimus. Pirma, dalyvių įdarbinimo metu buvo taikomi atmetimo kriterijai (išsamiauGiedd et al., 1996)) apriboti galimus trukdančius veiksnius, tokius kaip psichikos ligos ar vystymosi negalios asmeninė ar šeimos istorija. Dėl to, kad mūsų didelio išilginio mėginio vidinio galiojimo stiprinimas yra naudingas, turi būti suderinti galimi netyčinio atrankos šališkumo trūkumai kitiems atributams, kurie taip pat gali būti susiję su smegenų vystymosi skirtumais, pvz., IQ. Antra, nors mūsų tyrimas yra pirmasis, kuris lygiagrečiai apibūdina keletą skirtingų CV determinantų vystymosi trajektorijas, mes negalėjome ištirti, kaip specifiniai genetiniai ir aplinkos skirtumai gali veikti ir sąveikauti per vystymosi laiką, kad sukurtume kiekvieną aprašytą anatominę trajektoriją. Trečia, norint išspręsti klausimą, kaip KT, CHA ir GI pokyčiai prisideda prie CV pokyčių, absoliutų anatominių pokyčių kiekvienos iš šių skirtingų dydžių sąmatos turėjo būti konvertuojamos į bendrą ir palyginamą procentinę pokyčio metriką. Tačiau absoliutus pokytis gali būti tinkamesnis fenotipas nei procentinis pokytis, siekiant spręsti įvairius klausimus apie vystymosi pokyčius smegenų anatomijoje. Ketvirta, daugelis mūsų tyrime išnagrinėtų CV sudedamųjų dalių iš esmės gali būti toliau suskaidyti (pvz., Storio pokyčiai skirtingose ​​Kortelių sluoksniuose, prisidedančiuose prie KT, pokyčiai sulčių gylyje ir sulcinis ilgis, kaip GN), ir tai bus svarbus dėmesys tolesniam darbui, kaip ir toliau, sMRI įsigijimo ir apdorojimo metodai.

Nepaisant šių apribojimų, mūsų tyrimas pirmą kartą parodo, kaip biologiškai skirtingi CV lemiantys veiksniai prisideda prie CV pokyčių tokiu būdu, kuris labai skiriasi nuo lyties ir vystymosi etapo. Žinios apie šiuos disociacijas leidžia ateityje užduoti klausimus dėl žievės brandinimo priežasčių ir pasekmių.

Padėka

Išnašos

Nuorodos