DeltaFosB: ilgalaikis molekulinis jungiklis priklausomybei (2001)

PASTABOS: Kaip vėlesni tyrimai atskleis, „DeltaFosB“ yra įprastas molekulinis jungiklis priklausomybei nuo narkotikų ir elgesio. Tai transkripcijos faktorius, kuris reiškia, kad jis turi įtakos įjungiamiems ar išjungiamiems genams. Kaip teigiama kitur, priklausomybę sukeliantys vaistai užgrobia tik įprastus mechanizmus. Todėl kvaila teigti, kad elgesio priklausomybės negali egzistuoti.

 Visiškas tyrimas

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 rugsėjo 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot ir David W. Self

Teksaso universiteto Psichiatrijos ir pagrindinių neurologijos centras, Pietvakarių medicinos centras, 5323 Harry Hines Boulevard, Dalasas, TX 75390-9070

Abstraktus

Kai kurių elgesio sutrikimų, apibūdinančių narkomaniją, ilgaamžiškumas rodo, kad nervų genų ekspresijos reguliavimas gali būti įtrauktas į procesą, kuriuo piktnaudžiavimo narkotikai sukelia priklausomybės būseną. IMažėjantys įrodymai rodo, kad transkripcijos faktorius ΔFosB yra vienas mechanizmas, kuriuo piktnaudžiavimo vaistai gamina palyginti stabilius smegenų pokyčius, kurie prisideda prie priklausomybės fenotipo. ΔFosBFoso transkripcijos faktorių šeimos narys kaupiasi per branduolio accumbens ir dorsalinės stiatos neuronų dalį (priklausomybei svarbius smegenų regionus) po pakartotinio daugelio piktnaudžiavimo narkotikų vartojimo. Panašus ΔFosB kaupimasis įvyksta po kompulsinio veikimo, o tai rodo, kad ΔFosB gali kauptis atsakant į daugelio tipų kompulsinius elgesius.. Svarbu tai, kad dėl ypatingo stabilumo ΔFosB išlieka neuronuose gana ilgą laiką. Todėl ΔFosB reiškia molekulinį mechanizmą, kuris galėtų inicijuoti ir palaikyti genų ekspresijos pokyčius, kurie išlieka ilgai pasibaigus vaisto poveikiui. Tyrimai su indukuojamomis transgeninėmis pelėmis, kurios per daug ekspresuoja arba ΔFosB, arba dominuojančią neigiamą baltymo inhibitorių, rodo tiesioginius įrodymus, kad ΔFosB sukelia padidintą jautrumą piktnaudžiavimo narkotikų elgesio poveikiui ir, galbūt, padidėjusiam narkotikų paieškos elgesiui. Šis darbas pritaria nuomonei, kad ΔFosB veikia kaip ilgalaikio „molekulinio jungiklio“ tipas, kuris palaipsniui konvertuoja ūminius vaisto atsakus į santykinai stabilius prisitaikymus, kurie prisideda prie ilgalaikio nervų ir elgesio plastiškumo, kuris yra priklausomybės pagrindas.

Narkomanijos tyrimų tikslas - suprasti sudėtingus būdus, kuriais piktnaudžiavimo narkotikai keičia smegenis, kad sukeltų priklausomybę apibūdinančius elgesio sutrikimus. Vienas iš svarbiausių šios srities iššūkių yra nustatyti santykinai stabilius vaistų sukeltus smegenų pokyčius, kad būtų atsižvelgta į tuos elgesio sutrikimus, kurie yra ypač ilgaamžiai. Pavyzdžiui, žmogaus narkomanas gali patirti didesnę grįžimo riziką net ir po ilgų abstinencijos.

Šių elgesio sutrikimų stabilumas leido manyti, kad jie gali būti bent jau iš dalies perduodami dėl genų ekspresijos pokyčių (1 – 3). Remiantis šia nuomone, pakartotinis piktnaudžiavimas piktnaudžiavimu narkotikais kartais sutrikdo transmisiją, ypač smegenų sinapse, kurios yra jautrios vaistui. Tokie sutrikimai galiausiai signalizuoja per intracelulinį kurjerio kaskadą į branduolį, kur jie pirmiausia inicijuoja ir tada palaiko specifinių genų ekspresijos pokyčius. Pirminis mechanizmas, per kurį signalų transdukcijos keliai veikia genų ekspresiją, yra transkripcijos faktorių, baltymų, kurie jungiasi prie reguliuojamų genų regionų, reguliavimas ir jų transkripcijos modifikavimas.

Todėl vienas iš priklausomybės tyrimų tikslų buvo nustatyti transkripcijos veiksnius, kurie yra pakeisti galvos smegenų regionuose, susijusiuose su priklausomybe, po ilgalaikio piktnaudžiavimo narkotikais. Per pastarąjį dešimtmetį nustatyti keli tokie transkripcijos faktoriai (1 – 6). Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama vienam konkrečiam transkripcijos faktoriui, vadinamam ΔFosB.

ΔFosB indukcija piktnaudžiavimo narkotikais

FosB, kurį koduoja fosB genas, yra transkripcijos faktorių Fos šeimos narys, kuris apima ir c-Fos, FosB, Fra1 ir Fra2 (7). Šie Fos šeimos baltymai heterodimerizuojasi su Jun šeimos proteinais (c-Jun, JunB arba JunD), kad suformuotų aktyvius AP-1 (aktyvatoriaus baltymo-1) transkripcijos faktorius, kurie jungiasi su AP-1 vietomis (konsensuso seka: TGAC / GTCA) tam tikrų genų promotoriai reguliuoja jų transkripciją.

Šie Fos šeimos baltymai greitai ir laikinai sukelia specifinius smegenų regionus po ūminio daugelio piktnaudžiavimo narkotikų vartojimo (1 pav.) (8 – 11). Žinomi regionai yra branduolys accumbens ir nugaros striatumas, kurie yra svarbūs elgesio atsako į vaistus mediatoriai, ypač jų naudingasis ir lokomotorinio aktyvavimo poveikis (12, 13). Šie baltymai per keletą valandų po vaisto skyrimo grįžta į bazinį lygį.

 

 

1 pav

Schema, parodanti laipsnišką ΔFosB kaupimąsi, palyginti su greitu ir trumpalaikiu kitų Fos šeimos baltymų indukcija, reaguojant į piktnaudžiavimo vaistus. (A) Autoradiograma parodo šių skirtingų baltymų diferencinę indukciją ūminės stimuliacijos būdu (1 – 2 hr po vienos vaisto poveikio), palyginti su lėtine stimuliacija (1 diena po pakartotinio vaisto poveikio). (B) Kelios Fos tipo baltymų bangos [sudarytos iš c-Fos (52-58-kDa izoformų), FosB (46-50-kDa izoformų), ΔFosB (33-kDa izoforma) ir Fra1 arba Fra2 ( 40 kDa)] sukelia branduolių accumbens ir nugaros smegenų neuronų neuronus ūminiu piktnaudžiavimo vaisto vartojimu. Taip pat sukeltos biochemiškai modifikuotos ΔFosB (35 – 37 kDa) izoformos; jie taip pat sukelia (nors ir mažai) po ūminio vaisto vartojimo, bet dėl ​​jų stabilumo jie ilgą laiką išlieka smegenyse. (C) Pakartotinai (pvz., Du kartus per parą) vaisto vartojimas, kiekvienas ūminis stimulas sukelia žemą stabilių ΔFosB izoformų lygį, kurį rodo mažesnis sutapimų linijų rinkinys, nurodantis ΔFosB, kurį sukelia kiekvienas ūminis stimulas. Rezultatas - laipsniškas AFosB lygių padidėjimas su pakartotiniais dirgikliais lėtinio gydymo metu, o tai rodo didėjanti grafiko eilutė.

Labai skirtingi atsakai pasireiškia po ilgalaikio piktnaudžiavimo narkotikais (1 pav.). Biochemiškai modifikuotos ΔFosB izoformos (molekulinė masė 35 – 37 kDa) kaupiasi tose pačiose smegenų srityse po pakartotinio vaisto poveikio, tuo tarpu visi kiti Fos šeimos nariai rodo toleranciją (ty sumažina indukciją, palyginti su pradine vaisto ekspozicija). Toks ΔFosB kaupimasis buvo pastebėtas kokaino, morfino, amfetamino, alkoholio, nikotino ir ficiklidinui.e (11, 14 – 18). Yra tam tikrų įrodymų, kad ši indukcija yra selektyvi dinorfino / medžiagos P turinčio vidutinio smilkalų neuronų, esančių šiuose smegenų regionuose (15, 17), pogrupyje, nors reikia daugiau darbo, kad tai būtų tikrai užtikrinta. ΔFosB 35-37-kDa izoformos dimerizuojasi daugiausia su JunD, kad suformuotų aktyvų ir ilgalaikį AP-1 kompleksą šiuose smegenų regionuose (19, 20). Šios ΔFosB izoformos kaupiasi su lėtine vaisto ekspozicija dėl jų ypatingai ilgo pusinės eliminacijos periodo (21) ir todėl išlieka neuronuose mažiausiai kelias savaites po vaisto vartojimo nutraukimo. Įdomu pažymėti, kad šios ΔFosB izoformos yra labai stabilūs tiesioginio ankstyvojo geno produktai (fosB). AFosB izoformų stabilumas suteikia naują molekulinį mechanizmą, pagal kurį vaistų sukeltas genų ekspresijos pokytis gali išlikti, nepaisant santykinai ilgų vaisto vartojimo nutraukimo laikotarpių.

Nors branduolys accumbens atlieka lemiamą vaidmenį piktnaudžiavimo narkotikų naudai, manoma, kad jis normaliai veikia reguliuodamas reakcijas į natūralius stiprintuvus, tokius kaip maistas, gėrimai, lytis ir socialinė sąveika (12, 13). Dėl to labai domimasi galimu šios smegenų srities vaidmeniu kituose kompulsiniuose elgesiuose (pvz., Patologiniame persivalgyme, lošimuose, pratybose ir pan.). Dėl šios priežasties ištyrėme, ar ΔFosB reguliuojamas kompulsinio veikimo gyvūnų modeliu. Iš tikrųjų, stabilios XF-B-35-kDa izoforminės izoforminės izoforminės yra sukeltos selektyviai per žiurkių branduolį, kuris turi kompulsinį veikimą.

Stabilių ΔFosB izoformų biocheminis tapatumas

Kaip minėta pirmiau, ΔFosB izoformos, kaupiančios po ilgai trunkančio piktnaudžiavimo vaisto ar priverstinio vaisto vartojimo, rodo 35 – 37 kDa molekulinę masę. Jie gali būti diferencijuojami nuo ΔFosB 33-kDa izoformo, kuris po vienos vaisto ekspozicijos (1) (14, 19, 22) sparčiai, bet trumpam sukeltas. Dabartiniai įrodymai rodo, kad 33-kDa izoforma yra natūrali baltymo forma, kuri yra pakeista, kad sudarytų stabilesnius 35-37-kDa produktus (19, 21). Tačiau biocheminių modifikacijų, konvertuojančių nestabilų 33-kDa izoformą į stabilias 35-37-kDa izoformas, pobūdis lieka neaiškus. Spėjama, kad gali būti atsakingas fosforilinimas (11). Pavyzdžiui, ΔFosB indukcija yra susilpnėjusi pelėms, kurioms trūksta DARPP-32, striatalu praturtinto baltymo (23, 24). Kadangi DARPP-32 reguliuoja baltymų fosfatazės-1 ir baltymų kinazės A (25, 26) katalizinį aktyvumą, reikalavimas, kad šis baltymas normaliai kauptų stabilius AFosB izoformus, rodo galimą fosforilinimo vaidmenį šių stabilių produktų gamyboje.

ΔFosB vaidmuo elgesio plastiškumo atžvilgiu nuo piktnaudžiavimo narkotikais

Žvilgsnis į ΔFosB vaidmenį priklausomybėje nuo narkotikų daugiausia kilo dėl transgeninių pelių, kuriose ΔFosB gali būti pasirinktas selektyviai suaugusių gyvūnų branduoliuose ir kituose striatriuose regionuose (27, 28). Svarbu tai, kad šios pelės per daug ekspresuoja ΔFosB selektyviai dinorfino / medžiagos P turinčioje terpėje esančiose vidutinio stiprumo neuronuose, kur manoma, kad vaistai sukelia baltymą. 1 lentelėje apibendrintas ΔFosB-ekspresuojančių pelių elgesio fenotipas, kuris daugeliu atvejų panašus į gyvūnus po chroniško vaisto poveikio. Pelėms pasireiškia padidėjęs lokomotorinis atsakas į kokainą po ūminio ir lėtinio vartojimo (28). Jie taip pat parodo didesnį jautrumą kokaino ir morfino naudingam poveikiui vietos nustatymo tyrimuose (11, 28) ir savarankiškai administruos mažesnes kokaino dozes nei kraujagyslėms, kurios pernelyg neišreiškia ΔFosB. jautrumas kokainui ir normalus erdvinis mokymasis Morris vandens labirintoje (28). TŠie duomenys rodo, kad ΔFosB padidina gyvūno jautrumą kokainui ir galbūt kitiems piktnaudžiavimo narkotikams ir gali būti santykinai ilgalaikio jautrumo vaistams mechanizmas..

Lentelė 1
Elgesio plastiškumas, kurį tarpininkauja ΔFosB branduolyje accumbens-dorsalstriatum

 

Padidėjęs lokomotorinis aktyvavimas reaguojant į ūminį ir kartotinį kokaino vartojimą.
Padidėjęs atlyginimų atsakas į kokainą ir morfiną vietos nustatymo tyrimuose.
Padidėjęs nedidelių kokaino savybių vartojimas.
Padidėjusi kokaino motyvacija progresuojančių santykių tyrimuose.
Padidėjęs anksiolitinis atsakas į alkoholį.
Padidėjęs kompulsinis veikimo elgesys.

Remiantis refs. Duomenimis. 28 ir 29.† ‡ §¶

 

Elgesio plastiškumas, kurį tarpininkauja ΔFosB branduolio accumbens-dorsal striatum

IBe to, yra preliminarių įrodymų, kad ΔFosB poveikis gali būti gerokai didesnis už narkotikų jautrumo reguliavimą per se sudėtingesniam elgesiui, susijusiam su priklausomybės procesu. Pelės, ekspresuojančios ΔFosB, dirba sunkiau savarankiškai vartoti kokainą progresuojančiu santykiu savarankiškai įvedant tyrimus, sugirdėdamas, kad ΔFosB gali jautrinti gyvūnus su motyvacinėmis kokaino savybėmis ir tokiu būdu sukelti polinkį atsinaujinti po vaisto vartojimo nutraukimo.‡ osFosB ekspresuojančios pelės taip pat rodo sustiprintą alkoholio anksiolitinį poveikį, § fenotipas, susijęs su padidėjusiu alkoholio vartojimu žmonėms. Kartu šie ankstyvieji rezultatai leidžia manyti, kad ΔFosB, be padidėjusio jautrumo piktnaudžiavimui narkotikais, sukelia kokybiškus elgesio pokyčius, skatinančius elgesį su narkotikais. Taigi ΔFosB gali veikti kaip ilgalaikis „molekulinis jungiklis“, kuris padeda inicijuoti ir išlaikyti svarbiausius priklausomybės būklės aspektus. Svarbus klausimas pagal dabartinį tyrimą yra tai, ar ΔFosB kaupimasis vaisto poveikio metu skatina vaistų ieškojimo elgseną po ilgesnių pasitraukimo laikotarpių, netgi po to, kai ΔFosB lygis normalizavosi (žr. Toliau).

Suaugęs pelėms, kurios per daug ekspresuoja ΔFosB selektyviai per branduolį accumbens ir dorsal striatum, taip pat yra didesnis kompulsinis veikimas, palyginti su kontroliniais littermatais. † Šie stebėjimai kelia įdomią galimybę, kad ΔFosB kaupimasis šiuose neuronuose tarnauja bendresniam vaidmeniui formuojant ir palaikant įpročių prisiminimus ir kompulsinius elgesys, galbūt sustiprinant neuronų grandinių, kuriose veikia šie neuronai, veiksmingumą.

ΔFosB kaupiasi tam tikruose smegenų regionuose, esančiuose už branduolio accumbens ir dorsalinės stiatos po lėtinio kokaino poveikio. Tarp jų yra žinoma regionai yra amygdala ir medialinė prefrontinė žievė (15). Pagrindinis dabartinių tyrimų tikslas - suprasti ΔFosB indukcijos indėlį į šių regionų priklausomybės fenotipą.

Ankstesnis darbas su fosB nokautinėmis pelėmis atskleidė, kad šie gyvūnai nesugeba jautrinti kokaino lokomotorinio poveikio, o tai atitinka aukščiau minėtų ΔFosB per daug ekspresuojančių pelių išvadas (22). Tačiau fosB mutantai parodė padidėjusį jautrumą ūminiam kokaino poveikiui, o tai neatitinka šių kitų išvadų. Išvadų aiškinimą su fosB mutantais vis dėlto apsunkina tai, kad šiems gyvūnams trūksta ne tik ΔFosB, bet ir viso ilgio FosB. Be to, mutantams trūksta baltymų visose smegenyse ir nuo pat ankstyviausių vystymosi stadijų. Iš tiesų, naujausi darbai patvirtina per daug ekspresuojančių ΔFosB pelių išvadas: sukelto c-Jun mutanto, kuris veikia kaip dominuojantis neigiamas ΔFosB antagonistas, indukcinė per didelė ekspresija selektyviai branduolio branduolyje, o nugaros striatumas rodo sumažėjusį jautrumą naudingam kokaino poveikiui . Šios išvados pabrėžia atsargumą, kurį reikia naudoti aiškinant pelių, turinčių konstitucines mutacijas, rezultatus ir iliustruoja pelių, turinčių indukuojamų ir ląstelių tipui specifinių mutacijų, svarbą tiriant suaugusiųjų smegenų plastiškumą.

ΔFosB tiksliniai genai

Kadangi ΔFosB yra transkripcijos faktorius, manoma, kad baltymas sukelia elgsenos plastiškumą, keisdamas kitų genų ekspresiją. ΔFosB generuojamas alternatyviu fosB geno susiejimu ir trūksta C-galinės transaktyvacijos domeno dalies, esančios pilno ilgio FosB. Todėl iš pradžių buvo pasiūlyta, kad ΔFosB veiktų kaip transkripcijos repressorius (29). Tačiau darbas ląstelių kultūroje aiškiai parodė, kad ΔFosB gali sukelti arba nuslopinti AP-1 tarpininkauja transkripcija, priklausomai nuo naudojamos AP-1 vietos (21, 29 – 31). Viso ilgio FosB daro tokį patį efektą kaip ΔFosB tam tikriems promotoriaus fragmentams, bet kitokį poveikį kitiems. Reikia toliau dirbti siekiant suprasti mechanizmus, kuriais grindžiami šie įvairūs „FosB“ ir „FosB“ veiksmai.

Mūsų grupė naudojo du metodus, kad nustatytų tikslinius ΔFosB genus. Vienas iš jų yra genų kandidatų metodas. Iš pradžių mes laikėme tariamais taikiniais α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgšties (AMPA) glutamato receptorius, atsižvelgiant į svarbų glutamaterginio perdavimo vaidmenį branduolyje accumbens. Iki šiol atliktas darbas parodė, kad vienas konkretus AMPA glutamato receptorių subvienetas GluR2 gali būti sąžiningas ΔFosB taikinys (2 pav.). GluR2 ekspresija, bet ne kitų AMPA receptorių subvienetų išraiška, padidėja branduolyje accumbens (bet ne nugaros striatume), perekspresavus ΔFosB (28), o dominuojančio neigiamo mutanto ekspresija susilpnina kokaino gebėjimą sukelti baltymą.¶ Be to, GluR2 geno promotoriuje yra konsensuso AP-1 vieta, kuri suriša ΔFosB (28). Per didelis GluR2 ekspresija branduolyje accumbens, naudojant viruso sukeltą genų perkėlimą, padidina gyvūno jautrumą naudingam kokaino poveikiui, tokiu būdu imituodama dalį fenotipo, matomo ΔFosB ekspresuojančiose pelėse (28). GluR2 indukcija galėtų lemti sumažėjusį branduolio accumbens neuronų elektrofiziologinį jautrumą AMPA receptorių agonistams po lėtinio kokaino vartojimo (32), nes AMPA receptoriai, turintys GluR2, rodo bendrą laidumą ir sumažina Ca2 + pralaidumą. Sumažėjęs šių neuronų reagavimas į sužadinimo procesus gali sustiprinti atsaką į piktnaudžiavimo vaistą. Tačiau lieka nežinomi būdai, kaip dopaminerginiai ir glutamaterginiai signalai branduolyje accumbens reguliuoja priklausomybę; tam reikės suprasti neuroninės grandinės lygį, kurio dar nėra.

 2 pav

AMPA glutamato receptorių subvienetas GluR2 yra tariamas ΔFosB taikinys. Parodyta, kaip ΔFosB sukelta GluR2 indukcija gali pakeisti branduolio accumbens neuronų fiziologinį reagavimą ir sukelti jautrintą atsaką į piktnaudžiavimo vaistus. Pagal šią schemą piktnaudžiavimo vaistai sukelia ūminį sustiprinantį poveikį slopindami branduolio accumbens neuronus. Kartojant ekspoziciją, vaistai sukelia ΔFosB, kuris reguliuoja daugelį tikslinių genų, įskaitant GluR2. Tai padidina AMPA receptorių (AMPA-R) dalį branduolio accumbens neuronuose, kuriuose yra GluR2 subvienetas, dėl kurio sumažėja bendra AMPA srovė ir sumažėja Ca2 + srovė. Dėl sumažėjusio jaudrumo neuronai gali tapti jautresni ūmiam slopinančiam vaistų poveikiui ir taip sustiprinti vaistų poveikį..

Kitas galimas ΔFosB tikslas yra genas, koduojantis dinamorfiną. Kaip minėta anksčiau, dinorfinas yra išreikštas branduolių accumbens vidutinio smailių neuronų pogrupyje, kurie rodo ΔFosB indukciją.. Atrodo, kad Dynorphin veikia tarpląstelinio grįžtamojo ryšio cikle: jo išsiskyrimas slopina dopaminerginius neuronus, kurie inervuoja vidutinius spygliuočius neuronus per κ opioidinius receptorius, esančius dopaminerginių nervų galuose branduolyje accumbens, taip pat ląstelių kūnuose ir dendrituose ventraliniame tegmentalio rajone. (3) (33 – 35). Ši idėja atitinka k receptoriaus agonisto gebėjimą vartoti į vieną iš šių dviejų smegenų sričių, kad sumažėtų vaisto perkainojimasd (35).

R„ecent“ darbas parodė, kad ΔFosB mažina dinorfino ekspresiją ‖, kuris galėtų prisidėti prie atlygio mechanizmų, matomų su ΔFosB indukcija, didinimo. Įdomu tai, kad kitas vaistų reguliuojamas transkripcijos faktorius, CREB (cAMP atsako elemento surišantis baltymas) (2, 3), daro priešingą poveikį: jis skatina dinorfino ekspresiją branduolyje ir mažina kokaino ir morfino naudingas savybes (4). **

Bdėl to, kad narkotikų sukeltas CREB aktyvavimas greitai išsisklaido po vaisto vartojimo, toks reciprokinis CREB ir ΔFosB dinorfino reguliavimas gali paaiškinti abipusius elgesio pokyčius, atsirandančius ankstyvuoju ir vėlyvuoju nutraukimo etapu, turint neigiamų emocinių simptomų ir sumažėjusį narkotikų jautrumą, kuris vyrauja ankstyvosiose fazėse pasekmių ir jautrumo, kad vaistų atlyginimas ir skatinamasis motyvacinis poveikis vyrauja vėliau.

 

 

3 pav

 Dynorphin yra tariamas tikslas ΔFosB. Rodomas ventralinis tegmentalinės srities (VTA) dopamino (DA) neuronas, įkvepiantis branduolių accumbens (NAc) GABAerginio projekcinio neurono, kuris ekspresuoja dinamorfiną (DYN), klasę. „Dynorphin“ šioje grandinėje aptarnauja grįžtamojo ryšio mechanizmą: dinorfinas, atpalaiduotas iš NAc neuronų terminalų, veikia κ opioidų receptorius, esančius DA neuronų nervų galuose ir ląstelių kūnuose, kad slopintų jų veikimą. ΔFosB, slopindamas dinamorfino ekspresiją, gali reguliuoti šią grįžtamojo ryšio kilpą ir sustiprinti piktnaudžiavimo narkotikų naudingas savybes. Nerodoma, kad CREB poveikis šiai sistemai yra abipusis: CREB pagerina dinorfinų ekspresiją ir taip sumažina piktnaudžiavimo narkotikų savybes (4). GABA, γ-aminovo rūgštis; DR, dopamino receptorius; ARBA, opioidų receptorius.

Antrasis būdas, naudojamas identifikuoti tikslinius ΔFosB genus, apima DNR mikrodalelių analizę. Indukuojama per didelė ΔFosB ekspresija padidina arba sumažina daugybės genų ekspresiją accumbens branduolyje (36). Nors dabar reikia daug nuveikti, kad kiekvienas iš šių genų būtų patvirtintas kaip fiziologinis ΔFosB taikinys ir suprastų jų indėlį į priklausomybės fenotipą, atrodo, kad vienas svarbus taikinys yra Cdk5 (nuo ciklino priklausoma kinazė-5). Taigi, iš pradžių Cdk5 buvo identifikuotas kaip ΔFosB reguliuojamas naudojant mikrodaleles, o vėliau buvo įrodyta, kad po lėtinio kokaino vartojimo buvo sukeltas branduolio accumbens ir nugaros striatume (37). ΔFosB aktyvuoja cdk5 geną per AP-1 vietą, esančią geno promotoriuje (36). Šie duomenys kartu patvirtina schemą, kurioje kokainas sukelia ΔFosB Cdk5 ekspresiją šiuose smegenų regionuose. Panašu, kad Cdk5 indukcija bent iš dalies keičia dopaminerginį signalą per padidėjusį DARPP-32 fosforilinimą (37), kuris paverčiamas baltymų fosfatazės-1 inhibitoriumi į baltymų kinazės A inhibitoriumi, kai fosforilinamas Cdk5 (26).

ΔFosB vaidmuo tarpininkuojant „nuolatinį“ plastiškumą su narkotikais

Nors ΔFosB signalas yra gana ilgas, jis nėra nuolatinis. ΔFosB degraduoja palaipsniui, o po 1 – 2 vaisto vartojimo nutraukimo mėnesių smegenyse negali būti aptinkamas, nors tam tikri elgesio sutrikimai išlieka daug ilgiau. Todėl atrodo, kad ΔFosB per se nepajėgia tarpininkauti šių pusiau ilgalaikių elgesio sutrikimų. Sunkumai rasti molekulinius pritaikymus, kuriais grindžiami labai stabilūs elgesio pokyčiai, susiję su priklausomybe, yra analogiški mokymosi ir atminties lauko iššūkiams. Nors yra elegantiški ląstelių ir molekuliniai mokymosi ir atminties modeliai, iki šiol nebuvo įmanoma nustatyti molekulinių ir ląstelių pritaikymų, kurie yra pakankamai ilgai išgyvenami, kad atsispindėtų labai stabilūs elgesio prisiminimai. Iš tiesų, ΔFosB yra ilgiausiai trunkanti adaptacija, pasireiškianti suaugusiųjų smegenyse ne tik reaguojant į piktnaudžiavimo narkotikus, bet ir į bet kokius kitus sutrikimus (kurie nėra susiję su pažeidimais). Atsižvelgiant į šį neatitikimą, atsirado du pasiūlymai tiek priklausomybės, tiek mokymosi, tiek atminties srityse.

Viena iš galimybių yra tai, kad daugiau trumpalaikių genų ekspresijos pokyčių, pvz., Tarpininkaujant ΔFosB arba kitiems transkripcijos faktoriams (pvz., CREB), gali tarpininkauti ilgiau gyvenusiems neuronų morfologijos ir sinaptinės struktūros pokyčiams. Pavyzdžiui, Dendritinių stuburų tankio padidėjimas (ypač dvigubų stuburo padidėjimas) lydi padidėjęs glutamaterginės sinapso veiksmingumas Hipokampo piramidiniuose neuronuose ilgalaikio potencialo (38 – 40) metu, ir lygiavertiškumas padidėjęs elgesio jautrumas kokainui, tarpininkaujant vidutinio spygliuočių branduolių accumbens (41) neuronams. Nežinoma, ar tokie struktūriniai pokyčiai yra pakankamai ilgai išgyvenami, kad būtų atsižvelgta į labai stabilius elgesio pokyčius, nors pastarieji išlieka mažiausiai 1 mėnesio vaisto vartojimo nutraukimo. Naujausi įrodymai kelia galimybę, kad ΔFosB ir jo Cdk5 indukcija yra vienas iš narkotikų sukeltų sinaptinės struktūros pokyčių tarp branduolių accumbens (4) tarpininkas. ‡‡ Taigi, Cdk5 inhibitoriaus infuzija į branduolį accumbens neleidžia kokaino ekspozicijos gebėjimas didinti dendritinį stuburo tankį šiame regione. Tai atitinka požiūrį, kad Cdk5, praturtintas smegenyse, reguliuoja nervų struktūrą ir augimą (žr. 36 ir 37). Galima, nors ir jokiu būdu neįrodyta, kad tokie neuronų morfologijos pokyčiai gali viršyti patį ΔFosB signalą.

 4 pav

Dendritinės struktūros reguliavimas piktnaudžiavimu. Parodyta neurono dendrito medžio plėtra po ilgalaikio piktnaudžiavimo narkotikais poveikio, kaip buvo pastebėta vartojant kokainą accumbens branduolyje ir prefrontalinėje žievėje (41). Padidinimo sritys rodo dendritinių stuburų padidėjimą, kuris, kaip manoma, atsiranda kartu su aktyvuotais nervų galais. Šį dendritinio stuburo tankio padidėjimą gali sąlygoti ΔFosB ir atitinkama Cdk5 indukcija (žr. Tekstą). Tokie dendritinės struktūros pokyčiai, kurie yra panašūs į pastebėtus kai kuriuose mokymosi modeliuose (pvz., Ilgalaikis potencijavimas), galėtų būti ilgalaikis jautrinamas atsakas į piktnaudžiavimo narkotikus ar aplinkos užuominas. [Padauginta gavus leidimą iš ref. 3 (Autorių teisės, 2001, „Macmillian Magazines Ltd.“)].

Kita galimybė yra tai, kad trumpalaikis transkripcijos faktoriaus indukcija (pvz., ΔFosB, CREB) sukelia nuolatinius genų ekspresijos pokyčius, keičiant chromatin. Manoma, kad šie ir daugelis kitų transkripcijos faktorių aktyvuoja arba slopina tikslinio geno transkripciją, skatindami atitinkamai histonų acetilinimą arba dezacetilinimą, esantį šalia geno (42). Nors toks acetilinimas ir histonų dezacetilinimas gali pasireikšti labai greitai, gali būti, kad ΔFosB arba CREB gali sukelti ilgesnius adaptacijos fermentų mechanizmuose, valdančiuose histono acetilinimą. ΔFosB arba CREB taip pat gali skatinti ilgesnį gyvenimą turinčius genų ekspresijos pokyčius, reguliuojant kitus kromatino modifikacijas (pvz., DNR arba histono metilinimą), kurie buvo susiję su nuolatiniais pokyčiais genų transkripcijoje, atsirandančioms vystymosi metu (žr. Ref. . Nors šios galimybės išlieka spekuliacinės, jos gali suteikti mechanizmą, kuriuo pereinamieji prisitaikymai prie piktnaudžiavimo narkotikais (ar kitu sutrikimu) sukeltų iš esmės visą gyvenimą trunkančius elgesio padarinius.

Nuorodos

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. „Hope BT“,
    3. Widnell KL

(1993) Neuronas 11: 995 – 1006.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuronas 25: 515 – 532.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) „Nat Rev“ Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Mokslas 282: 2272 – 2275.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) tendencijos Neurosci 22: 167 – 173.

CrossRefMedlineMokslo tinklas

  1. ↵
    1. Mackler SA
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210 – 6217.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) tendencijos Neurosci 18: 66 – 67.

CrossRefMedlineMokslo tinklas

  1. ↵
    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci JAV 88: 1291 – 1295.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

    1. Graybiel AM
    2. Moratalla R
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci JAV 87: 6912 – 6916.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

    1. Vilties B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci JAV 89: 5764 – 5768.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opinion Neurol 13: 715 – 720.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuronas 21: 467 – 476.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Išminčius RA

(1998) priklausomybė nuo narkotikų 51: 13 – 22.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. „Hope BT“,
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Savarankiškas DW
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuronas 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedlineMokslo tinklas

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. „Hope BT“,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

    1. Nye HE
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Abstraktus

  1. ↵
    1. Moratalla R
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuronas 17: 147 – 156.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R
    6. Chiamulera C

(1997) Mokslas 275: 83 – 86.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y
    6. „Hope BT“,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880 – 889.

Abstraktus

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Jūs H,
    4. Saudou F
    5. Vaidya VA
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. „Hope BT“,
    4. Nakabeppu Y
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Jūs H,
    5. Greenberg ME
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci JAV 94: 10397 – 10402.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole GD,
    11. et al.

(1998) Mokslas 281: 838 – 842.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114 – 1118.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuronas 23: 435 – 447.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Gamta (Londonas) 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA
    4. Whisler K
    5. Gilden L
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L
    10. Savarankiškas SW,
    11. et al.

(1999) Gamta (Londonas) 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T
    3. Kovary K,
    4. „Rizzo CA“
    5. Lazo PS
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470 – 5478.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

    1. Nakabeppu Y
    2. Nathans D

(1991) langelis 64: 751 – 759.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Jenas J,
    2. Išmintis RM
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci JAV 88: 5077 – 5081.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Baltas FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445 – 454.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuronas 16: 901 – 904.

CrossRefMedlineMokslo tinklas

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551 – 569.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449 – 455.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Anotacija / NEMOKAMAS Visas tekstas

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Gamta (Londonas) 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545 – 550.

CrossRefMedlinetinklas of Science

    1. Malinow R
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

2000 10: 352 – 357.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) „Nat Rev“ Neurosci 1: 133 – 141.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  1. ↵

Robinson, TE ir Kolbas, B. (1999) (1997) Euras. J. Neurosci.11, 1598 1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Transkripcijos reguliavimas Eukariotuose (Cold Spring Harbor Lab. Spauda, ​​Plainview, NY).

Ieškoti „Google Scholar“

  1. ↵
    1. Spencer VA
    2. Davie JR

(1999) Genas 240: 1 – 12.

CrossRefMedlinetinklas of Science

  • Pridėti prie „Facebook“Facebook
  • Pridėti į „Twitter“Twitter
  • "Google+"
  • Pridėti į CiteULikeCiteULike
  • Pridėti į „Delicious“Skanus
  • Pridėti į „Digg“Digg
  • Pridėti į MendeleyMendeley

Kas tai?

„HighWire“ spaudos prieglobos straipsniai nurodo šį straipsnį