DeltaFosB overexpression in the Nucleus Accumbens padidina seksualinį atlygį moteriškų Sirijos žiurkėnų (2009)

COMMENTS: ΔFosB is a chemical necessary for addictions to occur. Both drug and behavioral addictions correlate with an accumulation of Delta FosB. Block Delta FosB and the addiction ceases. Here it is shown that sexual experience increases Delta FosB, and leads to a sensitization of the reward center. Sensitization causes an higher release of dopamine that makes the activity or drug more appealing. In essence sex is an addiction process. This study also genetically increased Delta FosB, which increased the rewarding aspects of sex above and beyond normal levels. Could use of Internet porn cause a rise of Delta FosB above and beyond normal levels? Would this lead to addiction and rewiring of neural pathways? Seems reasonable.

FULL STUDY: ΔFosB Overexpression In The Nucleus Accumbens Enhances Sexual Reward In Female Syrian Hamsters

Genes Brain Behav. 2009 June; 8(4): 442–449. doi: 10.1111/j.1601-183X.2009.00491.x.

VL Hedges, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 ir RL Meisel1

Abstraktus

Repeated activation of the mesolimbic dopamine system results in persistent behavioral alterations accompanied by a pattern of neural plasticity in the nucleus accumbens (NAc). As the accumulation of the transcription factor ΔFosB may be an important component of this plasticity, the question addressed in our research is whether ΔFosB is regulated by sexual experience in females. We have shown that female Syrian hamsters given sexual experience exhibit several behavioral alterations including increased sexual efficiency with naïve male hamsters, sexual reward, and enhanced responsiveness to psychomotor stimulants (e.g., amphetamine).

We recently demonstrated that sexual experience increased the levels of ΔFosB in the NAc of female Syrian hamsters. The focus of this study was to explore the functional consequences of this induction by determining if the constitutive overexpression of ΔFosB by adeno-associated viral (AAV) vectors in the NAc could mimic the behavioral effects of sexual experience.

Animals with AAV-mediated overexpression of ΔFosB in the NAc showed evidence of sexual reward in a conditioned place preference paradigm under conditions in which control animals receiving an injection of AAV-green fluorescent protein (GFP) into the NAc did not. Sexual behavior tests further showed that males paired with the AAV-ΔFosB females had increased copulatory efficiency as measured by the proportion of mounts that included intromission compared to males mated with the AAV-GFP females. These results support a role for ΔFosB in mediating natural motivated behaviors, in this case female sexual behavior, and provide new insight into the possible endogenous actions of ΔFosB.

Eiti į:

Įvadas

Piktnaudžiavimo narkotikais patirtis, motyvuotas elgesys, elgesys važiuojant ratu arba instrumentinis mokymasis sukelia mezolimbinės dopamino sistemos aktyvavimą ir nuolatinius smegenų branduolio (NAc) pokyčius.Becker et al., 2001, Di Chiara et al., 1998, Harris et al., 2007, Kumar et al., 2005, Meisel & Mullins, 2006 m, „Nestler“, „2008“, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006 m, vilkas et al., 2004). Struktūriniai pokyčiai, ypač dendritinių dyglių susidarymas, yra svarbus šio patirtimi pagrįsto plastiškumo komponentas.Allen et al., 2006, Užuovėja et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006 m, Norrholm et al., 2003, Robinsonas ir Kolbas, 2004 m), kuris išlieka dar ilgai po elgesio patirties ar narkotikų vartojimo nutraukimo (McClung & Nestler, 2008 m, Meisel & Mullins, 2006 m, vilkas et al., 2004).

Transkripcijos faktorius ΔFosB turi molekulinių savybių, todėl jis yra geras kandidatas tarpininkauti ilgalaikiams struktūriniams ir elgsenos pakitimams, atsirandantiems dėl elgesio ar narkotikų vartojimo (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Colby et al., 2003, Doucet et al., 1996, Viltis et al., 1994, Kelz et al., 1999, McClung & Nestler, 2003 m, McClung et al., 2004, McDaid et al., 2006, Nakabeppu ir Nathansas, 1991 m, „Nestler“, „2008“, Nye et al., 1995, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Wallace et al., 2008, Werme et al., 2002, Zachariou et al., 2006). ΔFosB yra alternatyvus tiesioginio ankstyvojo geno susiliejimo produktas fosB (Mumbergas et al., 1991, Nakabeppu ir Nathansas, 1991 m) ir, skirtingai nei viso ilgio FosB baltymas, sutrumpintas ΔFosB turi neįprastą stabilumą, todėl po pakartotinės stimuliacijos kaupiasi baltymas (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Viltis et al., 1994, Kelz et al., 1999, Perrotti et al., 2008, Zachariou et al., 2006). Nors mechanizmas, kuriuo fosB genas yra alternatyviai sujungtas, lieka nežinoma, baltymo sutrumpinimas kartu su fosforilinimu apsaugo baltymą nuo greito proteasomų skilimo, sukeldamas didesnį transkripcijos aktyvumo lygį, palyginti su trumpiau gyvenančiais FosB šeimos nariais (Carle et al., 2007, Ulery ir Nestler, 2007 m, Ulery et al., 2006). Postulatas yra tas, kad ΔFosB baltymo kaupimasis sukuria genų ekspresijos modelius, kurie gali būti patirties įtaka ilgalaikiam elgsenos ir ląstelių plastiškumui.McClung & Nestler, 2008 m).

Sirijos žiurkėnų moterų seksualinį elgesį panaudojome kaip patirtimi pagrįsto smegenų plastiškumo modelį (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley ir Meisel, 2001 m, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999 m, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993, „Meisel & Joppa“, 1994 m, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006 m). Darbo su seksualiniu elgesiu privalumas yra galimybė kontroliuoti gyvūno patirties lygį turint arba visiškai seksualiai naiviškus gyvūnus, arba skirtingai veikiant gyvūnams įvairaus lygio seksualinę patirtį. Anksčiau mes įrodėme, kad pakartotinė seksualinė patirtis sukelia mezolimbinės dopamino sistemos įsijautrinimą, panašiai kaip piktnaudžiavimo vaistais.Bradley et al., 2005b, Bradley ir Meisel, 2001 m, Brenhouse & Stellar, 2006 m, Cadoni ir Di Chiara, 1999 m, Viltis et al., 1992, Kelz et al., 1999, Kohlert & Meisel, 1999 m, Pierce & Kalivas, 1995 m, Pierce & Kalivas, 1997a, Pierce & Kalivas, 1997b, Robinson & Kolb, 1999a). Pavyzdžiui, kaip ir narkotikų poveikis, pakartotinė seksualinė patirtis padidina dendritinius stuburus NAc vidutiniuose dygliuosiuose neuronuose (Užuovėja et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006 m, Norrholm et al., 2003, Robinson et al., 2001, Robinsonas ir Kolbas, 1997 m, Robinson & Kolb, 1999a, Robinson & Kolb, 1999b, Robinsonas ir Kolbas, 2004 m). Be to, mes nustatėme, kad po pakartotinės seksualinės patirties ΔFosB / FosB dažymas nuolat didėja NAc (Meisel & Mullins, 2006 m).

Atsižvelgiant į tai, kad seksualinė patirtis gali sukelti ilgalaikę FosB šeimos narių išraišką, šio tyrimo tikslas buvo manipuliuoti ΔFosB išraiška, kad būtų imituojamos pasikartojančios seksualinės patirties elgesio pasekmės. Po virusų sukeltos per didelės ΔFosB raiškos NAc, Sirijos žiurkėnų patelės buvo tiriamos dėl sustiprintos sąlyginės vietos pirmenybės ir padidėjusio kopuliacijos efektyvumo su naiviais žiurkėnų patinais – du galutiniai taškai, kuriems anksčiau buvo įrodyta, kad tai turėjo įtakos pasikartojanti seksualinė patirtis (Bradley et al., 2005b, „Meisel & Joppa“, 1994 m, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006 m). WČia pranešama, kad nuolat per daug ekspresuodami ΔFosB žiurkėnų patelių, gaunančių minimalią seksualinę patirtį, NAc, galime sukelti elgesio pokyčius, panašius į tų patelių, turinčių didesnę seksualinę patirtį.

Eiti į:

Medžiagos ir metodai

Eksperimentiniai subjektai

Sirijos žiurkėnų patinai ir patelės buvo pristatyti maždaug 60 dienų amžiaus iš Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Patelės buvo laikomos atskirai plastikiniuose narvuose (50.8, 40.6 cm ilgio × 20.3, 22 cm pločio × 14, 10 cm aukščio), o stimuliuojančių gyvūnų patinai buvo laikomi identiškuose narvuose po tris ar keturis. Gyvūnų kambaryje buvo palaikoma kontroliuojama 1 °C temperatūra pagal 30:11 val. šviesos ir tamsos grafiką (šviesa išjungiama nuo 30:XNUMX iki XNUMX:XNUMX). Gyvūnams buvo suteiktas maistas ir vanduo ad libitum.

Visos šiame eksperimente naudotos procedūros atitiko Nacionalinius sveikatos institutus Laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo gairės ir buvo patvirtinti Purdue gyvūnų priežiūros ir naudojimo komiteto.

Chirurgija

Žiurkėnų patelėms buvo dvišaliai pašalintos kiaušidės, taikant natrio pentobarbitalio anesteziją (Nembutal; 8.5 mg 100 g kūno svorio, ip), papildomai anestetikais, o po to buvo atlikta dvišalė stereotaksinė operacija, skirta virusinių vektorių pristatymui. Stereotaksinės operacijos metu galva buvo nuskusta, o oda ir raumuo atitrauktos. Kaukolėje buvo išgręžta nedidelė skylė ir 5 μL Hamilton švirkštas nuleistas iki NAc lygio iš 2° šoninio kampo, kad būtų užtikrintas šoninių smegenų skilvelių klirensas. Švirkštas buvo laikomas vietoje 5 minutes prieš injekciją, tada arba su adeno-associated virusu (AAV)-GFP arba AAV-ΔFosB (0.7 μL) buvo tiekiamas į NAc per 7 minutes, o švirkštas laikomas vietoje. papildomai 5 min. Ši procedūra buvo pakartota priešingoje smegenų pusėje.

Virusiniai vektoriai

AAV pasižymi gebėjimu efektyviai transfekuoti neuronus, taip pat išlaikyti specifinę transgeno ekspresiją ilgą laiką (Chamberlin et al., 1998). AAV vektoriai egzistuoja skirtingų serotipų, pagrįstų jų kapsidinio baltymo apvalkalo apibūdinimu. Šiame eksperimente buvo naudojamas AAV2 (2 serotipas) iš Stratagene, kurio titras buvo didesnis nei 108/ μl, ekspresuojantis žalią fluorescencinį baltymą (AAV-GFP), taip pat AAV vektorių, kuris turėjo ir ΔFosB, ir GFP (AAV-ΔFosB-GFP) konstrukcijas. Virusiniai vektoriai buvo švirkščiami į NAc likus mažiausiai 3 savaitėms iki elgsenos tyrimo, kad išsivystytų ΔFosB per didelė ekspresija. Šie AAV vektoriai tarpininkauja transgenų ekspresijai žiurkėse ir pelėse, kuri tampa maksimali per 10 dienų po injekcijos, o tada išlieka tokiame lygyje mažiausiai 6 mėnesius (Winstanley ir kt., 2007, Zachariou ir kt., 2006). Svarbu tai, kad vektoriai užkrečia tik neuronus ir nesukelia didesnio toksiškumo nei vien nešiklio infuzijos. Išsami informacija apie šių vektorių gamybą ir naudojimą pateikta ankstesniuose leidiniuose (Winstanley ir kt., 2007, Zachariou ir kt., 2006).

Seksualinė patirtis

Visos žiurkėnų patelės, kurioms buvo pašalintos kiaušidės, buvo paruoštos seksualinei patirčiai kartą per savaitę suleidžiant po oda dvi estradiolio benzoato injekcijas (10 μg 0.1 ml medvilnės sėklų aliejaus) likus maždaug 48 valandoms ir 24 valandoms iki seksualinio elgesio testo, o po to suleidžiant po oda progesterono. (500 μg 0.1 ml medvilnės sėklų aliejaus) likus 4–6 valandoms iki seksualinio elgesio testo. Seksualinės patirties patyrusioms patelėms po progesterono injekcijos 10 minučių buvo pristatytas lytinį gyvenimą patyręs žiurkėno patinas 4–6 val. Kiekvienas patinas ir patelė buvo suporuoti tik vieną kartą per seksualinės patirties testus.

Reguliuojamos vietos nustatymas

Šiame eksperimente buvo panaudota šališka sąlyginė vietos pasirinkimo paradigma (Tzschentke, 1998). Mūsų kondicionuojamas vietos pasirinkimo aparatas („Meisel & Joppa“, 1994 m, Meisel et al., 1996) sudaro vienas baltas ir vienas pilkas skyrius (60 × 45 × 38 cm), sujungtas skaidriu centriniu skyriumi (37 × 22 × 38). Pagrindiniai skyriai buvo dar labiau atskirti pagal drebulės pakratą (Harlan Laboratories, IN) pilkame skyriuje ir kukurūzų guolius (Harlan Laboratories, IN) baltame skyriuje. Kiaušidės pašalintos žiurkėnų patelėms, prieš atliekant išankstinį tyrimą, seksualinio kondicionavimo seansus ir po testo, buvo paruoštos hormoniniu pagrindu. Pirminio bandymo metu gyvūnas buvo patalpintas į skaidrią centrinę kamerą ir galėjo laisvai vaikščioti po skirtingus skyrius 10 minučių, kad nustatytų pirminį kiekvieno skyriaus pasirinkimą. Kadangi visi gyvūnai pirmenybę teikė baltai kamerai, kondicionavimas buvo atliktas pilkoje kameroje. Hormonų paruošimas buvo pakartotas per 2 (2–5 grupės) arba 5 savaites (1 grupė) kondicionavimo. Kondicionavimo metu patelėms buvo suteikta seksualinė patirtis su patinu pilkame skyriuje 10 minučių, matuojant patelės kopuliacijos parametrus (lordozės latentinį laiką ir bendrą lordozės trukmę). Praėjus vienai valandai po seksualinės patirties testo, patelė viena buvo paguldyta į baltą kamerą 10 minučių. Kontrolinė patelių grupė, kuri negavo seksualinės patirties, buvo paruošta hormoniškai, bet paguldyta atskirai į kiekvieną kamerą 10 minučių. Po 2 ar 5 savaičių kondicionavimo gyvūnams buvo atliktas po bandymas, kurio metu jie vėl galėjo laisvai vaikščioti po kameras 10 minučių. Nepriklausomai nuo grupės, visi post-testai buvo atlikti praėjus septynioms savaitėms po stereotaksinės operacijos, todėl visi gyvūnai buvo paaukoti su tokiu pat viruso ekspresijos lygiu. Šiame eksperimente buvo 5 gyvūnų grupės: Teigiamai kontrolinei gyvūnų grupei buvo skirta dvišalė AAV-GFP ir 5 kartus per savaitę seksualinio elgesio poros su patinu (1 grupė, n=8). Dviem neigiamoms kontrolinėms grupėms 2 savaites nebuvo suteiktas joks seksualinis kondicionavimas, jos gavo arba AAV-ΔFosB (2 grupė, n = 5) arba AAV-GFP (3 grupė, n = 4). Galiausiai buvo gyvūnų, kurie 2 savaites seksualiai elgėsi poromis su patinu su abipuse AAV-ΔFosB (4 grupė, n = 7) arba AAV-GFP (5 grupė, n = 7) injekcija.

Naivus vyrų eksperimentas

Ankstesni tyrimai parodė, kad lytiškai patyrusios žiurkėnų patelės gali pagerinti bendravimo su savo seksualiai naiviais partneriais veiksmingumą (Bradley et al., 2005b). Šis testas buvo atliktas praėjus maždaug savaitei po sąlyginės vietos pirmenybės po bandymo dviem gyvūnų grupėms, kurioms buvo skirtas 2 savaites seksualinis kondicionavimas (4 ir 5 grupės). Moterys buvo hormoniškai paruoštos seksualinei patirčiai, kaip aprašyta. Per 10 minučių bandymą seksualiai naivus žiurkėno patinas buvo įvestas į patelės namų narvą, o bandymo sesija buvo nufilmuota vaizdo įraše, kad būtų galima vėliau analizuoti. Iš vaizdo juostos buvo nustatytas vyro prisikėlimų ir įžangų (įskaitant ejakuliacijas) skaičius, taip pat visų prisitraukimų, įskaitant įžangą, dalis (patikimų dažnis).

Imunohistochemistry

Visiems gyvūnams buvo atliktas imuninis dažymas, siekiant patikrinti viruso injekcijos vietą ir anatominį baltymų ekspresijos mastą. Moterims buvo duota per didelė Sleepaway dozė (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) ir 25 minutes perfuzuojama 2 mM fosfatu buferiniu fiziologiniu tirpalu (PBS), po to 50% paraformaldehido PBS4 mM. 25 min (apie 20 ml). Smegenys buvo pašalintos ir 500 valandas fiksuotos 2% paraformaldehido tirpale, tada per naktį 4 ° C temperatūroje dedamos į 10% sacharozės tirpalą PBS. Gyvūnams, kuriems buvo atliktas tik dvišalis AAV-GFP, serijinės vainikinės pjūviai (4 μm) buvo išpjauti iš užšaldyto audinio į 40 mM PBS ir 25 % galvijų serumo albumino (BSA) (plovimo buferio), tada buvo pritvirtinti tiesiai ant stiklelių ir dar drėgni 0.1 %. n-propilo galatas glicerine. Gyvūnams, kuriems buvo skirtas dvišalis AAV-ΔFosB, iš užšaldyto audinio buvo išpjautos serijinės vainikinės pjūvio (5 μm), o po to 40 kartus 3 minučių skalaujamos plovimo buferyje. AAV-ΔFosB gyvūnai buvo analizuojami tik dėl ΔFosB ekspresijos, todėl buvo inkubuojami ΔFosB/FosB pirminiame antikūne (10:1, sc-10000 Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) plovimo buferyje ir 48% Triton-X 0.3. kambario temperatūroje 100 val., o po to 24 valandoms perkelta į 4 °C. Ši pirminio antikūno koncentracija buvo pasirinkta, nes ji sukuria tik minimalų endogeninį ΔFosB / FosB dažymą. Po inkubacijos pirminiame antikūne sekcijos buvo 24 kartus skalaujamos 3 minučių plovimo buferyje, o po to inkubuojamos biotinilintame antriniame antikūne 10 minutes kambario temperatūroje (45:1, Vector, Burlingame, CA). Tada sekcijos buvo plaunamos 200 kartus 3 minučių plovimo buferyje, prieš inkubuojant streptavidino Alexa Fluor 10 konjugate (594:1, Molecular Probes, Eugene, OR). Po šios inkubacijos sekcijos buvo plaunamos 500 kartus 3 minučių plovimo buferyje, tada pritvirtintos ant stiklelių ir dar drėgnos uždengtos 10% n-propilo galatu glicerine.

Mikroskopinė analizė

Skaidrės buvo analizuojamos Leica DM4000B šviesos mikroskopu su fluorescencine galia, sujungtu su Leica DFC500 skaitmeniniu fotoaparatu. Kiekvienos sekcijos dešinės ir kairės injekcijos vietų skaitmeniniai vaizdai buvo nuosekliai analizuojami fluorescencine mikroskopija, siekiant nustatyti injekcijos vietą NAc. Kiekvieno gyvūno pjūviai buvo išanalizuoti, siekiant nustatyti viruso ekspresijos plitimą nuo rostralio iki uodegos, taip pat anatominę didžiausio ekspresijos skersmens vietą. Be to, šiuose skyriuose FosB dažytų ląstelių skaičius buvo skaičiuojamas ImageJ iš išsaugotų skaitmeninių vaizdų. Kadangi mūsų tikslas buvo tiesiog gauti apytikslį ląstelių skaičių, stereologiniai metodai nebuvo naudojami.

Eiti į:

rezultatai

Virusinės per didelės ΔFosB ekspresijos trukmė Sirijos žiurkėnų patelių NAc

Iš pradžių buvo panaudota atskira gyvūnų grupė, siekiant nustatyti viruso sukeltos ΔFosB per didelės ekspresijos laiką žiurkėnų patelėse. ΔFosB ekspresijos analizė 3 (n = 5), 6 (n = 6) ir 9 (n = 2) savaičių laiko momentais parodė, kad praėjus 3 savaitėms po stereotaksinės operacijos, buvo nustatytas ΔFosB ekspresijos lygis, kuris išliko 6 ir 9 savaites po stereotaksinės operacijos. Viruso ekspresija daugiausia buvo branduolinė, bet taip pat buvo rasta kai kurių pernelyg daug ekspresuojančių ląstelių citoplazmoje ir net dendrituose. Iš trylikos gyvūnų, sudarančių laiko eigos eksperimentą, keturiems gyvūnams buvo sušvirkštos NAc šerdies virusinės injekcijos, iš kurių vienas išplito į stria terminalis (BNST) lovos branduolį. Likusiems devyniems gyvūnams buvo įdėtos uodegos injekcijos, septynios – į uodegos šerdį, o dviem – į uodeginį NAc apvalkalą. Tik viena uodeginio apvalkalo injekcija uodegiškai kirto į BNST, o šešios injekcijos į uodegos šerdį uodegiškai kirto BNST. Nustatyta, kad vidutinis didžiausias viruso ekspresijos skersmuo kiekviename laiko taške buvo 0.9, 1.2 mm, 1.0, 3 mm ir 6, 9 mm atitinkamai 3, 9 ir XNUMX savaites. Šie vidutiniai skersmenys buvo dispersijos analizėje ir nebuvo labai skirtingi. Todėl tolesniuose elgsenos eksperimentuose elgsenos tyrimai buvo pradėti praėjus maždaug XNUMX savaitėms po stereotaksinės operacijos, o gyvūnai buvo paaukoti praėjus maždaug XNUMX savaitėms po stereotaksinės operacijos, siekiant užtikrinti, kad viruso ekspresija išliktų pastovi.

AAV-ΔFosB ir AAV-GFP virusinių injekcijų imunohistologinė analizė

Kiekvieno elgesio eksperimentuose naudoto gyvūno smegenų dalys buvo nuosekliai analizuojamos vainikinėje plokštumoje, siekiant nustatyti anatominę viruso injekcijos vietą. Iš viso 12 gyvūnų buvo ištirta jų dvišalė ΔFosB ekspresija pagal ląstelių skaičių ir injekcijos vietą, kuri buvo nustatyta atsekant likusius adatos pėdsakus. Nors injekcijos vieta buvo analizuojama vainikinėje sekcijoje (1 pav), baltymų ekspresija išplito rostraline-kaudaline elipse nuo injekcijos vietos, taip pat išplito nugaros-ventralinėje elipsėje nuo injekcijos vietos. Iš penkių 2 grupės analizuotų gyvūnų 70.5 % per didelio eksploatavimo ląstelių buvo NAc (mediana = 16,864 7,551 ląstelės, apatinis kvartilis = 20,002 12,451 ląstelės, viršutinis kvartilis = 4 65.6 ląstelės, tarpkvartilis = 9,972 5,683). Septyni gyvūnai, tirti iš 11,213 grupės, parodė 5530 % viršijusią viruso ekspresiją NAc (mediana = XNUMX XNUMX ląstelės, apatinis kvartilis = XNUMX XNUMX ląstelės, viršutinis kvartilis = XNUMX XNUMX ląstelių, tarpkvartilis = XNUMX XNUMX). Šie ląstelių skaičiai rodo per didelę viruso ekspresiją, o ne endogeninį dažymąsi dėl tikslingo pirminio antikūno praskiedimo.

1 pav    

Baltymų ekspresijos lygiai, tarpininkaujantys AAV-GFP arba AAV-ΔFosB 12 savaičių po injekcijos. Pradžia. Per didelis GFP ekspresija daugiausia buvo branduolinė, bet taip pat buvo nustatyta, kad ji išplito į ląstelių citoplazmą ir dendritus. Apačioje Imituojama ΔFosB baltymo ekspresija ...

Iš 24 dvišalių injekcijų vietų dvylika buvo NAc rostralinėje šerdyje, šešiose iš jų buvo viruso ekspresija, kuri kaudiškai išplito į BNST. Likusios dvylika injekcijos vietų buvo kaudaliniame NAc. Viena iš dvylikos injekcijų buvo į uodegos apvalkalą ir uodegiškai pasklido į BNST. Paskutinės vienuolika injekcijų vietų buvo uodeginėje NAc šerdyje, iš kurių aštuonios kaudališkai išplito į BNST. Visos injekcijos buvo sukoncentruotos aplink priekinę komisūrą, išskyrus vieną injekciją į NAc uodeginį apvalkalą, kuri buvo šiek tiek labiau medialinė nei priekinė komisūra (2 pav). Visi gyvūnai parodė tinkamą GFP arba ΔFosB ekspresiją, todėl buvo naudojami tolesnėje elgesio analizėje. Nė vienas gyvūnas nebuvo pašalintas iš tyrimo dėl prastos anatominės injekcijos vietos. Be to, kadangi visos injekcijos buvo nukreiptos į susikaupusią šerdį ir tik viena injekcija apėmė apvalkalą, nebuvo atlikta statistinė injekcijos vietų analizė.

2 pav    

Anatominė eksperimentinių gyvūnų virusinių injekcijų lokalizacija. Apskritimai žymi AAV-GFP vietą, o kvadratai – AAV-ΔFosB vietą. a. AAV-GFP injekcijų vieta gyvūnams, kuriems taikomas 5 savaičių seksualinis kondicionavimas (1 grupė). ...

Per didelis AAV vektoriaus ΔFosB ekspresija Sirijos žiurkėnų patelių NAc padidina seksualinį atlygį

Norėdami įvertinti, ar per didelė ΔFosB ekspresija NAc turėjo įtakos seksualiniam atlygiui, naudojome sąlyginę vietos pasirinkimo paradigmą. Šio bandymo metu gyvūnai patyrė 0, 2 arba 5 savaičių seksualinį kondicionavimą. Lytinio kondicionavimo metu kiekvienos žiurkėnų patelės lordozės latentinis laikotarpis ir trukmė buvo užregistruoti. Nei lordozės delsos (1 grupė: 553 sek. ± 7 sek., 4 grupė: 552 sek. ± 7 sek., 5 grupė: 561 sek. ± 7 sek.), nei lordozės trukmės (1 grupė: 485 sek. ± 15 sek., 4 grupė: 522 sek. ± 10 sek., 5 grupė: 522 sek ± 12 sek.) seksualinio kondicionavimo metu grupėse reikšmingai skyrėsi viso tyrimo metu, nepaisant viruso injekcijos. Todėl nei per didelė GFP, nei ΔFosB ekspresija neturėjo jokios įtakos patelių jautriam elgesiui.

Kiekviena grupė iš kondicionuotos vietos pirmenybės procedūros buvo analizuojama atskirai, taikant pakartotinį t-testą tarp laiko, praleisto kondicionavimo skyriuje (pilkame skyriuje) prieš bandymą ir po bandymo. Statistinė analizė nebuvo išplėsta tarp grupių. Ankstesni tyrimai parodė, kad penkių kondicionuojančių seksualinių patirčių pakanka, kad būtų galima nustatyti reikšmingus vietos pasirinkimo pokyčius („Meisel & Joppa“, 1994 m, Meisel et al., 1996). Iš tiesų, teigiamos kontrolinės grupės, kurią sudaro patelės, per daug išreiškiančios GFP NAc, kurioms buvo suteiktas penkis kondicionuojančius seksualinius potyrius, po bandymo pilkojoje kameroje praleido žymiai daugiau laiko, palyginti su išankstiniu kondicionavimu, t(8). ) = –3.13, P< 0.05. Kaip ir tikėtasi, gyvūnai, kuriems nebuvo suteikta jokios kondicionuojančios seksualinės patirties, reikšmingai nepakeitė laiko nei vienoje kameroje, nepaisant viruso injekcijos. Patelės, kurioms buvo suteiktas 2 sąlyginis seksualinis potyris, neparodė vietos kondicionavimo, tuo tarpu patelės, kurioms buvo suteiktas du sąlyginiai seksualiniai potyriai dėl per didelio ΔFosB ekspresijos, šio posto testo metu praleido žymiai daugiau laiko kameroje, susietoje su seksualine patirtimi, t(7) = −2.48, P< 0.05 (3 pav).

3 pav    

Pirmenybė teikiama sąlyginei vietai po viruso injekcijos. Šioje diagramoje parodytas vidutinis (± SEM) sekundžių skaičius per išankstinio kondicionavimo testą (Pre) ir po kondicionavimo testą (Post), kurį kiekviena žiurkėnų grupė praleido pilkame skyriuje. ...

Per didelis AAV vektoriaus ΔFosB ekspresija Sirijos žiurkėnų patelių NAc pagerina jų kopuliacijos efektyvumą su naiviais patinais

Praėjus vienai savaitei po sąlyginio pasirinkimo vietos po testo, patelėms, kurioms buvo atlikti 2 savaičių seksualinio kondicionavimo testai (4 ir 5 grupės), buvo atliktas naivus vyrų seksualinio elgesio testas. Atliekant šį testą, AAV-ΔFosB patelės, atlikusios 2 ankstesnius seksualinės patirties testus, žymiai pagerino savo kopuliacijos efektyvumą labiau nei AAV-GFP patelės, turėjusios 2 seksualines patirtis (4 pav). Lytiškai naivių patinų, suporuotų su AAV-ΔFosB patelėmis, pataikymo rodiklis (visų prisitraukimų dalis, įskaitant supažindinimą) buvo žymiai didesnis nei naivių patinų, suporuotų su AAV-GFP patelėmis, pataikymo rodiklis, t(14)= 4.089 p. <0.005.

4 pav    

Naivių žiurkėnų patinų partnerių kopuliacijos efektyvumas. Šioje diagramoje parodytas naivių žiurkėnų patinų, kurie buvo suporuoti su AAV-GFP patelėmis, vidutinis (± SEM) pataikymo rodiklis (visų prisitraukimų, įskaitant įžangą, dalis). ...
Eiti į:

Diskusija

Ankstesni eksperimentai, kuriuose buvo naudojami AAV vektoriai ΔFosB pernelyg ekspresijai, buvo atlikti žiurkių arba pelių modelių sistemose (Wallace et al., 2008, Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Mes patvirtinome viruso ekspresijos modelius žiurkėnų smegenyse imunohistocheminiu dažymu. Ši analizė parodė veiksmingą ΔFosB ekspresiją, kuri pasirodė praėjus 3 savaitėms po intrakranijinės injekcijos ir išliko padidėjusi 9 savaites mūsų laiko eigos analizėje ir iki 12 savaičių elgesio eksperimentuose.

Pagal mūsų seksualinės patirties modelį, pasikartojanti vyrų sąveika sukelia dopamino išsiskyrimo jautrinimą NAc (Kohlert & Meisel, 1999 m, Kohlert et al., 1997), kuris turi sustiprinančių pasekmių sąlyginės vietos pirmenybės paradigojem („Meisel & Joppa“, 1994 m, Meisel et al., 1996). Šis dopamino jautrinimas, taip pat žiurkėnų patelių gebėjimas reguliuoti sėkmingą augančio patino intrombaciją dėl pasikartojančių lytinių santykių, rodo asociatyvų atsaką (Bradley et al., 2005b). Mes parodėme, kad šį sustiprintą seksualinį elgesį gali sustiprinti per didelė ΔFosB ekspresija NAc, atsižvelgiant į slenkstinę seksualinę patirtį, panašiai kaip instrumentinės reakcijos į kokainą, morfiną ar maisto vartojimą po panašios per didelės ΔFosB raiškos.Colby et al., 2003, Olausson et al., 2006, Zachariou et al., 2006). Šį seksualinės sąveikos su vyru pagerėjimą po seksualinės patirties atspindėjo sąlyginės vietos pasirinkimo įgijimas. ašt yra pagrįsta manyti, kad ΔFosB veikia kaip transkripcijos ryšys, kuris tarpininkauja ir ilgalaikiams elgesio pakeitimams, ir pagrindiniam neuronų plastiškumui, atsirandančiam dėl ΔFosB tolesnių taikinių aktyvavimo.

Atsižvelgiant į tai, kad ΔFosB padidėjimas sukelia šiuos efektus, reikėtų atsižvelgti į pagrindinius mechanizmus. Yra labai nedaug nustatytų molekulinių pasekmių, atsirandančių dėl ΔFosB kaupimosi. Microarray tyrimai su pelėmis, kurios per daug ekspresuoja ΔFosB, parodė nuo serino/treonino ciklino priklausomos kinazės-5 (Cdk5), branduolinio faktoriaus kappa B (NF-κB), glutamato receptoriaus GluR2 subvieneto ir dinorfino padidėjimą. (Ang et al., 2001, Bibb, 2003 m). Neaišku, kaip šie molekuliniai įvykiai gali paveikti plastiškumą ir dendritinio stuburo formavimąsi, nors Cdk5 vaidina svarbų vaidmenį didinant dendritinio stuburo tankį (Bibb, 2003 m, Cheungas et al., 2006, Kumar et al., 2005, Norrholm et al., 2003), o GluR2 subvienetai arba NF-κB buvo susiję su sinapsine (Ang et al., 2001, „Nestler“, „2001“, Peakman et al., 2003). Būsimuose tyrimuose planuojame sutelkti dėmesį į šiuos ir kitus galimus ΔFosB transkripcijos taikinius, kad nustatytų, kaip jų aktyvumas svyruoja su ΔFosB kaupimu po pasikartojančio seksualinio elgesio.

Yra daugybė literatūros, kurioje teigiama, kad NAc apvalkalas ir šerdis vaidina motyvuotą elgesį (Brenhouse & Stellar, 2006 m, Cadoni ir Di Chiara, 1999 m, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kalivas, 1995 m). Ankstesni mūsų laboratorijoje atlikti tyrimai nuosekliai nustatė seksualinės patirties poveikį ląstelėms accumbens šerdyje.Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley ir Meisel, 2001 m, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999 m, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993), sudarantis pagrindą mūsų taikymui į NAc šerdį šiame tyrime. Mūsų atlikta ΔFosB per didelės ekspresijos anatominio masto analizė parodė, kad nors injekcijos iš tiesų buvo nukreiptos į uodeginę NAc šerdį, ΔFosB ekspresija dažnai kaudališkai plinta į rostralinę BNST. Nors uodeginis NAc ir rostralinis BNST neabejotinai yra anatomiškai skirtingi branduoliai, jie nebūtinai yra funkciškai skirtingi, nes abu regionai moduliuoja daugelį mechaninių elementų, lemiančių motyvacijos procesus (pvz., Koob ir kt., 2004). Mūsų atliktuose mikrodializės tyrimuose su žiurkėnų patelėmis (Kohlert et al., 1997), pastebėjome nesugebėjimą atskirti rostralinio BNST zondo išdėstymo nuo uodeginio NAc, atsižvelgiant į bazinį dopamino kiekį, dopamino atsaką į seksualinę sąveiką su vyrais arba dopaminerginės aferentinės inervacijos modelius. Užuot vertinę infekcijos plitimą į BNST kaip metodologiškai problemišką, šie rezultatai patvirtina funkcinio tęstinumo tarp NAc ir BNST idėją.

Nors mes parodėme, kad žiurkėnų patelėse yra per didelė ΔFosB ekspresija pakankamas siekiant suteikti pirmenybę sąlyginei vietai, o ne seksualiniam atsakui, ir sustiprinti kopuliacinę sąveiką su vyrais, lieka nežinoma, ar ΔFosB ekspresija taip pat yra būtinas už šias seksualinės patirties elgesio pasekmes. Naujausiuose tyrimuose buvo panaudotas AAV-ΔJunD virusas, kuris sumažina ΔFosB sukeltą transkripciją, konkurenciniu būdu heterodimerizuodamas su ΔFosB, prieš sujungdamas AP-1 sritį ant genų (Winstanley et al., 2007). Naudodami AAV-ΔJunD ΔFosB tarpininkaujančiai transkripcijai numušti, tikimės nustatyti, ar ΔFosB reikalingas elgesio plastiškumui, kurį stebėjome po seksualinio elgesio patirties, o tai papildys čia pateikto tyrimo rezultatus. Jei ΔFosB kaupimasis ir vėlesnis tolesnių taikinių aktyvavimas sukelia ir elgesio, ir ląstelių plastiškumą, ΔFosB numušimas turėtų panaikinti šiuos efektus.

Eiti į:

Padėka

Norėtume padėkoti Amandai Mullins, Melissa McCurley ir Chelsea Baker už pagalbą atliekant elgesio tyrimus, kondicionavimą ir audinių apdorojimą. Šis darbas buvo paremtas NIH dotacijomis DA13680 (RLM) ir MH51399 (EJN).

Eiti į:

Nuorodos

  • Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, Greengard P. Distinct roles for spinophilin and neurabin in dopamine-mediated plasticity. Neurologija. 2006;140: 897-911. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Branduolinio faktoriaus-kappaB indukcija branduoliuose accumbens lėtinio kokaino vartojimo metu. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. The role of dopamine in the nucleus accumbens and striatum during sexual behavior in the female rat. J Neuroscience. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Induction of deltaFosB in the periaqueductal gray by stress promotes active coping responses. Neuronas. 2007;55: 289-300. [PubMed]
  • Bibb JA. Role of Cdk5 in neuronal signaling, plasticity, and drug abuse. Neurosignals. 2003;12: 191-199. [PubMed]
  • Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Genų ekspresijos pokyčiai branduolyje accumbens ir striatum po seksualinės patirties. Genesas Behav. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hidroksidopamino pažeidimai žiurkėnų moterims (Mesocricetus auratus) panaikina jautrią seksualinės patirties poveikį kopuliacinei sąveikai su vyrais. Behav Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Seksualinio elgesio c-Fos indukcija branduolyje accumbens ir amfetamino stimuliuojamas lokomotorinis aktyvumas jautrinamas ankstesniam seksualiniam patyrimui Sirijos žiurkėnų moterims. J Neuroscience. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Sexual experience alters D1 receptor-mediated cyclic AMP production in the nucleus accumbens of female Syrian hamsters. Sinapsija. 2004;53: 20-27. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos and deltaFosB expression are differentially altered in distinct subregions of the nucleus accumbens shell in cocaine-sensitized rats. Neurologija. 2006;137: 773-780. [PubMed]
  • Cadoni C, Di Chiara G. Reciprocal changes in dopamine responsiveness in the nucleus accumbens shell and core and in the dorsal caudate-putamen in rats sensitized to morphine. Neurologija. 1999;90: 447-455. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasomų priklausomi ir nepriklausomi FosB destabilizavimo mechanizmai: FosB degronų domenų identifikavimas ir poveikis DeltaFosB stabilumui. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, Saper CB. Recombinant adeno-associated virus vector: use for transgene expression and anterograde tract tracing in the CNS. Brain Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Lėtiniai su FOS susiję antigenai: stabilūs deltaFosB variantai, kuriuos smegenys sukelia lėtiniu gydymu. J Neuroscience. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Delta FosB ir FosB panašių baltymų reguliavimas elektrokonvulsinių priepuolių ir kokaino gydymu. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Synaptic roles of Cdk5: implications in higher cognitive functions and neurodegenerative diseases. Neuronas. 2006;50: 13-18. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatyvinė ląstelių tipo specifinė „DeltaFosB“ ekspresija padidina kokaino skatinimą. J Neuroscience. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homologies and differences in the action of drugs of abuse and a conventional reinforcer (food) on dopamine transmission: an interpretative framework of the mechanism of drug dependence. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
  • Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. Chronic alterations in dopaminergic neurotransmission produce a persistent elevation of deltaFosB-like protein(s) in both the rodent and primate striatum. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
  • Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. Elevations of FosB in the nucleus accumbens during forced cocaine abstinence correlate with divergent changes in reward function. Neurologija. 2007;147: 583-591. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Greitos ankstyvosios geno ekspresijos reguliavimas ir AP-1 surišimas žiurkių branduolyje akrobatinio lėtinio kokaino. Proc Natl Acad Sci JAV A. 1992;89: 5764-5768. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Ilgalaikio AP-1 komplekso, kurį sudaro kintantys Fos tipo baltymai smegenyse, sukėlimas lėtiniu kokainu ir kitais lėtiniais gydymais. Neuronas. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Duman RS Nestler EJ. Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kohlert JG, Meisel RL. Seksualinė patirtis jautrina poravimosi sukeltą branduolį, kuris serga moteriškų Sirijos žiurkėnų dopamino atsakais. Behav Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
  • Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Intromissive stimulation from the male increases extracellular dopamine release from fluoro-gold-identified neurons within the midbrain of female hamsters. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O’Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Neurobiological mechanisms in the transition from drug use to drug dependence. Neurologijos ir biologinės elgsenos apžvalgos. 2004;27: 739-749. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatino rekonstrukcija yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo grindžiamas striatumo kokaino sukeltas plastiškumas. Neuronas. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Cocaine-induced dendritic spine formation in D1 and D2 dopamine receptor-containing medium spiny neurons in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2006;103: 3399-3404. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Li Y, Kolb B, Robinson TE. Nuolatinių amfetamino sukeltų dendritinių stuburo tankio pokyčių vieta vidutinio smilkalų neuronuose branduolyje accumbens ir caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. CREB ir DeltaFosB reguliuoja geno ekspresiją ir kokaino atlygį. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Neuroplastiškumas, kurį sąlygoja pakeista genų ekspresija. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekulinis jungiklis ilgalaikiam prisitaikymui smegenyse. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamino sukeltas jautrinimas diferencijuotai keičia pCREB ir DeltaFosB visoje žinduolių smegenų limbinėje grandinėje. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Mikrodializinis ventralinio striatalo dopamino tyrimas seksualinio elgesio metu moterų Sirijos žiurkėnuose. Behav Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA. Sąlyginė vieta žiurkėnų patelėms po agresyvių ar seksualinių susitikimų. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dopamine receptor antagonists attenuate conditioned place preference following sexual behavior in female Syrian hamsters. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
  • Meisel RL, Mullins AJ. Seksualinė patirtis moterų graužikams: ląstelių mechanizmai ir funkcinės pasekmės. Brain Res. 2006;1126: 56-65. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB. Padidėjęs ekstraląstelinis dopaminas moteriškos žiurkės branduolyje ir striatume, kai vyksta pacartas. Behav Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
  • Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. Alternative splicing of fosB transcripts results in differentially expressed mRNAs encoding functionally antagonistic proteins. Genes Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Natūraliai sutrumpinta FosB forma, kuri slopina Fos / Jun transkripcijos aktyvumą. Ląstelė 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Ilgalaikio plastiškumo, priklausančio nuo priklausomybės, molekulinis pagrindas. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: deltaFosB vaidmuo. Philos Trans R Soc Londonas B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kokaino sukeltas dendritinių spyglių proliferacija branduolių akumbenuose priklauso nuo ciklino priklausomos kinazės-5 aktyvumo. Neurologija. 2003;116: 19-22. [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiniai tyrimai, susiję su lėtinio FOS susijusio antigeno indukcijos, kurią sukelia kokainas, reguliavimu striatum ir nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ten. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A10) system: neurobiology. 1. Anatomy and connectivity. Brain Res. 1987;434(2): 117-165. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB branduolyje accumbens reguliuoja sustiprintą instrumentinį elgesį ir motyvaciją. J Neuroscience. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, smegenų srities specifinė dominuojančio neigiamo c-Jun mutanto ekspresija transgeninėse pelėse mažina jautrumą kokainui. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Skirtingi DeltaFosB indukcijos modeliai smegenyse, naudojant narkotikus. Sinapsija. 2008;62: 358-369. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Sexual activity increases dopamine transmission in the nucleus accumbens and striatum of female rats. Brain Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Amphetamine produces sensitized increases in locomotion and extracellular dopamine preferentially in the nucleus accumbens shell of rats administered repeated cocaine. J Pharmacol Exp Ten. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Elgesio jautrinimo amfetamino tipo psichostimuliantams schemos modelis. Brain Res Brain Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Repeated cocaine modifies the mechanism by which amphetamine releases dopamine. J Neuroscience. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
  • Pierce RC, Kumaresan V. The mesolimbic dopamine system: the final common pathway for the reinforcing effect of drugs of abuse? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaino savęs administravimas keičia dendritų ir dendritinių stuburo morfologiją branduolyje accumbens ir neocortex. Sinapsija. 2001;39: 257-266. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Nuolatiniai struktūriniai modifikacijos branduolių accumbens ir prefrono žievės neuronai, gaunami iš ankstesnės amfetamino patirties. J Neuroscience. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Dendritų ir dendritinių stuburo morfologijos pokyčiai branduolyje accumbens ir prefrontalinėje žievėje po pakartotinio gydymo amfetaminu ar kokainu. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morfinas keičia neuronų struktūrą branduolių accumbens ir žiurkių neocortex. Sinapsija. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Struktūrinis plastiškumas, susijęs su piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu. Neurofarmakologija. 2004;47("1"): 33-46. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Atlygio nustatymas su sąlyga, kad bus teikiama pirmenybė teikiamai vietai: išsami narkotikų poveikio apžvalga, naujausia pažanga ir nauji klausimai. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Ulery PG, Nestler EJ. Regulation of DeltaFosB transcriptional activity by Ser27 phosphorylation. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. DeltaFosB stabilumo reguliavimas fosforilinimo būdu. J Neuroscience. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. „DeltaFosB“ įtaka branduoliui siejama su natūraliu atlygiu. J Neuroscience. 2008;28: 10272-10277. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB reguliuoja ratų važiavimą. J Neuroscience. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje skleidžia toleranciją kokaino sukeltai kognityvinei disfunkcijai. J Neuroscience. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psichomotoriniai stimuliatoriai ir neuronų plastiškumas. Neurofarmakologija. 2004;47("1"): 61-79. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Esminis DeltaFosB vaidmuo branduolio akumbensuose morfino veikloje. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]