Mobilusis atminties pagrindas priklausomybei (2013)

Dialogai Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

Abstraktus

Nepaisant daugelio psichosocialinių veiksnių svarbos, priklausomybė nuo narkotikų yra biologinis procesas: sugebėjimas pakartotinai paveikti piktnaudžiavimo narkotikus, kad sukeltų pažeidžiamų smegenų pokyčius, skatinančius priverstinį ieškojimą ir narkotikų vartojimą, ir kontrolės praradimą. narkotikų vartojimą, kuris apibrėžia priklausomybės būklę. Čia apžvelgiame molekulinių ir ląstelių adaptacijų tipus, kurie atsiranda tam tikruose smegenų regionuose, kad būtų galima tarpininkauti priklausomybės nuo elgesio sutrikimų. Tai apima genų ekspresijos pokyčius, pasiektus iš dalies per epigenetinius mechanizmus, neuronų ir sinapšų neurofiziologinio funkcionavimo plastiškumą, ir susijusį plastiškumą neuronų ir sinaptinių morfologijų srityje, kuriuos iš dalies skatina pasikeitusio neurotrofinio faktoriaus signalizacija. Kiekvieną iš šių narkotikų sukeltų modifikacijų tipų galima laikyti „ląstelių arba molekulinės atminties“ forma. Be to, stebina, kad dauguma su priklausomybe susijusių plastiškumo formų yra labai panašūs į plastiškumo tipus, kurie buvo susiję su klasikinėmis „elgesio atminties“ formomis, galbūt atspindinčiomis baigtinį prisitaikančių mechanizmų, galimų neuronams, repertuarą, kai jie susiduria su aplinkosauga iššūkius. Galiausiai, priklausomybės nuo molekulinių ir ląstelių adaptacijos apima daugelį tų pačių smegenų regionų, kurie tarpininkauja daugiau klasikinių atminties formų, atitinkančių požiūrį, kad nenormalūs prisiminimai yra svarbūs priklausomybės sindromų varikliai. Šių tyrimų, kuriais siekiama išsiaiškinti priklausomybės nuo narkotikų molekulinį ir ląstelių pagrindą, tikslas - galiausiai sukurti biologiškai pagrįstus diagnostinius tyrimus, taip pat veiksmingiau gydyti priklausomybės sutrikimus.

Raktiniai žodžiai: genų transkripcija, epigenetics, CREB, ΔFosB, sinaptinis plastiškumas, viso ląstelės plastiškumas, branduolys accumbens, ventralinė tegmentalinė sritis, dendritiniai stuburai

Įvadas

Narkomanija, kuri gali būti apibrėžta kaip kompulsinis ieškojimas ir vaistų vartojimas nepaisant baisių pasekmių ar narkotikų vartojimo kontrolės praradimo, atsiranda dėl ilgalaikių narkotikų sukeltų pokyčių, atsirandančių tam tikruose smegenų regionuose.1 Tačiau tik kai kurie asmenys pasikartoja priklausomybei dėl pakartotinio vaisto poveikio, tuo tarpu kiti gali vartoti vaistą atsitiktinai ir pabėgti nuo priklausomybės sindromo. Genetiniai veiksniai sudaro maždaug 50% šio individualaus priklausomybės pažeidžiamumo kintamumo, ir šis paveldimumo laipsnis tinka visoms pagrindinėms priklausomybę sukeliančių vaistų klasėms, įskaitant stimuliatorius, opiatus, alkoholį, nikotiną ir kannabinoidus..2 Dar neįmanoma nustatyti daugelio genų, kurie apima šią genetinę riziką, greičiausiai dėl to, kad galbūt šimtai genetinių variacijų, sudarančių vieną asmenį, įtraukia priklausomybės pažeidžiamumą (arba kitiems asmenims atsparumą).

Kiti 50% priklausomybės rizikos yra susiję su daugybe aplinkos veiksnių, atsirandančių per visą gyvenimą, kurie sąveikauja su žmogaus genetine sudėtis, kad jį ar ją labiau ar mažiau paveiktų priklausomybė. Priklausomybei būdingi keli aplinkos veiksniai, įskaitant psichosocialinius stresus, tačiau pats galingiausias veiksnys yra pats piktnaudžiavimo narkotikais poveikis. Įrodyta, kad tam tikri vartai, ypač nikotinas, padidina pažeidžiamumą priklausomybei nuo kito narkotiko.3 Be to, yra vis daugiau įrodymų, kad, nepaisant daugybės genetinių pavojų, susijusių su priklausomybe visose populiacijose, pakankamai didelių vaisto dozių vartojimas ilgą laiką gali pakeisti asmenį, turintį santykinai mažesnį genetinį krūvį..4

Per pastaruosius du dešimtmečius buvo padaryta didelė pažanga nustatant atskirus smegenų regionus, kurie yra svarbūs tarpininkaujant priklausomybės sindromui, taip pat pokyčių tipai molekuliniu ir ląstelių lygiais, kuriuos narkotikai skatina šiuose regionuose pagrindiniams aspektams. priklausomybės.1,5 Didžiausią dėmesį gaunanti grandinė vadinama mezolimbine dopamino sistema, kuri apima dopamino neuronus vidurinio smegenų vermalinėje zonoje (VTA), esančioje branduolių accumbens (NAc, ventralinės striatum dalies) branduoliuose. Šie VTA neuronai taip pat įkvepia daugelį kitų priešakinių regionų, įskaitant hipokampą, amygdalą ir prefroninę žievę (PFC).

Svarbu apsvarstyti šiuos narkotikų sukeltus priklausomybės mechanizmus šiame tome atmintyje dėl trijų sutampančių priežasčių.6

  1. Pirma, visi vaistų sukeliami prisitaikymai gali būti laikomi „molekulinės arba ląstelinės atminties tipais“: nervų ląstelės, kurioms tokie pokyčiai vyksta, yra skirtingi dėl vaisto poveikio ir todėl skiriasi nuo to paties vaisto, kitiems narkotikams arba daugeliui kitų stimulų.
  2. Antra, įdomu, kad daugelis, galbūt labiausiai, dėl pokyčių, susijusių su priklausomybės būsena (pvz., pakeista genų transkripcija, epigenetika, sinaptinis ir viso ląstelių plastiškumas, neuronų morfologija ir neurotrofiniai mechanizmai) yra įtrauktos ir į tradicines „elgesio atminties“ formas, pvz., erdvinę atmintį, baimės kondicionavimą ir operantinį kondicionavimą.
  3. Trečia, tarp smegenų regionų, kuriuos paveikė piktnaudžiavimas narkotikais, yra tie, kurie yra pagrindiniai neuronų substratai elgesio atmintyje, įskaitant hipokampą, amygdalą ir PFC. Tai sutampa su vis didėjančiu suvokimu, kad kai kurios svarbiausios klinikinės priklausomybės savybės (pvz., Narkotikų troškimas ir atkrytis) atspindi tradicinių atminties grandinių anomalijas, o ilgalaikiai prisiminimai apie narkotikų patyrimą yra stiprūs priklausomybės patologijos varikliai.4,7,8 Ir atvirkščiai, smegenų atlygio regionai (pvz., VTA ir NAc) stipriai veikia elgesio atmintį.

Šiame straipsnyje apžvelgiami pagrindiniai molekulinių ir ląstelių pokyčių tipai, atsirandantys keliuose smegenų regionuose priklausomybės gyvūnų modeliuose, daugiausia dėmesio skiriant branduoliams accumbens, kuriems šiuo metu yra daugiausiai informacijos. Svarbu tai, kad, remiantis tyrimais, susijusiais su smegenų postmortemais, vis dažniau buvo galima patvirtinti kai kuriuos šių priklausomybių žmonių pokyčius. Nepaisant to, kad piktnaudžiavimo narkotikais yra skirtingų cheminių struktūrų ir veikia skirtingi baltymų tikslai, stebina, kad daugelis svarbių priklausomybės priklausomybių yra bendros daugeliui, o kai kuriais atvejais - visoms piktnaudžiavimo narkotikoms ir gali prisidėti prie bendrų savybių. priklausomybės sindromas.4,9 Priešingai, daugelis kitų vaistų sukeltų adaptacijų yra būdingi tam tikram vaistui ir gali tarpininkauti daugiau unikalių tam tikros priklausomybės aspektų. Čia daugiausia dėmesio skiriame piktnaudžiavimui stimuliuojančiais ir opiatiniais vaistais, dėl kurių gyvūniniai modeliai daro didesnį poveikį, palyginti su kitais vaistais. Mes taip pat išskiriame svarbias ateities mokslinių tyrimų sritis, kurios dar labiau padidins mūsų žinias apie priklausomybės sindromus ir išverks šiuos pasiekimus į geresnius diagnostinius tyrimus ir gydymą.

Transkripcijos ir epigenetiniai mechanizmai

Žinant, kad narkomanai gali išlikti padidėję recidyvo rizika, nepaisant ilgų abstinencijos metų, priklausomybė apima narkotikų sukeltus smegenų pokyčius, kurie gali būti labai stabilūs. Dėl to keletas grupių apsvarstė genų ekspresijos pokyčius, kurie yra svarbi priklausomybės proceso dalis (1 pav). Atitinkamai, kandidatų genų ar genomo apimčių tyrimų, kuriuose dalyvauja DNR mikrosistemos ir neseniai RNA-seq, tyrimai (išreikštų RNR didelio našumo seka) nustatė daugybę genų, kurių ekspresija tam tikroje smegenų srityje yra pakeista graužikų ir primatų priklausomybės ir žmogaus priklausomybės modeliais (pvz., nuorodos 10-17). Tokių genų pavyzdžiai aptariami tolesnėse šios peržiūros dalyse.

Transkripcijos ir epigenetinio reguliavimo mechanizmai piktnaudžiavimo narkotikais. Eukariotinėse ląstelėse DNR yra organizuojama supakuojant aplink histono oktomerus, kad susidarytų nukleozomos, kurios vėliau organizuojamos ir kondensuojamos, kad susidarytų chromosomos (kairė dalis). Konkretaus geno DNR gali būti prieinama tik transkripcijos mechanizmui, tik laikinai atjungus suspaustą chromatiną. Piktnaudžiavimo vaistai veikia per sinaptinius uždavinius, tokius kaip pakartotinio įsisavinimo mechanizmai, jonų kanalai ir neurotransmiteriai (NT) receptoriai, keičiantys ląstelių ląstelių signalų kaskadą (dešinę dalį). Tai veda prie transkripcijos faktorių (TF) ir daugelio kitų branduolinių taikinių, įskaitant chromatino-reguliuojančius baltymus, aktyvavimo arba slopinimo (parodyta storomis rodyklėmis); išsamūs mechanizmai, susiję su chromatino-reguliuojančių baltymų sinaptiniu reguliavimu, lieka nepakankamai suprantami. Šie procesai galiausiai lemia tam tikrų genų indukciją arba represijas, įskaitant tuos, kurie nėra koduojantys RNR, pvz., MikroRNR; kai kurių iš šių genų ekspresija gali pakeisti geno transkripciją. Siūloma, kad kai kurie iš šių vaistų sukeltų pokyčių chromatino lygiu būtų itin stabilūs ir tokiu būdu grindžiami ilgalaikiu elgesiu, apibrėžiančiu priklausomybę. CREB, ciklinis AMP reaguojantis elementas, jungiantis baltymą; DNMT, DNR metiltransferazės; HAT, histono acetiltransferazės; HDAC, histono dezacetazės; HDM, histono demetilazės; HMT, histono metiltransferazės; MEF2, specifinis miokitų sustiprintojo faktorius 2; NF-kB, branduolinio faktoriaus KB; pol II, RNR polimerazė II. Atkurta iš ref 44: Robison AJ, Nestler EJ. Transkripcijos ir epigenetiniai priklausomybės mechanizmai. Nat Rev Neurosci. 2011: 12: 623-637.

Panašiai daugelis tipų transkripcijos faktorių - baltymų, kurie jungiasi prie reguliuojamų genų regionų ir taip padidina arba mažina šių genų transkripciją - buvo susiję su ilgalaikiu piktnaudžiavimo vaisto poveikiu genų ekspresijai smegenyse. Tarp daugelio kitų pavyzdžių yra CREB (cAMP atsako elemento surišantis baltymas), AFosB (Fos šeimos transkripcijos faktorius), NFkB (branduolinis faktorius kB), MEF2 (miocitą didinantis faktorius-2) ir gliukokortikoidų receptoriai.5,10,18-22 Vis labiau buvo įmanoma suprasti ląstelių signalizacijos kelius, kuriais piktnaudžiavimo narkotikai suaktyvina tam tikrą transkripcijos faktorių smegenyse, ir tokį priežastinį ryšį susieti su to transkripcijos faktoriaus tiksliniais genais ir specifiniais priklausomybės elgesio aspektais (žr. 1 pav.. Šią pažangą iliustruoja CREB ir ΔFosB, kurie yra geriausiai tiriami transkripcijos faktoriai priklausomybės modeliuose.

cAMP atsako elemento surišantis baltymas

Aktyvuojami piktnaudžiavimo stimuliuojantys ir opiatiniai vaistai CREB keliose smegenų srityse, svarbiose priklausomybei, įskaitant svarbų vaidmenį NAc.23,24 CREB yra žinoma, kad jis aktyvuojamas kitose sistemose, naudojant cAMP, Ca2+ir augimo faktoriaus keliai,25 ir dar nėra žinoma, kuris iš šių mediatorių veikia kaip aktyvus narkotikų vartojimas NAc. Nustatyta, kad CREB narkotikų aktyvinimas NAc yra klasikinis neigiamas grįžtamojo ryšio mechanizmas, CREB padeda sumažinti gyvūno jautrumą naudingam šių vaistų poveikiui (tolerancija) ir tarpininkauti neigiamai emocinei būsenai nutraukus vaisto vartojimą (priklausomybė)..18,26,27 Pastaruoju metu šie poveikiai parodė, kad didina savarankišką vaisto vartojimą ir atkrytį, greičiausiai per neigiamą sustiprinimą.28 Atrodo, kad šie CREB veiksmai apima abu pagrindinius NAc vidutinio spyglių neuronų potipius, kurie išreiškia daugiausia D1 prieš D2 dopamino receptorių.24 Ibe abejo, daugybė literatūros parodė, kad CREB, veikiantis hipokampe ir amygdaloje, yra pagrindinė elgsenos atminties molekulė.29-31 Šis platus vaidmuo priklausomybėje ir elgesio atmintyje greičiausiai atspindi faktą, kad neuronai yra pripildyti ribotu molekulinių mechanizmų skaičiumi, kurie prisitaikytų prie nuolat besikeičiančios aplinkos.

CREB, kurie tarpininkauja šiam elgsenos fenotipui, tiksliniai genai buvo nustatyti per genomo masto tyrimus ir labiau pasirinktas pastangas.10,18,32 Vienas iš pavyzdžių yra opioidinis peptido dinorfinas: stimuliuojančio dinamofino ekspresijos indukcija NAc neuronuose, tarpininkaujant CREB, padidina k opioidinių receptorių dinamometrinį aktyvavimą VTA dopamino neuronuose ir taip slopina dopaminerginį perdavimą NAc ir sumažina atlygį.18 Nustatyta, kad keli kiti CREB tikslai yra svarbūs narkotikų sukeltam sinaptiniam plastiškumui, kaip aprašyta toliau. Nors stimuliatoriai ir opiatai taip pat aktyvina keletą kitų smegenų regionų CREB,23,24 mažiau žinoma apie šio poveikio elgesio pasekmes ir tikslinius genus, per kuriuos jie atsiranda. Taip pat mažiau žinoma apie CREB vaidmenį tarpininkaujant kitiems piktnaudžiavimo narkotikais veiksmams.19

ΔFosB

Ūminis bet kokio piktnaudžiavimo vaisto poveikis sukelia visus Fos šeimos transkripcijos faktorius NAc ir keliuose kituose smegenų regionuose. Ši indukcija yra greita, bet taip pat labai trumpalaikė, o Fos baltymų kiekis per 8 į 12 valandą tampa normalus. Unikaliai tarp šių Fos šeimos baltymų yra ΔFosB, sutrumpintas FosB geno produktas, kuris dėl savo neįprasto stabilumo palaipsniui kaupiasi per pakartotinį vaisto poveikį ir tampa vyraujančiu Fos baltymu, išreikštu šiomis sąlygomis.22,33 Be to, dėl šio stabilumo AFosB koncentracija išlieka savaites po vaisto vartojimo nutraukimo. Tokia lėtinė ΔFosB indukcija buvo įrodyta beveik visiems piktnaudžiavimo vaistams34 ir, daugeliui vaistų, yra selektyvus Dl tipo NAc neuronams.34,35 Tai taip pat buvo įrodyta žmogaus priklausomybėse.35 Didelė literatūros dalis parodė, kad tokia ΔFosB indukcija D1-NAc tipo neuronai padidina gyvūno jautrumą vaistams, taip pat gauna natūralų naudą ir skatina savarankišką vaisto vartojimą, tikriausiai per teigiamą sustiprinimo procesą. (žr. nuorodas 34 į 38). Įdomu tai, kad ΔFosB narkotikų indukcija NAc sergantiems paaugliams yra dramatiškesnė - tai yra didesnis priklausomybės pažeidžiamumas,39 buvo įrodyta, kad jo sukeltas nikotino tarpininkavimas yra nikotino vartų tipo kokaino atlygio padidinimas..40

Kalbant apie CREB, daugeliui ΔFosB tikslinių genų buvo identifikuoti NAc, naudojant kandidatų genų ir genomo metodus.10,32 Nors CREB indukuoja dinorfiną, ΔFosB jį slopina, o tai prisideda prie ΔFosB pranašumo efekto.38 Kitas ΔFosB tikslas yra cFos: kadangi ΔFosB kaupiasi kartu su pakartotiniu vaisto ekspozicija, jis slopina c-Fos ir prisideda prie molekulinio jungiklio, pagal kurį ΔFosB yra selektyviai sukeltas lėtine vaisto apdorota būsena.41 Įrodyta, kad daugelis kitų „FosB“ taikinių tarpininkauja tam tikrų piktnaudžiavimo vaistų gebėjimo sukelti sinaptinį plastiškumą NAc ir su jais susijusius NAc vidutinio spyglių neuronų dendritų arborizacijos pokyčius, kaip bus aptarta toliau.

FosB indukcijos funkcinės pasekmės kituose smegenų regionuose yra mažiau suprantamos, nors jo indukcija orbitofrontalinėje žievėje (OFC) buvo išsamiai ištirtas. Čia „FosB“ tarpininkauja tolerancijai, kuri kyla dėl kokaino kognityvinį sutrikimą lėtinio poveikio metu, ir šis prisitaikymas yra susijęs su padidėjusiu kokaino savarankišku vartojimu.42,43

Genomo masto tyrimai parodė keletą galimų tikslinių genų, kurie tarpininkauja šiems poveikiams.42 Nepaisant unikalių laikinių ΔFosB savybių ir žinojimo, kad jis yra sukeltas tradicinėse atminties grandinėse (pvz., Hipokampe), dar nebuvo tiriamas ΔFosB vaidmuo elgesio atmintyje - įdomus dalykas būsimiems tyrimams.

Epigenetiniai mechanizmai

Pastaraisiais metais transkripcijos tyrimai buvo stumiami vienu žingsniu toliau nuo epigenetikos44 (Žr. 1 pav., kuris gali būti plačiai apibūdintas kaip genų ekspresijos pokytis, kuris atsiranda nesant DNR sekos pokyčių. Epigenetiniai mechanizmai kontroliuoja DNR pakavimą ląstelių branduolyje per sąveiką su histonais ir daugeliu kitų tipų branduolinių baltymų, kurie kartu sudaro chromatiną. Genų ekspresiją kontroliuoja šios pakuotės būklė, kovalentiškai keičiant histonus, kitus baltymus ir pačią DNR. Kaip tik keletas pavyzdžių, histonų acetilinimas yra linkęs skatinti genų aktyvavimą, histonų metilinimas gali skatinti genų aktyvaciją arba represijas, priklausomai nuo Lys likučio, kuriam vyksta šis modifikavimas, ir DNR metilinimas paprastai yra susijęs su genų represijomis, nors tam tikros metilinimo formos ( pvz., 5-hidroksimetilinimas) gali būti susijęs su geno aktyvinimu.

Epigenetika yra patrauklus mechanizmas, nes kitose sistemose, pavyzdžiui, vystymosi ir vėžio biologijoje, tam tikri epigenetiniai modifikacijos gali būti nuolatiniai. Dėl šios priežasties, epigenetika buvo vykdoma tiek mokymosi, tiek atminties modeliuose (pvz., 45-48) ir priklausomybėje;44,49 abiejose sistemose pranešta apie esminius histono acetilinimo ir metilinimo bei DNR metilinimo pokyčius. Kaip tik vienas pavyzdys, histono metiltransferazė, G9a, yra susijusi su abiem atmintimis50 ir priklausomybė.51,52 Priklausomybės modeliuose, G9a išraiška yra sumažinta NAc, reaguojant į piktnaudžiavimą stimuliuojančiais ar opiatiniais vaistais ir tbuvo įrodyta, kad jis sustiprina šių vaistų poveikį.51,52 Įdomu tai, kad G9a kokaino slopinimą tarpininkauja ΔFosB. G9a katalizuoja histono H9 (H3K3me9), pagrindinio genų represijų tarpininko, Lys2 dimetilinimą. ChIP-Chip arba ChIP-seq (chromatino imunoprecipitacija, po kurios seka atitinkamai promotoriaus lustai arba didelio našumo seka) buvo naudojamas genų pločio genų žemėlapiams gauti NAc, kurie po stimuliatoriaus ar opiatų ekspozicijos rodo pakeistą H3K9me2.32,52,53 Perdengiant šiuos genų sąrašus su genomo pločio genų ekspresijos pokyčių sąrašais ir daugelio kitų epigenetinių modifikacijų genomo pločio žemėlapiais (pvz., ΔFosB surišimas, CREB surišimas, kiti histono modifikacijos ir tt),32,53 tur ÷ tų būti įmanoma nustatyti vis išsamesnį genų, kuriuos reguliuoja piktnaudžiavimo narkotikais, rinkinį ir suprasti susijusius epigenetinius mechanizmus.

Kita epigenetinio reguliavimo forma, susijusi su atmintimi ir priklausomybe, yra mikroRNR generavimas. Šios mažos nekoduojančios RNR prisijungia prie komplementarių mRNR regionų ir taip slopina jų transliaciją arba sukelia jų skaidymą. Argonauto, baltymo, lemiančio miRNR apdorojimui, ištrynimas keičia elgesio atsaką į kokainą, stebint D1 ir D2 tipo vidutinio stiprumo neuronus.54 Taip pat nustatyta, kad keli specifiniai miRNR yra reguliuojami vaistų poveikiu ir, savo ruožtu, turi įtakos elgesio atsakams į vaistus (pvz., 55,56). Būsimose studijose bus įdomu nustatyti šių miRNR mRNR tikslus ir apibūdinti, kaip jie veikia priklausomybės procesą.

Synaptic plastiškumas

Panašūs bendrieji sinaptinių modifikacijų tipai glutamaterginiuose sinapse, kurie buvo susiję su hipokampu ir amygdala elgesio atmintyje (žr. Kitus šio klausimo straipsnius), panašiai buvo įrodyta ir smegenų atlygio regionuose priklausomybės modeliuose ir yra svarbūs tarpininkaujant priklausomybės procesas.57,58 Toks narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas buvo aprašytas keliuose smegenų regionuose, tačiau čia daugiausia dėmesio skiriame NAc, kur daugelis tyrimų iki šiol sutelkė (2 pav).

Su priklausomybe susijusio sinaptinio ir struktūrinio plastiškumo modelis branduoliuose accumbens (NAc). Lėtinis kokaino poveikis lemia, kad NAc terpėje laikinai priklauso ir laikinas α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiono rūgšties (AMPA) ir N-metil-D-asparagino rūgšties (NMDA) glutamato receptorių reorganizavimas. smailių neuronų (MSN) sinapsės, taip pat struktūriniai NAc MSN stuburo galvos pokyčiai, kurie koreliuoja su skirtingomis sinaptinės plastiškumo formomis. Pavyzdžiui, lėtinis kokainas skatina NMDA receptorių paviršiaus išraišką, tylų sinapso formavimąsi ir ilgalaikę depresiją (LTD) ankstyvo pasitraukimo laiko taškuose. Ilgesnio pasitraukimo (wd) metu šie sinaptiniai pokyčiai atsilieka, todėl padidėja paviršinių AMPA receptorių ekspresija, sinapso įtvirtinimas į grybų formos stuburą ir ilgalaikis potencialas (LTP). Šie poveikiai greitai atsinaujina, kai eksponuojama kokaino dozė, dėl kurios stuburo restruktūrizavimas tampa plonais spygliais, o sinapinio stiprumo depresija.

Pradiniai eksperimentai parodė, kad pakartotinis piktnaudžiavimas stimuliuojančiais vaistais sukelia LTD (ilgalaikė depresija) panašią būseną glutamaterginių sinapsių metu NAc.59 Vis dėlto naujausias darbas parodė, kad toks plastiškumas yra labai priklausomas nuo laiko, o „LTD“ atsiranda anksti po paskutinio kokaino poveikio, kai po ilgesnių pasitraukimo laiko taškas tampa daugiau LTP (ilgalaikio potencialo).60,61 Šis darbas, kuris iki šiol buvo atliktas naudojant tyrinėtoją, o ne savarankiškai vartojamus vaistus, nustatė, kad reikia sistemingiau atlikti savarankiškų modelių tyrimus, kurie seka sinaptinės plastiškumo formas, atsirandančias glutamaterginės sinapsės metu NAc per išsamią laiko kursą nuo savęs administravimo įgijimo iki jo palaikymo, per skirtingus pasitraukimo ir išnykimo laikus ir reaguojant į recidyvus sukeliančius stimulus. Iki šiol atliktas darbas taip pat apibrėžė kai kuriuos molekulinius mechanizmus, kurie prisideda prie šio narkotikų sukelto sinaptinio plastiškumo, įskaitant prekybą AMPA receptoriais į sinapse, galbūt tarpininkaujant per CaMKII (Ca2+/ kalmodulinu nuo baltymų kinazės II) tam tikrų AMPA receptorių subvienetų fosforilinimas, taip pat pakeista AMPA receptorių subvienetų ekspresija (pvz., 60,62-65, Sumos 2 ir 3). CREB ir ΔFosB vaidmuo buvo susijęs su šiais reiškiniais, taip pat su jais susijusiais glutamaterginių sinapso morfologijos pokyčiais (žr. Toliau). Pavyzdžiui, GluAl yra CREB tikslas NAc, kur GluA2 ir CaMKII yra abu AFosB tikslai, šiame smegenų regione .35,36,66,67 Žvelgiant į priekį, bus svarbu susieti konkrečius pritaikymus prie laiko priklausomų sinapsinės funkcijos pokyčių ir priklausomybės elgesio ypatybių.   

Molekuliniai mechanizmai, pagrindžiantys dendritinių stuburų kokaino indukciją branduolio branduolio (NAc) vidutinio dydžio spygliuotuose neuronuose. A) rodo kokaino sukeltą dendritinio stuburo skaičiaus padidėjimą, kurį gali užblokuoti virusinė per didelė G9a arba JunD ekspresija (AP1 transliuotos transkripcijos antagonistas) arba imituojamas viruso per daug ekspresuojant FosB. B) Įrodyta, kad prekyba AMPA receptoriais (AMPAR) ir aktino citoskeletu (kairėje), taip pat glutamato receptorių ir aktiną reguliuojančių baltymų transkripcijos reguliavimas (pvz., Kaip tarpininkaujama per ΔFosB, dešinėje) vaidina svarbų vaidmenį tarpininkaujant kokainui reguliuoti NAc dendritinio stuburo tankį. UMK, LIM domeno kinazė; RAC, su Rasiu susijęs C3 botulino toksino substratas.

Nauji eksperimentiniai įrankiai leidžia pirmą kartą nustatyti vis didėjantį tikslumą, kurį konkrečiose grandinėse rodomos tokios sinaptinės plastiškumo formos ir kokie elgesio sutrikimai tarpininkauja. Pavyzdžiui, tNAc ekranas ir pagrindiniai subregionai rodo skirtumus tarp narkotikų sukelto sinaptinio plastiškumo, kaip ir D1 ir D2 tipo vidutinio spyglių neuronai kiekviename subregione.60,63,64,67 Be to, optogenetiniai eksperimentai suteikė naują įžvalgą apie tam tikros sinaptinės plastiškumo formos (pvz., LTD) indėlį konkrečiose glutamaterginės sinapso populiacijose NAc, pvz., Iš medialinio PFC, palyginti su bazolaterine amygdala, palyginti su ventraliniu subiculumu (pagrindinė produkcija). hippokampo).68-70 Galų gale, kiekvienam iš šių aferentinių neuronų reikės uždėti vaistų sukeltas molekulines adaptacijas su sinapsės specifinėmis adaptacijomis, kurios atsiranda jų postsinapsiniuose dendrituose, kad būtų galima visiškai suprasti, kaip piktnaudžiavimo vaistai modifikuoja smegenų grandinę, kad paskatintų tam tikrus priklausoma būsena. Šiai pastangai reikės labiau įvertinti vaistų sukeltą plastiškumą esant slopinančioms sinapsėms tuose pačiuose smegenų regionuose - srityje, kuriai iki šiol buvo skiriama labai mažai dėmesio.65

Visų ląstelių plastiškumas

Nors daugelis tyrimų, susijusių su neurofiziologiniais pokyčiais neuronų piktnaudžiavimo narkotikais reiškiniuose, pavyzdžiui, mokymosi ir atminties reiškiniuose, yra sutelkti į sinaptinį plastiškumą, vis labiau matyti ir viso ląstelių plastiškumo svarba. Visų ląstelių plastiškumas, dar vadinamas homeostatiniu plastiškumu, \ t71 apima viso nervų ląstelės vidinio sužadinimo pokyčius taip, kad jis nėra specifinis. Atsižvelgiant į tai, kad tam tikri narkomanijos požymiai yra susiję su padidėjusiu ar sumažintu jautrumu vaistui, prasminga, kad padidėjęs ar sumažintas tam tikrų nervų ląstelių elektrinis sužadinimas prisideda prie šių elgesio pritaikymų.5

Šis geriausias visuotinių ląstelių plastiškumo pavyzdys piktnaudžiavimo narkotikams yra lėtinių opiatų gebėjimas didinti lokus coeruleus noradrenerginių neuronų (LC).72 Šis padidėjęs sužadinimas yra tarpininkaujamas per CREB ir jo indukciją tam tikroms adenililo ciklazės izoformoms, kurios skatina didesnį LC neuronų šaudymą, galbūt dėl ​​Na + kanalų indukcijos.72-75 Šis LC neuronų atsparumas yra klasikinis tolerancijos ir priklausomybės mechanizmas, skatina kai kuriuos opiatų pasitraukimo požymius ir simptomus. Įdomu tai, kad CREB tarpininkauja panašioms visuotinių ląstelių plastiškumo formoms NAc vidutinio spygliuočių neuronuose, kurie taip pat tampa nepalankūs dėl lėtinio piktnaudžiavimo narkotikais per CREB.76 Todėl būsimiems tyrimams bus labai svarbu suprasti, kaip glutamaterginio sinapso sinchroninis plastikumas CREB-tarpininkaujant NAc vidutinio spiny neuronams65,66 apibendrina šių neuronų CREB-medijuojamą vidinį hiperexcitability76 kontroliuoti priklausomybės elgesio savybes.

Kitas visiško ląstelių plastiškumo pavyzdys priklausomybės modeliuose yra VTA dopamino neuronų, kurie atsiranda po chroniško opioidinių vaistų poveikio, išgyvenamumas.ir4 pav).77,78 Šis adaptavimas, susijęs su šių nervų ląstelių morfologiniais pokyčiais (žr. Kitą skyrių), nėra tarpininkaujamas CREB, bet pasiekiamas vietoj neurotrofinių signalų kaskadų reguliavimo, kaip aprašyta toliau.   

Lėtinio morfino sukeltų adaptacijų ventralinio tegmentalinio ploto (VTA) dopamino neuronuose darbo modelis. Lėtinis morfinas mažina VTA dopamino (DA) dydžio dydį, tačiau padidina neuronų susijaudinimą, o dopamino perdavimas į branduolį accumbens sumažėja. Grynasis morfino poveikis yra mažiau reaguojantis atlygio kelias, ty atlyginimų tolerancija. IRS2-AKT signalizacijos reguliavimas VTA sąlygoja lėtinio morfino poveikį somo dydžiui ir elektriniam sužadinimui; poveikis sužadinamumui yra susijęs su sumažėjusia γ-aminovandens rūgšties (GABA) A srove ir slopinant K ’kanalo ekspresiją. Morfino sukeltas mTORC2 aktyvumo sumažėjimas VTA yra labai svarbus šiems morfino sukeltoms morfologinėms ir fiziologinėms adaptacijoms, taip pat už nuokrypio toleranciją. Skirtingai nuo mT0RC2, lėtinis morfinas padidina mTORCI aktyvumą, kuris neturi įtakos šioms morfino sukeltoms adaptacijoms. BDNF, smegenų neurotrofinis faktorius; IRS, insulino receptorių medžiaga; mTORC, mTOR kompleksas; AKT, baltymų kinazė B Atkurta iš ref 77

Morfologinis plastiškumas ir neurotrofiniai mechanizmai

Didesnė įrodymų, kad daugelis iš jų buvo atlikta iš hipokampo ir smegenų žievės neuronų tyrimų, parodė, kad sinapsinio plastiškumo pokyčiai siejami su morfologiniais pokyčiais sinapsėse. Pavyzdžiui, „LTD“ ir tylių sinapsių generavimas siejasi su plonų arba užsispyrusių dendritinių spyglių formavimu, o LTP yra susijęs su didesniais, grybų formos stuburais.79,80 Taigi įdomu tai, kad piktnaudžiavimo narkotikais srityje daugiau nei 15 metų daugiausia dėmesio buvo skiriama narkotikų sukeliamiems dendritinių stuburų pokyčiams. Lėtinis poveikis piktnaudžiavimo stimuliuojančiais vaistais padidėja vidutinio spindulių neuronų neuronų stendų dendritų tankis, kuris yra dominuojantis Dl tipo neuronams.67,81,82 Stuburo indukcija dažniausiai siejama su jautriais elgesio atsakais į šiuos vaistus, nors kai kurie įrodymai prieštarauja šiam požiūriui.

Tačiau, kaip ir sinaptinio plastiškumo tyrimų atveju, reikia daug daugiau darbo, kad sistemingai apibrėžtų dendritinių stuburo pokyčius, kurie atsiranda vaisto savarankiško vartojimo, pasitraukimo ir atkryčio metu. Siki šiol, dalyvaujant tyrėjui ir savarankiškai vartojamam vaistui, siūlomi labai skirtingi stuburo pokyčiai, atsirandantys skirtinguose pasitraukimo laiko punktuose, o NAc korpuse, palyginti su pagrindiniais subregionais.83-86 Taip pat svarbu apibrėžti tikslius molekulinius mechanizmus, pagal kuriuos kokainas ar kitas stimuliatorius sukelia šiuos nuo laiko priklausomus ir ląstelių tipo specifinius efektus. Nustatyta, kad ΔFosB yra būtinas ir pakankamas nesubrendusių spyglių indukcijai Dl tipo NAc neuronuose.35,51,67 Toks reguliavimas vyksta kartu su kokainu ir keletu baltymų ΔFosB reguliavimu, kurie, kaip žinoma, valdo aktino citoskeleto reorganizavimą. Kaip tik vienas pavyzdys, kai kurių guanino nukleotidų mainų faktorių ir GTPazės aktyvuojančių baltymų transkripcijos reguliavimas sukelia Rac1, mažą GTPazę, dėl trumpalaikio aktyvumo sumažėjimo, reaguojant į kiekvieną kokaino ekspoziciją, ir tokie pulsuojantys Rac1 aktyvumo sumažėjimai parodė, naudojant optogenetinę kontrolę Rac1, tarpininkauti nesubrendusių stuburo indukcijai.87 Tikėtina, kad šie Racl poveikiai atsiranda kontroliuojant kofilino ir kitus aktino reguliuojančius baltymus, kurie taip pat parodė, kad jie tarpininkauja su kokaino reguliavimu stuburo augimui.87,88 Tačiau svarbu pabrėžti, kad tai yra tik vienas būdas, susijęs su kokaino nesubrendusių stuburų reguliavimu, nes buvo įrodyta, kad keletas kitų baltymų taip pat vaidina svarbų vaidmenį, įskaitant CDK5 (nuo ciklino priklausomą kinazę-5), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a ir DNMT3 (DNR metiltransfas ištrina 3a).20,21,35,51,67,89,90 Įdomu tai, kad keletas šių genų kokaino reguliavimas, įskaitant CDK5, CaMKII ir NFkB indukciją, ir G9a represijos, taip pat yra tarpininkaujama per ΔFosB.20,35,51,91

Keista, kad piktnaudžiavimo opiatų vaistai daro priešingą poveikį ir mažina dendritinį stuburo tankį, esantį NAc vidutinio spiny neuronuose..81 Mažai žinoma apie šio prisitaikymo pasekmes ir susijusius molekulinius mechanizmus. Šis reiškinys yra tačiau nenuostabu, atsižvelgiant į tai, kad CREB ir ΔFosB indukuoja tiek stimuliantai, tiek opiatai, ir yra susiję su stimuliuojančiu NAc dendritinio stuburo tankio indukcija.. Dėl to kyla klausimas, kaip opiatai slopina NAc stuburo tankį, nepaisant šių veiksnių indukcijos.

Kitas svarbus morfologinio plastiškumo modelis, pastebėtas piktnaudžiavimo narkotikais modeliais, yra fizinis lėtinio opiatų administravimo sukeltų VTA dopamino neuronų ląstelių dydžio sumažėjimas..77,92,93 Panašus prisitaikymas pasireiškia reaguojant į kanabinoidus.94 Šis VTA dopamino neuronų susitraukimas, atsirandantis su opiatų savarankišku vartojimu93 ir buvo įrodyta žmogaus heroino priklausomybės pacientams, \ t77 atrodo, kad jis tarpininkauja už atlygį ir yra susijęs su sumažėjusiu dopamino išsiskyrimu NAc. Šiuo metu reikšmingi įrodymai rodo, kad šį ląstelių somo dydžio sumažėjimą perneša smegenų neurotrofinio faktoriaus (BDNF) ekspresija šiuose neuronuose. Mes tiesiogiai susiejome šią opiatų sukeltą BDNF palaikymo nutraukimą ir VTA neuronų susitraukimą iki sumažėjusio BDNF signalizacijos kaskadų aktyvumo VTA dopamino neuronuose, ypač sumažėjusį IRS2 (insulino receptorių substrato-2), AKT (serino treonino) aktyvumą. kinazė), ir TORC2 (rapamicino-2, kuris nėra jautrus rapamicinui).77,93 Mes taip pat susiejome šį BDNF mažinimo signalą tiesiogiai su padidėjusiu sužadinamumu, kurį morfinas sukelia šiuose neuronuose, kaip minėta anksčiau.77,78 Iš tiesų, sumažėjęs ląstelių somo dydis ir padidėjęs sužadinimas yra glaudžiai susieti, nes vieno indukcija veda į kitą ir atvirkščiai. Ši ląstelių sužadinimo kontrolė apima K slopinimą+ kanalų ir GABAA šiuose neuronuose.

Šis BDNF vaidmuo kontroliuojant morfino atsakus VTA lygiu skiriasi nuo labai skirtingo dalyvavimo kokaino ir kitų stimuliatorių veikloje. Stimuliatoriai sukelia BDNF signalizaciją NAc, kuris yra padidėjusios vietinės BDNF sintezės efektas, ir padidėjęs išsiskyrimas iš kelių afferentinių regionų.95 Be to, įrodyta, kad padidėjęs BDNF signalizavimas NAc, bet ne VTA, skatina šių vaistų elgesio poveikį, įskaitant jų savęs administravimą.95,96 Priešingas BDNF signalizacijos VTA-NAc kelyje reguliavimas opiatais, palyginti su stimuliatoriais, kelia galimybę, kad tokie skirtumai tarpininkauja vaistams priešingai reguliuojant NAc dendritinius stuburus, dabar tiriama galimybė.

Ateities kryptys

Pirmiau pateiktame pasakojime pabrėžiama didžiulė pažanga, padaryta siekiant suprasti molekulinius ir ląstelių pritaikymus, atsiradusius smegenų atlyginimų regionuose, reaguojant į pakartotinį piktnaudžiavimo narkotikais poveikį, ir atsižvelgiant į individualius prisitaikymą prie tam tikrų priklausomybės sindromų elgesio savybių gyvūnų modeliuose. . Nepaisant šių pasiekimų, lieka didelių klausimų. Dauguma mūsų turimų žinių sutelktos į VTA ir NAc, turima daug mažiau informacijos apie kitus svarbiausius limbinius smegenų regionus, kurie taip pat yra labai svarbūs narkomanijai. Be to, visi eksperimentiniai molekulinio ir ląstelinio adaptacijos priežastinio vaidmens su narkotikais susiję veiksmai parodė, kad vienas po kito manipuliavo individualiais pritaikymais. Norėdami manipuliuoti daugeliu adaptacijų tuo pačiu metu, yra daug sunkiau, tačiau taip pat labai svarbu, nes žinome, kad narkotikai gamina daug skirtingų tipų pokyčių netgi atskiruose neuronuose, kurie greičiausiai susideda iš sudėtingų būdų daryti įtaką elgesiui. Toks sisteminės biologijos metodas bus labai svarbus, kad galiausiai krekinguotų priklausomybės biologinius pagrindus. Galiausiai, pastangos suprasti su priklausomybe susijusių prisiminimų molekulinius-ląstelinius mechanizmus atsiduria tuo metu, kai visos kitos pastangos suprasti elgsenos atminties biologinį pagrindą dabar kovoja: mūsų gebėjimas susieti biologinius reiškinius su sudėtinga elgesio atmintimi išlieka labai sudėtinga. Šio skirtumo įveikimas galbūt yra didžiausias iššūkis neurologijoje.

Padėka

Šis darbas buvo paremtas Nacionalinio narkotikų vartojimo instituto dotacijomis.

Pasirinkti santrumpos ir akronimai

  • Nac
  • branduolys accumbens
  • CREB
  • cAMP atsako elemento surišimo baltymas
  • ΔFosB
  • Fos šeimos transkripcijos faktorius
  • VTA
  • ventralinė tegmentalinė sritis
  • AMPA
  • a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiono rūgštis
  • UAB
  • ilgalaikė depresija
  • LTP
  • ilgalaikis protentavimas
  • BDNF
  • smegenų išvestinis neurotrofinis faktorius
  • NKkB
  • branduolinis faktorius kB

NUORODOS

1. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuriniai priklausomybės mechanizmai: su mokymu ir atmintimi susijęs atlygis. Annu Rev Neurosci. 2006: 29: 565 – 598. [PubMed]
2. Wang JC., Kapoor M., Goate AM. Cheminės priklausomybės genetika. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012: 13: 241 – 261. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
3. Kandel DB, Yamaguchi K., Klein LC. Gateway hipotezės tikrinimas. Priklausomybė. 2006: 101: 470 – 472. [PubMed]
4. Kalivas PW., O'Brien C. Priklausomybė nuo narkotikų kaip stadinio neuroplastikos patologija. Neuropsychopharmacology. 2008: 33: 166 – 180. [PubMed]
5. Nestler EJ. Ilgalaikio plastiškumo, priklausančio nuo priklausomybės, molekulinis pagrindas. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 119 – 128. [PubMed]
6. Nestler EJ. Bendri molekuliniai ir ląsteliniai priklausomybės ir atminties substratai. Neurobiol Learn Memory. 2002: 78: 637 – 647. [PubMed]
7. Kalivas PW., Volkow ND. Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Am J psichiatrija. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
8. Robbins TW., Ersche KD., Everitt BJ. Narkomanijos ir smegenų atminties sistemos. Ann NY akad mokslas. 2008: 1141: 1 – 21. [PubMed]
9. Nestler EJ. Ar yra bendras priklausomybės molekulinis kelias? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
10. McClung CA, Nestler EJ. CREB ir ΔFosB geno ekspresijos ir kokaino atlygio reguliavimas. Nat Neurosci. 2003: 11: 1208 – 1215. [PubMed]
11. Freeman WM., Nader MA., Nader SH., Ir kt. Lėtiniai kokaino sukeltų pokyčių nežmoginio primato branduolyje accumbens genų ekspresija. J Neurochem. 2001: 77: 542 – 549. [PubMed]
12. Yao WD., Gainetdinovas RR, Arbuckle Ml. Ir kt. PSD-95 identifikavimas kaip dopamino medijuoto sinaptinio ir elgesio plastiškumo reguliatorius. Neuronas. 2004: 41: 625 – 638. [PubMed]
13. Yuferov V., Nielsen D., Butelman E., Kreek MJ. Psichostimuliantų sukeltų genų ekspresijos pokyčių tyrimai. Addict Biol. 2005: 10: 101 – 118. [PubMed]
14. Albertson DN., Schmidt CJ, Kapatos G., Bannon MJ. Skirtingi genų ekspresijos profiliai žmogaus branduolyje accumbens, susiję su kokaino ir heroino piktnaudžiavimu. Neuropsychopharmacology. 2006: 31: 2304 – 2312. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
15. Zhou Z., Yuan Q., Mash DC., Goldman D. Medžiaga specifinė ir bendra transkripcija ir epigenetiniai žmogaus hipokampo pokyčiai, kurie chroniškai paveikti kokainą ir alkoholį. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2011: 108: 6626 – 6631. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
16. Ponomarev I., Wang S., Zhang L., Harris RA, Mayfield RD. Genų koekspresijos tinklai žmogaus smegenyse identifikuoja priklausomybės nuo alkoholio epigenetinius pokyčius. J Neuroscience. 2012: 32: 1884 – 1897. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
17. Sillivan SE., Whittard JD., Jacobs MM. Et al. ELK1 transkripcijos faktorius, susijęs su disreguliuotu striatiniu mu opioidų receptorių signalizacijos tinklu ir OPRM1 polimorfizmu žmogaus heroino smurtautojams. Biol Psichiatrija. 2013: 74: 511 – 519. [PubMed]
18. Carlezon WA Jr J., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., Dumanas RS, Neve RL, Nestler EJ. Kokaino atlygio reguliavimas CREB. Mokslas. 1998: 18: 2272 – 2275. [PubMed]
19. Walters CL., Cleck JN., Kuo YC., Blendy JA. Nikotino atlyginimui reikalingi Mu-opioidų receptoriai ir CREB aktyvinimas. Neuronas. 2005: 46: 933 – 943. [PubMed]
20. Russo SJ., Wilkinson MB., Mazei-Robison, MS, ir kt. Branduolinio faktoriaus kB signalizacija reguliuoja neuronų morfologiją ir kokaino atlygį. J Neuroscience. 2009: 29: 3529 – 3537. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
21. Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF. et al. Kokainas reguliuoja MEF2, kad kontroliuotų sinaptinį ir elgesio plastiškumą. Neuronas. 2008: 59: 621 – 633. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
22. Hope BT., Nye HE., Kelz MB. Ir kt. Ilgalaikio AP-1 komplekso, kurį sudaro kintantys Fos tipo baltymai smegenyse, sukėlimas lėtiniu kokainu ir kitais lėtiniais gydymais. Neuronas. 1994: 13: 1235 – 1244. [PubMed]
23. Shaw-Lutchman TZ., Barrot M., Wallace ir kt. CRE-medijuojamo transkripcijos regioninis ir ląstelių kartografavimas naltreksono nusodinto morfino pašalinimo metu. J Neuroscience. 2002: 22: 3663 – 3672. [PubMed]
24. Shaw-Lutchman SZ., Impey S., Storm D., Nestler EJ. CREmediated transkripcijos reguliavimas pelės smegenyse amfetamino pagalba. Sinapsija. 2003: 48: 10 – 17. [PubMed]
25. Altarejos JY., Montminy M. CREB ir CRTC aktyvatoriai: hormoninių ir metabolinių signalų jutikliai. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011: 12: 141 – 151. [PubMed]
26. Barrot M., Olivier JDA., Perrotti LI ir kt. CREB aktyvumas branduolio accumbens apvalkale kontroliuoja elgesio atsakų į emocinius stimulus gavimą. Proc Nat Acad Sci US A. 2002: 99: 11435 – 11440. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
27. Dinieri JA., Nemeth CL., Parsegian A., ir kt. Pakeistas jautrumas naudingiems ir aversiniams vaistams pelėse, turinčiose indukcinį cAMP atsako elemento susiejimo baltymo funkcijos sutrikimą branduolio akumbensuose. J Neuroscience. 2009: 29: 1855 – 1859. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
28. Larson EB., Graham DL., Arzaga RR ir kt. CREB ekspresija branduolio accumbens lukšte padidina kokaino stiprinimą savarankiškai vartojančioms žiurkėms. J Neuroscience. 2009: 31: 16447 – 16457. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
29. Josselyn SA., Nguyen PV. CREB, sinapsės ir atminties sutrikimai: praeities pažanga ir ateities iššūkiai. Curr Narkotikų tikslai CNS Neurol Disord. 2005: 4: 481 – 497. [PubMed]
30. Kandel ER. Atminties molekulinė biologija: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 ir CPEB. Mol Brain. 2012: 5: 14 – 14. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
31. Tully T., Bourtchouladze R., Scott R., Tallman J. CREB kelio nukreipimas atminties stiprintuvams. Nat Rev Drug Discov. 2003: 2: 267 – 277. [PubMed]
32. Renthal W., Kumar A., ​​Xiao GH. Ir kt. Genomo plataus kromatino reguliavimo kokainu analizė atskleidžia naują vaidmenį sirtuinams. Neuronas. 2009: 62: 335 – 348. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
33. Hiroi N., Brown J., Haile C. ir kt. FosB mutantinės pelės: Lėtinio su kokosu susijusių fosfinų baltymų indukcijos praradimas ir padidėjęs jautrumas kokaino psichomotorui ir naudingam poveikiui. Proc Natl Acad Sci U SA. 1997: 94: 10397 – 10402. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
34. Nestler EJ. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: deltaFosB vaidmuo. Philos Trans R Soc Londonas B Biol Sci. 2008: 363: 3245 – 3255. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
35. Robison AJ., Vialou V., Mazei-Robison M. ir kt. Elgsenos ir struktūrinis atsakas į lėtinį kokainą reikalauja, kad branduolio accumbens apvalkale būtų ΔFosB ir CaMKII. J Neuroscience. 2013: 33: 4295 – 4307. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
36. Kelz MB, Chen J., Carlezon WA Jr. et al. Transkripcijos faktoriaus AFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
37. Colby CR., Whisler K., Steffen C., Nestler EJ., Self DW. ΔFosB pagerina kokaino skatinimą. J Neuroscience. 2003: 23: 2488 – 2493. [PubMed]
38. Zachariou V., Bolanos CA., Selley DE ir kt. ΔFosB: esminis ΔFosB vaidmuo branduolio akumbensuose morfino veikloje. Nat Neurosci. 2006: 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Ehrlichas ME, Sommer J., Canas E., Unterwald EM. Periadolescent pelėms būdingas didesnis DeltaFosB reguliavimas, reaguojant į kokainą ir amfetaminą. J Neuroscience. 2002: 22: 9155 – 9159. [PubMed]
40. Levine A., Huang Y., Drisaldi B. ir kt. Molecular mechanizmas vartai vartoti: epigenetiniai pokyčiai, kuriuos inicijavo nikotino geno ekspresija kokainu. Mokslas Transl Med. 2011: 3: 107 – 109. [PubMed]
41. Renthal W., Carle TL, Maze I. ir kt. AFosB tarpininkauja c-fos geno epigenetiniam desensibilizavimui po lėtinio amfetamino poveikio. J Neuroscience. 2008: 28: 7344 – 7349. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
42. Winstanley CA., LaPlant Q., Theobald DEH. Et al ΔFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje tarpininkauja tolerancijai kokaino sukeltai kognityvinei disfunkcijai. J Neuroscience. 2007: 27: 10497 – 10507. [PubMed]
43. Winstanley CA., Bachtell RK., Theobaldas DEH. Et al. Padidėjęs impulsyvumas nutraukiant kokaino savęs administravimą: ΔFosB vaidmuo orbitofrontalinėje žievėje. Cereb Cortex. 2009: 19: 435 – 444. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
44. Robison AJ., Nestler EJ. Transkripcijos ir epigenetiniai priklausomybės mechanizmai. Nat Rev Neurosci. 2011: 12: 623 – 637. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
45. Diena JJ., Sweatt JD. Epigenetiniai pažinimo mechanizmai. Neuronas. 2011: 70: 813 – 829. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
46. Guan Z., Giustetto M., Lomvardas S. ir kt. Ilgalaikio atminties sinchroninio plastiškumo integracija apima dvikryptį genų ekspresijos ir chromatino struktūros reguliavimą. Ląstelė 2002: 111: 483 – 493. [PubMed]
47. Graff J., Tsai LH. Histono acetilinimas: molekulinė mnemonija kromatine. Nat Rev Neurosci. 2013: 14: 97 – 111. [PubMed]
48. Peixoto L., Abel T. Histono acetilinimo vaidmuo atminties formavime ir pažinimo sutrikimuose. Neuropsychopharmacology. 2013: 38: 62 – 76. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
49. Rogge GA., Wood MA. Histono acetilinimo vaidmuo kokaino sukeltame nerviniame plastikume ir elgesyje. Neuropsychopharmacology. 2013: 38: 94 – 110. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
50. Gupta-Agarwal S., Franklin AV., Deramus T. ir kt. J Neuroscience. 2012: 32: 5440 – 5453. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
51. Maze I., Covington HE III., Dietz DM. Et al. Esminis histono metiltransferazės G9a vaidmuo kokaino sukeltame plastikume. Mokslas. 2010: 327: 213 – 216. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
52. „Sun HS.“, „Maze I.“, „Dietz DM.“ Ir kt. „Morphine“ epigenomiškai reguliuojamas elgesys, keičiant histono H3 lizino 9 dimetilaciją branduoliuose. J Neuroscience. 2012: 32: 17454 – 17464. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
53. Shen L., Feng J., Wilkinson M. ir kt. Epigenetinis kokaino veikimo reguliavimas pelės branduolyje accumbens. Soc Neurosci Abs. 2011; 108: 3035-3040.
54. Schaefer A., ​​Im Hl., Veno MT, ir kt. Argonaute 2 dopamino 2 receptorių ekspresuojančiuose neuronuose reguliuoja priklausomybę nuo kokaino. J Exp Med. 2010: 207: 1843 – 1851. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
55. Eipper-Mains JE., Kiraly DD., Palakodeti D., Mains RE., Eipper BA., Graveley BR. „microRNA-Seq“ atskleidžia kokaino reguliuojamą striatalų mikroRNR ekspresiją. RNR. 2011: 17: 1529 – 1543. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
56. „Hollander JA“, „Im Hl.“, „Amelio AL“ ir kt. „Striatal“ mikroRNR kontroliuoja kokaino vartojimą per CREB signalizaciją. Gamta. 2010: 466: 197 – 202. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
57. Luscher C., Malenka RC. Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas priklausomybėje: nuo molekulinių pokyčių iki grandinės rekonstravimo. Neuronas. 2011: 69: 650 – 663. [PubMed]
58. Kauer JA., Malenka RC. Synaptic plastiškumas ir priklausomybė. Nat Rev Neurosci. 2007: 8: 844 – 858. [PubMed]
59. Thomas MJ., Beurrier C., Bonci A., Malenka RC. Ilgalaikė branduolio depresija: nervų sąveika su elgesio jautrinimu kokainui. Nat Neurosci. 2001: 4: 1217 – 1223. [PubMed]
60. Kourrich S., Klug JR., Mayford M., Thomas MJ. AMPAR nepriklausomas striatalo αCaMKII poveikis skatina kokaino atlygio jautrumą. J Neuroscience. 2012: 32: 6578 – 6586. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
61. Wolf ME. Kokaino sukeltų neuroadaptacijų Bermudos trikampis. Tendencijos neurosci. 2010: 33: 391 – 398. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
62. Purgianto A., Scheyer AF., Loweth JA, Ford KA., Tseng KY., Wolf ME. Įvairios AMPA receptorių perdavimo adaptacijos branduolyje accumbens po trumpo ir ilgos prieigos prie kokaino savarankiško vartojimo. Neuropsychopharmacology. 2013: 38: 1789 – 1792. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
63. Anderson SM., Famous KR., Sadri-Vakili G. ir kt. CaMKII: biocheminis tiltas, jungiantis accumbens dopamino ir glutamato sistemas kokaino paieškoje. Nat Neurosci. 2008: 11: 344 – 353. [PubMed]
64. Loweth JA., Singer BF., Baker LK. Ir kt. Tranzentinė alphaCa2 + / kalmodulino priklausomos baltymų kinazės II ekspresija branduolio accumbens lukšte padidina elgesio atsaką į amfetaminą. J Neuroscience. 2010: 30: 939 – 949. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
65. Lee BR., Dong Y. Kokaino sukeltas metaplastiškumas branduolyje accumbens: tylus sinapses ir už jos ribų. Neurofarmakologija. 2011: 61: 1060 – 1069. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
66. Brown TE., Lee BR., Mu P. ir kt. Tylus sinapso mechanizmas, skirtas kokaino sukeltam lokomotoriniam jautrinimui. J Neuroscience. 2011: 31: 8163 – 8174. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
67. Grueter BA, Robison AJ., Neve RL, Nestler EJ., Malenka RC. ΔAFosB diferencialiai moduliuoja branduolio accumbens tiesioginę ir netiesioginę trajektorijos funkciją. Proc Natl Acad Sci US A. 2013: 110: 1923 – 1928. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
68. Pascoli V., Turiault M., Luscher C. Kokaino sukeltos sinaptinės potenciacijos atstatymas atstato vaisto sukeltą adaptyvų elgesį. Gamta. 2011: 481: 71 – 75. [PubMed]
69. Stuber GD., Sparta DR., Stamatakis AM ir kt. Excitatory perdavimas iš amygdalos į branduolį accumbens palengvina atlygį. Gamta. 2011: 475: 377 – 380. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
70. Chen BT., Yau HJ., Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL., Hopf FW., Bonci A. Kokaino sukeltos prefrontalinės žievės hipoaktyvumo gelbėjimas neleidžia kompulsiniam kokainui. Gamta. 2013: 496: 359 – 362. [PubMed]
71. Turrigiano GG. Homeostatinis plastiškumas neuronų tinkluose: kuo daugiau pokyčių, tuo daugiau jos išlieka tos pačios. Tendencijos neurosci. 1999: 22: 221 – 227. [PubMed]
72. Kogan JH., Nestler EJ., Aghajanian GK. Padidėjęs bazinio šaudymo greitis ir padidėjęs atsakas į 8-Br-cAMP lokuso coeruleus neuronuose opiatų priklausomų žiurkių smegenų skiltelėse. Eur J Pharmacol. 1992: 211: 47 – 53. [PubMed]
73. Lane-Ladd SB., Pineda J., Boundy VA. Ir kt. CREB (cAMP atsako elemento surišantis baltymas) lokuso coeruleus: biocheminiai, fiziologiniai ir elgesio įrodymai, lemiantys vaidmenį opiatų priklausomybėje. J Neuroscience. 1997: 17: 7890 – 7901. [PubMed]
74. Han MH, Bolanos CA, Green TA, et al. CAMP atsako elemento rišimo baltymo vaidmuo žiurkių lokusuose ceruleus: neuronų aktyvumo ir opiatų pasitraukimo elgesio reguliavimas. J Neuroscience. 2006: 26: 4624 – 4629. [PubMed]
75. Cao JL., Vialou VF., Lobo MK. Ir kt. Esminis cAMP-cAMP atsako elemento surišimo baltymų kelio vaidmuo opiatų sukeltose homeopatinėse lokuso coeruleus neuronų adaptacijose. Proc Natl Acad Sci JAV. 2010: 107: 17011 – 17016. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
76. Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ., Malenka RC. CREB moduliuoja branduolių accumbens neuronų sužadinimą. Nat Neurosci. 2006: 9: 475 – 477. [PubMed]
77. Mazei-Robison MS., Koo JW, Friedman AK ir kt. Role for mTOR signalizacija ir neuronų aktyvumas morfino sukeltose adaptacijose ventralinio tegmental area dopamino neuronuose. Neuronas. 2011: 72: 977 – 990. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
78. Koo JW., Mazei-Robison MS., Chaudhury D., et al. Naujas BDNF vaidmuo kaip neigiamas morfino veiksmo moduliatorius. Mokslas. 2012: 338: 124 – 128. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
79. Carlisle HJ., Kennedy MB. Stuburo architektūra ir sinaptinis plastiškumas. Tendencijos neurosci. 2005: 28: 182 – 187. [PubMed]
80. Bosch M., Hayashi Y. Dendritinių stuburų struktūrinis plastiškumas. Curr Opin Neurobiol. 2012: 22: 383 – 388. [PubMed]
81. Robinson TE., Kolb B. Struktūrinis plastiškumas, susijęs su piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu. Neurofarmakologija. 2004;47(suppl 1):33–46. [PubMed]
82. Russo SJ., Dietz DM., Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Priklausomybė sinapse: sinaptinio ir struktūrinio plastiškumo mechanizmai branduoliuose. Tendencijos neurosci. 2010: 33: 267 – 276. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
83. Kalivas PW. Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Nat Rev Neurosci. 2009: 10: 561 – 572. [PubMed]
84. Shen HW., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS., Kalivas PW. Pakeistos dendritinės stuburo plastiškumas, vartojant kokaino ištrauktas žiurkes. J Neuroscience. 2009: 29: 2876 – 2884. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
85. Gipson CD., Kupchik YM., Shen H., Reissner KJ., Thomas CA., Kalivas PW. Recidyvas, kurį sukelia kokaino prognozės, priklauso nuo greito, trumpalaikio sinaptinio potencialo. Neuronas. 2013: 77: 867 – 872. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
86. Dumitriu D., Laplant Q., Grossman YS. Ir kt. Subregioninis, dendritinis skyrius ir stuburo tipų specifiškumas dendritinių stuburo kokaino reguliavime branduolyje accumbens. J Neuroscience. 2012: 32: 6957 – 6966. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
87. Dietz DM., Sun HS., Lobo MK, ir kt., Essential for Rad, kokaino sukeltos struktūros plastiškumo branduolių accumbens neuronuose. Nat Neurosci. 2012: 15: 891 – 896. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
88. Toda S., Shen H., Kalivas PW. Aktino polimerizacijos slopinimas apsaugo nuo kokaino sukeltų stuburo morfologijos pokyčių branduolyje. Neurotox Res. 2010: 18: 410 – 415. [PubMed]
89. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ., Ouimet CC, Taylor JR., Greengard P. Kokaino sukeltas dendritinių stuburų proliferacija branduolių akumbenuose priklauso nuo ciklino priklausomos kinazės-5 aktyvumo. Neurologija. 2003: 116: 19 – 22. [PubMed]
90. LaPlant Q., Vialou V., Covingtonas ir kt. Dnmt3a reguliuoja emocinį elgesį ir stuburo plastiškumą branduolyje accumbens. Nat Neurosci. 2010: 13: 1137 – 1143. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
91. Bibb JA, Chen J., Taylor JR. Ir kt. Lėtinio kokaino poveikio poveikį reguliuoja neuronų baltymas Cdk5. Gamta. 2001: 410: 376 – 380. [PubMed]
92. Sklair-Tavron L., Shi WX., Lane SB, Harris HW., Bunney BS, Nestler EJ. Lėtinis morfinas sukelia matomus mesolimbinių dopamino neuronų morfologijos pokyčius. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2007: 93: 11202 – 11207. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
93. Russo SJ., Bolanosas CA, Theobald DE, et al. IRS2-Akt kelias vidurio smegenų dopaminerginiuose neuronuose reguliuoja elgesio ir ląstelių atsakus į opiatus. Nat Neurosci. 2007: 10: 93 – 99. [PubMed]
94. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. Keičiamos priklausomybės nuo mezovimbinės dopamino sistemos architektūra ir funkcinės pasekmės. Addict Biol. 2010: 15: 266 – 276. [PubMed]
95. Graham DL., Edwards S., Bachtell RK., DiLeone RJ., Rios M., Self DW. Dinaminis BDNF aktyvumas branduolių accumbens su kokaino vartojimu didina savarankišką vartojimą ir atkrytį. Nat Neurosci. 2007: 10: 1029 – 1037. [PubMed]
96. Graham DL., Krishnan V., Larson EB ir kt. TrkB mesolimbinėje dopamino sistemoje: regionui būdingas poveikis kokaino atlygiui. Biol Psichiatrija. 2009: 65: 696 – 701. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]