„Striatum“ paaugliams skiria atlygį skirtingai nei suaugusiesiems (2012)

Proc Natl Acad Sci JAV A. 2012 m. sausio 31 d.;109(5):1719-24. Epub 2012 sausio 17 d.

Šaltinis

Neurologijos katedra, Pitsburgo universitetas, Pitsburgas, PA 15260, JAV.

Abstraktus

Paaugliai dažnai skirtingai nei suaugusieji reaguoja į tuos pačius ryškius motyvuojančius kontekstus, tokius kaip bendraamžių sąveika ir malonūs dirgikliai. Norint suprasti šį reiškinį, taip pat rimtų elgesio ir psichikos pažeidžiamumų, tokių kaip piktnaudžiavimas narkotikais, nuotaikos sutrikimai ir šizofrenija, pagrindus labai svarbu apibūdinti paauglių nervinio apdorojimo skirtumus. Manome, kad su amžiumi susiję pokyčiai, kaip pagrindiniai dirgikliai apdorojami pagrindiniuose smegenų regionuose, gali lemti unikalius paauglystės polinkius ir pažeidžiamumą. Kadangi motyvuotas elgesys yra pagrindinė problema, labai svarbu, kad su amžiumi susiję smegenų veiklos palyginimai būtų atliekami motyvavimo kontekste. Atlikdami už atlygį motyvuotą instrumentinę užduotį, palyginome vieno vieneto aktyvumą ir vietinio lauko potencialą paauglių ir suaugusių žiurkių branduolyje (NAc) ir nugaros juostoje (DS). Šie regionai yra įtraukti į motyvuotą mokymąsi, atlygio apdorojimą ir veiksmų atranką. Pranešame apie paauglių neuronų apdorojimo skirtumus DS – regione, kuris dažniausiai siejamas su mokymusi, o ne su atlygio apdorojimu suaugusiems. Tiksliau, paaugliai, bet ne suaugusieji, turėjo didelę dalį neuronų DS, kurie aktyvavosi laukiant atlygio. Panašesni atsako modeliai buvo pastebėti dviejų amžiaus grupių NAc. DS vieno vieneto aktyvumo skirtumai buvo nustatyti nepaisant panašių vietinio lauko potencialo svyravimų. Šis tyrimas rodo, kad paaugliams regionas, labai svarbus mokymuisi ir įpročių formavimui, labai reaguoja į atlygį. Taigi jis siūlo mechanizmą, kaip atlygis gali skirtingai formuoti paauglių elgesį ir padidinti jų pažeidžiamumą emociniams sutrikimams.

Raktiniai žodžiai: vystymasis, baziniai ganglijos, priklausomybė, depresija, elektrofiziologija

Paauglystėje įvyksta daugybė neurologinio vystymosi pokyčių (1), kurie gali turėti įtakos svarbių įvykių, pvz., apdovanojimo stimulų, apdorojimui. Tokie nervinio apdorojimo pokyčiai gali būti kai kurių įprastų paauglių elgsenos polinkių, pastebėtų įvairių žinduolių rūšių, pagrindas, pavyzdžiui, padidėjęs rizikos prisiėmimas (1-5), taip pat padidėjęs polinkis vystytis tokiems sutrikimams kaip priklausomybė, depresija ir šizofrenija (6-8). Kad suprastume šių pažeidžiamumų neuroninį substratą, pirmiausia turime daugiau sužinoti apie tipiškus paauglių smegenų nervinio apdorojimo modelius, palyginti ir supriešinti su suaugusiųjų.

Iš esmės kiekvienas elgesio ir psichikos pažeidžiamumas paauglystėje išryškėja motyvaciniuose kontekstuose. Todėl motyvuoto elgesio metu svarbu palyginti paauglių nervinę veiklą su suaugusiųjų. Motyvuotas elgesys yra veiksmas, kuris palengvina fizinio ryšio tarp organizmo ir dirgiklių koregavimą (pvz., konkretaus atlygio tikimybė arba artumas jam).9). Tačiau tokie elgesio kontekstai natūraliai apsunkins nervinės veiklos analizę: kaip mes žinome, kad nerviniai skirtumai atspindi ne tik elgesio skirtumus tarp dviejų amžiaus grupių? Ar neuroninio apdorojimo skirtumus tiesiog lemia elgesio painiava, ar yra daugiau pagrindinių skirtumų tarp būdų, kaip paaugliai užkoduoja ir apdoroja svarbiausius įvykius motyvaciniame kontekste? Atlikome in vivo vieno vieneto elektrofiziologinį įrašymą, kad palygintume paauglių ir suaugusiųjų nervinį aktyvumą svarbiausių įvykių metu, kai elgsenos rezultatai buvo neatskiriami tarp dviejų grupių (pvz., atlygio gavimo delsos vėlyvose sesijose, kai užduotis buvo gerai išmokta). Tai darydami efektyviai panaudojome „elgesio spaustuką“, kuris leido mums nustatyti esminius su amžiumi susijusius apdorojimo skirtumus, kurių našumas nesupainiojo.

Nors didžioji dalis paauglių smegenų dar turi būti ištirta tokiu būdu, mes sutelkėme dėmesį į nugaros striatumą (DS) ir branduolį accumbens (NAc) dėl jų pagrindinio vaidmens motyvuotame elgesyje. Kartu šie smegenų regionai yra susiję su mokymosi ryšiu, įpročių formavimu, atlygio apdorojimu ir adaptyvia elgesio modelių kontrole.10-13). Striatumas gauna projekcijas iš žievės regionų, dalyvaujančių jutiminiuose, motoriniuose ir pažinimo procesuose (14), taip pat dopaminerginė įvestis (15). NAc, ventralinio striatumo dalis, gauna aferentus iš migdolinio kūno (16) ir prefrontalinę žievę (17) ir dopaminerginius aferentus iš ventralinės tegmentinės srities (18). NAc laikomas pagrindiniu motyvacijos pavertimu veiksmu (19) ir yra pagrindinis kai kurių dabartinių hipotezių, susijusių su neurobiologiniais paauglių rizikos prisiėmimo ir pojūčių ieškojimo pagrindais, pagrindas (5, 20, 21).

rezultatai

Neuroninio vieneto aktyvumas buvo užfiksuotas iš DS ir NAc (S1) paauglių (n = 16) ir suaugęs (n = 12) žiurkės, išmokusios susieti instrumentinį veiksmą (kišimą) su atlygio rezultatu (maisto granulėmis); Pav 1A). Elgsenos duomenys rodomi kartu (Pav 1 B – D), nes statistinių skirtumų tarp regionų nepastebėta. Nebuvo jokių reikšmingų su amžiumi susijusių skirtumų, susijusių su treniruočių skaičiumi per sesiją [F(1, 1) = 1.74, P = 0.20]; delsa nuo signalo iki instrumentinio smūgio [F(1, 1) = 0.875, P = 0.36]; arba delsa nuo instrumentinio dūrio iki patekimo į maisto lovelį [F(1, 1) = 0.82, P = 0.36]. Atrodė, kad ankstyvųjų seansų delsa nuo signalo pradžios iki instrumentinio smūgio skyrėsi, nors tai nebuvo statistiškai reikšminga ir tai lėmė trys išskirtiniai gyvūnai, kurie dar nebuvo išmokę asociacijos (Pav 1C, Įsiuvas). Nuo 4 sesijos visos priemonės pasiekė stabilų maksimumą abiejose amžiaus grupėse. Šių seansų metu vidutinis suaugusiųjų ir paauglių latentinis laikotarpis nuo instrumentinio atsako iki patekimo į maisto dubenį buvo (vidurkis ± SEM) atitinkamai 2.47 ± 0.12 s ir 2.54 ± 0.17 s.

Pav. 1.

Elgesio užduotis ir atlikimas. (A) Užduotis buvo atlikta operantinėje dėžutėje su trimis skylutėmis vienoje sienoje ir maisto loveliu kitoje sienoje. Bandymai prasidėjo, kai centrinėje skylėje (Cue) užsidegė šviesa. Jei žiurkė įsmeigė į tą skylę (Poke), ...

Pastebėtas nuoseklus DS nervinių populiacijų atsakas aplink instrumentinį kišimą ir maisto įvedimą, kai žiurkės išmoko veiksmo ir rezultato ryšį ir atliko daugybę bandymų kiekvienoje sesijoje (ty 4–6 seansuose; S2A). Atidžiau išnagrinėjus šią veiklą 4–6 seansų metu, atskleidžiamas kai kurių neuronų grupių veiklos panašumas, tačiau reikšmingų skirtumų kitose (Pav 2). Maždaug 10% užfiksuotų neuronų suaktyvėjo bandymo pradžioje, o kelios ląstelės buvo slopinamos (Pav 2 A ir C, Left). Paauglių ir suaugusiųjų šaudymo dažnio pasiskirstymas Z- balai tuo metu nesiskyrė (Z = 1.066, P = 0.29; Pav 2B, Left). Taip pat nebuvo jokių su amžiumi susijusių aktyvuotų, slopintų ir nereikšmingų neuronų proporcijų skirtumų [χ2(2, n = 570) = 2.35, P = 0.31; Lentelė 1]. Aktyvuotų ląstelių dalis ir jų aktyvumo mastas padidėjo abiejose grupėse prieš instrumentinį atsaką, nors toks padidėjimas buvo didesnis paaugliams (Z = −2.41, P = 0.02; Pav 2B, Centras). Su amžiumi susiję atsako tipo proporcijų skirtumai per 0.5 s iki instrumentinio smūgio buvo reikšmingi [χ2(2, n = 570) = 10.01, P < 0.01], poveikį lemia didesnė suaugusiųjų slopinamų vienetų dalis (Z = 3.05, P <0.01; Lentelė 1). Iš karto po instrumentinio atsako ląstelės, kurios anksčiau buvo aktyvuotos, buvo slopinamos, kaip ir daugelis vienetų, kurie anksčiau nebuvo aktyvuoti (Pav 2A, Centras). Tai lėmė trumpalaikį gyventojų aktyvumo sumažėjimą, kuris vėl padidėjo atsižvelgiant į amžių, o statistiniai skirtumai tarp paauglių ir suaugusiųjų aktyvumo tęsėsi 0.5 s po instrumentinio atsako (Z = 2.19, P = 0.03; Pav 2B, Centras). Per šį laikotarpį atsakymų tipų proporcijos vėl skyrėsi tarp dviejų [χ2(2, n = 570) = 10.57, P < 0.01], nes didesnė dalis suaugusiųjų aktyvuotų vienetų (Z = 2.87, P <0.01; Pav 2C, Centras ir Lentelė 1). Daugelis tų pačių neuronų, kurie padidino savo aktyvumą prieš instrumentinį kišimą, buvo laikinai slopinami ir vėl suaktyvėjo prieš patenkant į maisto lovelį (šilumos diagramos eilutės rodo raudonai mėlynai raudoną raštą Pav 2A, Centras). Šio modelio laikas paaugliams ir suaugusiems skyrėsi. Didelė dalis paauglių neuronų liko aktyvuoti iki atlygio. Tokių „atlygio laukimo neuronų“ suaugusiesiems buvo nedaug (Pav 2A, teisė). Be laiko skirtumų, paauglių neuronai, kurie aktyvavosi likus 0.5 s iki patekimo į maisto lovelį, taip pat pasiekė didesnį dydį (Z = −7.63, P <0.01; Pav 2B, teisė). Šis bendras veiklos modelis buvo gana stabilus per 4–6 sesijas (Filmas S1), nors atsitiktinė vienetų atranka rodo kai kurių vienetų kintamumą vienetų viduje (S3). Aktyvuotų ir slopintų vienetų proporcijos skyrėsi [χ2(2, n = 570) = 41.18, P < 0.01], atitinkamai paaugliams ir suaugusiems, kurių aktyvuotų (Z = −6.21, P < 0.01) ir slopinami vienetai (Z = 4.59, P <0.01; Pav 2C, teisė ir Lentelė 1). Per 0.5 s po to, kai pasiekė maisto lovelį, paaugliai ir toliau rodė stipresnį aktyvumą (Z = –6.43, P < 0.01). Aktyvuotų, slopintų ir nereikšmingų medžiagų proporcijos išliko kitokios, kaip ir prieš pat patekimą į maisto lovelį [χ2(2, n = 570] = 31.18, P <0.01; Pav 2C, teisė ir Lentelė 1). Vėlgi, paaugliai turėjo didesnę aktyvuotų vienetų dalį (Z = –4.89, P < 0.01) ir mažesnė slopintų vienetų dalis šiuo metu (Z = 4.36, P <0.01).

Pav. 2.

DS padalinio veikla. (A) Šilumos grafikai rodo kiekvieno paauglio fazinį aktyvumą vienu vienetu (n = 322) ir suaugęs (n = 248) vienetas (eilutė) per 4–6 sesijas, laikas užfiksuotas iki užduoties įvykių ir išdėstytas nuo mažiausio iki didžiausio vidutinio dydžio. Pertraukos ...
1 lentelė.

Paauglių ir suaugusiųjų DS ir NAc vienetų aktyvumo palyginimai pasirinktais laiko langeliais

NAc vidutinis paauglių ir suaugusiųjų aktyvumas nuo mažų ar kintančių su užduotimis susijusių reakcijų keitėsi iki nuoseklesnių modelių (S2B). Iki 4 seanso abiejų grupių fazinis aktyvumas instrumentinio smūgio metu padidėjo, o vėliau sumažėjo. Šis modelis buvo ryškesnis prieš ir po atlygio (maisto įvedimo). Atidesnis NAc fazinio nervinio aktyvumo tyrimas atskleidžia keletą artimų neuronų aktyvavimo ir slopinimo modelio ir masto panašumų, taip pat kai kurių reikšmingų skirtumų (Pav 3). Konkrečiai kalbant, užsidegus signalinei šviesai, paaugliams ir suaugusiems suaktyvėjo maždaug 10 % NAc neuronų, kai kurie neuronai buvo slopinami, ir šiuo metu nebuvo reikšmingo su amžiumi susijusių aktyvuotų ar slopintų neuronų dalies skirtumo. χ2(2, n = 349) = 1.51, P = 0.47], o bendras gyventojų aktyvumas nesiskiria (Z = 1.82, P = 0.07; Pav 3, Left). Kai neuronai buvo suaktyvinti bandymui, jie buvo linkę išlikti aktyvūs tol, kol gyvūnas nepateks į ėdalo lovelį. Laikinoji dinamika buvo tokia, kad tam tikra neuronų dalis stipriau suaktyvėjo tiek instrumentinio smūgio, tiek maisto patekimo metu. Nėra su amžiumi susijusių gyventojų aktyvumo skirtumų (Z = –0.16, P = 0.87) arba vieneto kategorijų proporcijos [χ2(2, n = 349) = 0.22, P = 0.90] buvo rasta per 0.5 s iki instrumentinio smūgio. Po instrumentinio smūgio suaugusieji parodė didesnį vidutinį aktyvumą (Z = 4.09, P < 0.01) ir vienetų kategorijų proporcijų skirtumai [χ2(2, n = 349) = 7.23, P = 0.03] dėl didesnės suaugusiųjų aktyvuotų neuronų dalies (Z = 2.53, P = 0.01; Pav 3C, Centras ir Lentelė 1). Panašiai didesnis vidutinis suaugusiųjų aktyvumas buvo pastebėtas likus 0.5 s iki maisto patekimo (Z = 2.67, P < 0.01), ir vėl buvo pastebėtos skirtingos vienetų kategorijų proporcijos [χ2(2, n = 349) = 6.64, P = 0.04] ​​dėl žymiai didesnės suaugusiųjų aktyvuotų vienetų proporcijų (Z = 2.32, P = 0.02; Pav 3C, teisė ir Lentelė 1). Per šį laikotarpį neuronų aktyvumas vis dar buvo tam tikras stabilumas, tačiau mažesnis nei DS (Filmas S2). Per 0.5 s po patekimo į maisto lovelį reikšmingo su amžiumi susijusių gyventojų aktyvumo skirtumo nebuvo (Z = −0.61, P = 0.54), nors buvo vienetinių proporcijų skirtumų [χ2(2, n = 349) = 7.81, P = 0.02]. Tai atspindėjo žymiai didesnę slopintų paauglių vienetų dalį šiuo metu (Z = −2.81, P <0.01; Pav 3C, teisė ir Lentelė 1). Taigi, nors tarp grupių buvo tam tikrų skirtumų, bendras nervinių reakcijų modelis (ir aktyvumas tarp vienetų) buvo panašesnis NAc nei DS.

Pav. 3.

NAc vieneto veikla. (A) Šilumos diagramos rodo paauglį (n = 165; Aukštutinė) ir suaugęs (n = 184; Sumažinti) normalizuotas kiekvieno 4–6 seansų neurono šaudymo dažnio aktyvumas, laikas užrakintas užduoties įvykiams. (B) Vidutinis normalizuotas visų paauglių šūvių dažnio aktyvumas ...

Vidutinės normalizuotos LFP spektrogramos buvo panašios paaugliams ir suaugusiems tiek NAc, tiek DS (Pav 4). Prieš patenkant į maistą, NAc tiek paaugliams, tiek suaugusiems buvo sumažėjusi galia β (13–30 Hz) ir γ (> 30 Hz) juostose, o suaugusiesiems γ galia sumažėjo labiau. Po patekimo į maisto lovelį abi grupės parodė trumpalaikį β galios padidėjimą, kurio centre buvo apie 20 Hz. Pastebėta tendencija didinti paauglių LFP galią žemesniais dažniais, tokiais kaip θ (3–7 Hz) ir α (8–12 Hz), o reikšmingi su amžiumi susiję skirtumai buvo nustatyti praėjus ~500 ms po valgio įvedimo (Pav 4 A ir B). Panašūs modeliai buvo pastebėti DS: šiek tiek stipresnis suaugusiųjų β galios padidėjimas iš karto po patekimo į maisto lovelį (Pav 4 C ir D). Apskritai statistiniai kontrasto žemėlapiai (Pav 4 B ir D) parodo paauglių ir suaugusiųjų su atlygiu susijusios LFP veiklos panašumą įvairiais dažniais, išskyrus keletą pažymėtų išimčių.

Pav. 4.

Paauglių ir suaugusiųjų LFP apie atlygį NAc ir DS. (A ir C) paauglys (Aukštutinė) ir suaugęs (Sumažinti) spektrogramos, rodančios normalizuotos LFP galios padidėjimą ir sumažėjimą NAc (Left) ir DS (teisė) užrakintas iki patekimo į maisto lovelį. ...

Diskusija

Mes nustatėme stiprų su atlygiu susijusį aktyvavimą paauglių, bet ne suaugusiųjų DS, struktūrą, susijusią su įpročių formavimu ir adaptyvia elgesio modelių kontrole (11-13, 22). NAc reagavo panašiai abiejose amžiaus grupėse; nors NAc buvo pastebėti kai kurie vieneto aktyvumo skirtumai, šie skirtumai buvo mažesni ir laikinesni, o nervinio aktyvumo laiko eiga tarp šio regiono grupių buvo labai panaši. Šie radiniai rodo regioninį nevienalytiškumą, susijusį su atlygio apdorojimu bazinių ganglijų struktūrų funkcinėje brandoje paauglystėje, o kartu su DS rodo, kad iki šiol buvo nepastebėta paauglių nervų apdorojimo skirtumų vieta, kuri gali būti tiesiogiai susijusi su su amžiumi susijusiems pažeidžiamumui. Taip pat nustatėme, kad nors vieneto lygiu buvo pastebėti reikšmingi su amžiumi susiję skirtumai, tokie skirtumai nebuvo lengvai pastebimi LFP svyravimų galioje, kurie yra labiau panašūs į didesnio masto regioninius fMRI ir EEG signalus.23).

Fazinės nervinės veiklos duomenys rodo, kad tikslus DS vaidmuo laukiant atlygio arba apdovanojančių dirgiklių įtaka jo nervinėms vaizdinėms paaugliams ir suaugusiems skiriasi. Abi grupės turėjo vienetus, kurie suaktyvėjo bandymų pradžioje, trumpam buvo slopinami atliekant instrumentinį atsaką ir vėl suaktyvėjo. Tarp jų, kaip ir kituose tyrimuose, suaugusiųjų skyriai buvo suaktyvinti anksčiau ir grąžinti į pradinį lygį prieš atlygį (24, 25). Priešingai, jų paauglių kolegų aktyvinimas išliko iki atlygio gavimo. Taigi, tik paaugliai turėjo didelę grupę tokių, kurie gali būti apibūdinti kaip atlygio laukiantys neuronai DS. Nors kiti anksčiau stebėjo išankstinio atlyginimo aktyvumą DS (24-26), svarbiausia yra tai, kad paaugliai ir suaugusieji turi skirtingą pusiausvyrą ir laiko eigą tokios veiklos modeliuose. Manoma, kad striatumas atlieka tiesioginį vaidmenį situacijos ir veiksmų asociacijose (25) ir gali būti „aktoriaus-kritiko“ modelio veikėjas, nukreipiantis elgesį link naudingesnių veiksmų (27). Striatumas gauna dopamino įvestį iš juodosios medžiagos ir glutamato projekcijas iš žievės sričių; ji siunčia GABA projekcijas į globus pallidus, kuri toliau projektuojasi į talamus, galiausiai grįžta į žievę. Aferentiniai signalai iš nesubrendusios prefrontalinės žievės arba bazinių ganglijų regionų iš dalies gali lemti amžiui būdingus modelius, šiuo metu stebimus DS. Iš tiesų, šios užduoties metu mes anksčiau stebėjome sumažėjusį slopinimą ir padidėjusį aktyvavimą paauglių orbitofrontalinėje žievėje (OFC).28), kuris tiesiogiai projektuoja šį DS regioną (29).

Remiantis ankstesniais pranešimais apie padidėjusius LFP θ ir β virpesius DS savanoriško elgesio metu (30, 31), tiek paaugliai, tiek suaugusieji juos eksponavo prieš ir po valgio. Nepaisant didelių vieno vieneto aktyvumo skirtumų DS, LFP svyravimai buvo labai panašūs abiejose amžiaus grupėse tiek DS, tiek NAc. Ši išvada yra labai svarbi, nes žmonių paauglių tyrimai buvo skirti didesnio masto funkcinėms priemonėms, tokioms kaip fMRI ir EEG. Mes parodome, kad su amžiumi susijusius vieneto aktyvumo skirtumus galima rasti net tada, kai didesnio masto regioniniai virpesiai, kurie geriau koreliuoja su fMRI signalais, yra panašūs (23). Nors bazinių ganglijų LFP virpesių funkcijos nežinomos, jas moduliuoja elgesio kontekstas (30, 31), kuris buvo vienodas abiejose amžiaus grupėse.

NAc, be kai kurių trumpalaikių skirtumų, įdarbintų aktyvuotų ir slopintų vienetų proporcijos ir jų atsakymų trukmė paprastai buvo panašūs, kaip atsispindėjo vidutiniame normalizuotame populiacijos aktyvumoje. Manipuliacijos NAc veikia motyvaciją, pradinę elgesio veiklą ir instrumentinio elgesio mokymąsi bei vykdymą.32-35). Šiame tyrime paauglių nervinio aktyvumo skirtumai NAc buvo nedideli ir trumpalaikiai, palyginti su DS. FMRT tyrimai su žmonėmis buvo nenuoseklūs lyginant su atlygiu susijusį NAc aktyvumą paaugliams ir suaugusiems. Kai kurie tyrimai parodė stipresnius NAc signalus paaugliams, kad būtų atlyginta (36, 37) ir kiti rado silpnesnius (38) arba sudėtingesnius nuo konteksto priklausančius modelius (39). Šis tyrimas, kuriame registruojamas subkortikinis vieno vieneto ir LFP aktyvumas budriems paaugliams, atskleidžia šią problemą: parodome, kad tokie su amžiumi susiję skirtumai gali priklausyti nuo išmatuoto signalo tipo. Mūsų išvados taip pat atitinka ankstesnius įrodymus, kad funkcinė branda NAc pasiekiama anksčiau nei kituose regionuose, tokiuose kaip OFC (37, 28). Tačiau nustatę, kad paauglių DS vieneto aktyvumas skiriasi nuo suaugusiųjų, darome išvadą, kad tai nėra tik žievės ir subkortikinio skirtumo, kaip buvo pasiūlyta (40).

Svarbu pabrėžti, kad nervinio aktyvumo skirtumai šiame tyrime buvo pastebėti nepaisant to, kad nebuvo išmatuotų elgesio skirtumų. Dėl DS vaidmens vykdant elgesio modelius, nerviniai skirtumai iš dalies gali atsirasti dėl neišmatuotų elgesio skirtumų. Nors tokie skirtumai visada galimi, šiame tyrime jie atrodo labai mažai tikėtini dėl kelių priežasčių. Neuroniniai palyginimai buvo atlikti tik tada, kai žiurkės buvo labai įgudusios atlikti užduotį ir buvo pastebėtos, kad jos labai susitelkusios į užduotį. Didžiausių nervų skirtumų laikotarpis buvo laikas nuo instrumentinio atsako iki patekimo į maisto lovelį, o vidutinis šio elgesio latentinis laikotarpis buvo iš esmės identiškas abiejose amžiaus grupėse. Be to, nerviniai skirtumai buvo nuolat stebimi tam tikrose vietose (pvz., laukiant atlygio), bet ne kitose (pvz., atsakas į bandymo pradžios signalą), ir nors neuronų aktyvacijos laiko eiga dažnai labai skyrėsi, neuronų slopinimo laiko eiga. iš esmės buvo panašus abiejuose kiekvienos amžiaus grupės smegenų regionuose. Kartu šios išvados atitinka aiškinimą, kad egzistuoja esminiai su amžiumi susiję neuronų apdorojimo skirtumai, ypač DS, net ir panašiais elgesiais / kontekstais, o tai rodo neuronų architektūros, apdorojimo efektyvumo ir (arba) fiziologinio poveikio skirtumus. įvykius.

Apibendrinant, mes nustatėme, kad su atlygiu susiję svarbiausi įvykiai stipriai paliečia paauglių, bet ne suaugusiųjų, DS, o tai gali reikšti naują vietą tinkluose, atsakinguose už su amžiumi susijusius elgesio ir psichikos pažeidžiamumus. Ši bazinių ganglijų struktūra atlieka pagrindinį vaidmenį normaliam mokymuisi ir atminčiai, įpročių formavimuisi ir kituose motyvuoto elgesio aspektuose, o jos disfunkcija yra susijusi su psichikos problemomis (41-43). Todėl norint suprasti paauglių pažeidžiamumo mechanizmus ir ateities klinikinių intervencijų planą, bus labai svarbu sužinoti daugiau apie tai, kaip šio regiono veikla keičiasi vystantis, kartu su jo sąveika su kitais pagrindiniais smegenų regionais. Tikėtina, kad paauglių elgesio ir psichikos pažeidžiamumo sudėtingumas yra daugiafaktorinis, apimantis daugelį smegenų regionų. Taigi, DS yra tik vienas iš daugelio sąveikaujančių regionų, kurie kartu (o ne atskirai) yra labai svarbūs paauglystės elgesio ir psichikos pažeidžiamumui. Tikimės, kad naudojant tokius metodus kaip paauglių elektrofiziologinis įrašymas ir elgesio fiksavimo metodas, tiriant su amžiumi susijusius nervinio apdorojimo skirtumus elgesio kontekstuose, galime pradėti vertinti paauglių pažeidžiamumo pagrindus tinklo lygmeniu.

Medžiagos ir metodai

Dalykai ir chirurgija.

Gyvūnų procedūras patvirtino Pitsburgo universiteto gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas. Suaugęs vyras (70–90 diena po gimdymo, n = 12) ir nėščia motina (16 embriono diena; n = 4) Sprague-Dawley žiurkės (Harlan) buvo laikomos klimato kontroliuojamoje vivarijoje su 12 valandų šviesos / tamsos ciklu (šviesa įjungiama 7:00 val.) ir ad libitum prieiga prie maisto ir vandens. Vados buvo išbrokuotos ne daugiau kaip šešiems jaunikliams, kurie vėliau buvo atjunkyti 21 dieną po gimdymo (n = 16). Suaugusiųjų operacijos buvo atliktos po mažiausiai 1 savaitės pripratimo prie būsto. Paauglių operacijos buvo atliktos 28–30 dieną po gimdymo. Aštuonių laidų mikroelektrodų matricos buvo implantuotos į NAc arba DS (SI medžiagos ir metodai). Įrašai buvo padaryti taip, kaip aprašyta anksčiau (28), o žiurkės atliko elgesio užduotį. Atskiri vienetai buvo izoliuoti naudojant neprisijungusį rūšiavimo įrenginį (Plexon), naudojant rankinio ir pusiau automatinio rūšiavimo metodus (44).

Elgesys.

Elgesio testavimo procedūros buvo atliktos taip, kaip aprašyta anksčiau (28, 45). Žiurkės išmoko atlikti instrumentinį pokštį, kad gautų atlygį maisto granulėmis (Pav 1A ir SI medžiagos ir metodai). Kiekvienos sesijos metu buvo įvertintas bendras bandymų skaičius, vidutinis delsos laikas nuo bandymo pradžios iki instrumentinio atsako ir vėlavimas nuo instrumentinio atsako iki granulių gavimo. Amžiaus × seanso kartotinių matavimų ANOVA buvo atlikta naudojant SPSS programinę įrangą visoms šioms priemonėms (α = 0.05, XNUMX), su apatinės ribos df pataisymais, kai buvo pažeista sferiškumo prielaida.

Elektrofiziologijos analizė.

Elektrofiziologiniai duomenys buvo analizuojami naudojant pagal užsakymą parašytus Matlab (MathWorks) scenarijus kartu su funkcijomis iš Chronux įrankių rinkinio (http://chronux.org/). Vieno vieneto analizė buvo pagrįsta prieš įvykį suaktyvinimo laiko histogramomis languose aplink užduočių įvykius. Vieno padalinio veikla buvo Z- balas, normalizuotas pagal kiekvieno vieneto vidutinį ir SD šūvių dažnį pradiniu laikotarpiu (2 s langas prasideda likus 3 s iki užuominos pradžios). Vidutinis gyventojų vieneto aktyvumas buvo pavaizduotas aplink užduočių įvykius. Paauglių ir suaugusiųjų vienetų aktyvumo statistiniai palyginimai buvo atlikti pagal a priori dominančio laiko langus (0.5 s langai po signalo, prieš ir po instrumentinio dūrio, prieš ir po patekimo į maisto lovelį), naudojant Wilcoxon rangų sumos testus ( pateikta kaip Z-reikšmes), Bonferroni pakoregavo kelis palyginimus. Nulinė hipotezė šioje analizėje buvo atmesta, kai P 0.01. Filmai S1 ir S2 atspindi lokaliai apskaičiuotą sklaidos diagramos išlygintą (LOESS) vidutinį normalizuotą degimo dažnį per penkis bandymus, vykstančius vieno bandymo etapais per vaizdo kadrus 4–6 seansų metu. Vaizdo įrašo laikas parodo veiklos raidą per kiekvienos sesijos bandymus. Įrenginiai taip pat buvo priskirti prie aktyvuotų arba užblokuotų tam tikruose laiko langeliuose, jei juose buvo trys iš eilės 50 ms dėžės su Z ≥ 2 arba Z ≤ –2, atitinkamai. Šie kriterijai buvo patvirtinti kaip duodantys mažus klaidingų klasifikavimo rodiklius atliekant neparametrines įkrovos analizes, kaip aprašyta anksčiau (39) (SI medžiagos ir metodai). Kai vienetai buvo suskirstyti į kategorijas, χ2 visų aktyvuotų, slopintų ir nereikšmingų vienetų analizės buvo atliktos a priori dominantiems langams. Tik reikšmingas χ2 po bandymų buvo atlikti post hoc Z- dviejų proporcijų testai, siekiant nustatyti pagrindinius reikšmingus kategorijų skirtumus. Nulinė hipotezė buvo atmesta, kai P < 0.05, nurodyta Lentelė 1 su paryškintu šriftu. Norint vizualizuoti vieneto įdarbinimo laiką (ty kaip suaktyvintas ar slopinamas), kategorijų analizė buvo atlikta 500 ms judančiais langais (250 ms žingsniais) didesniuose languose, užraktuose užduočių įvykiams.

Pašalinus bandymus, kuriuose neapdorotame LFP įtampos pėdsakame buvo kirpimo artefaktų arba iškrypimų (± 3 SD nuo vidutinės įtampos), kiekvieno tiriamojo bandymo vidutinės galios spektrai buvo apskaičiuoti naudojant greitą Furjė transformaciją (SI medžiagos ir metodai). Galios spektrai buvo apskaičiuoti kiekvienai amžiaus grupei. TNubraižyti balų kontrasto žemėlapiai, kuriuose lyginama normalizuota paauglių ir suaugusiųjų spektrogramų LFP galia kiekvienam laikui × dažnio juosta, siekiant pabrėžti su amžiumi susijusius panašumus ir skirtumus.

Papildoma medžiaga

Padėka

Šiam darbui paramą suteikė Nacionalinis psichikos sveikatos institutas, Pitsburgo gyvybės mokslų šiltnamis ir Andrew Mellon fondo ikidoktorantūros stipendija (DAS).

Išnašos

 

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Šis straipsnis yra PNAS tiesioginis pateikimas.

Šiame straipsnyje pateikiama papildoma informacija internete www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1114137109/-/DCSupplemental.

Nuorodos

1. Spear LP. Paauglių smegenų ir su amžiumi susijusios elgesio apraiškos. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 417-463. [PubMed]
2. Adriani W, Chiarotti F, Laviola G. Padidėjęs naujovių ieškojimas ir savotiškas d-amfetamino jautrinimas periadolescentinėse pelėse, lyginant su suaugusiais pelėmis. Behav Neurosci. 1998;112: 1152-1166. [PubMed]
3. Stansfield KH, Kirstein CL. Naujojo elgesio poveikis paaugliams ir suaugusiems žiurkėms. Dev Psychobiol. 2006;48: 10-15. [PubMed]
4. Stansfield KH, Philpot RM, Kirstein CL. Gyvūninis jausmų ieškantis modelis: paauglė žiurkė. Ann NY akad mokslas. 2004;1021: 453-458. [PubMed]
5. Steinberg L. Socialinės neurologijos perspektyva dėl paauglių rizikos prisiėmimo. Dev Rev. 2008;28: 78-106. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
6. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Kodėl paauglystėje atsiranda daug psichikos sutrikimų? Nat Rev Neurosci. 2008;9: 947-957. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
7. Pušis DS. Smegenų vystymasis ir nuotaikos sutrikimų atsiradimas. Semin Clin Neuropsichiatrija. 2002;7: 223-233. [PubMed]
8. Spear LP. Paauglystės elgesio neurologija. Niujorkas: Nortonas; 2010 m.
9. Salamone JD, Correa M. Motyvaciniai pastiprinimo požiūriai: reikšmė suprasti dopamino nucleus accumbens elgsenos funkcijas. Behav Brain Res. 2002;137: 3-25. [PubMed]
10. Jog MS, Kubota Y, Connolly CI, Hillegaart V, Graybiel AM. Neurinių įpročių reprezentacijų kūrimas. Mokslas. 1999;286: 1745-1749. [PubMed]
11. Graybiel AM. Baziniai ganglijos: išmokite naujų gudrybių ir mylėkite tai. Curr Opin Neurobiol. 2005;15: 638-644. [PubMed]
12. Packard MG, Knowlton BJ. Bazinių ganglijų mokymosi ir atminties funkcijos. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 563-593. [PubMed]
13. Yin HH, Ostlund SB, Balleine BW. Į atlygį orientuotas mokymasis už dopamino ne tik nucleus accumbens: integracinės žievės ir bazinių ganglijų tinklų funkcijos. Eur J Neurosci. 2008;28: 1437-1448. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
14. Voorn P, Vanderschuren LJMJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CMA. Nugaros-ventralinio striatum atskyrimo sukimas. Tendencijos neurosci. 2004;27: 468-474. [PubMed]
15. Kosta RM. Plastikinės kortikostriatinės grandinės, skirtos veiksmo mokymuisi: ką su tuo turi dopaminas? Ann NY akad mokslas. 2007;1104: 172-191. [PubMed]
16. Kelley AE, Domesick VB, Nauta WJ. Amygdalostriatalinė projekcija žiurkėms – anatominis tyrimas anterogradiniu ir retrogradiniu sekimo metodais. Neurologija. 1982;7: 615-630. [PubMed]
17. Powell EW, Lemanas RB. Nucleus accumbens jungtys. Brain Res. 1976;105: 389-403. [PubMed]
18. Moore RY, Koziell DA, Kiegler B. Mezokortikinės dopamino projekcijos: pertvaros inervacija. Trans Am Neurol Doc. 1976;101: 20-23. [PubMed]
19. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Nuo motyvacijos iki veiksmo: funkcinė sąsaja tarp limbinės sistemos ir motorinės sistemos. Prog Neurobiol. 1980;14: 69-97. [PubMed]
20. Ernst M, Pine DS, Hardin M. Triadinis motyvuoto elgesio paauglystėje neurobiologinis modelis. Psychol Med. 2006;36: 299-312. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
21. Casey BJ, Getz S, Galvanas A. Paauglių smegenys. Dev Rev. 2008;28: 62-77. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
22. Graybiel AM. Įpročiai, ritualai ir vertinamosios smegenys. Annu Rev Neurosci. 2008;31: 359-387. [PubMed]
23. Logotetis NK. Nuo kraujo deguonies lygio priklausomo funkcinio magnetinio rezonanso signalo nervinis pagrindas. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2002;357: 1003-1037. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
24. Kimchi EY, Torregrossa MM, Taylor JR, Laubach M. Instrumentinio mokymosi neuroninės koreliacijos nugaros juostoje. J neurofiziolas. 2009;102: 475-489. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
25. van der Meer MA, Johnson A, Schmitzer-Torbert NC, Redish AD. Trigubas informacijos apdorojimo disociacija nugaros striatum, ventraliniame striatum ir hipokampe atliekant išmoktą erdvinio sprendimo užduotį. Neuronas. 2010;67: 25-32. [PubMed]
26. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Apdovanojimas apdovanojimu primityviame orbitofrontiniame žieve ir baziniame ganglijoje. Cereb Cortex. 2000;10: 272-284. [PubMed]
27. O'Doherty J ir kt. Atskiriami ventralinio ir nugaros striatumo vaidmenys instrumentiniame kondicionavime. Mokslas. 2004;304: 452-454. [PubMed]
28. Sturman DA, Moghaddam B. Sumažėjęs neuronų slopinimas ir paauglių prefrontalinės žievės koordinavimas motyvuoto elgesio metu. J Neuroscience. 2011;31: 1471-1478. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
29. Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Orbitinė žievė žiurkėmis topografiškai projektuojasi į centrinę caudato-putameno komplekso dalį. Neuroscience latvis. 2008;432: 40-45. [PubMed]
30. Courtemanche R, Fujii N, Graybiel AM. Sinchroniniai, židinio moduliuoti beta juostos svyravimai apibūdina vietinio lauko potencialo aktyvumą budinčių besielgiančių beždžionių striatumoje. J Neuroscience. 2003;23: 11741-11752. [PubMed]
31. DeCoteau WE ir kt. Vietinio lauko potencialo svyravimai žiurkės nugaros striatum spontaniško ir instruktuoto elgesio metu. J neurofiziolas. 2007;97: 3800-3805. [PubMed]
32. Day JJ, Jones JL, Carelli RM. Nucleus accumbens neuronai koduoja numatomas ir nuolatines atlygio išlaidas žiurkėms. Eur J Neurosci. 2011;33: 308-321. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
33. Corbit LH, Muir JL, Balleine BW. Accumbens branduolio vaidmuo instrumentiniame kondicionavime: funkcinės accumbens šerdies ir apvalkalo disociacijos įrodymas. J Neuroscience. 2001;21: 3251-3260. [PubMed]
34. Sutherlandas RJ, Rodriguezas AJ. Fornix / fimbria ir kai kurių susijusių subkortikinių struktūrų vaidmuo mokymuisi ir atmintyje. Behav Brain Res. 1989;32: 265-277. [PubMed]
35. Ploeger GE, Spruijt BM, Cools AR. Erdvinė lokalizacija Morriso vandens labirinte žiurkėms: Įsigijimą veikia dopaminerginio antagonisto haloperidolio injekcijos į accumbens. Behav Neurosci. 1994;108: 927-934. [PubMed]
36. Ernst M ir kt. Amygdala ir nucleus accumbens reaguojant į suaugusiųjų ir paauglių padidėjimo gavimą ir praleidimą. Neuroimage. 2005;25: 1279-1291. [PubMed]
37. Galvan A ir kt. Ankstesnis stuburo vystymasis, palyginti su orbitofrontaline žieve, gali būti paauglių rizikingo elgesio pagrindas. J Neuroscience. 2006;26: 6885-6892. [PubMed]
38. Bjork JM ir kt. Paauglių sukeltas smegenų aktyvinimas: panašumai ir skirtumai nuo jaunų suaugusiųjų. J Neuroscience. 2004;24: 1793-1802. [PubMed]
39. Geier CF, Terwilliger R, Teslovich T, Velanova K, Luna B. Apdovanojimų apdorojimo neapibrėžtumas ir jo įtaka paauglių slopinimo kontrolei. Cereb Cortex. 2010;20: 1613-1629. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
40. Somerville LH, Casey BJ. Kognityvinės kontrolės ir motyvacinių sistemų vystymosi neurobiologija. Curr Opin Neurobiol. 2010;20: 236-241. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
41. Krishnan V, Nestler EJ. Molekulių susiejimas su nuotaika: nauja įžvalga apie depresijos biologiją. Am J psichiatrija. 2010;167: 1305-1320. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
42. Fineberg NA ir kt. Kompulsyvaus ir impulsyvaus elgesio tyrimas nuo gyvūnų modelių iki endofenotipų: pasakojimo apžvalga. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 591-604. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
43. Koob GF, Volkow ND. Nepriklausomybės neurocirkuliacija. Neuropsychopharmacology. 2010;35: 217-238. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
44. Homayoun H, Moghaddam B. Orbitofrontal žievės neuronai kaip įprastas klasikinių ir glutamaterginių antipsichozinių vaistų taikinys. Proc Natl Acad Sci JAV. 2008;105: 18041-18046. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
45. Sturman DA, Mandell DR, Moghaddam B. Paauglių elgesys skiriasi nuo suaugusiųjų instrumentinio mokymosi ir išnykimo metu. Behav Neurosci. 2010;124: 16-25. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]