DeltaFosB pagerina kokaino naudą ir kartu sumažina kappa-opioidinių receptorių agonisto U50488 (2012) depresinį poveikį.

PASTABOS: Paaiškina skirtumus tarp streso sukeltos deltafosbo indukcijos ir deltafosb indukcijos, kurios jautrina branduolį.

Biol Psichiatrija. 2012 Jan 1, 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Rugsėjo 29.

Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.

Šaltinis

Psichiatrijos katedra, Harvardo medicinos mokykla, McLean ligoninė, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, JAV.

Abstraktus

fonas

Padidėjusi transkripcijos faktoriaus ΔFosB ekspresija pridedama prie pakartotinio piktnaudžiavimo narkotikais poveikio, ypač smegenų zonose, susijusiose su atlygiu ir motyvacija (pvz., Branduolys accumbens [NAc]). Nuolatinis ΔFosB poveikis tiksliniams genams gali vaidinti svarbų vaidmenį vystant ir išreiškiant priklausomybę apibūdinančius elgesio pritaikymus. Šiame tyrime nagrinėjama, kaip ΔFosB veikia smegenų atlyginimų sistemos reagavimą į apdovanojančius ir aversinius vaistus.

Metodai

Mes naudojome intrakranijinę savęs stimuliavimo (ICSS) paradigmą, kad įvertintume kokaino poveikį transgeninėse pelėse su indukuotu ΔFosB ekspresija striatų regionuose (įskaitant NAc ir dorsal striatum). Pelės, implantuotos šoniniais hipotalaminiais stimuliuojančiais elektrodais, buvo apmokytos naudojant „dažnio ir dažnio“ procedūrą, kad nustatytų dažnį, kuriuo stimuliacija tampa naudinga (slenkstis).

rezultatai

Kokaino poveikio dozės ir poveikio analizė parodė, kad pelės, per daug ekspresuojančios ΔFosB, rodo padidėjusį jautrumą vaisto naudingam (slenkstį mažinančiam) poveikiui, lyginant su littermate kontrolėmis. Įdomu tai, kad pelės, pernelyg ekspresuojančios ΔFosB, taip pat buvo mažiau jautrios pro-depresijos (slenksčio didinimo) poveikiui. U50488- kappa-opioidų agonistas, žinantis, kad graužikams sukelia disforiją ir stresą panašų poveikį.

Išvados

Šie duomenys rodo, kad ΔFosB indukcija striatų regionuose turi dvi svarbias elgesio pasekmes: padidėjęs jautrumas narkotikų atlygiui ir sumažėjęs jautrumas priešingumui - sukuriant sudėtingą fenotipą, kuris rodo pažeidžiamumo po priklausomybės požymius ir atsparumą stresui.

Raktiniai žodžiai: transkripcijos faktorius, branduolys accumbens, smegenų stimuliacijos atlygis, priklausomybė, atsparumas, stresas, modelis, pelė

Eiti į:

ĮVADAS

Piktnaudžiavimas narkotikais skatina fos šeimos transkripcijos faktoriai branduolio accumbens neuronuose (NAc; 1), struktūra, susijusi su narkotikų paieška ir kitais motyvuotais elgesiais (2-5). Nors daugelis „Fos“ šeimos baltymų yra ekspresuojami po vaisto ekspozicijos, o šis poveikis susilpnėja lėtiniu dozavimu, ΔFosB, splice variantas fosB genas, yra atsparus skilimui ir kaupiasi su pakartotiniu vaisto poveikiu (\ t6, 7). Šiuo metu yra nemažai įrodymų, kad nuolatinis ΔFosB ekspresijos padidėjimas dinorfino / medžiagos P-teigiamos terpės NNC neuronuose yra neuroadaptacija, dėl kurios padidėja jautrumas piktnaudžiavimui narkotikais ir pažeidžiamumas, atsirandantis dėl priklausomybės būdingo elgesio. (8, 9). Iš tiesų, kokainas nustato sąlygines vietines nuostatas mažesnėmis dozėmis transgeninėse pelėse, turinčiose indukuotiną, specifinę ΔFosB pernelyg didelio ekspresiją šiose neuronuose, nei kontrolinėse pelėse (10). Be to, ΔFosB pernelyg ekspresuojančios pelės įgyja į veną vartojamo kokaino savarankišką vartojimą mažesnėmis dozėmis ir išleidžia didesnes pastangas (ty parodo didesnius „lūžio taškus“) kokaino infuzijoms progresuojančiu stiprinimo grafiku.11). Kartu šie duomenys rodo, kad padidėjęs ΔFosB NAc padidina jautrumą kokaino poveikiui.

Keletas lėtinio streso formų, įskaitant pakartotinį fizinį suvaržymą ar socialinį pralaimėjimą, taip pat sukelia ΔFosB NAc ir keliose kitose smegenų srityse (12-14). Tokia indukcija yra matoma maždaug vienodai dinorfino / cheminės medžiagos P ir enkefalino ekspresuojančių terpių neuronuose. Kadangi aukštesni ΔFosB lygiai NAc taip pat padidina jautrumą natūraliems atlygiams (15-17), šie duomenys gali atspindėti kompensacinį atsaką, galintį kompensuoti kai kuriuos lėtinius streso sukeliamus (disforinius) poveikius.. Šią galimybę patvirtina eksperimentai, kuriuose laukinės rūšies pelėms, kurios patiria lėtinį socialinį pralaimėjimą, yra didelė neigiama koreliacija tarp ΔFosB lygių NAc ir laipsnio, kuriuo pelės turi neigiamą elgesio atsaką į stresą. Šiuos duomenis papildo eksperimentai, kuriuose ta pačia ΔFosB-ekspresuojančių pelių linija, turinti didesnį atsaką į kokainą, taip pat yra mažiau jautrūs lėtiniam socialiniam pralaimėjimui (14). Taigi, padidėjusi ΔFosB ekspresija NAc, atrodo, sukelia atsparumą stresui („atsparumas“).

Yra sukaupta įrodymų, kad smegenų kappa-opioidų receptorių (KOR) sistemos vaidina svarbų vaidmenį motyvaciniuose streso aspektuose. KOR agonistų skyrimas žmonėms sukelia disforiją (18, 19) ir daug įvairių depresinių poveikių graužikams (\ t20-24). Svarbu tai, kad KOR agonistai gali imituoti tam tikrus streso aspektus (25-28). Vienas mechanizmas, kuriuo tai gali pasireikšti, yra sąveika tarp streso peptidų kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus (CRF) ir dinorfino, endogeninio KOR ligano (29): aversinis streso poveikis pasireiškia dėl CRF receptorių sukeltos dinamorfino išsiskyrimo stimuliacijos ir tolesnės KOR stimuliacijos (30, 31). Remiant šį mechanizmą, KOR antagonistai blokuoja streso poveikį (20, 25, 32-35). Šie duomenys rodo, kad KOR agonistų tyrimai gali suteikti didelę informaciją apie streso reagavimo į graužikus smegenų mechanizmus.

Šie tyrimai buvo sukurti siekiant išsamiau įvertinti, kaip padidėjusi ΔFosB ekspresija veikia jautrumą atlyginančioms ir aversinėms dirgikliams, naudojant vieną elgsenos testą, kuris yra labai jautrus abiem: intrakranijinė savęs stimuliavimo (ICSS) paradigma. Šiame tyrime pelės savarankiškai administruoja elektrinę stimuliaciją per elektrodus, implantuotus į šoninę hipotalamą. Piktnaudžiavimas narkotikais mažina stimuliuojančius stimuliavimo kiekius („slenksčius“), o gydymas, kuris sukelia anhedoniją ar disforiją žmonėms (pvz., Vaistų vartojimas, antipsichoziniai vaistai, anti-manijos agentai, kappa-opioidinių receptorių [KOR] agonistai, stresas) pakelti ICSS ribas, nurodant, kad stimuliacijos, kuri anksčiau buvo atsakyta, kiekiai gydymo metu nebėra veiksmingi (žr. 36). Tokiu būdu ICSS yra jautrus manipuliacijoms, kurios padidina atlygį, mažina atlygį arba padidina nepasitikėjimą. Naudojant vieną elgesio tyrimą, siekiant įvertinti jautrumą naudingiems ir aversiškiems stimulams, ypač naudinga transgeninėse pelėse, nes ji leidžia standartizuotą bandymų sąlygų ir parametrų rinkinį, mažinant atsako reikalavimų ir gydymo istorijos skirtumus tarp testų, kurie gali apsunkinti duomenų interpretavimą. Mes nustatėme, kad pelėms, turinčioms padidėjusią ΔFosB ekspresiją dinorfino / medžiagos P-ekspresuojančiose vidutinio spindulių neuronų neuronų srityje, yra padidėjęs jautrumas kokaino naudingam poveikiui kartu su sumažėjusiu jautrumu stresui panašiam (aversiniam) KOR agonisto poveikiui. U50488, sukuriant fenotipą, kuris rodo padidėjusio pažeidžiamumo nuo priklausomybės požymius, bet padidina atsparumą stresui.

Eiti į:

MEDŽIAGOS IR METODAI

gyvūnai

Iš tetraciklino reguliuojamos genų ekspresijos sistemos buvo sukurta iš viso 23 indukuojamų, bitransgeninių pelių, ekspresuojančių ΔFosB (11A linija).37). Vyriškos pelės, turinčios NSE-tTA ir TetOP-AFosB transgenus, buvo pakeltos vandenyje, kuriame yra doksiciklino (DOX, 100 µg / ml; Sigma, St. Louis MO). Eksperimentai prasidėjo aštuonias savaites po 13 pelių pašalinimo iš DOX, kad būtų galima stabiliai padidinti 7 kartus TetOp-tarpininkaujantį ΔFosB transgeno ekspresiją striatumo dinamorfinu teigiamuose neuronuose (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). Eksperimentų metu DOX pasiliko vienuolika pelių ir buvo kontrolinė grupė (kontrolė). Pelės buvo littermates, kurios buvo perkeliamos į C57BL / 6 foną mažiausiai 12 kartų, ir buvo laikomos atskirai su ad libitum prieigą prie maisto ir vandens 12 h šviesoje (7: 00 AM į 7: 00 PM). Be to, 9 pelės, turinčios tik NSE-tTA transgeną, buvo naudojamos kaip antroji kontrolinė grupė; jie buvo pakelti DOX, po to iš „DOX“ ištrinti ~ 8 savaites prieš tolesnius eksperimentus (OFF-DOX). Procedūros buvo vykdomos pagal 1996 nacionalinius sveikatos institutus (NIH) Laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo vadovas ir pritarus McLean ligoninės instituciniam gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetui.

Imunohistochemistry

Transgeno ekspresija buvo patvirtinta imunohistochemija FosB (Pav 1). Bitransgeninės pelės buvo nužudytos ir perfuzuojamos pagal 0.1 M fosfatiniu buferiniu tirpalu ir 4% paraformaldehidu. Tuomet smegenys buvo pašalintos, užfiksuojamos ir apsaugotos nuo kalio, kaip aprašyta anksčiau (14, 38). Audinys koroninėje plokštumoje buvo supjaustytas į 30 mm sekcijas, o sekcijos imuninės, naudojant FosB antikūną (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Diaminobenzidino dažymas buvo naudojamas FosB teigiamoms ląstelėms vaizduoti. Vaizdai buvo gauti naudojant „Zeiss Imager 1“ vaizdo kontrastinę mikroskopą ir skaitmeniniu būdu užfiksuoti naudojant „Axiovison“ programinę įrangą (Carl Zeiss JAV, Peabody, MA).

1 pav

1 pav

Reprezentatyvios mikroskopos iš bitransgeninių pelių, kurių ekspresija yra ΔFosB. Branduolinis FosB žymėjimas yra mažesnis kontrolinių pelių, laikomų doksiciklinu (kairėje skydelyje), nei tų, kuriems nebuvo doksiciklino (dešinėje). ac = priekinis laisvalaikis; NAc ...

ICSS

Pelės (25 – 28 g) buvo nukentintos intraperitoniniu (IP) injekcijomis ketamino-ksilazino mišiniu (80-10 mg / kg; Sigma) ir implantuotos monopoliniais stimuliuojančiais elektrodais, nukreiptais stereotaktiniu būdu į medialinį smegenų pluoštą (MFB; mm) iš bregmos, AP: -1.9, ML: –0.8, DV: –4.8 žemiau dura, pagal Paxinos ir Franklin atlasus, 2nd red., 2001). Po vienos savaitės atsigavimo laikotarpio pelės buvo apmokytos reaguoti į smegenų stimuliaciją per vieną valandą per parą.39). Stimuliavimo srovė buvo sureguliuota iki mažiausios vertės, kuri palaikytų stabilų atsaką (60 ± 6 atsakas / min) 3 iš eilės. Ši reikšmė buvo laikoma „minimalia srovė“, ir šis metodas anksčiau buvo naudojamas siekiant nustatyti mutacijų sukeltus bazinio jautrumo skirtumus su skatinančiu stimuliacijos poveikiu (40). Kai kiekvienai pelei buvo matuojama minimali srovė, jis buvo pastovus. Tada pelėms buvo leista reaguoti į vieną iš 15 stimuliacijos dažnių, pateiktų mažėjančia tvarka (0.05 žurnalas10 pakopos) per penkiolika 50 sek bandymų. Prieš bandymus buvo atliktas antrasis „5“ prizas, kur buvo suteikta nenumatyta stimuliacija, po kurios įvyko 5 sek. Laikas, kurio metu atsakas nėra sustiprintas. Buvo pristatytas kiekvienas 15 bandymų rinkinys (arba „praeiti“) ir atsakas į kiekvieną 50 sek. Per 3 – 4 savaitę treniruočių eiga buvo koreguojama taip, kad pelės atitiktų didžiausią 6 – 7 dažnį per 6 praėjimus (90 min. Mokymas). Mažiausias dažnis, palaikantis atsakymą (ICSS slenkstis arba „teta-nulis“), buvo apskaičiuotas naudojant mažiausio kvadrato liniją, atitinkančią geriausio tinkamumo analizę (36, 41). Kai buvo nustatyta, kad gyvūnai turi stabilias vidutines ICSS ribines vertes (± 10% per 5 iš eilės einančias dienas), buvo nustatytas vaistų gydymo poveikis ICSS slenksčiui.

Narkotikų testavimas

Kokaino HCl ir (±) -turėklai-U50488 metansulfanoatas (Sigma) buvo ištirpintas 0.9% fiziologiniame tirpale ir švirkščiamas IP į 10 ml / kg. Pelės reagavo per 3 praeinant iš karto prieš gydymą vaistais, o antrosios ir trečiosios leidimo ribos buvo apskaičiuotos vidutiniškai, kad gautų bazinius (slenksčio ir maksimalaus atsako rodiklio) parametrus. Po to kiekviena pelė gavo vaisto ar tirpiklio injekciją ir buvo išbandyta 15 min. Iškart po injekcijų. Bitransgeninėms pelėms buvo duotos kokaino dozės (0.625 – 10 mg / kg) arba U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) didėjančia tvarka. OFF-DOX pelės gavo tik kokainą. Kiekvienas vaistų gydymas buvo atliktas praėjusios dienos bandymu su nešikliu, siekiant užtikrinti, kad pelė atsigavo iš ankstesnių gydymo būdų ir kad būtų sumažintas kondicionuojamas vaisto poveikis. Tarp kokaino ir U50488 eksperimentus. Kaip ir anksčiau, gyvūnai, kuriems nepavyko įrodyti stabilaus pradinio atsako, nebuvo įtraukti. Grupės skirtumai buvo analizuojami naudojant t-testas (minimali dabartinė priemonė), ANOVA (vaistų gydymo poveikis slenkstinei ir maksimaliai normai); reikšmingas poveikis buvo analizuojamas toliau post-hoc bandymai (Dunnett testas). Kiekvienu atveju palyginimai buvo atlikti remiantis nulinės hipotezės duomenimis, o tai reiškia, kad vaistais apdorotomis sąlygomis vaistas nesiskiria nuo vidutinės būklės. Kadangi žinoma, kad kokainas mažina atlygio ribas ICSS (42), palyginus su transporto priemone, buvo remiamasi hipoteze, kad kokainas sumažintų atlygio ribas. Ir atvirkščiai, kadangi įrodyta, kad kappa agonistai didina atlygio ribas ICSS (23), palyginus su transporto priemone, buvo remiamasi hipoteze U50488 taip pat padidintų atlygio ribas. Elektrodų išdėstymas buvo patvirtintas histologija (Pav 2).

2 pav

2 pav

Atstovaujantis mikrografas vaizduoja stimuliuojančio elektrodų išdėstymą ICSS (rodyklė). LHA = šoninė hipotalaminė sritis; fx = fornix. Scale bar = 250 µm.

Eiti į:

REZULTATAI

ΔFosB viršijimas ir minimalios esamos priemonės

Visos pelės greitai įgijo ICSS elgesį ir reagavo dideliais MFB stimuliacijos rodikliais. Nebuvo jokių skirtumų tarp minimalių slenkstinių ribų tarp pelių, kurios per daug ekspresavo ΔFosB striatume ir NAc (ΔFosB-ON), ir tų, kurios palaikomos DOX (kontrolė; t(22)= 0.26, ne reikšmingas [ns])Pav 3) Tai rodo, kad pati genetinė manipuliacija neturi jokio poveikio jautrumui šoniniam hipotalaminės stimuliacijos poveikiui, esant pagrindinėms sąlygoms.

3 pav

3 pav

Indukcinė ΔFosB viršijimo išraiška neturi įtakos minimaliai srovei, reikalingai palaikyti ICSS. Scatterplot rodo vidutinę minimalią srovę (barus), reikalingą tvirtam ICSS elgesiui palaikyti (60 ± 6 atsakymai / min) atskirose pelėse (užpildyti apskritimai) ...

ΔFosB viršekspresijos ir kokaino poveikis

Kokainas sumažino vidutines ICSS ribas visose pelių grupėse ir sukėlė kairiųjų pokyčių ICSS greičio dažnio funkcijose (4A, B). ΔFosB-ON pelės buvo jautresnės kokaino naudai: kartotinės 2 priemonės ANOVA dėl vidutinės ICSS ribos atskleidė pagrindinį kokaino dozės poveikį.F(5,65)= 11.20, P<0.01) ir gydymas DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), tačiau nėra dozės × DOX sąveikos (F(5,65)= 0.87, ns). Iš anksto suplanuoti kontrastai (Dunnett'o testai) su druskos tirpalo apdorojimu kiekvienoje grupėje parodė, kad ΔFosB-ON pelės (n8) reikšmingai sumažino ICSS slenkstį, kai dozė ≥1.25 mg / kg, o 10 mg / kg dozė buvo reikalinga norint sukelti reikšmingą poveikį kontrolinės (ON-DOX) pelėms (4C). Pakartotinai 2 metodu ANOVA nustatant didžiausią atsako dažnį nustatyta, kad kokaino dozė yra reikšminga (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Iš anksto suplanuoti kontrastai su fiziologinio tirpalo nešikliu kiekvienoje grupėje parodė, kad kokainas sukelia greičio didinimo efektą, kai ΔFosB-ON pelėms ≥ 5 mg / kg dozės vartojamos, bet kontrolinės pelės neturi jokios įtakos (4D pav). Nėra pagrindinio DOX gydymo poveikio (\ tF(1,13)= 1.56, ns), taip pat nebuvo dozės × DOX sąveikos (F(5,65)= 0.43, ns). Vien tik DOX gydymas neturėjo jokio poveikio atsako į testuojamo kokaino dozę (10 mg / kg), nes kontrolinės ir OFF-DOX grupės nesuteikė skirtumo tarp atlygio ribų (4C, įdėklai; t(14)= 0.27, ns) arba didžiausi atsakymų rodikliai (4D pav, įdėklai; t(14)= 0.34, ns).

4 pav

4 pav

Indukuojantis ΔFosB pernelyg didėjimas skatina jautrumą kokaino naudingam poveikiui. (A, B) Kiekvienos grupės atskirų tipinių pelių greičio ir dažnio funkcijos rodo abiejų grupių, kurios yra didesnės ΔFosB-ON, kairiuosius poslinkius ...

ΔFosB viršijimas ir U50488 poveikis

KOR agonistas U50488 padidėjo vidutinės ICSS ribos kontrolinėse pelėse, sukeldamos šios grupės greičio dažnio funkcijos dešinę, o ΔFosB-ON pelės buvo jautrios vaistui (5A, B). Pakartotinės 2 matavimo priemonės ANOVA vidutinėms ICSS riboms parodė pagrindinį vaisto dozės poveikį (F(6,60)= 3.45, P<0.01), gydymas DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01) ir reikšminga dozės × DOX sąveika (F(6,60)= 2.95, P Post hoc (Dunnett testas) parodė, kad, lyginant su druskos tirpalu, \ t U50488 (5.5 mg / kg) sukėlė reikšmingą ICSS slenksčio padidėjimą kontrolinėse pelėse (n= 4), bet neturėjo įtakos ΔFosB-ON pelėms (5C). Be to, šios dozės grupėse buvo didelis skirtumas. Pakartotinai 2 metodu veikiančios ANOVA, kiek tai susiję su didžiausiais atsako rodikliais, nerado pagrindinio dozės poveikioF(6,60)= 1.95, ns) arba DOX gydymas (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), taip pat nebuvo dozės × DOX sąveikos (F(6,60)= 1.31, ns) (5D pav). Šie duomenys rodo, kad U50488 reikšmingai nedarė įtakos atsakymams išbandytomis sąlygomis.

5 pav

5 pav

Indukuojami ΔFosB pernelyg dideli ekspresija blokuoja anhedoninį poveikį U50488. (A, B) Kiekvienos grupės atskirų reprezentacinių pelių greičio ir dažnio funkcijos rodo teisingai ...

Eiti į:

DISKUSIJA

Mes parodome, kad pelės, turinčios indukuojamą ΔFosB slopinimą NAc ir kituose striatrijos regionuose, yra jautresnės kokaino naudingam poveikiui ir yra mažiau jautrūs KOR agonisto prodepresiniam poveikiui. U50488 lyginant su įprastomis pelėmis.

Šie duomenys atitinka esamą literatūrą apie ΔFosB vaidmenį narkotikų atlygio ir streso srityje ir išplėsti jį keliais svarbiais būdais. Ankstesnis darbas su ΔFosB pernelyg didelio ekspresijos poveikiu narkotikų atlygiui, panaudotai vietai kondicionuoti arba vaisto savarankiško vartojimo paradigmoms (10, 11). Duomenys iš ICSS eksperimentų papildo šį darbą, pateikdami „realaus laiko“ rodiklį apie narkotikų įtaką smegenų atlygio grandinės jautrumui. Laukinių rūšių pelių tyrimai parodė, kad farmakologinės manipuliacijos gali padidėti (pvz., Kokainas) arba sumažėti (pvz., U50488) naudingas MFB stimuliavimo poveikis (24); Taigi ICSS yra metodas, skirtas kiekybiniam hedoninės būsenos nustatymui, kai gyvūnas yra gydomas vaistu. Kadangi vaistai, kurie, kaip žinoma, yra naudingi ar aversyvūs žmonėms, gamina priešinguosius (ty žemesnius ir aukštesnius slenksčius) išvestį graužikų ICSS, paradigma gali patikimiau atskirti šias būsenas, nei gali savarankiškai vartoti vaistus, kai mažesnis savarankiškas administravimas gali būti nurodyti sotumo arba aversinio poveikio atsiradimą (36). Be to, ICSS vengia galimų kliūčių, kurias vaistų gydymas gali sukelti įgytų atsakų vystymąsi ir išraišką klasikinėse kondicionavimo paradigmose, kurios dažnai naudojamos narkotikų atlygiui tirti (pvz., Vietos kondicionavimui).

Mūsų ICSS slenksčio duomenys aiškiai rodo, kad ΔFosB indukcija padidina kokaino naudingumą, nes vaistas mažina dozes, kai mažesnės dozės, nei mažai kontroliuojančių preparatų, kurių nenustatyta. Faktas, kad ΔFosB-ON pelės taip pat parodė didžiausią atsako į dideles kokaino dozes greitį, padidina galimybę, kad ΔFosB viršsekspresijos poveikis ICSS slenksčiams yra padidėjusio lokomotorinio aktyvumo ar atsako pajėgumų artefaktas (43). Tai mažai tikėtina dėl kelių priežasčių. Pirma, mūsų teta-0 matavimo metodas naudoja mažiausiai kvadratų liniją, geriausiai tinkančią įvertinti dažnį, kuriuo stimuliacija tampa naudinga. Kadangi regresijos algoritmas mažina ekstremaliąsias vertes, jis yra minimaliai jautrus gydymo sukeliamiems atsako pajėgumų pokyčiams; priešingai, atsakymo pajėgumų pakeitimai gali sukelti artefaktinius slenksčių poslinkius, kai M-50 yra priemonė, kuri yra analogiška ED-50 farmakologijai (žr. 36, 41, 44, 45). Antra, maksimalaus atsako dažnio, viršijančio pradinę vertę, padidėjimas yra akivaizdus tik didžiausiomis kokaino dozėmis, kurios yra dvigubai didesnės už tas, kurios ΔFosB-ON gyvūnų ICSS ribos yra gerokai mažesnės nei kontroliniuose tyrimuose. Galiausiai, jei ΔFosB poveikis ICSS slenkstims buvo susijęs su nespecifiniu mutacijos aktyvavimu, pelėms taip pat gali būti tikimasi didesnio jautrumo pačiai MFB stimuliacijai, pasireiškiantį mažesne vidutine mažiausia srovė palaikymo normoms 60 ± 6 atsako / min, arba padidinus pradinį maksimalų atsako greitį po gydymo transporto priemone. Nerasta nė vieno iš šių efektų. Kartu šie rezultatai leidžia manyti, kad ΔFosB pernelyg didelė ekspresija sukelia padidėjusį jautrumą tiek kokaino poveikiui (tik mažoms, tiek didelėms dozėms) ir stimuliatoriui (tik didelėms dozėms). Panašus poveikis buvo pastebėtas pelėms, turinčioms mutaciją, sukeliančią manijos panašius požymius (40).

Įdomu tai, kad ΔFosB pernelyg didelė išraiška panaikino slenkstį didinančius, depresinius poveikius U50488. Aškadangi KOR agonistinis gydymas gali imituoti tam tikrą streso poveikį (25-28), ši išvada yra tariamas atsparumo ženklas; iš tikrųjų, ΔFosB pernelyg didelė ekspresija siejama su atsparumu lėtiniam socialiniam pralaimėjimui, susijusiam su sacharozės pasirinkimu ir socialine sąveika. (14, 46).

Stresas padidina dinorfino ekspresiją (47, 48) ir KOR antagonistai gamina antidepresantų ir prieš stresą panašius poveikius (20, 32, 47, 49). Be to, hipotalaminių-hipofizės-antinksčių ašies aversinis komponentas, lydintis streso, yra tarpininkauja dinorfinu, nes sąlyginis aversas, susijęs su plaukimo streso arba kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus, yra blokuojamas KOR antagonistų arba dinorfino geno išjungimu (30). Šiuose eksperimentuose naudojamos pelės rodo selektyvų ΔFosB overexpression striatumo dinorfinų neuronuose.. Tai savo ruožtu sumažina dinamorinų ekspresiją šiuose neuronuose (38), poveikis, kurį galima tikėtis sumažinti smegenų KOR sistemų bazinę funkciją. Be to, kadangi KOR aktyvinimas susilpnina dopamino (DA; 22, 50), siųstuvas, kuris, kaip žinoma, atlieka svarbų vaidmenį remiant ICSS (51-53), šis efektas taip pat iš dalies gali paaiškinti, kodėl ΔFosB pernelyg didėjančios pelės rodo didesnį jautrumą kokaino atlyginimui. Faktas, kad šios pelės susilpnino dinamorfino toną kartu su nejautrumu prie išorinių KOR agonistų prodepresinio pobūdžio, sukelia galimybę, kad mutacija sukuria platesnį neuroadaptatonų, galinčių kompensuoti smegenų priešgaisrines sistemas, rinkinį. (54).

Nepriklausomai nuo to, ar sukeltas lėtinis piktnaudžiavimo narkotikais ar streso poveikis, ΔFosB ir dinorfino indukcija gali būti laikoma priešinga neuroadaptacija. ΔFosB teigiamai veikia jautrumą įvairiems farmakologiniams ir natūraliems pranašumams (10, 11, 15). Tačiau atrodo, kad Dynorphin-KOR sistema skatina prodepresines panašias būsenas, kuriose dalyvauja anhedonijos, disforijos ir priešiškumo žmonėms ir laboratoriniams gyvūnams elementai. (19, 21, 35, 55).

Nepatologinėmis sąlygomis šios adaptacijos gali atsverti viena kitą, todėl susidaro homeostatinis atsakas, kompensuojantis išorinį poveikį hedoniniam tonui. Atsižvelgiant į įrodymus, kad NAc vidutinio spygliuočių neuronų jautrumas kinta atvirkščiai su nuotaikos būsena (14, 56, 57), ΔFosB gali sukelti apsauginį poveikį prieš disforiją sukeliančius stresorius, sumažindamas šių ląstelių sužadinamumą, sustiprindamas GluR2 ekspresiją. (10), kuris skatina GluR2 turinčių, kalcio nepralaidžių AMPA receptorių formavimąsi (peržiūrėtas \ t 58).

Priešingai, dinorfinas arba KOR agonistai gali susilpninti padidėjusius DA kiekius, kurie yra susiję su piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu (59). Žmonių priklausomybė ir depresija dažnai būna susirgę ir sukelia gyvenimo stresą (60-62). Priešingai, „FosB“ pernelyg intensyviai ekspresuojančių pelių fenotipas yra vienas iš padidėjusių vaistų paieškos, bet atsparumas streso depresiniam poveikiui. Šiai disociacijai būdingi mechanizmai yra neaiškūs, tačiau tai gali būti dėl riboto ΔFosB overexpression modelio, kurį parodo šios pelės. Padidėjęs striatalinis ΔFosB ir vėlesnis dinamorfino sumažėjimas yra tik dvi iš daugelio neuroadaptacijų, kurios yra susijusios su vaisto ekspozicija ir stresu (63, 64). Taigi, mažai tikėtina, kad jie visiškai atkurs pokyčių, dėl kurių atsiranda priklausomybės ir depresijos simptomai, rinkinį. Taip pat svarbu pabrėžti, kad šiuose tyrimuose nagrinėjami tik ΔFosB poveikiai, ir kad esant įprastoms aplinkybėms piktnaudžiavimo ir streso poveikiu gali atsirasti daugiau laikinų kitų Fos šeimos baltymų, kurie čia nėra tiriami, įskaitant pilno ilgio FosB, ekspresiją.9).

Apibendrinant, mes naudojome ICSS transgeninėse pelėse, kurios per daug ekspresavo ΔFosB, kad parodytų, jog ši genetinė manipuliacija pagerina kokaino poveikį. Mes taip pat nustatėme, kad tai suteikia atsparumą prodepresiniams KOR aktyvavimo poveikiams U50588. Kadangi Dynorphin-KOR sistema yra pagrindinė streso afektinių pasekmių tarpininkė, šie duomenys atitinka hipotezę, kad ΔFosB padidina jautrumą jautrumui, tuo pačiu sumažindamas reagavimą į stresorius. Tokiu būdu ΔFosB išraiškos stiprinimas tam tikromis aplinkybėmis gali skatinti atsparumą.

Eiti į:

PATVIRTINIMAI

Šį tyrimą palaikė Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas ir Nacionalinis psichikos sveikatos institutas (DA026250 į JWM, MH51399 ir DA008227 į EJN ir MH063266 į WAC).

Eiti į:

Išnašos

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

INFORMACIJOS ATSKLEIDIMAS / INTERESŲ KONFLIKTAI

Per pastaruosius 3 metus Dr. Carlezon gavo kompensaciją iš HUYA Biosciences ir Myneurolab.com. Jis turi keletą patentų ir patentų paraiškų, nesusijusių su šiame pranešime aprašytu darbu. Nėra asmeninių finansinių akcijų, kurie gali būti suvokiami kaip interesų konfliktas. Dr. Nestler yra „PsychoGenics“ ir „Merck Research Laboratories“ konsultantas. Dr. Muschamp, dr. Robisonas ir ponia Nemeth praneša apie biomedicininius finansinius ar galimus interesų konfliktus.

Eiti į:

NUORODOS

1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Greitos ankstyvosios geno ekspresijos reguliavimas ir AP-1 surišimas žiurkių branduolyje aklame lėtiniu kokainu. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 5764 – 5768. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

2. Mogensonas GJ, Jonesas DL, Yim CY. Nuo motyvacijos iki veiksmų: funkcinė sąsaja tarp limbinės sistemos ir variklio sistemos. Prog Neurobiol. 1980: 14: 69 – 97. [PubMed]

3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologiniai atlyginimų ir pasipriešinimo substratai: branduolio accumbens aktyvumo hipotezė. Neurofarmakologija. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Branduolys sutampa kaip funkciniu požiūriu skirtingų neuronų ansamblių kompleksas: elgsenos, elektrofiziologinių ir anatominių duomenų integracija. ProgNeurobiol. 1994: 42: 719 – 761. [PubMed]

5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Įprastas elgesys - kokaino priklausomybės įsišaknijęs elgesys. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212 – 219. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Ilgalaikio AP-1 komplekso, kurį sudaro kintantys Fos tipo baltymai smegenyse, sukėlimas lėtiniu kokainu ir kitais lėtiniais gydymais. Neuronas. 1994: 13: 1235 – 1244. [PubMed]

7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Delta FosB ir FosB panašių baltymų reguliavimas elektrokonvulsinių priepuolių ir kokaino gydymu. Mol Pharmacol. 1995: 48: 880 – 889. [PubMed]

8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekulinis jungiklis, skirtas ilgalaikiam prisitaikymui smegenyse. Molekulinės smegenų tyrimai. 2004: 132: 146 – 154. [PubMed]

9. Nestler EJ. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: ΔFosB vaidmuo. Karališkosios draugijos B filosofiniai sandoriai: biologiniai mokslai. 2008: 363: 3245 – 3255. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM ir kt. Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]

11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatyvinė ląstelių tipo specifinė „DeltaFosB“ ekspresija padidina kokaino skatinimą. J Neurosci. 2003: 23: 2488 – 2493. [PubMed]

12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS ir kt. DeltaFosB indukcija su lydinčiais smegenų struktūromis po lėtinio streso. J Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]

13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Ilgalaikis mezokortikolimbinių struktūrų pakitimas po pakartotinio socialinio pralaimėjimo streso žiurkėms: mu-opioidinių receptorių mRNR ir FosB / DeltaFosB imunoreaktyvumo laikas. Eur J Neurosci. 2008: 27: 2272 – 2284. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN ir kt. ΔFosB smegenų atlygio grandinėse tarpininkauja atsparumui stresui ir antidepresantams. Gamtos neurologija. 2010: 13: 745 – 752. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A ir kt. „FosB“ įtaka „Nucleus Accumbens“ dėl natūralaus atlygio. Neuroscience žurnalas. 2008: 28: 10272 – 10277. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

16. Gyvatvorės VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB overexpression į branduolį accumbens padidina seksualinį atlygį moteriškų Sirijos žiurkėnų. Genesas Behav. 2009: 8: 442 – 449. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB branduolyje accumbens yra labai svarbus stiprinant seksualinio atlygio poveikį. Genesas Behav. 2010: 9: 831 – 840. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psichotomimasis, kurį skatina kappa opiatų receptoriai. Mokslas. 1986: 233: 774 – 776. [PubMed]

19. Wadenberg ML. Spiradolino savybių apžvalga: stiprus ir selektyvus kappa-opioidų receptorių agonistas. CNS Drug Rev. 2003, 9: 187 – 198. [PubMed]

20. Mague SD. Antidepresantai-panašūs kappa -Opioidų receptorių antagonistų efektai priverstinio plaukimo bandyme žiurkėms. Journal of Pharmacology ir Experimental Therapeutics. 2003: 305: 323 – 330. [PubMed]

21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr. Kappa-opioidinių receptorių ligandų poveikis intrakranijinei savireguliacijai žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2004, 172: 463 – 470. [PubMed]

22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS ir kt. Kappa-opioidinių receptorių agonisto salvinorino A depresinis poveikis elgesiui ir neurochemijai žiurkėms. J Pharmacol Exp Ther. 2006: 316: 440 – 447. [PubMed]

23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-opioidų agonistas U69,593 blokuoja kokaino sukeltą smegenų stimuliavimo pagerėjimą. Biologinė psichiatrija. 2008: 64: 982 – 988. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Pakeistas jautrumas naudingiems ir aversiniams vaistams pelėse, turinčiose indukuojamą cAMP atsako elemento prisijungimo baltymo funkcijos sutrikimą branduolyje accumbens. J Neurosci. 2009: 29: 1855 – 1859. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioidų receptorių antagonizmas ir prodinorfino geno sutrikimas blokuoja streso sukeltus elgesio atsakymus. J Neurosci. 2003: 23: 5674 – 5683. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Išankstinis kappa opioidinių receptorių aktyvavimas U50,488 imituoja pakartotinį priverstinį plaukimo stresą, skatinantį kokaino vietos pirmenybės kondicionavimą. Neuropsichofarmakologija. 2006: 31: 787 – 794. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Socialinio pralaimėjimo streso sukeltos elgsenos reakcijos yra susijusios su endogenine kappa opioidų sistema. Neuropsichofarmakologija. 2006: 31: 1241 – 1248. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

28. Carey AN, Lionas AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogeninė kappa opioidų aktyvacija tarpininkauja streso sukeltam mokymosi ir atminties trūkumui. J Neurosci. 2009: 29: 4293 – 4300. [PubMed]

29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin yra specifinis kapa opioidų receptoriaus endogeninis ligandas. Mokslas. 1982: 215: 413 – 415. [PubMed]

30. Žemė BB, Bruchas MR, Lemosas JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Krizės disforinis komponentas yra užkoduotas dinamorfino kappa-opioidų sistemos aktyvinimu. J Neurosci. 2008: 28: 407 – 414. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektyvus p38α MAPK ištrynimas serotonerginiuose neuronuose sukelia streso atsparumą depresijos ir priklausomybės modeliuose. Neuronas. (Spaudoje) [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr Pakeistas atsakas į kokainą ir padidėjęs judrumas priverstinio plaukimo bandyme, susijusiame su padidėjusiu cAMP atsako elemento surišimo baltymų ekspresija branduoliuose accumbens. J Neurosci. 2001: 21: 7397 – 7403. [PubMed]

33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Naujo kappa opioidinių receptorių antagonisto, JDTic, diferencialinis poveikis kokaino ieškojimui, kurį sukelia kojos streso sukėlėjai ir kokaino pradžiai, ir antidepresantų panašus poveikis žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005, 183: 118 – 126. [PubMed]

34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anksiolitinis-panašus κ-opioidų receptorių antagonistų poveikis nežinomų ir išmoktų baimių modeliuose žiurkėms. Journal of Pharmacology ir Experimental Therapeutics. 2007: 323: 838 – 845. [PubMed]

35. Knoll AT, Carlezon WA, Jr Dynorphin, stresas ir depresija. Brain Res. 2010: 1314: 56 – 73. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intrakranijinė savireguliacija (ICSS) graužikams, siekiant ištirti motyvacijos neurobiologiją. Gamtos protokolai. 2007: 2: 2987 – 2995. [PubMed]

37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgeniniai gyvūnai su indukuotu tiksliniu genų ekspresija smegenyse. Mol Pharmacol. 1998: 54: 495 – 503. [PubMed]

38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Esminis ΔFosB vaidmuo branduolyje accumbens morfino veikloje. Gamtos neurologija. 2006: 9: 205 – 211. [PubMed]

39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokainas ir SKF-82958 stiprina smegenų stimuliacijos atlygį „Swiss-Webster“ pelėse. Psichofarmakologija. 2002: 163: 238 – 248. [PubMed]

40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Manijos tipo elgesys, kurį sukelia CLOCK sutrikimas. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104: 6406 – 6411. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psichofizinis metodas elgsenos substratų atvaizdavimui naudojant judantį elektrodą. Brain Res Bull. 1982: 8: 693 – 701. [PubMed]

42. Išminčius RA. Priklausomybę sukeliantys vaistai ir smegenų stimuliacijos atlygis. Annu Rev Neurosci. 1996: 19: 319 – 340. [PubMed]

43. Liebman JM. Diskriminacija tarp atlygio ir veiklos: kritinė intrakranijinės savireguliacijos metodikos apžvalga. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]

44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Savitojo stimuliavimo kreivės poslinkio paradigma. Physiol Behav. 1986: 37: 85 – 91. [PubMed]

45. Rompre PP, Wise RA. Opioidų neuroleptinė sąveika smegenų kamieno savęs stimuliavime. Brain Res. 1989: 477: 144 – 151. [PubMed]

46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Serumo atsako faktorius skatina atsparumą lėtiniam socialiniam stresui per DeltaFosB indukciją. J Neurosci. 2010: 30: 14585 – 14592. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stresas didina dinorfino imunoreaktyvumą limbiniuose smegenų regionuose ir dinamorfino antagonizmas sukelia antidepresantų poveikį. J Neurochem. 2004: 90: 1258 – 1268. [PubMed]

48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipraminas mažina streso aktyvuotą dinamorfino ekspresiją ir CREB fosforilinimą NAc audiniuose. Mol Pharmacol. 2009: 75: 704 – 712. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. CAMP atsako elemento surišančio baltymo arba dinorfino inhibavimas branduolio accumbens metu sukelia antidepresantą. J Neurosci. 2002: 22: 10883 – 10890. [PubMed]

50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Priešintis toniškai aktyviems endogeniniams opioidams, moduliuojama mezolimbinė dopaminerginė sistema. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 2046 – 2050. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

51. Hernandez G, Shizgal P. Dinaminių dopamino tonų pokyčiai žiurkių ventralio tegmentalinės srities savęs stimuliavimo metu. Elgesio smegenų tyrimai. 2009: 198: 91 – 97. [PubMed]

52. Jūs ZB, Chen YQ, išmintingas RA. Dopamino ir glutamato išsiskyrimas į žiurkių branduolį ir ventralinį žarnos plotą po šoninės hipotalaminės savęs stimuliacijos. Neurologija. 2001: 107: 629 – 639. [PubMed]

53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Prognozuojami ir nenuspėjami atlygiai sukelia panašius dopamino tonas. Elgesio neurologija. 2007: 121: 887 – 895. [PubMed]

54. Koob GF, Le Moal M. priklausomybė ir „Brain Antireward“ sistema. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29 – 53. [PubMed]

55. „Walsh SL“, „Strain EC“, „Abreu ME“, „Bigelow GE“. Enadolinas, selektyvus kappa opioidų agonistas: palyginimas su butorfanoliu ir hidromorfonu žmonėms. Psichofarmakologija (Berl) 2001, 157: 151 – 162. [PubMed]

56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ ir kt. CREB moduliuoja branduolių accumbens neuronų sužadinimą. Nat Neurosci. 2006: 9: 475 – 477. [PubMed]

57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedoninį ir branduolinį akrobatinį nervinį atsaką į natūralų atlygį reguliuoja aversyvus kondicionavimas. Sužinokite „Mem“. 2010: 17: 539 – 546. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. AMPA receptorių reguliavimo mechanizmai sinaptiniame plastikume. Nat Rev Neurosci. 2007: 8: 101 – 113. [PubMed]

59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dinamorfinas ir narkomanijos patofiziologija. Pharmacol Ther. 2007: 116: 306 – 321. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Medžiagos vartojimo sutrikimai pacientams, sergantiems posttraumatiniu streso sutrikimu: literatūros apžvalga. Aš esu psichiatrija. 2001: 158: 1184 – 1190. [PubMed]

61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR ir kt. Psichikos sutrikimai kaip rizikos veiksniai, susiję su narkotikų vartojimu, piktnaudžiavimu ir priklausomybe. Priklausomybė. 10: 2010: 105 – 1117. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

62. Liu RT, lydinio LB. Streso generavimas depresijoje: sisteminė empirinės literatūros apžvalga ir rekomendacijos būsimiems tyrimams. Clin Psychol Rev. 2010: 30: 582 – 593. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuriniai priklausomybės mechanizmai: su mokymu ir atmintimi susijęs atlygis. Annu Rev Neurosci. 2006: 29: 565 – 598. [PubMed]

64. McEwen BS, Gianaros PJ. Streso ir alostazės sukeltas smegenų plastiškumas. Annu Rev Med. 2011: 62: 431 – 445. [PubMed]