DeltaFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje stiprina judrumo jautrinimą, nepaisant to, kad susilpnėja kokaino sukeltas pažinimo sutrikimas (2009).

PASTABOS: Tyrimas rodo, kad DelatFosB cand priežastis abu jautrinimas ir desensibilizacija (tolerancija). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 Sep; 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

Šaltinis

Psichiatrijos katedra, Teksaso universiteto Pietvakarių medicinos centras, 5323 Harry Hines Boulevard, Dalasas, TX 75390-9070, Jungtinės Valstijos. [apsaugotas el. paštu]

Abstraktus

Poveikis priklausomybę narkotikų vartojimas keičiasi pakartotinai: daugelis žmonių tampa tolerantiški savo maloniam poveikiui, bet taip pat jautresni neigiamoms pasekmėms (pvz., nerimas, paranoija ir narkotikų troškimas). Suprasti tokį toleranciją ir jautrumą sukeliančius mechanizmus gali suteikti vertingos informacijos apie priklausomybės nuo narkotikų pagrindą ir polinkis. Neseniai parodėme, kad lėtinis kokaino vartojimas sumažina ūminio kokaino injekcijos gebėjimą paveikti žiurkių impulsyvumą. Tačiau, nutraukus kokaino savarankišką vartojimą, gyvūnai tampa impulsyvesni. Mes taip pat parodėme, kad lėtinis kokaino vartojimas padidina transkripcijos faktoriaus DeltaFosB ekspresiją orbitofrontalinėje žievėje (OFC). Šių vaistų sukeltų OFC DeltaFosB padidėjimų imitavimas per viruso pernešamą genų perkėlimą imituoja šiuos elgesio pokyčius: DeltaFosB per didelė ekspresija OFC sukelia toleranciją ūminio kokaino poveikio poveikiui, tačiau jautrina žiurkių kognityvines pasitraukimo pasekmes. Čia pateikiame naujus duomenis, rodančius, kad didėjantis DeltaFosB OFC taip pat jautrina gyvūnus su kokaino judėjimo stimuliuojančiomis savybėmis. Abranduolio accumbens audinio, paimto iš žiurkių, per daug ekspresuojančių DeltaFosB OFC, analizė ir chroniškai apdorota fiziologiniu tirpalu ar kokainu, nepatvirtina hipotezės, kad OFC DeltaFosB padidėjimas padidina jautrinimą per branduolio accumbens. Šie duomenys rodo, kad tolerancija ir jautrumas daugeliui kokaino efektų, nors ir atrodo priešingi procesai, gali būti lygiagrečiai sukeliami tuo pačiu biologiniu mechanizmu tame pačiame smegenų regione, o vaisto sukelti genų raiškos pokyčiai OFC daugeliu aspektų polinkis.

1. Įvadas

Ttolerancijos ir jautrumo reiškiniai yra dabartinių narkomanijos teorijų pagrindas. Aptariant diagnostikos ir statistikos vadovą (Amerikos psichiatrijos asociacijos DSM IV) kriterijus, susijusius su piktnaudžiavimo narkotikais sutrikimais, vienas iš pagrindinių simptomų yra tas, kad narkotikų vartotojas tampa tolerantiškas maloniam vaisto poveikiui ir reikalauja daugiau vaistų, kad būtų pasiektas tas pats „Aukštas“. Tačiau tolerancija neveikia vienodai sparčiai ir visai vaisto poveikiui, dėl to mirtini perdozavimo atvejai, nes vartotojas padidina narkotikų vartojimą. Lėtiniai narkotikų vartotojai taip pat tampa jautresni, o ne toleruojami kitiems narkotikų vartojimo patirties aspektams. Nors narkotikų vartojimo malonumas nuolat mažėja, noras vartoti narkotikus ir narkomanai dažnai jautrūs neigiamam vaisto poveikiui (pvz., Nerimas, paranoija), taip pat su narkotikais susietų užuominų galia sukelti narkotikus - braižymas ir elgesys (Robinson ir Berridge, 1993). Suprasdami biologinius mechanizmus, kuriais grindžiamas jautrinimas ir tolerancija vaistui, tikimasi, kad bus nustatyta, kaip pakenkti ar slopinti priklausomybės procesą.

Dėl to intensyviai tiriamas lokomotorinio jautrumo reiškinys, ypač laboratoriniuose graužikuose (žr.Pierce ir Kalivas, 1997) peržiūrai). Psichostimuliantiniai vaistai, tokie kaip kokainas ir amfetaminas, padidina judėjimo veiklą. Po pakartotinio vartojimo šis atsakas tampa jautrus, o po ūminio vaisto poveikio gyvūnas tampa žymiai hiperaktyvesnis. Dabar gerai žinoma, kad lokomotorinis jautrinimas critiškai priklauso nuo dopaminerginių ir glutamaterginių signalizacijos pokyčių per branduolį accumbens (NAc) (žr.Kalivas ir Stewart, 1991; Karler ir kt., 1994; Vilkas, 1998). Nustatyta daugybė molekulinių signalinių baltymų, kurie gali prisidėti prie šio jautrinto variklio atsako išraiška. Vienas iš tokių baltymų yra transkripcijos faktorius ΔFosB, kuris po lėtinio, bet ne ūminio daugelio priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimo padidėja NAc ir dorsalinėje striatume.„Nestler“, „2008“). didėjant ΔFosB NAc lygiams, padidėja lokomotorinis jautrumas kokainui, padidėja sąlyčio su vaistais vieta, o taip pat palengvinamas kokaino savęs administravimas. (Colby ir kt., 2003; Kelz ir kt., 1999). Todėl atrodo, kad ΔFosB indukcija NAc palengvina priklausomos valstybės vystymąsi.

Vis dažniau pripažįstama, kad pakartotinis priklausomybę sukeliančių vaistų poveikis daro įtaką aukštesnio lygio kognityvinėms funkcijoms, tokioms kaip sprendimų priėmimas ir impulsų kontrolė, ir kad tai turi lemiamą įtaką atsinaujinimui narkotikų paieškoje (Bechara, 2005; Garavanas ir Hesteris, 2007; Jentsch ir Taylor, 1999). Impulsų kontrolės trūkumai pastebėti neseniai priklausomuose kokaino narkomanuose, taip pat kitų narkotikų vartotojai (pvz.,Hanson ir kt., 2008; Lejuez ir kt., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia ir kt., 2007). Manoma, kad šis impulsyvumas kyla dėl hipoaktyvumo orbitofrontalinėje žievėje (OFC), pastebėtos tokiose populiacijose (Kalivas ir Volkow, 2005; Rogers ir kt., 1999; Schoenbaum ir kt., 2006; Volkow ir Fowler, 2000). Neseniai pastebėjome, kad kartotinis kokaino vartojimas padidina ΔFosB koncentraciją OFC, ir kad imituojant šią indukciją infuzuojant adeną susietą virusą (AAV), skirtą pernelyg išreikšti ΔFosB į OFC (virusinis tarpinis genų perdavimas), atrodo, aktyvina vietinę inhibiciją grandinės (Winstanley ir kt., 2007). Todėl aukštas OFC ΔFosB kiekis teoriškai gali prisidėti prie vaistų sukeltų impulsų kontrolės pokyčių.

Neseniai baigėme tyrimus, skirtus išbandyti šią hipotezę ir nustatyti ūminio ir lėtinio kokaino vartojimo poveikį dviem impulsyvumo matams žiurkėmis: ankstyvo (impulsyvaus) atsako į penkių pasirinkimų serijinės reakcijos trukmės užduotį ( 5CSRT) ir nedidelės tiesioginės vertės atranka didesnei uždelstai atlyginimui uždelsimo diskontavimo užduotyje (Winstanley ir kt., 2007). Mes pastebėjome, kad ūminis kokainas padidino impulsyvumą atsakydamas į 5CSRT, tačiau sumažino impulsyvų mažo tiesioginio atlygio pasirinkimą delsimo diskontavimo paradigmoje, imituojant amfetamino poveikį. Šis elgesio modelis - impulsyvaus veiksmo padidėjimas, tačiau impulsyvaus pasirinkimo sumažėjimas - buvo aiškinamas kaip skatinamojo motyvacijos skatinimas (Uslaner ir Robinson, 2006). Tačiau, pakartotinai vartojant kokainą, žiurkės nebebuvo tokios ryškios impulsyvumo pokyčių, lyg jie būtų toleruojami šiems vaisto pažinimo poveikiams. Tai prieštarauja jautriems lokomotoriniams atsakams į kokainą, pastebėtą po chroniško vartojimo, aptarto aukščiau. Be to, pernelyg didelė ΔFosB ekspresija OFC imituoja lėtinio kokaino gydymo poveikį: ūminio kokaino poveikis tiek 5CSRT, tiek uždelsimo diskontavimo užduočių veikimui šiuose gyvūnuose buvo susilpnintas taip, lyg jie jau būtų sukūrę toleranciją vaistams ' efektai.

Tačiau, didindamas ΔFosB OFC, užkertamas kelias ūminiam kokainui didinti impulsyvumą, tas pats manipuliavimas iš tikrųjų padidino impulsyvumą pasitraukimo metu. kokaino savarankiško administravimo režimas (Winstanley ir kt., 2008). Todėl šių gyvūnų kognityvinis veikimas buvo mažiau paveiktas, kai kokainas buvo laive, tačiau jie buvo labiau pažeidžiami impulsų kontrolės trūkumu nutraukimo metu. Ta pati manipuliacija - didinti ΔFosB OFC - gali padidinti toleranciją ar jautrumą kokaino poveikiui. Čia mes pateikiame naujus papildomus duomenis, rodančius, kad gyvūnai, kurių impulsyvumo tyrimuose po ΔFosB ekspresijos OFC buvo išryškinta reakcija į ūminį kokaino poveikį, taip pat buvo jautrūs kokaino judėjimo stimuliatoriaus poveikiui. Tokiu būdu tose pačiose srityse buvo pastebėta tolerancija ir jautrumas įvairiems kokaino poveikio aspektams. Atsižvelgiant į tai, kad NAc atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant lokomotoriniam jautrinimui, ir į duomenų, susijusių su OFC, nebuvimu motoriniame reguliavime, mes hipotezėme, kad didėjant ΔFosB OFC gali sustiprinti motorinį atsaką į kokainą, keičiant funkciją šioje striatrijoje. Todėl atlikome atskirą eksperimentą, naudojant realaus laiko PCR, kad ištirtume, ar ΔFosB didinimas OFC keičia genų ekspresiją NAc tokiu būdu, kuris rodo, kad padidėja lokomotorinis jautrinimas.

Eiti į:

2. Metodai

Visi eksperimentai buvo atlikti griežtai laikantis NIH laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo vadovo ir patvirtino UT pietvakarių institucinio gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas.

2.1. Dalykai

Vyriškos „Long Evans“ žiurkės (pradinis svoris: 275 – 300 g; Charles River, Kingston, RI) buvo laikomos poromis po atvirkštinio šviesos ciklo (šviesos iš 21.00 – 09.00) klimatui valdomoje kolonijos patalpoje. Gyvūnai elgsenos eksperimente (n= 84) buvo maistas, apribotas 85% jų laisvai šėrimo svoriu, ir buvo laikomas 14 g žiurkių karvės per dieną. Buvo prieinamas vanduo ad libitum. Elgesio tyrimai buvo atliekami tarp 09.00 ir 19.00 penkias dienas per savaitę. Gyvūnai, naudojami qPCR eksperimentams smegenų audiniams generuoti, turėjo laisvą prieigą prie maisto ir vandens (n= 16). Šie gyvūnai gali laisvai patekti į maistą ir vandenį.

2.2. Chirurgija

Žiurkėms buvo įšvirkštos OFC injekcijos arba AAV-GFP, AAV-AFosB, arba AAV-AJunD, naudojant standartinius stereotaksinius metodus, kaip aprašyta (Winstanley ir kt., 2007). Žiurkės buvo anestezuotos ketaminu (Ketaset, 100 mg / kg intramuskulinė (im) injekcija) ir ksilazinu (10 mg / kg im; abu vaistai buvo iš Henry Schein, Melvilio, NY). AAV infuzuojami į OFC, naudojant 31 gabarito nerūdijančio plieno purkštuką (Small Parts, Florida, USA), pritvirtintą prie Hamiltono mikroinfuzijos siurblio polietileno vamzdeliu (Instech Solomon, Pennsylvania, JAV). Virusiniai vektoriai buvo infuzuojami 0.1 μl / min greičiu pagal šias stereotaksinio atlaso koordinates (Paxinos ir Watson, 1998): vieta 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV-3.4, 0.4 μl: vieta 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV-3.6, 0.6 μl: vieta 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV −4.4, 0.6 μl (žr.Hommel ir kt., 2003) išsamesnės informacijos apie AAV paruošimą). AP (anteroposterioro) koordinatė buvo paimta iš bregmos, L (šoninė) koordinatė nuo vidurinės linijos ir DV (dorsoventral) koordinuoja nuo dura. Gyvūnams buvo leista vieną savaitę atsigauti po operacijos prieš pradedant bet kokį elgesio tyrimą (eksperimentas 1) arba vaisto skyrimą (eksperimentas 2).

2.3. Eksperimentinis dizainas

Lokomotyvų sensibilizacijos duomenys gauti iš gyvūnų, kurie buvo tiriami keliuose elgesio bandymuose, kad būtų galima išmatuoti lėtinio vaisto poveikio kognityvines pasekmes, ir šie duomenys buvo paskelbti anksčiau (Winstanley ir kt., 2007). Trumpai tariant, žiurkės buvo apmokytos atlikti 5CSRT arba uždelsimo diskontavimo užduotį. Tada jie buvo suskirstyti į tris grupes, atitinkančias pradinius rezultatus. Adeno asocijuotas virusas (AAV2), pernelyg išreiškiantis ΔFosB (Zachariou ir kt., 2006) buvo pasirinktinai įvedamas į vienos grupės OFC, naudojant standartinius stereotaksinius chirurginius metodus (žr. toliau), taip imituojant šio baltymo indukciją lėtiniu kokaino vartojimu. Antroji grupė gavo AAV-ΔJunD intra-OFC infuzijas. Kontrolinei grupei buvo naudojamas AAV-GFP (žalias fluorescencinis baltymas). Nustačius stabilią pooperacinę pradinę vertę, buvo nustatyta, kokie yra ūminio kokaino (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) poveikis. Siekiant įvertinti, ar lėtinis kokaino vartojimas pakeičia kognityvinį ūminio kokaino poveikio poveikį, gyvūnai buvo suderinti tiek operacijos grupėse, tiek tarp jų, į dvi lygias grupes. Viena grupė buvo gydoma chroniškai su fiziologiniu tirpalu, kita - su kokainu (2 × 15 mg / kg) 21 dienomis. Praėjus dviem savaitėms po lėtinio gydymo narkotikais, aktualūs kokaino iššūkiai buvo pakartoti. Po savaitės įvertintas lokomotorinis atsakas į kokainą.

2.4. Lokomotorinis atsakas į kokainą

Lokomotorinis aktyvumas buvo vertinamas atskiruose narveliuose (25 cm × 45 cm × 21 cm), naudojant fotobeam aktyvumo sistemą (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Aktyvumas kiekviename narve buvo matuojamas 7 fotometromis, kertančiomis narvelio plotį, 6 cm atstumu ir 3 cm nuo narvų grindų. Duomenys buvo surinkti per 5 min dėžes naudojant PAS programinę įrangą (versija 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Po 30 min. Gyvūnai buvo švirkščiami su kokainu (15 mg / kg ip), o lokomotorinis aktyvumas buvo stebimas dar 60 min.

2.5. MRNR kiekybinis nustatymas

Žiurkėms buvo įšvirkštos OFC injekcijos į AAV-GFP arba AAV-ΔFosB, po to 21 du kartus per parą suleistos druskos arba kokaino, tiksliai taip, kaip aprašyta elgesio eksperimentuose. Po paskutinio fiziologinio tirpalo arba kokaino injekcijos gyvūnai buvo naudojami 24 h. Žiurkės buvo nužudytos dekapituojant. Smegenys buvo greitai ekstrahuotos ir dvišalės 1 mm storio 12 gabaritų NAc štampai buvo gauti ir nedelsiant užšaldomi ir laikomi -80 ° C temperatūroje, kol RNR išskiriama. Be to, OFC štampai buvo pašalinti analizei DNR mikroschema, kuri patvirtino sėkmingą viruso sukeltą genų perdavimą šiame regione (žr.Winstanley ir kt., 2007) dėl išsamesnių rezultatų). RNR ekstrahuota iš NAc mėginių, naudojant RNA Stat-60 reagentą (Teltest, Houston, TX) pagal gamintojo instrukcijas. Užteršianti DNR buvo pašalinta DNazės apdorojimu (be DNR, katalogas # 1906, Ambion, Austin TX). Išvalyta RNR buvo atvirkščiai transkribuota į cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Katalogas # 12371-019; Invitrogen). Susidomėjusių genų transkriptai buvo kiekybiškai įvertinti naudojant realaus laiko qPCR (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96 šulinio termocikleryje. Visi gruntai buvo sintezuojami pagal operoną (Huntsville, AL; žr Lentelė 1 sekos) ir patvirtintas tiesiškumui ir specifiškumui prieš eksperimentus. Visi PCR duomenys buvo normalizuoti pagal gliceraldehido-3-fosfato dehidrogenazės (GAPDH) koncentraciją, kuri kokaino gydymo metu nepasikeitė pagal šią formulę: ΔCt =Ct(domina genas) - Ct (GAPDH). Tada koreguoti ekspresijos lygiai tiek AAV-AFosB, tiek AAV-GFP žiurkėms, kurios gavo kokainą, ir AAV-ΔFosB žiurkės, gavusios lėtinį fiziologinį tirpalą, buvo apskaičiuojamos pagal kontrolines grupes (AAV-GFP grupė, vartojanti lėtinį fiziologinį tirpalą) taip: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (kontrolinė grupė). Laikantis rekomenduojamos praktikos šioje srityje (Livak ir Schmittgen, 2001), ekspresijos lygiai, palyginti su kontrole, buvo apskaičiuoti naudojant šią išraišką: 2−ΔΔCt.

Lentelė 1  

Lentelė 1

Gruntų seka, naudojama cDNR kiekiui kiekybiškai nustatyti per realaus laiko PCR.

2.6. Narkotikai

Kokaino HCl (Sigma, Sent Luisas, MO) buvo ištirpintas 0.9% fiziologiniame tirpale, esant 1 ml / kg tūriui, ir skiriamas ip injekcijos būdu. Dozės apskaičiuotos kaip druska.

2.7. Duomenų analizė

Visi duomenys buvo analizuojami naudojant SPSS programinę įrangą (SPSS, Chicago, IL). Lokomotoriniai duomenys buvo atlikti daugiafunkciniu ANOVA su operacija (du lygiai: GFP vs ΔFosB arba ΔJunD) ir lėtinis gydymas (du lygiai, lėtinis fiziologinis tirpalas ir lėtinis kokainas) tarp tiriamųjų veiksnių ir laiko intervalas kaip tiriamųjų faktorius. Duomenys iš realaus laiko PCR eksperimentų buvo analizuojami vienfaziu ANOVA su operacija (du lygiai: GFP vs ΔFosB) ir lėtinis gydymas (du lygiai, lėtinis fiziologinis tirpalas ir lėtinis kokainas) kaip fiksuoti veiksniai. Pagrindinius poveikius stebėjo nepriklausomi mėginiai t- prireikus.

Eiti į:

3. Rezultatai

Eksperimentuokite 1

Lėtinis kokaino vartojimas sukelia jautrumą ūmaus kokaino hiperlokomotoriniam poveikiui, kurį imituoja ΔFosB

Kaip tikėtasi, kontroliniai gyvūnai po lėtinio kokaino ekspozicijos buvo pastebėti stiprus lokomotorinis jautrinimas, o gyvūnai, gydomi chroniškai su kokainu, parodė padidėjusį hiperaktyvumą, reaguojant į ūminį kokaino poveikį.1A, lėtinis gydymas: F1,34 = 4.325, p<0.045). Gyvūnai, pernelyg ekspresuojantys ΔJunD, dominuojantį neigiamą JunD mutantą, kuris veikia kaip ΔFosB antagonistas (Zachariou ir kt., 2006), OFC nebuvo atskirti nuo kontrolinių gyvūnų (\ t1C, GFP vs ΔJunD, grupė: F1, 56 = 1.509, NS). Tačiau gyvūnai, per daug ekspresuojantys ΔFosB OFC, kurie gavo pakartotinio fiziologinio tirpalo injekcijas, pasirodė „iš anksto jautrūs“: jie parodė padidėjusį lokomotorinį atsaką į ūminį kokainą, kuris buvo neatskiriamas nuo jautriai reaguojančių jų lėtinio kokaino atsako (1B, GFP vs ΔFosB chirurgija × lėtinis gydymas: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Tik ΔFosB: lėtinis gydymas: F1,22 = 0.664, NS). OsFosB gyvūnai buvo šiek tiek hiperaktyvūs per pirmąjį 15 min., Kad jie būtų dedami į lokomotyvų dėžes (GFP vs ΔFosB, chirurgija: F1,56 = 4.229, p <0.04), tačiau judėjimo aktyvumo lygis buvo panašus į kontrolinę 15 minučių prieš vartojant kokainą (operacija: F1, 56 = 0.138, NS).

Pav 1  

Pav 1

Lokomotorinis jautrinimas kokainui. Ūminis kokainas padidino lokomotorinį aktyvumą kontroliniuose gyvūnuose, gydomuose chroniškai su kokainu, palyginti su fiziologiniu tirpalu (A grupė). Gyvūnams, kurie per daug ekspresuoja ΔFosB (B plokštė), tie, kuriems buvo pakartotinis fiziologinis tirpalas (daugiau ...)

Atsižvelgiant į tai, kad vartojant kokainą 5CSRT metu, tie patys gyvūnai parodė santykinai didesnį gebėjimą nesilaikyti priešlaikinių motorinių reakcijų, šis hiperaktyvumas būdingas ambulatoriniam judėjimui, ty judėjimo, kuris paprastai užfiksuotas lokomotorinio jautrinimo tyrimuose. Nors padidėjęs aktyvumas reaguojant į stimuliuojančius vaistus gali atspindėti anksiogeninį profilį, αFosB pernelyg didelė ekspresija OFCK nepadidina nerimo, išmatuoto naudojant padidintą plius labirintą arba atviro lauko testą (duomenys nerodomi). Gyvūnai taip pat buvo gerai pripratę prie IP injekcijų, o fiziologinio tirpalo injekcijos nekeičia jų pažinimo (Winstanley ir kt., 2007), todėl šio variklio poveikio negalima priskirti bendram atsakui į IP injekciją. Apibendrinant, šie duomenys rodo, kad ΔFosB indukcija OFC yra pakankamas (bet nebūtinas) jautriai lokomotorui, reaguojančiam į kokainą, nors ΔFosB tame pačiame regione sukelia toleranciją kokaino poveikiui motyvacijai ir impulsyvumui (Winstanley ir kt., 2007).

Eksperimentuokite 2

Lėtinis kokaino vartojimas moduliuoja geno ekspresiją NAc

Jei tam tikra molekulė NAc prisidėjo prie išankstinio jautrumo atsako, pastebėto AAV-ΔFosB druskos tirpalo grupėje, tada mes tikimės, kad šių gyvūnų biocheminis atsakas bus panašus, lyginant su gyvūnais AAV-GFP ir AAV-ΔFosB grupės, gydomos chroniškai su kokainu. Be to, AAV-GFP grupės gyvūnai, gydyti fiziologiniu tirpalu, neturėtų rodyti šio atsako, nes šie gyvūnai nėra jautrūs kokainui. Šis rezultatų modelis atsispindėtų didelėje narkotikų ir chirurgijos sąveikoje, kurią patvirtintų reikšmingi nepriklausomi mėginiai t-testas lyginant AAV-GFP ir AAV-ΔFosB druskos tirpalo grupių, taip pat AAV-AFosB ir AAV-GFP kokaino gydytų grupių priemones. Pagrindiniai vaistinio preparato ar chirurginio gydymo efektai patvirtintų, kad lėtinis kokainas arba per didelis FosB ekspresija OFC gali pakoreguoti tikslinę molekulę NAc, tačiau šis stebėjimas yra nepakankamas, kad būtų galima paaiškinti jautrintą lokomotorinį atsaką, pastebėtą AAV-ΔFosB druskos tirpalo grupėje . Vieno gyvūno audinys, gautas iš intraveninių OFC infuzijų AAV-GFP ir pakartotinių kokaino injekcijų, negali būti analizuojamas dėl neįprastai mažo RNR derlingumo. Šiame eksperimente mes sutelkėme dėmesį į keletą genų, kurie buvo susiję su lokomotoriniu jautrinimu kokainui (žr. „Diskusija“).

3.1. ΔFosB / FosB

FosB mRNR koncentracija NAc nepakeičia nė vieno chroniško vaisto gydymo (2A, vaistas: F1,14 = 1.179, ns) arba ΔFosB ekspresija OFC (operacija: F1, 14 = 0.235, ns). Tačiau ΔFosB kiekis buvo gerokai didesnis gyvūnams, gydytiems chroniškai su kokainu pagal ankstesnes ataskaitas (Chen ir kt., 1997); 2B, vaistas: F1,14 = 7.140, p<0.022). Įdomu tai, kad druskos tirpalu gydytų gyvūnų NAc ΔFosB mRNR kiekis buvo mažesnis tiems, kuriems šis transkripcijos faktorius buvo per daug išreikštas OFC (vaistas: F1,14 = 9.362, p<0.011). Tačiau sąveikos su vaistu × operacijos nebuvimas rodo, kad lėtinis gydymas kokainu turėjo tą patį poveikį tiek AAV-GFP, tiek AAV-ΔFosB gydomose grupėse, proporcingai padidindamas ΔFosB lygį panašiu mastu (vaistas × operacija: F1, 14 = 0.302, ns).

Pav 2  

Pav 2

MRNR pokyčiai NAC gyvūnuose, kurie per daug ekspresuoja GFP arba ΔFosB OFC, ir laikomi chroniškai su druskos tirpalu arba kokainu. Duomenys rodo linijinius ekspresijos pokyčius kaip kontrolinių verčių dalį. Rodomi duomenys (daugiau ...)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Po paskutinio vaistinio preparato ekspozicijos nebuvo jokių požymių, susijusių su padidėjusiu Arc (aktyvumu susijusio citoskeletų susijusio baltymo) ekspresija 24 h, taip pat nepadidėjo ΔFosB OFC kaita, kai ArccRNR ​​buvo nustatytas NAc (2C, vaistas: F1.14 = 1.416, ns; chirurgija: F1,14 = 1.304, ns). Panašiai CREB (cAMP atsako elemento surišimo baltymo) ekspresijoje pokyčių nepastebėta.2D pav, vaistas: F1,14 = 0.004, ns; chirurgija: F1,14 = 0.053, ns). Tačiau lėtinis kokaino vartojimas žymiai padidino PSD95 (95 kD postinaptinio tankio baltymo) mRNR kiekį (2E, vaistas: F1,14 = 11.275, p <0.006), tačiau šis padidėjimas buvo panašus tiek AAV-GFP, tiek AAV-ΔFosB grupėse (operacija: F1, 14 = 0.680, ns; narkotikų × chirurgija: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Dopamino D mRNR lygiai2 padidėjęs receptorių kiekis po lėtinio kokaino vartojimo (\ t2F, vaistas: F1,14 = 7.994, p<0.016), tačiau šiam padidėjimui įtakos neturėjo per didelė ΔFosB ekspresija OFC (operacija: F1, 14 = 0.524, ns; narkotikų × chirurgija: F1,14 = 0.291, ns). GABA mRNR lygiaiB panašus profilis, kai po pakartotinio sąlyčio su kokainu, nepaisant virusinės manipuliacijos, padidėjo nedidelis, bet didelis kiekis.2G pav, vaistas: F1,14 = 5.644, p <0.037; chirurgija: F1, 14 = 0.000, ns; narkotikų × chirurgija: F1,14 = 0.463, ns). Tačiau AMPA glutamato receptorių subvienetų GluR1 ir GluR2 koncentracija nebuvo paveikta jokiu manipuliavimu, nors po lėtinio gydymo kokainu padidėjo GluR2 (2H pav, GluR1: vaistas: F1,14 = 0.285, ns; chirurgija: F1, 14 = 0.323, ns; narkotikų × chirurgija: F1,14 = 0.224, ns; 2I, GluR2: vaistas: F1,14 = 3.399, p <0.092; chirurgija: F1, 14 = 0.981, ns; narkotikų × chirurgija: F1,14 = 0.449, ns).

Apibendrinant galima teigti, kad nors lėtinis kokaino gydymas pakeitė mRNR lygius daugeliui NAc ištirtų genų, mes nematėme atitinkamo šių genų ekspresijos padidėjimo druskos apdorotose žiurkėse, pernelyg ekspresuojančiomis ΔFosB OFC. Šie rezultatai rodo, kad šie konkretūs genai nedalyvauja padidėjusiame lokomotoriniame atsake, pastebėtame šioje grupėje.

Eiti į:

4. Diskusija

Čia parodyta, kad pernelyg didelė ΔFosB ekspresija OFC jautriose žiurkėse su kokaino judesio stimuliuojančiu poveikiu, imituojančiu lėtinio kokaino vartojimo veiksmus. Anksčiau mes parodėme, kad ūminis kokainas veikia mažiau tų pačių gyvūnų 5CSRT ir vėlavimo diskontavimo paradigmose, ir panašus tolerancijos poveikis pastebimas po pakartotinio poveikio kokainui. Taigi, tie patys gyvūnai gali stebėti jautrumą ir toleranciją skirtingiems kokaino poveikiams, abu pritaikymus per tą pačią molekulę, ΔFosB, veikiantį toje pačioje smegenų srityje. Tai, kad abu reiškiniai gali būti vienu metu skatinami imituojant vieną kokaino poveikį vienoje frontokortikalioje vietoje, rodo, kad žievės regionai yra svarbūs lėtinio narkotikų vartojimo pasekmėse.. Be to, šie duomenys rodo, kad tolerancija ir jautrinimas atspindi du tariamai kontrastingus, tačiau glaudžiai susijusius, atsako į priklausomybę sukeliančius vaistus aspektus.

Atsižvelgiant į tai, kad padidėjusi ΔFosB ekspresija NAc yra labai svarbi lokomotorinio jautrinimo formavimuisi, viena patikima hipotezė būtų ta, kad per daug ekspresavus ΔFosB OFC prieš gyvūnus jautrina kokainui, didinant ΔFosB lygį NAc. Tačiau buvo nustatytas atvirkštinis rezultatas: ΔFosB lygiai NAc buvo reikšmingai mažesni gyvūnams, pernelyg ekspresuojanti ΔFosB OFC. Šio NAc ΔFosB sumažėjimo elgsenos pasekmes sunku interpretuoti, nes ΔFosB veiksmų slopinimas per didelę ΔJunD ekspresiją šiame regione mažina kokaino poveikį pelėms (Peakman ir kt., 2003). Tarp šių stebėjimų ir su dopamino sistema susijusių padarinių yra tam tikrų paralelių. Pvz., Dalinis dopamino išeikvojimas NAc gali sukelti hiperaktyvumą, nes gali tiesiogiai nukreipti dopamino agonistus šiame regione (Bachtell ir kt., 2005; Costall ir kt., 1984; Parkinson ir kt., 2002; Winstanley ir kt., 2005b). Taip pat faktas, kad didėjantys ΔFosB žievės lygiai gali sumažinti subkortikalią išraišką, yra panašus į nusistovėjusią išvadą, kad dopaminerginio transmisijos padidėjimas dažniausiai yra susijęs su abipusiu striatalo dopamino kiekio sumažėjimu (Deutch ir kt., 1990; Mitchell ir Gratton, 1992). Kaip toks grįžtamojo ryšio mechanizmas gali veikti ląstelių viduje esančioms signalizavimo molekulėms, šiuo metu yra neaiškus, tačiau gali atspindėti tam tikrų neuronų tinklų bendrojo aktyvumo pokyčius, atsiradusius dėl genų transkripcijos pasikeitimo. Pavyzdžiui, padidinus ΔFosB OFC, padidėja vietinis slopinamasis aktyvumas, o tai patvirtina GABA lygio padidėjimas.A receptorius, mGluR5 receptorius ir P medžiaga, kaip nustatyta mikroarray analizėje (Winstanley ir kt., 2007). Tada šis OFC aktyvumo pokytis gali paveikti aktyvumą kitose smegenų srityse, o tai savo ruožtu gali sukelti vietinį ΔFosB ekspresijos pokytį. Ar ΔFosB kiekis atspindi santykinius dopamino aktyvumo pokyčius, yra klausimas, kuris reikalauja tolesnio tyrimo.

Visi lėtiniai kokaino gydymo rezultatai parodė, kad visi gyvūnai žymiai padidino ΔFosB mRNR koncentraciją, laikydamiesi ankstesnių pranešimų apie padidėjusį baltymų kiekįChen ir kt., 1997; Hope ir kt., 1992; Nye ir kt., 1995). Tačiau naujausioje ataskaitoje nustatyta, kad αFosB mRNR koncentracija nebebuvo žymiai padidinta 24 h po lėtinio amfetamino gydymo, nors po paskutinės injekcijos žymiai padidėjo 3 h.Alibhai ir kt., 2007). Šis neatitikimas gali atsirasti dėl skirtingo psichostimuliuojančio vaisto (kokaino ir amfetamino) skirtumo, tačiau, atsižvelgiant į trumpesnį kokaino pusinės eliminacijos periodą, būtų protinga tikėtis, kad jo poveikis geno ekspresijai normalizuos greičiau nei amfetamino, o ne atvirkščiai. Labiau tikėtina šių skirtingų rezultatų priežastis yra ta, kad šio tyrimo metu gyvūnai buvo sušvirkščiami vidutine doze du kartus per parą 21 dienoms, lyginant su vienkartine didelės dozės injekcija 7 dienoms.Alibhai ir kt., 2007). Išplėstinis gydymo režimas galėjo sukelti ryškesnius čia pastebėtus pokyčius.

Nors genų ekspresijos pokyčiai, pastebėti NAc po lėtinio kokaino, apskritai sutampa su anksčiau pateiktais duomenimis, šio tyrimo poveikis yra mažesnis. Viena iš galimų priežasčių yra tai, kad gyvūnai buvo paskersti tik 24 h po paskutinės kokaino injekcijos, o dauguma tyrimų naudojo audinius, gautus po dviejų savaičių nuo paskutinio vaisto poveikio. Tyrimai, tiriantys lokomotorinio jautrinimo laiko eigą, rodo, kad šiame vėlesniame laikotarpyje pastebimi ryškesni elgesio ir genų / baltymų ekspresijos pokyčiai. Nors pranešime apie dopamino D mRNR šiek tiek padidėjo2 receptorius, bendras sutarimas yra tai, kad D ekspresijos lygiai2 arba D1 po to, kai atsiranda lokomotorinis jautrinimas, nors ir padidėja, ir sumažėja D2 pranešimo apie receptorių skaičių buvo pranešta netrukus pasibaigus jautrinimo režimui (žr.Pierce ir Kalivas, 1997) diskusijoms). Mūsų pastaba, kad GluR1 ir GluR2 mRNR nesikeitė po to, kai buvo pradėtas gydymas lėtiniu kokaino vartojimu šiuo ankstyvuoju laikotarpiu, taip pat atitinka ankstesnę ataskaitą (Fitzgerald et al., 1996), nors GluR1 mRNR padidėjimas buvo nustatytas vėlesniais laiko momentais po lėtinio psichostimuliatoriaus gydymo nutraukimo (Churchill ir kt., 1999).

Tačiau mes stebėjome nedidelį PSD95 mRNR padidėjimą gyvūnų, gydytų chroniškai su kokainu, NAc. PSD95 yra pastolių molekulė, ir yra vienas iš pagrindinių baltymų, esančių postinaptiniame eksitacinės sinapsės tankyje. Sinapse jis įtvirtina kelis glutamato receptorius ir susijusius signalinius baltymus, ir manoma, kad PSD95 ekspresijos padidėjimas atspindi padidėjusį sinaptinį aktyvumą ir padidintą glutamato receptorių įterpimą ir stabilizavimą sinapsėse (van Zundert ir kt., 2004). PSD95 vaidmuo vystant lokomotorinį jautrinimą buvo pasiūlytas anksčiau (Yao ir kt., 2004).

Arkos ekspresijos padidėjimas taip pat buvo susijęs su sinaptinės veiklos padidėjimu. Tačiau, nors lanko išraiška NAc padidėjo 50 min. Po injekcijos amfetamino (Klebaur ir kt., 2002), mūsų duomenys rodo, kad lėtinis kokaino vartojimas nenutrūksta lankstomoje kraujagyslėje nuolat, nors vartojant lėtinį antidepresantų vartojimą 24 h buvo pastebėtas padidėjęs lankas.Larsen ir kt., 2007) ir amfetamino (Ujike et al., 2002). Po ūminio kokaino ir amfetamino vartojimo taip pat pastebėtas CREB fosforilinimo padidėjimas.Kano ir kt., 1995; Konradi ir kt., 1994; Self ir kt., 1998), bet galbūt nenuostabu, kad po lėtinio kokaino vartojimo CREB mRNR padidėjimas nebuvo pastebėtas. Manoma, kad signalai per CREB kelią yra svarbesni pradiniuose narkotikų vartojimo etapuose, o transkripcijos veiksniai, tokie kaip ΔFosB, dominuoja kaip priklausomybės progresas (McClung ir Nestler, 2003). Nors CREB buvo susijęs su kokaino poveikiu (Carlezon ir kt., 1998), nebuvo jokių pranešimų, kad didėjantis CREB ekspresija paveiktų lokomotorinį jautrumą, nors viruso sukeltas endogeninio dominuojančio neigiamo CREB antagonisto, indukuojamo CAMP ankstyvojo repressoriaus baltymo arba ICER padidėjimas padidina hiperaktyvumą, kurį sukelia ūminis amfetamino injekcijos (Green et al., 2006).

Apibendrinant, nors didžioji dalis pastebėtų vaistų sukeltų pokyčių atitinka literatūros prognozes, nenustatėme jokių geno ekspresijos pokyčių NAc, kurie galėtų paaiškinti jautrią lokomotorinį atsaką į kokainą, pastebėtą gydytiems anksčiau negydytiems gyvūnams su OFC AAV-ΔFosB. Tai padidina galimybę, kad didėjantis ΔFosB OFC gali nepaveikti variklio jautrumo per NAc, nors daugelis kitų genų, kurie čia nėra tiriami, gali būti įtraukti. Reikšmingi įrodymai rodo, kad medialinės prefroninės žievės (mPFC) moduliavimas gali pakeisti striatų aktyvumą ir taip prisidėti prie psichostimuliantų elgsenos jautrumo (Steketee, 2003; Steketee ir Walsh, 2005), nors mažiau žinoma apie daugiau skrandžio prefrontalinių regionų, kaip antai OFC, vaidmenį. NAC gauna kai kurias OFC prognozes (Berendse ir kt., 1992). Tačiau naujesnė ir išsamesnė studija nustatė labai nedaug tiesioginių OFC-NAc projekcijų: po anterogradinės žymeklio injekcijos į OFC šonines ir ventrolaterines sritis, ir labiausiai ventralinį OFC, buvo pastebėtas nedidelis daugiausiai šoninės NAc korpuso dalies žymėjimas. regionas siunčia minimalias projekcijas į NAc branduolį (Schilman ir kt., 2008). Centrinis caudatas-putamenas gauna daug tankesnį inervaciją. Atsižvelgiant į šiuos anatominius įrodymus, daugelis NAC audinių, analizuotų mūsų PCR reakcijose, OFC nebūtų tiesiogiai įkvėpti, todėl sumažėtų tikimybė, kad bet kokie genų ekspresijos pokyčiai bus sėkmingai nustatyti.

OFC smarkiai projektuoja regionus, kurie patys yra glaudžiai susiję su NAc, pvz., MPFC, bazolaterinis amygdalas (BLA), caudatinis putamenas ir subthalamic branduolys (STN). Nesvarbu, ar pasikeitimai OFC gali netiesiogiai moduliuoti NAC veikimą per jos įtaką šiose srityse, yra atviras klausimas. Įrodyta, kad po OFC pažeidimų BLA aktyvumas keičiamas ir kad tai reikšmingai prisideda prie OFC žalos sukeltų atvirkštinio mokymosi trūkumų (Stalnaker ir kt., 2007), tačiau bet koks poveikis tokiose srityse kaip NAc dar turi būti praneštas. Gali būti naudingiau atkreipti dėmesį į kitas sritis, labiau sujungtas su OFC ir kurios taip pat labai susijusios su variklio valdymu. STN yra ypač perspektyvus tikslas, nes ne tik STN ir OFC pažeidimai daro panašų poveikį impulsyvumui ir Pavlovijos mokymuisi (Baunez ir Robbins, 1997; Chudasama ir kt., 2003; Uslaner ir Robinson, 2006; Winstanley ir kt., 2005a), tačiau psichostimuliantų sukeltas lokomotorinis jautrinimas yra susijęs su c-Fos ekspresijos padidėjimu šiame regione (Uslaner ir kt., 2003). Būsimi eksperimentai, kuriais siekiama nustatyti, kaip narkotikų sukeliami genų ekspresijos pokyčiai OFC paveikia žemutinių zonų, tokių kaip STN, funkcionavimą. OFC taip pat siunčia nedidelę projekciją į ventralinį tegmentalą (Geisler ir kt., 2007), regionas, kuris, kaip žinoma, kritiškai dalyvauja lokomotorinio jautrumo vystyme. Gali būti, kad pernelyg didelė ΔFosB ekspresija OFC gali paveikti lokomotorinį jautrinimą per šį kelią.

Šiuo metu neaišku, koks yra ryšys tarp vaistų sukeltų kognityvinės funkcijos pokyčių ir lokomotorinio jautrumo, ir mes iki šiol sutelkėme dėmesį į OFC. Atsižvelgiant į šiuos faktus, galima teigti, kad genų ekspresijos pokyčiai, susiję su lokomotorinio jautrumo vystymu kitose smegenų srityse, gali turėti tam tikrą poveikį kognityviniam atsakui į kokainą. Eksperimentai, kuriuose tiriama sąveika tarp žievės ir subkortikos sričių po priklausomybę sukeliančių narkotikų vartojimo, gali parodyti naują informaciją apie tai, kaip sukurta ir palaikoma priklausomybė, ir interaktyvų vaidmenį, kurį atlieka jautrinimas ir tolerancija šiame procese.

Eiti į:

Nuorodos

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. FozB ir DeltafosB mRNR ekspresijos reguliavimas: in vivo ir in vitro tyrimai. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Amerikos psichiatrijos asociacija. Diagnostikos ir statistikos vadovas IV. Vašingtonas: Amerikos psichiatrijos asociacija; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Dopamino agonistų ir antagonistų patekimo į kokainą ir kokainą ieškančių elgesio poveikis žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Dvigubi subalamo branduolio pažeidimai žiurkių dėmesio užduotyje sukelia daugybę trūkumų. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Sprendimų priėmimas, impulsų kontrolė ir valios praradimas, siekiant atsispirti narkotikams: neurokognityvinė perspektyva. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topografinė organizacija ir ryšys su žiurkių kamieninių kortikoskopinių projekcijų prefrontalinėmis stuburo dalimis. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. Kokaino atlygio reguliavimas CREB. Mokslas. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Lėtiniai su FOS susiję antigenai: stabilūs deltaFosB variantai, kuriuos smegenys sukelia lėtiniu gydymu. J Neuroscience. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y, et al. 5 pasirinkimo serijinės reakcijos laiko užduoties neatsiejami aspektai žiurkių nugaros priekinės cinguliacijos, infralimbinės ir orbitofrontinės žievės pažeidimų atveju: diferencinis poveikis selektyvumui, impulsyvumui ir kompulsyvumui. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Pakartotinis kokainas pakeičia gliutamato receptorių subvienetų lygius žiurkių branduolio akumbensuose ir ventraliniame židinio plote, kurie sukelia elgsenos jautrinimą. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatyvinė ląstelių tipo specifinė „DeltaFosB“ ekspresija padidina kokaino skatinimą. J Neuroscience. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Lokomotorinis hiperaktyvumas, kurį sukelia dopamino infuzija į žiurkių smegenų branduolį: veikimo specifiškumas. Psichofarmakologija (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Išankstinis žievės dopamino slopinimas padidina mezolimbinių dopamino neuronų reakciją į stresą. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Piktnaudžiavimo ir streso vaistai padidina GluR1 ir NMDAR1 glutamato receptorių subvienetų ekspresiją žiurkių ventralinio tegmentalio srityje: bendri prisitaikymo tarp kryžminio jautrumo agentai. J Neuroscience. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Kognityvinės kontrolės vaidmuo priklausomai nuo kokaino. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Žiurkių ventralinės žarnos srities glutamaterginiai afferentai. J Neuroscience. 2007;27: 5730-43. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Green TA ir kt. ICER ekspresijos indukcija branduolių akumbensuose dėl streso arba amfetamino padidina elgesio atsaką į emocinius stimulus. J Neuroscience. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • „Hanson KL“, „Luciana M“, „Sullwold K.“. Atlygis, susijęs su sprendimų priėmimo trūkumu ir padidėjusiu impulsyvumu tarp MDMA ir kitų narkotikų vartotojų. Priklauso nuo alkoholio. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Vietinis genų nusileidimas smegenyse naudojant virusinę tarpinę RNR trukmę. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Greitos ankstyvosios geno ekspresijos reguliavimas ir AP-1 surišimas žiurkių branduolyje akrobatinio lėtinio kokaino. Proc Natl Acad Sci JAV A. 1992;89: 5764-8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsyvumas, atsirandantis dėl piktybinio piktybinio sutrikimo, susijusio su piktnaudžiavimu narkotikais. Psichofarmakologija. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamine transmisija pradedant ir ekspresuojant vaisto ir streso sukeltą motorinio aktyvumo jautrinimą. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Am J psichiatrija. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kokaino sukeltas CREB fosforilinimas ir c-Fos ekspresija yra slopinamos Parkinsono modelio pelėse. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokaino elgesio jautrinimas ir eksitacinės amino rūgštys. Psichofarmakologija (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB ir kt. Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE et al. Amfetamino gebėjimas sukelti lanką (Arg 3.1) mRNR ekspresiją caudate, branduoliuose ir neocortex moduliuojama aplinkos kontekste. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetaminas reguliuoja genų ekspresiją žiurkių striatume per transkripcijos faktorių CREB. J Neuroscience. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus ekspresija, aktyvumo reguliuojamas citoskeleto baltymų mRNR ir suaugusiųjų hipokampo neurogenezės padidėjimas žiurkėms po subhroninio ir lėtinio gydymo trigubo monoamino atpirkimo inhibitoriumi tesofensinu. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Daughters SB, Curtin JJ. Miesto kreko / kokaino vartotojų ir heroino vartotojų impulsyvumo ir seksualinės rizikos elgesio skirtumai. Priklauso nuo alkoholio. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Metodai. T. 25. San Diegas, Kalifornija: 2001. Santykinių geno ekspresijos duomenų analizė naudojant realaus laiko kiekybinę PCR ir 2 (–Delta Delta C (T)) metodą; 402 – 8.
  • McClung CA, Nestler EJ. CREB ir deltaFosB reguliuoja genų ekspresiją ir kokaino atlygį. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Dalinis dopamino išeikvojimas iš prefrono žievės sukelia sustiprintą mezolimbinį dopamino išsiskyrimą, kurį sukelia pakartotinis poveikis natūraliai sustiprinamiems dirgikliams. J Neuroscience. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG, et al. Sumažėjęs priekinės korpuso skalės baltumo vientisumas yra susijęs su padidėjusiu impulsyvumu ir sumažėjusia diskriminacija nuo priklausomybės nuo kokaino: difuzijos tenzoriaus vaizdavimas. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Transkripcijos priklausomybės mechanizmai: deltaFosB vaidmuo. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakologiniai tyrimai, susiję su lėtinio FOS susijusio antigeno indukcijos, kurią sukelia kokainas, reguliavimu striatum ir nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ten. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA et al. Nucleus accumbens dopamino išeikvojimas pablogina apetitinio pavloviško požiūrio elgsenos įsigijimą ir veikimą: pasekmes mezoaccumbens dopamino funkcijai. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Žiurkės smegenys stereotaksinėse koordinatėse. Sidnėjus: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC ir kt. Indukcinis, smegenų srities specifinis dominuojančio neigiamo c-Jun mutanto ekspresija transgeninėse pelėse mažina jautrumą kokainui. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Elgesio jautrinimo amfetamino tipo psichostimuliantams schemos modelis. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Narkotikų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD ir kt. Nepakankamas lėtinių amfetamino prievartininkų, opiatų piktnaudžiavimo, židinio žaizdų prefrontalinės žievės pažeidimų ir triptofano išeikvotų normalių savanorių sprendimų trūkumo trūkumas. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Orbitinė žievė žiurkėmis topografiškai projektuojasi į centrinę caudato – putameno komplekso dalį. Neuroscience latvis. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontinė žievė, sprendimų priėmimas ir narkomanija. Tendencijos neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Self DW, et al. CAMP priklausomo baltymų kinazės įtraukimas į branduolį accumbens kokaino savarankiško vartojimo metu ir kokaino paieškos elgesio atkrytis. J Neuroscience. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Bazolateriniai amygdalos pažeidimai panaikina orbitofrontalinius sutrikimus. Neuronas. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Medialinio prefrontalinio c006Frtex neurotransmiterių sistemos: galimas vaidmuo psichostimuliantams jautrinant. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Pakartotinės sulpirido injekcijos į medialinę prefrontalinę žievę sukelia jautrumą kokainui žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Genų ekspresija, susijusi su synaptogenesis, neuritogeneze ir MAP kinazės elgesio jautrinimu psichostimuliantams. Ann NY akad mokslas. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Kokaino sukeltas psichomotorinis aktyvumas siejamas su jo gebėjimu indukuoti c-fos mRNR ekspresiją subalamo branduolyje: dozės ir pakartotinio gydymo poveikis. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subalalinis branduolio pakitimas padidina impulsyvų poveikį ir mažina impulsyvų pasirinkimą - tarpininkavimą skatinant motyvaciją? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Konstantinas-Patonas M. Receptorių skyrimas ir prekyba glutamato sinapse: vystymosi pasiūlymas. Tendencijos neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Peralesas JC, Perez-Garcia M. Kognityvinis impulsyvumas kokaino ir heroino polisubstance piktnaudžiavimo atvejais. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Priklausomybė, prievartos ir vairavimo liga: orbitofrontalinės žievės dalyvavimas. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA ir kt. Padidėjęs impulsyvumas pertraukus iš kokaino savarankiško vartojimo: DeltaFosB vaidmuo orbitofrontalinėje žievėje. Cereb Cortex. 2008 birželis 6; Elektroninis leidinys prieš spausdinimą.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Poveikis subthalamic branduoliui mažina impulsinį pasirinkimą, bet pablogina žiurkių automatinį formavimąsi - bazinių ganglijų svarba Pavlovijos kondicionavimo ir impulsų kontrolėje. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Serotonino ir dopamino sąveika kontroliuojant impulsinį pasirinkimą žiurkėms: Terapinis poveikis impulsų kontrolės sutrikimams. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA ir kt. DeltaFosB indukcija orbitofrontalinėje žievėje skleidžia toleranciją kokaino sukeltai kognityvinei disfunkcijai. J Neuroscience. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Eksitacinių aminorūgščių vaidmuo psichomotorinių stimuliatorių elgesio jautrinimas. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD ir kt. PSD-95 identifikavimas kaip dopamino tarpininkaujančio sinaptinio ir elgesio plastiškumo reguliatorius. Neuronas. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. Esminis DeltaFosB vaidmuo branduolio akumbensuose morfino veikloje. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]