„DeltaFosB“: molekuliniai vartai į motyvacinius procesus „Nucleus Accumbens“? (2006)

Neurotyros žurnalas, 15 lapkritis 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

  1. Davidas Belinas1 ir
  2. Aude Rauscent2

+ Autorių filialai


  1. 1Kembridžo universiteto Eksperimentinės psichologijos katedra, Kembridžas CB2 3EB, Jungtinė Karalystė

  2. 2„Cellulaire“ laboratorijos, fizikos ir fiziologijos institutas, „5543“ universitetas, „Victor Segalen“ universitetas „Bordeaux 2“, „33076 Bordeaux Cedex“, Prancūzija

Įvadas

Branduolys accumbens (NAc) jau seniai laikomas sąsaja tarp limbinių ir motorinių sistemų (Mogenson ir kt., 1980) remiantis jo konvergenciniais glutamaterginiais įėjimais iš daugelio limbinių žievės struktūrų, pvz., prefrontalinės žievės, ir jos išėjimų į variklio kontrolei priklausančias struktūras, pvz., pallidumą. NAc taip pat gauna didelę dopaminerginę inervaciją iš ventralinio tegmentalio srities per mesolimbinį kelią, kuris yra glaudžiai susijęs su atlyginimais susijusiais procesais ir priklausomybe. NAc viduje dopaminerginiai ir glutamaterginiai įėjimai gali sąveikauti kontroliuojant tikslinį instrumentinį elgesį (reakcijos ir rezultatų procesus), kuriuos skatina natūralūs atlygiai (maistas, vanduo, lytis) arba piktnaudžiavimo vaistai, ir su jais susiję sąlyginiai stimulai.

Pakartotinis vaisto poveikis sukelia ilgalaikius ląstelinius ir molekulinius pokyčius NAc, kurie, kaip manoma, prisideda prie užsitęsusio priklausomybės sukelto kompulsinio elgesio. Tarp tokių adaptacijų, svarbiausias yra transkripcijos faktoriaus ΔFosB indukcija dinorfinų teigiamoje terpėje. ΔFosB buvo pirmasis ilgalaikis transkripcijos reguliatorius, parodantis, kad jis dalyvauja plastikiniuose procesuose, susijusiuose su perėjimu prie priklausomybės. Iš tiesų, jis moduliuoja kokaino atlygį ir motyvaciją ir yra susijęs su tolerancija opiatų poveikiui. Tačiau iki šiol buvo mažai žinoma apie ΔFosB vaidmenį moduliuojant natūralius atlygius.

Neseniai paskelbtame straipsnyje Neurologijos leidinysOlausson ir kt. elegantiškai spręskite šį klausimą, parodydamas, kad ΔFosB pernelyg didėjantis ir atitinkamai padidina instrumentinio kondicionavimo įgijimą ir motyvaciją gauti maisto.

Olausson ir kt. iš pradžių buvo išnagrinėta penkių skirtingų vaistų: kokaino, nikotino, (+) - 3,4-metilendioksimetamfetamino (MDMA) ir amfetamino vartojimo pakartotinių injekcijų poveikis žinomoms ΔFosB sukeliamoms sąlygoms, įsigyjant maisto granulių paspaudimą maisto produktuose. netekusių žiurkių. Išskyrus MDMA, visi išankstiniai apdorojimo būdai sukėlė elgsenos jautrinimą ir visi padidino aktyvių svirtų, kuriuos žiurkės išskyrė instrumentinio kondicionavimo metu, skaičių [Olausson ir kt. (2006), jų Pav 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] ir motyvaciją gauti maistą, matuojant padidėjusiu lūžimo tašku pagal laipsniško santykio grafiką (PR) [Olausson ir kt. (2006), Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Taigi gydymas, kuris žinomas kaip ΔFosB sukeliantis NAc, gali padidinti instrumentinį atsaką į maistą. Olausson ir kt. tada bandė parodyti priežastinį ryšį tarp ΔFosB NAc ekspresijos ir pastebėto padidėjusio maisto motyvacijos. Šiuo tikslu jie naudojo du dirbtinio ΔFosB indukcijos modelius NAc. Jie pirmą kartą ištyrė transgenines NSE-tTA-TetOP-ΔFosB peles, kurios baltymą ekspresavo tik striatinio komplekso dinamorfinu teigiamuose neuronuose, kai doksiciklinas (molekulinis jungiklis, slopinantis TA promotoriaus aktyvumą) yra pašalintas (Pav 1A). Šios pelės išreiškė ΔFosB ne tik NAc, bet ir nugaros striatume, kuris labiau susijęs su įpročiu (Yin ir kt., 2004) (ty automatiniai skatinimo ir reagavimo procesai, kuriems būdingas nejautrumas atlygio devalvacijai). Taigi, autoriai sukėlė specifinę ΔFosB pernelyg didelę išraišką NAc šerdyje, naudojant viruso sukeltą genų perdavimą žiurkėms. Abiejuose eksperimentuose ΔFosB dirbtinė ekspresija imitavo pakartotinio vaisto poveikio potencialų poveikį tiek instrumentinio atsako įgijimui [Olausson ir kt. (2006), jų Fig. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) ir 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] ir motyvacija maistui [Olausson ir kt. (2006), jų Fig. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) ir 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Pav 1B). Tačiau ji nepakeitė motyvacijos gauti maisto ad libitum sąlygos, rodančios, kad pastebėtas fenotipas atskleidžiamas tik tada, kai gyvūnas susiduria su elgesio iššūkiu, kuris, kaip nustatyta, priklauso nuo dopaminerginių neuronų, nukreiptų į NAc (Salamone ir kt., 1994).

1 pav. 

OsFosB perteklinė išraiška branduolyje accumbens padidina instrumentinį atsaką į maistą pelėms ir žiurkėms: naujos įžvalgos dopamino hipotezei? A, Eksperimentinis modelis. Kontroliniai gyvūnai (kairėje) buvo pelės, kuriai buvo deksociklino (Dox) arba žiurkių, švirkščiamų LacZ-cDNA, turinčios herpeso virusą, bitės genų NSE-tTA-TetOP-AFosB pelės. Abi išreiškė ΔFosB. Dešinės, Bitransgeninės NSE-tTA-TetOP-AFosB pelės, atimtos iš doksiciklino, išreiškė ΔFosB striatų komplekse, o žiurkės, švirkštos į NAc šerdį su ΔFosB-cDNS, turinčios herpeso virusą, išreiškė ΔFosB konkrečiai šioje struktūroje. B, Rezultatų santrauka. Gyvūnams, kurie per daug išreiškė ΔFosB, buvo užkirstas kelias įsigyti instrumentinį kondicionavimą (IC) (pvz., Paspaudus svirtį, kad gautų maistą) arba per PR, padidėjusį instrumentinį atsaką, lyginant su kontroliniais gyvūnais. BP, lūžio taškas. C, Teorinė perspektyva. Normaliomis sąlygomis (kairėje) elgesys, kurį parodo gyvūnas, susidūręs su iššūkiu gauti atlygį, yra kontroliuojamas tiek dėl jo veiksmo ir rezultato, tiek už atlygio motyvacinę vertę. NAc viduje dopaminas galėtų kontroliuoti funkcinį langą, per kurį būtų pasirinktas tinkamas elgesio atsakas į motyvacinius ženklus. Kai ΔFosB yra pernelyg išreikštas (dešinėje), šis langas būtų išplėstas, o tai prisidėtų prie stipresnio elgesio atsako į tuos pačius motyvacinius stimulus.

Stebėti efektai nebuvo priskiriami padidėjusiam nespecifiniam aktyvumui, nes visuose eksperimentuose žiurkių ir pelių instrumentinis atsakas buvo nukreiptas tik į aktyvų manipuliatą. Be to, mažai tikėtina, kad sustiprintas instrumentinis atsakas, pastebėtas abiejuose eksperimentuose, buvo priskirtas ΔFosB sukeltam įpročiui, nes (1) transgeninių pelių, per daug ekspresuojančių ΔFosB, PR rodikliai buvo jautrūs sotumo sukeltam reinforcero devalvacijai ir (2) netgi tada, kai žiurkėms FFosB pernelyg didėjantis reiškinys sekė instrumentinį mokymą, tokiu būdu užkertant kelią sąveikai tarp dirbtinio pernelyg didelio išsiskyrimo ir mokymo, padidėjo motyvacija gauti maistą vėlesniame PR.

Šie rezultatai aiškiai rodo, kad ΔFosB pernelyg didėjantis NAc pagerina instrumentinį atsaką ir didina maisto motyvaciją (Pav 1B). Taigi FosB yra siūlomas kaip bendras molekulinis jungiklis, susijęs su tikslinio elgesio motyvacinių aspektų moduliavimu. Akivaizdu, kad šis demonstravimas yra esminis su atlygiu susijusių procesų supratimo elementas, todėl siūloma įdomių papildomų tyrimų klausimų.

Olausson et al. buvo grindžiami ΔFosB indukcija NAc, naudojant nepageidaujamus eksperimento atlikėjus, ar įšvirkštus dirbtinį viršijimą, ir tik nukreipti į tikslą nukreiptą elgesį su maistu. Kitas žingsnis būtų spręsti ΔFosB vaidmenį kompulsinio narkotikų paieškos kontekste. Iš tiesų, atsiradus priklausomybei, kompulsinis elgesys yra nukreiptas tik į vaistą, o natūralūs atlygiai, pavyzdžiui, maistas, yra ignoruojami. Todėl būtų labai svarbu po kompulsinių vaistų kūrimo nustatyti (Vanderschuren ir Everitt, 2005), ar ΔFosB yra paskatintas NAc ar daugiau dorsalinių striatum dalių, dalyvauja įprasto elgesio nelankstų elgesyje ir ar jis susijęs su padidėjusia ar sumažinta motyvacija gamtiniams atlygiams. Antroji hipotezė, į kurią gali būti atsižvelgta atliekant būsimus tyrimus, pagrįsta įrodymais, kad skirtingos NAc neuronų pogrupiai konkrečiai reaguoja į skirtingus atlyginimus operantinio elgesio metu (Carelli ir kt., 2000). Kadangi atrodo mažai tikėtina, kad nepageidaujamos eksperimento atliktos injekcijos arba dirbtinis ΔFosB pernelyg didėjimas gali prisidėti prie šio atlygio specifinio neuroninio atsako, gali būti tiriama tinklo specifinė ΔFosB išraiška. Iš tiesų, jei ilgalaikis vaisto savęs administravimas yra susijęs su specifine ΔFosB indukcija NAc potinklyje, tarpininkaujant motyvaciniams atsakams į narkotikus, tikėtina, kad būtų sustiprintas elgesys su narkotikais ir tik narkotikais, žalojant natūralius atlygius, pvz., Maistą. Todėl, remiantis dabartiniais, įdomiais rezultatais, dabar svarbu naudoti dabartinius kompulsinio narkotikų paieškos modelius, pagrįstus lėtiniu savireguliavimu. Tokiu būdu mes galime įgyti papildomos informacijos apie ΔFosB vaidmenį kuriant kompulsinį vaistų paieškos elgesį, o tai kenkia natūralių atlygių ieškojimui, kuris, atrodo, yra nuvertintas narkomanams (Diagnostikos ir statistikos vadove psichikos sutrikimų IVR).

Teoriniu lygmeniu šie rezultatai atitinka dopamino funkcijos hipotezę (Grace, 2000). Galima siūlyti, kad NAc ribose ΔFosB gali išplėsti funkcinio lango, skirto dopamino kontrolei, tikslinio nukreipimo rezultato kontrolinį langą atsakant į svarbiausių stimulų pateikimą (Pav 1C). Todėl galima teigti, kad net ir neturint didesnės skatinamosios vertės, tas pats stimulas galėtų sukelti didesnį elgesio atsaką, kai ΔFosB yra dirbtinai pernelyg išreikštas.

Išnašos

    • Įstojo į Rugsėjis 21, 2006.
    • Gauta peržiūra Rugsėjis 28, 2006.
    • Priimta Rugsėjis 28, 2006.
  • Šis darbas buvo paremtas „Région Aquitaine – Center National de la Recherche Scientifique“ ir „Fyssen“ fondo dotacijomis pagal AR ir DB.

  • Redaktoriaus pastaba: Šios trumpos naujausio dokumento apžvalgos Žurnalas, kuriuos parašė tik magistrantūros studentai ar doktorantūros mokslininkai, yra skirti imituoti žurnalų klubus, egzistuojančius jūsų departamentuose ar institucijose. Daugiau informacijos apie žurnalo klubo formatą ir paskirtį rasite http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.

  • Korespondencija turėtų būti adresuojama Davidui Belinui, Kembridžo universiteto Eksperimentinės psichologijos katedra, Downing gatvė, Kembridžas CB2 3EB, UK. [apsaugotas el. paštu]

Nuorodos

Susijęs straipsnis