Narkomanija kaip laipsniško neuroplastizmo patologija (2007)

1. ¹Pietų Karolinos medicinos universiteto Neurologijos katedros, Charleston, SC, JAV
2. ²Filadelfijos VA medicinos centro psichiatrijos katedra, Pensilvanijos universitetas, Filadelfija, PA, JAV

Korespondencija: Dr. P Kalivas, Pietų Karolinos medicinos universiteto Neurologijos katedros, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, JAV. Tel: + 1 843 792 4400; Faksas: + 1 843 792 4423; El. Paštas: [apsaugotas el. paštu]

Abstraktus

NEUROPLASTITUMAS IR PRIEŽIŪROS VEIKSMAI

Atliekant šią peržiūrą, neuroplastika bus operatyviai suskirstyta į dvi kategorijas: pirma, santykinai trumpalaikiai neuronų funkcijos pokyčiai, kurie tęsiasi valandų iki savaitės narkotikų abstinencijos, ir, antra, santykinai stabilūs pokyčiai, trunkantys nuo savaitės iki santykinai nuolatinių pokyčių. Laikinoji neuroplastika atitinka būtinus pokyčius, kurie yra prieš pradedant kurti naują elgesį, tuo tarpu stabilus neuroplastiškumas atitinka stabilią informaciją, kuri gaunama siekiant išmokti elgseną. Dėl priklausomybės, šie etapai paprastai apibūdinami kaip besivystanti priklausomybė (ty mokymasis tapti priklausomais) ir santykinai stabili didelės pažeidžiamumo būklė, kai po narkotikų vartojimo nutraukiama. Priklausomybės atsiradimas paprastai pasiekiamas pakartotinai vartojant narkotikus ir daugelį santykinai trumpalaikių smegenų chemijos ir fiziologijos pokyčių, daugiausia paremtų paties vaisto molekuliniu farmakologiniu požiūriu.„Nestler“, „2005“). Į 1a pav, šis etapas vadinamas socialiniu naudojimu. Antrasis etapas atliekamas pasikartojančiais narkotikų įžeidimais ir yra pagrįstas ilgalaikiais smegenų grandinių sinchroninio fiziologijos pokyčiais, reguliuojančiais kognityvinį ir emocinį atsaką į svarbius aplinkos stimulus. Tai iliustruojama 1a pav kaip dvi atkryčio fazės. Pirmasis atkryčio etapas apibrėžiamas kaip reguliuojamas atkrytis, antrasis - kaip kompulsinis atkrytis. Reguliuojamas atkrytis reiškia santykinai deklaracinį sprendimų priėmimo procesą, pagal kurį narkomanas sąmoningai nusprendžia atkrytis. Pavyzdžiui, asmuo gali pasirinkti, padėdamas savo vaikui atlikti namų darbus arba gerti stiklinę vyno. Šiame etape narkomanas dažnai pasirenka socialiai tinkamą pasirinkimą. Priverstinio atkryčio metu narkomanas nesirenka sąmoningo pasirinkimo. Pvz., Nors padėti savo vaikui atlikti namų darbus, jie galėjo būti vakaro darbotvarkės elementas, įvairūs aplinkos veiksniai ar stresai, kuriuos žmogus sieja su pakartotiniu narkotikų vartojimu, aktyvina narkotikų vartojimą, o sąmoningas sprendimas niekada nepriimamas. automatiškai atsinaujina.

Akivaizdu, kad kompulsinis recidyvas yra sunkesnė fazė, kuri, kaip matysime, apima galimus neuropatologinius tikslus farmakoterapinėms intervencijoms kurti. Kaip parodyta 1 pavBaigdami šią apžvalgą, mes pasiūlysime, kad, remiantis kompulsinio atkryčio neuropatologija, kuri yra stabilios neuroplastikos forma, pagrindinis psichofarmakologijos vaidmuo gydant priklausomybę yra plėtoti vaistus, kurie skatina reguliuojamą recidyvą. Kitaip tariant, tarp vertingiausių farmakoterapijų bus tie, kurie palengvina aktyvų sprendimų priėmimą, leidžiant narkomanui pasirinkti, ar nevartoti vaisto. Priešingai, pereinant nuo reguliuojamo atsinaujinimo prie socialinio naudojimo ar susilaikymo geriausia gydyti farmakologijos ir elgesio intervencijas, kurios sustiprina ir palaiko teisingus sprendimus (Centonze et al, 2005). Pavyzdžiui, elgesio intervencijos gali būti nuo klasikinių metodų, tokių kaip išnykimo mokymas ir kognityvinė elgesio terapija, pastovaus darbo suradimas arba susivienijimas su artimaisiais.

Priklausomybės etapai ir normalaus atlygio mokymosi etapai

1b pav bando susikurti dabartinę biologinių atlyginimų atminties ir mokymosi procesų supratimą į priklausomybės etapus (Kelley, 2004; LaLumiere ir Kalivas, 2006). Taigi prisiminimų įgijimas ir adaptyvaus elgesio atsako į svarbius stimulus kūrimas vadinamas įsigijimu ir atitinka socialinį narkotikų vartojimą. Kontroliuojamas atsinaujinimas yra deklaracinių prisiminimų paieška, ty prisiminimai, kurie yra verbalizuoti ir naudojami sąmoningai priimant sprendimus. Galiausiai, kompulsinis atkrytis gali būti laikomas lygiavertiu įpročiui ar procesiniams prisiminimams. Procesinių prisiminimų paieška nera verbalizuota ir vadovauja nesąmoningai pritaikomam motoriniam elgesiui. Šie elgesys yra gerai išmokti ir efektyviai tęsiami be nuolatinio sprendimų priėmimo (pvz., Dviračių važiavimas arba šaldytuvo durų atidarymas alkanas).

Per pastarąjį dešimtmetį buvo pasiekta didelė pažanga suprantant pagrindines smegenų grandines ir neurotransmiterius, kurie vaidina pagrindinius vaidmenis, kaip įgyjamos motyvacinės atminties, ir išmoktas elgesys. Įdomu tai, kad didžioji šių žinių dalis atsirado per kartotinį atradimų procesą tarp tyrinėtojų, tiriančių normalaus motyvacijos mokymosi mechanizmus, ir tuos, kurie tiria priklausomybę nuo narkotikų, kaip patologiją normalaus mokymosi metu. 1b pav iliustruoja, kaip pagrindiniai smegenų grandynai ir atitinkami neurotransmiteriai susieja ant priklausomybės stadijų. Taigi, mokymasis tapti priklausomas nuo socialinio narkotikų vartojimo kritiškai susijęs su dopamino ląstelėmis ventralinio tegmentalinėje srityje (VTA), kurios išskiria dopaminą į prefrontalinę žievę (PFC), amygdala ir nucleus accumbens (NA) (Berridge ir Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Išminčius, 2004; Jones ir Bonci, 2005). Viena iš pagrįstų sekų, paremtų gyvūnų modeliais, yra ta, kad, kai narkotikų paieška tampa gerai išmokta, pasireiškia priklausomybė nuo glutamaterginių projekcijų nuo PFC iki NA (Pierce ir Kalivas, 1997; Kardinolas ir Everitas, 2004; vilkas et al, 2004). Taigi reguliuojamas atkrytis labai priklauso nuo su narkotikais susijusių prisiminimų paieškos ir šių deklaracinių prisiminimų integravimo per glutamatergines projekcijas iš PFC į NA. Nors glutamatas ir toliau vaidina dominuojantį vaidmenį kompulsiniame atkrytyje šiame modelyje, glutamaterginės grandinės pereina iš labiau deklaratyvios, vykdomosios prefrontinės grandinės į įpročių grandinę, apimančią klasikinius cortico-striato-thalamic motorinių modelių generatorius, ir procesinius prisiminimus, kurie skatina sąmoningą dalyvavimą gerai išmoktas elgesys (Barnes et al, 2005; Everitt ir Robbins, 2005).

Likusi šios peržiūros dalis apima gilesnę neuroplastikos, priklausančios nuo priklausomybės stadijų, atskyrimą ir šio neuroplastumo integravimą į naujų vaistų kūrimo perspektyvas, kad narkomanai pereitų nuo kompulsinių prie reguliuojamo atkryčio.

PRIEMONĖS ĮSIPAREIGOJIMAS, KURIUOS ATITINKAMOS NARKOTIKOS POVEIKIS

Kaip nurodyta. \ T 1 pavpakartotinis narkotikų vartojimas (socialinis narkotikų vartojimas) apima pakartotinį dopamino išleidimą iš VTA ląstelių į PFC, striatų kompleksą (įskaitant NA) ir amygdala. Ši grandinė yra parodyta 2a pav. Su motyvaciniu požiūriu svarbiais biologiniais stimulais visi priklausomybę sukeliantys vaistai padidina dopamino išsiskyrimą šioje grandinėje, nors ir skirtingais molekuliniais veikimo mechanizmais (Jay, 2003; Kelley, 2004; „Nestler“, „2005“). Šis ryšys tarp padidėjusio dopamino perdavimo ir mokymosi elgesio siekiant gauti atlygį leido suprasti, kad dopamino išsiskyrimas yra pagrindinis įvykis, palengvinantis mokymąsi. Taigi daugelis tyrimų rodo, kad dopamino transmisijos slopinimas mažina motyvaciją ir mokymąsi, o stimuliuojantis dopaminas paprastai skatina įgytų elgsenų įgijimą. Manoma, kad dopamino išsiskyrimas sukelia ypatingą įvykį ir sukuria vidinį jausmą, kad tai yra gana svarbus įvykis, reikalaujantis elgsenos atsako sukūrimo (Berridge ir Robinson, 1998). Dopamino, kurį išskiria priklausomybę sukeliantys vaistai, yra svarbūs skirtumai vs motyvaciniu požiūriu svarbūs aplinkos stimulai, ir manoma, kad šie skirtumai yra labai svarbūs kuriant reguliuojamą ir privalomą narkotikų paiešką.

2b pav iliustruoja du pagrindinius skirtumus tarp dopamino išsiskyrimo po motyvacinių biologinių stimulų vs priklausomybę sukeliančių vaistų. Pirma, dopamino išsiskyrimas priklausomybę sukeliančiais vaistais yra didesnis amplitudės ir trukmės, nei galima pasiekti fiziologiniais mechanizmais. Paprasčiau tariant, vaistų farmakologija skatina dopamino išsiskyrimą virš fiziologinių ribų, įveikdama normalius homeopatinius mechanizmus dopamino išsiskyrimui kontroliuoti. Pavyzdžiui, amfetamino tipo psichostimuliantai slopina dopamino pašalinimą iš sinapsių, o kai kuriais atvejais skatina presinaptinį dopamino išsiskyrimą (Seiden et al, 1993), o kiti vaistai, tokie kaip nikotinas arba opioidai, keičia dopamino ląstelių grįžtamojo ryšio reguliavimą, todėl padidėja dopamino ląstelių aktyvumas. Taigi, nikotinas skatina ekspozicinį glutamato perdavimą VTA, o opioidai mažina GABA slopinimą dopamino neuronuose (Nader ir van der Kooy, 1997; Laviolette ir van der Kooy, 2004; Pierce ir Kumaresan, 2006). Antrasis didelis skirtumas, parodytas 2b pav tarp vaistų sukelto dopamino išsiskyrimo ir biologinių dirgiklių sukeliamo poveikio yra tai, kad tolerancija išsivysto iki dopamino išsiskyrimo biologiniais stimulais, o priklausomybę sukeliantys vaistai išleidžia dopaminą kiekvieną kartą, kai vartojamas vaistas. Lėtiniais vartotojais reikia didesnio dozavimo dėl tolerancijos, tačiau su pakankama doze patikimai padidėja dopamino kiekis. Išimtis apima amfetamino tipo psichostimuliatorius, kurie gali sukelti trumpalaikius dopamino ir lėtinių stimuliatorių išeikvojimo atvejus, apie kuriuos pranešta apie ypatingą nejautrumą ar toleranciją vaisto aktyvuojančiam poveikiui per dar nežinomus mechanizmus.Martinez et al, 2007). Taigi, biologiniams atlygiams, kai asmuo išmoko efektyviausią elgesį, kad gautų atlygį, dopamino išsiskyrimas, siekiant palengvinti tolesnį mokymąsi, nėra būtinas ir neįvyksta (Deutch ir Roth, 1990; Schultz, 2004). Vis dėlto svarbu pažymėti, kad dopaminas ir toliau liudija už atlygį gaunant sąlyginius stimulus (Schultz, 1998). Pavyzdžiui, kadangi maisto apdovanojimų pristatymas reaguojant į kondicionuojamą atspalvį nebegali aktyvuoti dopamino perdavimo treniruotame gyvūne, ankstesnio maisto tiekimo metu atsiradusio atspalvio atsiradimas padidins dopamino ląstelių šaudymą, manoma, kad gyvūnas ruošiasi pradėti adaptyvų maistą - ieškoti atsakymo. Taigi, pagal fiziologinius parametrus, dopaminas tarnauja dviem funkcijoms (1), kad palengvintų pradinį mokymąsi prisitaikant prie svarbių stimulų, ir (2), kad gautų informaciją, reikalingą adaptyviam elgsenos atsakui įvykdyti, kai aplinkos sąlygos prognozuoja, kad maistas yra neišvengiama. Priešingai, kiekvienas priklausomybę sukeliančių narkotikų atlygio vartojimas yra susijęs su dideliu dopamino išsiskyrimu, kuris, kaip tikimasi, paskatins naują mokymąsi (ty naujas sąsajas tarp narkotikų ir aplinkos) arba sustiprins ankstesnį mokymąsi, taip pat prisidėjo prie narkomano vykdyti narkotikų paieškos elgesį (ty atkrytį). Gyvūnų modeliuose užuominos taip pat gali padidinti atsaką į stimuliatorius ir taip sukelti jautresnį atsaką į tam tikrą stimuliatoriaus dozę. Tokiu būdu pakartotinis priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimas skatina didėjančias sąsajas tarp narkotikų ir gyvenimo įvykių, o biologiškai svarbūs stimulai ne. Tai gali reikšti, kodėl pakartotinis vaisto vartojimas sukelia vaistų paieškos elgesį, kuris kenkia visiems kasdienio gyvenimo aspektams, nes asmuo tampa labiau priklausomas.

Kaip nurodyta pirmiau, skirtingi piktnaudžiavimo vaistai išskiria dopaminą per skirtingus molekulinius mechanizmus. Vienas iš etanolio veikimo yra endogeninės opioidų sistemos aktyvinimas, kad, jei opiatų receptorių blokuoja antagonistas, pvz., Naltreksonas, alkoholio sukeltas dopamino kiekis nepadidėja ir atlygis užblokuojamas (Gonzales ir Weiss, 1998). Taigi žmogaus priklausomybių elgesio apraiškos plastikumu gali skirtis priklausomai nuo vaisto. Heroino narkomanams, pvz., Pakartotinis narkotikų vartojimas sukelia ryškią toleranciją su sąlyga, kad gydomieji užrašai sukelia vaistų priešingą ar panaikinančią reakciją (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Narkotikų vartojimas priklausomai nuo kokaino sukelia kokaino troškimą ir limbinį aktyvavimą (Childress et al, 1999) su susijusiu dopamino išsiskyrimu (Volkow et al, 2006). Apskritai, žmonių, priklausančių nuo narkomanų, tolerancija yra neuroadaptacija, kuri dažniausiai pasireiškia netgi nuo kokaino priklausomųjų.O'Brien et al, 2006). Dėl to didėja savarankiškai vartojamų vaistų dozės, kad būtų pasiektas iš pradžių gautas vaisto poveikis.

Reguliuojamos ir kompulsinės recidyvo vystymosi pagrindas yra dopamino sukelta neuroplastika

D1 ir delta-FosB signalizavimo kaskada

Dopamino išsiskyrimas svarbiais dirgikliais ar priklausomybę sukeliančiais vaistais sukelia pokyčius, kaip neuronai integruoja eksitacinę ir slopinančią neurotransmisiją. Dopamino receptorių aktyvacijos poveikis yra sudėtingas ir egzistuoja skirtumai tarp D1 tipo aktyvacijos vs Panašūs D2 receptoriai, priklausomai nuo buvimo buvimo ir postinaptinių lokalizacijų tam tikro branduolio vietinėje grandinėje. Yra nemažai puikių atsiliepimų apie dabartinę žinių apie dopamino signalizaciją būklę, nes ji susijusi su priklausomybe ir motyvuotu mokymusi (Berke ir Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Mūsų tikslams 3 pav iliustruoja kai kuriuos pagrindinius įvykius, kuriuos tiesiogiai sukėlė D1 receptorių aktyvacija ir kurie, kaip manoma, yra svarbūs ankstyvieji neuronų fiziologijos pokyčiai, kuriais grindžiamas adaptyvus elgesys motyvaciniu požiūriu svarbiais įvykiais, taip pat piktnaudžiaujantieji vaistų paieškos būdai. Svarbu tai, kad šis signalizacijos kaskadas apima genų transkripcijos ir chromatino remodeliavimo pokyčius, kurie, kaip manoma, grindžiami perėjimu nuo socialinio naudojimo prie reguliuojamo ir kompulsinio atkryčio. Taigi, D1 receptorių stimuliavimas striatume ir žievėje didina cAMP, cAMP priklausomą baltymų kinazę (PKA) ir cAMP atsako elemento surišantį baltymą (CREB), kuris skatina daugelio genų, susijusių su priklausomybe, transkripciją, pvz., Cfos, deltaFosB, Homeras ir preprodynorphin (Hurdas ir Herkenamas, 1993; „Nestler“ et al, 2001; McClung ir Nestler, 2003; Benavides ir Bibb, 2004). Svarbu tai, kad CREB padidėjimas NA ir, mažesniu mastu, VTA buvo susietas su sumažėjusiu narkotikų sukeliamu sustiprinimu (Carlezon et al, 1998; „Nestler“, „2005“). Nors atrodo, kad ne visi priklausomybę sukeliantys vaistai padidina CREB (Pandey et al, 2004), CREB ekspresija akmenyse slopina psichostimuliantų, mu opioidų ir biologinių atlygių naudą, tuo tarpu dominuojančio neigiamo CREB mutanto viršijimas skatina narkotikų atlygį (Barotas et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung ir Nestler, 2003). Įdomu tai, kad kai kurie tyrimai rodo, kad CREB yra būtinas priklausomybę sukeliančių vaistų ir biologinio stiprinimo naudai (jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), todėl, kad motyvuotam elgesiui reikalingas ūmus CREB reguliavimas, pakartotinis CREB reguliavimas skatina toleranciją skatinančių stimulų poveikiui. Tam tikri CREB reguliuojami genai, tokie kaip preprodynorphin, NAC-1 ir Homer, neabejotinai prisideda prie kompensacinio poveikio, didinančio CREB, kad sumažintų narkotikų atlygio vertę. Pavyzdžiui, padidėjęs dinamorfinas slopina dopamino ląstelių aktyvumą ir presinaptinį dopamino išsiskyrimą (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), ir virusinė NAC-1 arba Homer1c ekspresija akmenyse slopina jautrių motorinių elgsenų vystymąsi pakartotiniu kokainu (Mackler et al, 2000; Szumlinskis et al, 2006). Svarbu tai, kad du iš šių baltymų, preprodynorphin ir NAC-1 rodo ilgalaikį abstinencijos reguliavimą, kuris rodo ilgalaikį kompensacinį narkotikų atlyginimo slopinimą (Hurdas ir Herkenamas, 1993; cha et al, 1997). Deja, kaip išsamiai aptarta toliau, narkotikų atlygio devalvacija taip pat gali apimti biologinius atlygius.

Iš CREB reguliuojamų genų transkripcijos reguliatoriaus deltaFosB padidėjimas pasirodė ypač įdomus („Nestler“ et al, 2001). Daugelio transkripcijos reguliatorių ir tiesioginių ankstyvųjų genų padidėjimas priklausomybę sukeliančiais vaistais arba biologiniais motyvaciniais stimulais, tokiais kaip cfos, Arc, Homer1a ir narp, mažėja po pakartotinio poveikio. Priešingai, deltaFosB kaupiasi dopamino-terminalo laukuose žievėje ir striatume („Nestler“ et al, 2001; McClung ir Nestler, 2003). Šis kaupimasis vyksta reaguojant į lėtinį visų iki šiol išbandytų piktnaudžiavimo narkotikų vartojimą, taip pat į pakartotinius biologiškai motyvuojančius stimulus. Taigi deltaFosB kaupimasis yra labai svarbus mokymuisi ir motyvuoto elgesio vystymui apskritai. Priklausomybę sukeliančių vaistų atveju šio kaskados farmakologinis ar genetinis sutrikimas slopina tam tikrų priklausomybės nuo elgesio plastiškumo formų, pvz., Jautrinto motorinio elgesio, vystymąsi („Nestler“ et al, 2001; McClung ir Nestler, 2003). Kai kurie genai, reguliuojami CREB, kai kurie genai, tiesiogiai reguliuojami deltaFosB, gali būti kompensaciniai ir gali apriboti narkotikų stiprinimą ir galbūt narkotikus („Nestler“, „2005“). Taigi, Cdk5 indukcija fosofiluoja dopamino reguliuojamą fosfatazę DARPP-32, taip užkertant kelią jo fosforilacijai ir aktyvavimui PKA (Benavides ir Bibb, 2004). Tačiau deltaFosB kitų genų indukcija greičiausiai skatina narkotikų atlygį, o dauguma tyrimų rodo, kad deltaFosB viršijimas padidina vaistų atlygį (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). DeltaFosB genų reguliavimo pavyzdžiai, skatinantys atlygį už narkotikų vartojimą, apima GluR2 indukciją akmenų apvalkale (Todtenkopf et al, 2006) ir slopinti dinamorfinų ekspresiją (Zachariou et al, 2006). Svarbu tai, kad deltaFosB ir jo reguliuojamų genų produktų indukcija atrodo gana trumpalaikė ir normalizuojasi abstinencijos metu. Todėl, nors ir svarbu įsigyti vaistų ieškantį elgesį, pats deltaFosB nėra stabilaus vaisto sukeltos neuroplastikos pavyzdys, tiesiogiai tarpininkaujantis reguliuojamo ar kompulsinio atkryčio vykdymui. Iš tiesų, tai yra trumpalaikis deltaFosB išraiškos pobūdis, todėl jis yra idealus kandidatas į baltymą, tarpininkaujantį perėjimą nuo socialinio naudojimo prie recidyvuojančio narkotikų vartojimo („Nestler“ et al, 2001). Atitinkamai, nors pati deltaFosB reguliuojama geno ekspresija yra laikina, šių genų reguliuojamas neuroplastumas gali būti labai stabilus abstinencijos metu. Pvz., Buvo pranešta apie ilgalaikį dendritinio stuburo tankio padidėjimą, kai pailgėja abstinencija nuo lėtinio psichostimuliantinio gydymo.Robinson ir Kolb, 2004), ir šį padidėjimą iš dalies sąlygoja deltaFosB stimuliavimas Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

Apibendrinant galima pasakyti, kad D1, CREB ir deltaFosB signalizacijos kaskados aktyvinimas yra būtinas, siekiant vairuoti neuroplastiškumą, kuris yra pagrįstas tiek biologiniu, tiek motyvuotu mokymusi ir besivystančiu narkotikų vartojimu („Nestler“, „2001“; Hyman et al, 2006). Tačiau narkotikų sukeltų adaptacijų šiame kaskadoje vaidmuo atliekant vaistų ieškojimą arba pažeidžiamumą recidyvui yra sudėtingas. Pavyzdžiui, trumpalaikis ir ilgalaikis neuroplastiškumas, kurį sukelia CREB aktyvinimas, dažniausiai parodo, kad tarnauja kompensacinei funkcijai, mažinančiai dopamino arba glutamato perdavimą transliacijose, o padidėjęs deltaFosB reguliuoja genų ekspresiją tokiu būdu, kuris yra abu kompensacinis (padidėjęs Cdk5 ) ir remia vaistų atlygį (padidėjęs GluR2; sumažėjęs dinorfinas). Šios adaptacijos apskritai sumažintų motyvacinių biologinių stimulų santykinę vertę, o tai netiesiogiai galėtų prisidėti prie ilgalaikio pažeidžiamumo atsinaujinimo prie narkotikų. Taigi, veikiant kompensaciniu būdu, siekiant nuvertinti visus atlygius, D1-CREB signalizavimo kaskados (pvz., Padidėjusio dinamorino, NAC1 ir Homer1c) pereinamojo potencialo nuolatinės molekulinės pasekmės skatina narkotikų vartojimą, siekiant gauti biologinius atlygius.

Smegenų kilmės neurotrofinis faktorius, reguliuojantis sintetinį plastiškumą priklausomybėje

Kitas dopamino priklausomas baltymų sintezės pokytis, kuris atrodo ypač svarbus nustatant fiziologinį ir vaistų sukeliamą neuroplastiką, yra smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF) padidėjimas. BDNF yra psichostimuliantų reguliuojamų tiesioginių ankstyvųjų genų, įskaitant Arc, c-fos ir zif / 268, klasėje.Dunais ir McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Tačiau BDNF ir lankas atrodo unikalūs, nes jų mRNR yra stipriai sukeltas ir transportuojamas į dendritus ląstelinio aktyvumo būdu (Steward ir Worley, 2001). Ypač domina ir akivaizdžiai skiriasi nuo deltaFosB reguliuojamų genų, taip pat kitų nuo psichostimuliatorių reguliuojamų veiklų priklausomų genų, ilgalaikiai BDNF pokyčiai kaupiasi didėjant abstinencijos laikotarpiams (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; filip et al, 2006). Be to, stimuliuojantys BDNF receptoriai amygdala, NA arba VTA skatina (Horgeris et al, 1999; Lu et al, 2004b; Iš kvietinių miltų et al, 2007; Pu et al, 2006), o BDNF mikroinjekcija į PFC slopina vaistų paiešką (Berglindas et al, 2007), nurodant, kad jis yra panašus į deltaFosB aktyvavimą, BDNF atlieka bendrą fiziologinį vaidmenį remiant neuroplastiką, kurią sukelia priklausomybę sukeliantys vaistai, kad galiausiai sukurtų reguliuojamą ir kompulsinį atkrytį.

Yra žinoma, kad BDNF skatina stimuliacines sinaptinės plastiškumo formas, tokias kaip ankstyvosios ir vėlyvosios fazės ilgalaikis potencialumas (LTP), taip pat skatina dendritinių stuburo formavimąsi (Bramham ir Messaoudi, 2005). Mechanizmai, kuriais grindžiamas bendrasis sužadinimo perdavimo stiprinimas, yra įvairūs ir apima didėjantį sinaptinį vezikulinį doką, didinant glutamato išsiskyrimą ir skatinant postinaptinę NMDA signalizaciją. Atsižvelgiant į šiuos ląstelių mechanizmus, nenuostabu, kad BDNF yra susijęs su neuroplastikumu, kuris yra normalių mokymosi ir atminties procesų pagrindas. Kalbant apie priklausomybę nuo narkotikų, BDNF tarpinio kokaino vartojimo metu sukeltame VTA sukelia ilgalaikį eksitacinio perdavimo potencialą.Pu et al, 2006) ir kartu su „orexin“Borgland et al, 2006), galėtų prisidėti prie įspūdingo potencialaus LTP stebėjimo serijos VTA dopamino ląstelėse po vienkartinio priklausomybės narkotikų vartojimo (šių tyrimų apžvalga ir kaip jie gali prisidėti prie ilgalaikių neuroplastizmo formų, kurie yra recidyvo, atsiradimo, žr. Jones ir Bonci, 2005). Svarbu tai, kad BTAF lygis VTA, taip pat NA ir amygdala laipsniškai didėja abstinencijos metu (Grimm et al, 2003). Tai buvo hipotezė, kad laipsniškai didės vaistų ieškojimas, kuris atsiranda per kokaino vartojimo nutraukimą, kuris gali iš dalies atsirasti didinant dopamino D3 receptorių ekspresiją (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Tai, kad BDNF yra padidėjęs dėl ūminio vaistų vartojimo ir išlieka padidėjęs tam tikruose smegenų plotuose po išplėstinio abstinencijos, žymi šį baltymą kaip stabilų neuroplastiškumo kandidatą, kuris gali prisidėti prie narkotikų paieškos ir narkotikų paieškos po pratęsimo. abstinencijos laikotarpiai.

Tranzito neuroplastika, susijusi su molekulinės vaistų veiklos vietos nustatymu

Taip pat aprašytos kitos santykinai pereinamosios neuroplastikos formos, kurias sukelia priklausomybę sukeliantys vaistai. Tačiau, priešingai nei D1-CREB-deltaFosB signalizacijos kelias, šie signalizacijos įvykiai yra labiau specifiniai atskiriems vaistams. Pavyzdžiui, dopamino transporterių pokyčiai yra susiję su amfetamino tipo psichostimuliantais (Daws et al, 2002), Buvo pastebėti GABA-A receptorių pokyčiai po \ t"Charlton" et al, 1997) ir nikotinas desensibilizuoja nikotino receptorius (\ tMansvelder ir McGehee, 2000). Šie vaistų specifiniai pokyčiai yra svarbūs priklausomybės nuo kiekvieno narkotiko niuansai, visų pirma, abstinencijos sindromuose yra savybių, būdingų kiekvienai vaistų klasei. Be to, su narkotikais susiję pokyčiai daro įtaką grandinei, kuri yra svarbi normaliam atlygiui ir narkotikų mokymui. Apskritai, su narkotikais susiję poveikiai nepatenka į šios peržiūros sritį, kuri yra orientuota į tai, kas atrodo bendri smegenų plastiškumo bruožai, kuriuos dalija daugelis ar visi piktnaudžiavimo narkotikai ir apskritai principas, taip pat dalijasi su motyvaciniais biologiniais stimulais.

Neuroplastiškumo santrauka, kuria grindžiamas narkotikų vartojimas ir perėjimas nuo socialinio narkotikų vartojimo prie reguliuojamo ir kompulsinio atkryčio

4 pav iliustruoja skirtingas laikinas neuroplastizmo kategorijas, susijusias su pakartotiniu priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimu ir vėlesniu susilaikymu. Svarbu pažymėti, kad bandymai, atlikti su pakartotiniu psichostimuliantiniu vartojimu ir, mažesniu mastu, opioidais, sudaro didžiąją dalį informacijos, kuri yra pagrindinė modelių forma. 4a pav. Siūlomos trys bendros kategorijos. Pirmoji kategorija apima nuo veikimo priklausomų genų indukciją ūminiu vartojimu ir tolerancijos šiai indukcijai atsiradimą po pakartotinio vartojimo. Šiai kategorijai priskiriami baltymai yra c-fos, Arc, Homer1a, narp ir zif / 268. Svarbu tai, kad po abstinencijos periodo tolerancija sumažėja ir šie baltymai vėl gali būti sukeltas ūmaus psichostimuliantinio gydymo būdu, dažnai lygiais ar išraiškos būdais, kurie skiriasi nuo pirmojo vaisto poveikio. Manoma, kad šie baltymai yra labai svarbūs inicijuojant neuroplastiką, reikalingą norint įgyti naują elgesį, taip pat iš naujo įtvirtinti įgytą elgesį, įskaitant narkotikų paiešką.

Antrajai kategorijai būdingi baltymai, kurių ekspresija palaipsniui didėja arba mažėja pakartotinai veikiant vaistui, ir patiria įvairius abstinencijos laikotarpius. Pateikiamos dvi subkategorijos 4b pav. Pirmasis apima baltymų pokyčius, kurie tęsiasi kelias dienas ar kelias iki abstinencijos ir paprastai atitinka pokyčius, glaudžiai susijusius su vaisto molekuline veikimo vieta. Kitai subkategorijai būdingas deltaFosB kaupimasis, kur padidėjęs lygis gali trukti kelias dienas ar savaites. Manoma, kad pastaroji subkategorija prisideda prie motyvuoto mokymosi įgijimo, tačiau svarbu, kad atsakant į pakartotinį narkotikų vartojimą, deltaFosB buvo keliama hipotezė tarpininkauti socialinių narkotikų vartojimo perėjimui prie besikartojančio vartojimo („Nestler“, „2005“).

Trečiojoje kategorijoje yra baltymų, kurie yra pailginti arba sumažinti po ilgos abstinencijos. Nagrinėjamos dvi subkategorijos 4c pav. Pirmąjį tipą apibūdina BDNF, kuris kaupiasi tam tikruose smegenų regionuose po pakartotinio psichostimuliatoriaus vartojimo ir šis kaupimasis vyksta didėjant abstinencijos trukmei (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Antrasis subkategorijos bus išsamiau aptartos toliau, jame yra baltymų, kurie vaisto vartojimo metu žymiai nepasikeičia, bet yra abstinencijos metu padidėję arba sumažėję. Manoma, kad šioje kategorijoje yra neuroplastinių reiškinių, kurie greičiausiai yra atsakingi už pažeidžiamumą recidyvui. Dauguma šių ilgalaikių pokyčių nepasireiškia reaguojant į pakartotinį motyvacinių biologinių stimulų poveikį ir gali būti priklausomybės neuropatologijos biomarkeriai.

NEUROPLASTICUMO UŽTIKRINIMAS, KURIUOS GALIMA PAGRINDUTI ATSAKINGUMĄ

Kaip aprašyta aukščiau, kai buvo išmoktas elgesys, skirtas gauti atlygį arba išvengti neigiamų pasekmių, dopamino vaidmuo keičiasi nuo vieno, kuris skatina naują mokymąsi, ir į tai, kad galima naudoti mokomą informaciją, kad būtų galima veiksmingai atlikti adaptyvų elgesio atsaką (Schultz, 2004). Priešingai, glutamato perdavimas iš žievės ir paskirstymo (pvz., Amygdala ir hippocampus) į striatrijos variklio grandinę (įskaitant NA) pasireiškia kritiniu dalyku vykdant išmoktą elgesį (Kalivas ir Volkow, 2005). Be to, manoma, kad pakartotinai vykdant elgesį, kortikoskopinio glutamato vaidmuo, atsirandantis iš PFC ir amygdalos į NA, tampa mažiau svarbus glutamatui, kuris išsiskiria iš jutiminių motorinių kortikos zonų iki nugaros striatumo (Everitt ir Robbins, 2005). Tokiu būdu elgesys vystosi nuo deklaracinio proceso, apimančio prefrontalines vykdomąsias funkcijas, į įprastą elgesį naudojant darbo atminties grandinę (Barnes et al, 2005). Fiziologiniu požiūriu šis perėjimas nuo deklaratyvaus į automatinį elgesį gali būti pritaikomas, nes leidžia gerai išmokti elgesį efektyviai veikti be sąmoningo dalyvavimo, o jei motyvaciniu požiūriu svarbus stimulas ar kontekstas keičiasi, vykdomosios funkcijos įsibrovina įprotis, kaip naujos adaptyvaus elgesio kūrimo dalis. aplinkos pokyčiams. Narkotikų paieškos atveju šis perėjimas nuo prefrontalinės grandinės į variklio grandinę reiškia kontrolės praradimą ir kompulsinį atkrytį. Svarbu, kad priklausomybės patologija, prefrontalinės, deklaratyviosios grandinės sugebėjimas įsilaužti ir sutrikdyti vaistų ieškantį įpročius, todėl sunkiau vykdyti vykdomąjį sprendimą įsiveržti į narkotikų paiešką (Everitt ir Robbins, 2005; Kalivas ir Volkow, 2005). Suprasti neurofiziologiją, kuri sustiprina šį maladaptyvų perėjimą nuo reguliuojamo prie kompulsinio vaisto paieškos, ir sutrikimą, kuris skatina pirmenybės kontrolę narkotikų paieškoje, reikia suprasti ilgalaikį ląstelių neuroplastumą, kurį sukelia pakartotinis narkotikų vartojimas. Visų pirma tai reiškia, kad reikia nustatyti glutamato perdavimo pokyčius ir hipofrontalumo atsiradimą, kuris leidžia narkotikų vartojimui tęsti be sąmoningų intervencijų (Jentsch ir Taylor, 1999; Goldstein ir Volkow, 2002).

Ilgalaikis neuroplastinis poveikis žievės glutamato grandinėje: žmogaus Neuroimaging

Didžioji dalis neuroplastinio poveikio žievės grandinėse buvo vizualizuota tiesiogiai narkomanuose, naudojant įvairius neuromoderavimo metodus. Taigi, iš esmės sumažėja ląstelių apykaitos ir kraujo tekėjimo prefrontalinių žievės priemonių, priklausančių įvairiems vaistams, nuo kokaino iki opioidų iki alkoholio (Goldstein ir Volkow, 2002). Tai apima tokius regionus kaip priekinė cingulinė ir ventralinė orbitinė žievė. Atsižvelgiant į ryšį tarp priešakinio aktyvavimo ir biologiškai svarbių motyvuoto elgesio įtraukimo (Gręžimas et al, 2002) ir tarp ventralinės orbitinės žievės aktyvinimo ir gebėjimo gerai išmoktą elgesį pakeisti į naują adaptyvų elgesį (Kolb et al, 2004), šis hipofrontalumas buvo apibūdintas kaip stiprus sumažinto gebėjimo reguliuoti narkotikų vartojimą rodiklis. Taip pat buvo pranešta apie sumažėjusį priešakinių žievės neuronų vartojimą narkomanams, kurie neturi narkotikų (Nekilmingas laisvas smulkus žemvaldys et al, 2002), bet nežinoma, ar šie funkciniai ir anatominiai hipofrontalumo požymiai buvo pažeidžiamumo veiksniai, buvę prieš kokaino vartojimą ar lėtinio stimuliatoriaus naudojimo poveikį. Įdomu tai, kad, veikiant ankstesniam narkotikų vartojimui, kuris sukelia norą vartoti narkotikus, PFC aktyviai aktyvuojasi, įskaitant priekinį cingulinį ir ventralinį orbitą.Goldstein ir Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas ir Volkow, 2005). Daugelyje tyrimų padidėjęs aktyvumas PFC buvo teigiamai koreliuojamas su vaisto sukelto noro intensyvumu. Taigi, skirtumas tarp pirminio ir vaisto spindulių stimuliuojamų lygių, lyginant su pradiniu lygiu, yra didesnis nei kontroliniame subjekte, reaguojant į bičių atlyginimų, pvz., Lytiniu požiūriu atpažįstančių regėjimo stimulų, žymes. Be to, atsižvelgiant į tai, kad priklausomybę iš dalies apibūdina sumažėjęs atsakas į biologinius atlygius, kai kokaino narkomanams buvo suteiktas seksualinis stimulas, prefrontalinis aktyvavimas buvo žymiai sumažintas, palyginti su kontroliniais vaistais (Garavanas et al, 2000). Taip pat buvo pranešta, kad pastangos atsispirti troškimui reaguojant į kokaino vartojimo rodiklius padidina frontalinės skilties veiklą.Childress et al, 2007), tai rodo, kad sutrikusi priekinė funkcija gali būti susijusi su nesugebėjimu atsispirti recidyvui.

Kitas akivaizdus neuromedicininių tyrimų rezultatas, rodantis sumažėjusį atsaką į biologinį atlygį narkomanams, yra mažesnis dopamino receptorių aktyvacijos atsakas į mažas psichostimuliatorių dozes (Volkow et al, 2004, 2005). Taigi kokaino narkomanai, palyginti su kontroliuojančiais asmenimis, sumažina metilfenidato sukeltą dopamino išsiskyrimą į striatumą. Be to, nepriklausomai nuo piktnaudžiavimo vyraujančiu vaistu, narkomanai rodo mažesnį D2 receptorių kiekį stiatume (Volkow et al, 2004). Tiek, kiek sumažėję D2 receptoriai rodo dopamino transmisijos nelygumą, nenuostabu, kad narkomanai, reaguodami į metilfenidatą, mažina didelį arba malonumą, palyginti su kontroliniais asmenimis. Priešingai, kadangi metilfenidatas sukelia stiprią potraukį narkomanams, palyginimo dalykuose nėra troškimų. Tačiau nevartojantys kontroliniai subjektai skiriasi priklausomai nuo striatrijos D2 receptorių tankio. Žmonės, turintys mažą D2 tankį, praneša apie teigiamą, malonų metilfenidato poveikį, tuo tarpu tie, kurie turi didesnį D2 tankį, nepatinka stimuliatoriaus poveikiui (Volkow et al, 2002). Šis nustatymas normaliems žmonėms yra lygiagrečiai panašus į nežmoginius primatus (Nader ir Czoty, 2005).

Apskritai šie neurografinio tyrimo tyrimai rodo ilgalaikius mezokortikolimbinės grandinės pokyčius. Taigi, pradinėje situacijoje, narkomanas yra santykinai atsparus biologiniams motyvaciniams stimulams, kaip rodo du neuroadaptacijos (1) sumažėjęs PFC ir (2) dopamino D2 receptorių striatrijos lygis. Galbūt dar labiau kritinė priklausomybės patologija, sumažėja biologiškai svarbių stimulų aktyvuoti PFC gebėjimas. Taip pat sumažėja farmakologiškai sukeltas dopamino išsiskyrimas striatume ir atitinkamas subjektyvus didelio ar malonumo pojūtis. Tačiau su narkotikais susiję stimulai žymiai aktyvina PFC priklausomybėmis tokiu būdu, kuris koreliuoja su vaisto noru. Apskritai šie neuromedualizavimo duomenys suteikia neurocirkuliacinį šabloną, skirtą pagrindinėms priklausomybės savybėms; pernelyg didelė, nekontroliuojama reakcija į narkotikus ir blogas arba netinkamas atsakas į biologiškai svarbius stimulus.

Ilgalaikis neuroplastinis poveikis žievės glutamato grandinėje: gyvūnų modeliai

Norint suprasti, kaip vyksta šių kortikoskopinės grandinės pokyčių ląstelių pagrindai, ir, tikėkimės, bus nustatyti mechanizmai, kaip pakeisti ar panaikinti pokyčius, būtina naudoti gyvūnų modelius, kurie leidžia atlikti daugiau mechanistinę analizę. Svarbu tai, kad gyvūnai savarankiškai administruoja priklausomybę sukeliančius vaistus, o grandinės pagrindu vykstantis perėjimas nuo priklausomybės nuo dopamino priklausomybės nuo narkotikų įsigijimo iki glutamato priklausomybės nuo narkotikų paieškos yra akivaizdus gyvūnų tyrimuose.

Dažniausiai pasitaikantis recidyvo modelis apima žiurkių mokymą savarankiškai vartoti vaistą, gyvūną priverstinai susilaikant su išnykimo mokymu arba be jo, tada vėl atskleidžiant gyvūnus narkotikų kontekste, užuominas, specialiai suporuotas su vaisto tiekimu, stresu arba pats vaistas (Epstein et al, 2006). Reaguodamas į šiuos stimulus, vaistas apmokytas gyvūnas imsis vaistų, netgi nesant narkotikų.

Ankstyvieji recidyvų tyrimai gyvūnams buvo susiję su žiurkėmis, priklausančiomis nuo opiatų, gydytų naloksonu arba naltreksonu. Opiatinis atlygis buvo užblokuotas ir po pradinio padidinto atsakymo įvyko greiti sumažinimai (Davis ir Smith, 1974). Neseniai nustatyta, kad alkoholio savarankiškas vartojimas suaktyvina endogeninę opioidų sistemą, sukeliančią dopamino išsiskyrimą NA ir alkoholį ieško gyvūno (Gonzales ir Weiss, 1998). Žiurkėms, apmokytiems savarankiškai vartoti alkoholį ir tada vartoti naltreksoną, atsiras dopamino vartojimo nutraukimas NA ir alkoholio savęs vartojimo nutraukimas. Šis paprastas išnykimo modelis yra atspindėtas žmogaus alkoholikams, kurie, gydydami naltreksonu, praneša apie sumažėjusį alkoholio atlygį arba jo nebuvimą.Volpicelli et al, 1995).

Visai neseniai buvo suskirstyti įvairių smegenų branduolių suaktyvinimas GABA agonistais arba junginiais, slopinančiais veikimo potencialus, smegenų branduoliai, reikalingi narkotikų paieškai atlikti.McFarland ir Kalivas, 2001; Žr. 2002; McFarland et al, 2004). Per pastarąjį dešimtmetį atliktų šių tyrimų rezultatai yra labai panašūs į minėtus žmogaus vaizdavimo tyrimus. Dorsolaterinis striatumas yra smegenų regionas, kuris, kaip įrodyta, yra privalomas, neatsižvelgiant į narkotikų vartojimo skatinimo būdą, išnykimo mokymo buvimą ar nebuvimą. Tai rodo, kad įpročio motorinių grandinių dalyvavimas yra gerai apmokytas, pvz., Vaistų ieškojimas. Stebėtina, kad jei gyvūnai neišnyksta išnykimo, vaistų ieškojimas, kurį sukelia gyvūnai atgal į narkotikų kontekstą, neturi įtakos kitų galvos smegenų struktūros, klasikinės, susijusios su motyvuotu mokymusi ar narkomanų tyrimu, tyrimas (pvz., Sritys). iš PFC, amygdala arba NA) (Fuchs et al, 2006). Tačiau, jei gyvūnas patiria išnykimo mokymą, vaistų ieškojimą, kurį sukelia ženklai, stresas, arba pats vaistas įsitraukia į daug labiau praturtintą grandinę, kurioje yra grandinių, nustatytų priklausomybių žmonių žmogaus įvaizdyje. Pavyzdžiui, jei eksperimento dalyvis lokaliai slopina bet kurį branduolį serijinėje grandinėje, turinčioje dopamino projekciją nuo VTA iki nugaros PFC, glutamato projekcija iš PFC į NA arba GABA / peptido projekcija nuo akumbenų iki ventralinio paladžio (VP), užsikimšęs vaistas užgesintame gyvūne. Taigi, išnykimo mokymas įtraukia smegenų regionus, dalyvaujančius daugiau deklaraciniame ir emociniame apdorojime narkotikų paieškos elgesyje (McFarland ir Kalivas, 2001; Žr. 2002; McFarland et al, 2004), o tai reiškia, kad vykdomasis elgesio moduliavimas yra pagrįstas. Atitinkamai su ekstinkcijos mokymu, kuris skatina elgsenos kontrolę, vaistų ieškojimo (pvz., Svirtinio spaudimo), kurį sukelia narkotikų vartojimas abstinentiniuose gyvūnuose, kiekis yra didesnis nei vaistų, sukeltų gesintus gyvūnus (Fuchs et al, 2006). Kartu schemos ir elgsenos duomenys rodo, kad su narkotikais ieškoti gesinti grandinė, susijusi su gesintomis medžiagomis, reguliuoja narkotikų paiešką. Remdamasis šia galimybe, išnykimo mokymas sukelia GluR1 ir GluR2 glutamato receptorių subvienetus NA kokaino apmokytų žiurkių (Sutton et al, 2003). Panašiai, išnykimo mokymas baimės sąlygojamuose gyvūnuose apima infralimbinio žievės aktyvavimą, kurį projektai gauna NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Taigi, lygiai taip pat, kaip psichosocialinės intervencijos į žmonių narkomanus stengiasi atkurti vykdomą narkotikų paieškos įpročių kontrolę, ekstinkcijos mokymas su gyvūnais įtraukia labiau praturtintą prefrontalinę grandinę, kuri moduliuoja vaistų ieškojimą reaguojant į užuominas, stresą ar patį vaistą.

Prefontalinės grandinės panašumą tarp vaistų apmokytų gyvūnų ir žmonių, priklausančių nuo narkomanų, taip pat atspindi dramatiškas glutamato perdavimo padidėjimas gesinimo metu. Taigi, žiurkėms, mokomoms vartoti kokainą arba heroiną, pastebimas ryškus sinaptinio glutamato išsiskyrimo į NA padidėjimas reaguojant į narkotikų ar streso sukeltus vaistus (McFarland et al, 2003, 2004). Be to, šis pakilimas panaikinamas slopinant nugaros PFC, ir jis nevyksta nei šoninės druskos, nei sukeltos kokaino ar heroino kontrolinės grupės. Kitaip tariant, nepriklausomai nuo pakartotinio vaisto vartojimo, jei gyvūnai elgiasi ne dėl narkotikų paieškos, nėra reguliuojamo sinaptinio glutamato išsiskyrimo. Atitinkamai, nepakanka vien tik ūminio vaisto vartojimo, kad būtų suaktyvintas prefrontalinis glutamato kelias, o šį kelią įdarbina gyvūnai, kurie mokosi narkotikų paieškos. Svarbu tai, kad per maistą besimokantiems gyvūnams, vartojantiems maistą savarankiškai, nepastebėta glutamato padidėjimo, o tai rodo, kad šis neuroplastiškumas nėra skatinamas mokantis ieškoti biologinės naudos (McFarland et al, 2003). Remiant glutamato išsiskyrimo dislokacijos svarbą vairuojant vaistų ieškantį elgesį, glutamato antagonistų vartojimas akcijose neleidžia ieškoti narkotikų, kaip ir PFC inaktyvavimas (Kornvalis ir Kalivas, 2000; Di Ciano ir Everitt, 2001). Neseniai buvo ištirta kai kuri molekulinė neuroplastika, tarpininkaujanti prefrontalinio glutamato projekcijos disreguliaciją į NA. Be to, ištirtos kelios ilgalaikės pakartotinio glutamato išsiskyrimo pasekmės narkotikų vartojimo metu.

Neuroplastiškumas, prisidedantis prie reguliuojamos glutamato perdavimo

Pailgėjęs glutamato išsiskyrimas, taip pat išlieka atitinkamas molekulinis plastiškumas. Svarbiausias tarp šių molekulinių adaptacijų yra cistino ir glutamato mainų mažėjimas (xc−) (Kepėjas et al, 2003). xc− yra greičio ribojimo žingsnis, kai ląstelės įgyja cistiną, kad sukurtų ląstelėje esančią antioksidantinę glutationą, ir vyksta keičiant vieno cistino įsisavinimą mainais už vienos ląstelės gliutamato molekulės išsiskyrimą į ekstraląstelinę erdvę (McBean, 2002). Paprastai šis nonsinaptinis glutamato išsiskyrimas sąlygoja ekstraląstelinėje erdvėje pakankamą kiekį stimuliuojančių presinaptinių metabotropinių glutamato autoreceptorių (mGluR) stimuliavimą ir tokiu būdu slopindamas sinaptinį glutamato išsiskyrimą (Moran et al, 2005). Vis dėlto sumažėjęs xc- kiekis po lėtinio kokaino pašalina šią toninę slopinimą, didindamas sinaptinę glutamato išsiskyrimo tikimybę. Šis tono sumažėjimas derinamas su sumažėjusiu signalizavimu per presinaptinius mGluR, kuris, kaip manoma, atsiranda dėl padidėjusio receptorių fosforilinimo (Xi et al, 2002) ir baltymo, vadinamo G-baltymo signalizacijos aktyvatoriumi 3 (AGS3), indukcija, kuri padeda apriboti receptorių signalizaciją per Giα G baltymų klasė (Blumer ir Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; yao et al, 2005). Šis ryšys parodytas 5 pav.

Manoma, kad pakartotinis reguliuojamas sinaptinio glutamato išsiskyrimas pakartotinių vaistų paieškos epizodų metu prisideda prie daugelio ilgalaikių postinaptinių pokyčių. Pirminis tarp jų yra nusistovėję dendritinio stuburo tankio pokyčiai, pastebėti NA ir prefrontalinėse žievės srityse po pakartotinio priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimo.Robinson ir Kolb, 2004). Nustatyta, kad glutamato panaudojimas neuronams kultūroje keičia stuburo tankį arba didėja, arba mažėja, priklausomai nuo glutamato receptorių stimuliacijos kiekio ir galbūt stimuliuojamų potipių.Lippmanas ir Dunaevsky, 2005; Richardsas et al, 2005). Taigi, galbūt nenuostabu, kad priklausomai nuo chroniško vaisto vartojimo, stuburo tankio padidėjimas (psichostimuliantai) arba sumažėjimas (opioidai).Robinson ir Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Pagrindiniai stuburo morfologiją reguliuojančios neuroplastikos ląstelių mechanizmai yra sparčiai augančios mokslinių tyrimų veiklos sritis. Tačiau aktino citozeleto reguliavimas, kuris gali stabilizuoti arba pakeisti stuburo morfologiją, yra pagrindinis kandidatas į procesą, kuris gali būti stuburo tankio pokyčių pagrindas.Rao ir Craig, 2000; Lismanas, 2003; Blanpied ir Ehlers, 2004; Matus, 2005). Atitinkamai, pasitraukus iš lėtinės psichostimuliatoriaus, egzistuoja ilgalaikis aktino ciklo didėjimas (Visi et al, 2006). Aktino ciklo padidėjimas, bent iš dalies, atsiranda dėl Lim kinazės sumažėjimo, kuris kritiškai reguliuoja F-aktino depolimerizaciją ir stuburo brendimą (Mengas et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Be to, kad pasikeitė stuburo morfologija, dar viena padidėjusio aktino ciklo pasekmė būtų baltymų patekimo į postinaptinę membraną pokyčiai (Kasai et al, 2003). Nors nebūtinai yra padidėjusio aktino ciklo rezultatas, potencialiai kritinis postynaptinių receptorių prekybos pokytis yra ilgalaikis AMPA glutamato receptorių membraninio įterpimo padidėjimas (Mangiavacchi ir Wolf, 2004; Saulė et al, 2005; Boudreau ir Wolf, 2005). Vis dėlto stebėtina, kad AMPA receptorių padidėjimas yra susijęs su nesugebėjimu sukelti ilgalaikę depresiją (kuri paprastai siejama su sumažintais AMPA receptoriais).kregždė et al, 2006). Nors ši išvada neseniai buvo ginčijama tyrime, rodančiame, kad pasitraukus iš kokaino, smarkiai padidėja AMPA srovės sparta (Kourrich et al, 2007). Apskritai, elektrofiziologinės priklausomybės koreliacinės sąsajos su spygliuotomis ląstelėmis šiuo metu yra tam tikros painiavos sritis literatūroje (Kalivas ir Hu, 2006).

Įdomu tai, kad stimuliuojantys BDNF receptoriai skatina aktino ciklą ir moduliuoja stuburo tankį (Bramham ir Messaoudi, 2005), nurodant, kad minėtas laipsniškas BDNF pakilimas atšaukimo metu gali tiesiogiai prisidėti prie ilgalaikio prisitaikymo perdavimo. Akivaizdu, kad prieštaraujant šiai hipotezei, BDNF receptorių stimuliavimas akmenyse skatina ieškoti kokaino (Iš kvietinių miltų et al, 2007), poveikis taip pat pasireiškia slopinant aktino dviračių judėjimą NA (Visi et al, 2006). Vis dėlto neseniai atliktas tyrimas parodė, kad BDNF išsiskyrimas į akumbenus po to, kai buvo įdėtas į PFC, neleido tiek kokaino sukeltai narkotikų paieškai, tiek glutamato, susijusio su kokainu, išsiskyrimui (Berglindas et al, 2007). Buvo spėjama, kad į PFC administruojamas BDNF buvo transportuojamas anterogradiškai ir išleidžiamas į NA, kad būtų sukurtas toks elgesio efektas (Altaras et al, 1997). Taigi, endogeninis BDNF išsiskyrimas iš prefrontalinių afferentų į NA gali sukelti kitokį poveikį nei mikroinjekciniai farmakologiniai kiekiai.

Nors ilgalaikis neuroplastumas NA ir striatume gali atspindėti hipofrontalumą, pastebėtą narkomanų priklausomybėse, daroma prielaida, kad patvarus neuroplastumas taip pat atsiranda tiesiogiai PFC. Iš tiesų, pakartotinis psichostimuliantų vartojimas padidina dendritinio stuburo tankį prefrontalinėse piramidinėse ląstelėse (Robinson ir Kolb, 2004). Skirtingai nuo spygliuočių ląstelių, kuriose padidėjęs stuburo tankis yra susijęs su mažesniu vidiniu membranos sužadinimu (Zhang et al, 1998), prefroninės piramidinės ląstelės atrodo lengviau stimuliuojamos (Dong et al, 2005). Tai yra proporcinga didelei sinchroniškai išsiskiriančio glutamato padidėjimui NA, kuris buvo sukurtas vaistų paieškos metu, ir iš dalies gali būti susijęs su ląstelių neuroadaptacijomis, pvz., Sumažintu signalizavimu per Gi susietus receptorius dėl padidėjusio AGS3 (Kalivas et al, 2005). Atitinkamai, nors D2 receptorių tarpininkaujantys prefrontalinių ląstelių šaudymo pokyčiai pasireiškia nesubrendę po pasitraukimo iš lėtinio kokaino, Gs susietų D1 receptorių aktyvinimo poveikis padidėja (Nogueira et al, 2006). Tai gali prisidėti prie padidėjusio sužadinimo ir membraninio bistilumo praradimo, apie kurį pranešta prefrontaliniuose neuronuose po lėtinio kokaino (Trantham et al, 2002), kadangi D1 receptorių stimuliacija skatina AMPA receptorių įterpimą į membraną (\ tSaulė et al, 2005). Tai, kad D1 receptorių stimuliavimas PFC yra reikalingas norint atkurti narkotikus, atitinka šią galimybę (Capriles et al, 2003; „Sun“ ir „Rebec“, „2005“).

Neuroplastiškumo santrauka, pagrįsta reguliuojamo ir kompulsinio atkryčio vykdymu

Kaip parodyta 4c pavneuroplastikos formos, kurios išgyvena abstinencijos metu, suteikia neuroplastinius substratus, kurie yra ilgalaikio pažeidžiamumo priklausomybės nuo recidyvo pagrindas. Įvairūs tyrimai remia padidintą prefrontalinio glutamato išsiskyrimą į NA kaip svarbų narkotikų paieškos tarpininką. Panašiai reikšmingi postinaptinio glutamato signalizacijos pokyčiai, įskaitant morfologinius striatų neuronų pokyčius, gali prisidėti prie pokyčių. Ląstelių plastiškumas, pasireiškiantis tiek hipofrontalumu, kuris pasireiškia pradiniame etape, tiek stiprus PFC atsakas ir išėjimas į NA narkotikų ieškojimo ar narkotikų noro metu, pradedamas paaiškinti ir, kaip nurodyta toliau, sudaro naujas galimas veikimo vietas, skirtas gydyti farmakoterapijas gydymui. priklausomybė.

ATEITIES NUOSTATOS IR KLINIKINIAI ĮTAKA

Kadangi mes didiname supratimą apie grandinės ir ląstelių mechanizmus, kuriais pakartotinis vaisto poveikis padidina pažeidžiamumą recidyvui, atsiranda naujų galimų vaistų tikslų. Kaip šie pažeidžiamumo pokyčiai tarp reguliuojamo ir kompulsinio recidyvo suteikia pagrindą naujų vaistų kūrimui, taip pat didesniam supratimui apie tai, kaip vaistai gali pagerinti psichosocialinės terapijos rezultatus.

Kompulsinių konvertavimas į reguliuojamą atkrytį

Farmakoterapijos naudojimas, siekiant palengvinti narkomanų gebėjimą įtraukti deklaratyvesnius, sprendimų priėmimo procesus recidyvuose, yra labai svarbus mažinant kompulsinį atkrytį. Kaip minėta pirmiau, perėjimas prie atkryčio, tapęs įprotimi, pagrįstu sąmonės neturinčia darbo atminties grandine, apima prefrontalinio reguliavimo praradimą. Kai kurie piktnaudžiavimo vaistai pasireiškia kognityviniais trūkumais funkcijose, susijusiose su dėmesiu, impulsyvumu ir gebėjimu keisti elgesį remiantis nauja informacija. Remiantis šiais duomenimis, farmakologiškai normalizuoti arba kovoti su neuroplastika, pagaminta PFC, kad būtų galima reguliuoti striatrijos įpročius, atrodo vertinga. Kaip minėta pirmiau, molekuliniai pokyčiai apima akivaizdų biologinio atlygio sumažėjimą sumažinus dopamino perdavimą, ir padidino prefrontalę prie glutamato perdavimo, siekiant paskatinti vaistų paiešką. Taigi, vaistai, kurie keičia dopamino perdavimą, glutamato perdavimą arba GABA perdavimą, yra potenciali kandidatai. Be to, GABA projekcija iš NA yra kolokalizuota įvairiais neuropeptidais (McGinty, 2007), ir šie peptidai, taip pat kiti kortikolimibiniame, taip pat yra vaistų kūrimo kandidatai.

Dopaminerginiai vaistai

Dopamino perdavimas vyksta skirtingai, priklausomai nuo receptoriaus potipio. Taigi, sumažėja D2 receptorių signalizacija (Volkow et al, 2004), galimas D1 signalizacijos padidėjimas (Kalivas et al, 2005), ir D3 receptorių padidėjimas dėl ilgalaikio BDNF padidėjimo (\ tNeisewander et al, 2004). Todėl sunku numatyti, kaip geriausiai nukreipti dopamino perdavimą. Tačiau yra puikių ikiklinikinių duomenų, patvirtinančių D3 antagonistų vartojimą narkotikų paieškos slopinimui (Xi et al, 2006).

Glutamatergikai

Remiantis pirmiau aprašytu neuroplastiniu poveikiu, sintetinio glutamato, susijusio su narkotikų vartojimu, atpalaidavimo blokavimas būtų puikus metodas mažinti atkryčio motyvaciją. Tačiau dėl nepriimtinų šalutinių poveikių negalima naudoti visų jonotropinių glutamato receptorių antagonistų. Atitinkamai atsiranda įvairių farmakologinių mechanizmų, skirtų moduluoti, o ne blokuoti glutamato perdavimą. Kai kurie iš šių junginių jau pateko į klinikinius tyrimus ir turi nedidelį veiksmingumą. Pavyzdžiui, acamprosatas ir topiramatas veikia silpnai kaip AMPA receptorių antagonistai (Myrick ir Anton, 2004; Cubells, 2006). Pranešta, kad topiramatas mažina priklausomybės nuo kokaino atkrytį (Kampman et al, 2004). Taip pat modafinilas ir N-acetilcisteinas, veikiantis didinti ekstraląstelinį glutamatą ir tokiu būdu skatindamas mGluR sukeltą sinaptinio glutamato išsiskyrimo slopinimą, parodė, kad kokaino atkryčio ar paskatos sukeltas troškimas yra veiksmingas (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Trys nepriklausomos laboratorijos pranešė (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; elnias et al, 2007), kad modafinilas mažina kokaino kiekį, galbūt padidindamas ekstraląstelinį glutamatą ir aktyvindamas inhibitorinį mGluR, kaip aprašyta aukščiau. Be to, ikiklinikinių modelių metu nustatyta, kad mGluR2 / 3 agonistai slopina vaistų paiešką (Baptista et al, 2004; Peters ir Kalivas, 2006).

GABAergics

Ikiklinikiniai kokaino ir heroino modeliai rodo, kad sumažėjęs GABA išsiskyrimas į VP, kurį sukelia NA afferentai, yra susijęs su narkotikų vartojimu (Caille ir Parsons, 2004; Žvanginti et al, 2005). Remiant šio prisitaikymo svarbą, vaistai, skatinantys GABA transliaciją, parodė pranašumą ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų, vigabatrino (GABA transferazės inhibitoriaus), gabapentino (neskaidrus mechanizmas) ir baklofeno (GABAb agonisto). Skaitytojui pateikiama naujausia apžvalga apie GABAergics vartojimą gydant narkomaniją (O'Brien, 2005; Vocci ir Ling, 2005).

Peptidergikai

Daugelis neuropeptidų yra kolokalizuojami su GABA, nukreipiant juos iš NA, įskaitant neurotenziną, medžiagą P, dinamorfiną ir CART (McGinty, 2007). Nors mūsų žinios apie tai, kaip šie peptidai prisideda prie reguliuojančio vaistų ieškojimo, kurį tarpininkais skatina pallidumo projekcija, yra palyginti prastos, buvo įrodyta, kad VP enkefalino receptorių blokavimas neleidžia ieškoti kokaino gyvūnų modeliuose (Žvanginti et al, 2005), efektas, galbūt prisidedantis prie naltreksono naudojimosi priklausomybe nuo etanolio (\ tVocci ir Ling, 2005).

Išvados

Nors žinant apie priklausomybės atsiradimą atsirandančią neuroplastiką ir ilgalaikį pažeidžiamumą recidyvui, buvo pasiekta svarbių pažangų, mes galime labai sparčiai vystytis, kad galėtume taikyti šias naujas žinias narkomanams gydyti. Nors turime tam tikrus nustatytus farmakologinius kandidatus, skirtus reguliuoti neurotransmisiją tarp neuronų transliacijose, kurios yra svarbios, sunku manipuliuoti neuroplastika, gauta intracelinėje signalizacijoje, kuri yra tokia svarbi priklausomybei. Naudojant šią naują informaciją laukiama junginių, selektyvių tiksliniams baltymams signalizacijos keliuose, ir dar svarbiau - junginių pristatymo. Nepaisant to, iki šiol nustatytos neuroplastikos formos nukreipia kelią į būsimas terapijas, kurios bus prieinamos, kai atsiras tiekimo technologija.

pastabos

ATSKLEIDIMAS

Dr O'Brienas per pastaruosius trejus metus dirbo konsultantu Alkermes, Cephalon, Forest ir McNeil Laboratories. Dr. Kalivas neturi nieko atskleisti.

Nuorodos

1. Altaras CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Smegenų sukelto neurotrofinio faktoriaus anterogradinis pernaša ir jo vaidmuo smegenyse. Gamta 389: 856–860. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas. Trečiasis leidimas, pataisytas (DSM III-R). : Amerikos psichiatrijos asociacija: Vašingtonas, DC.
3. Baker DA, McFarland K, RW ežeras, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Cistino ir glutamato mainų neuroadaptacijos yra kokaino recidyvas. Nat Neurosci 6: 743–749. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Metabotropinio glutamato 2 / 3 receptoriaus agonisto LY379268 pirmenybė teikiama sąlyginai atsinaujinus. vs pagrindinis sutvirtinimas: palyginimas tarp kokaino ir stipraus įprastinio stiprintuvo. J Neurosci 24: 4723–4727. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnesas TD, Kubota Y, Hu D, Jinas DZ, Graybielas AM (2005). Striatalinių neuronų veikla atspindi dinaminį procedūrinių prisiminimų kodavimą ir perkodavimą. Gamta 437: 1158–1161. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB aktyvumas accumbens apvalkale kontroliuoja elgesio reakcijų į emocinius dirgiklius vartus. Proc Natl Acad Sci JAV 99: 11435–11440. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
7. Benavidesas DR, Bibb JA (2004). Cdk5 vaidmuo piktnaudžiaujant narkotikais ir plastiškumas. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, žr. R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). BDNF infuzija į medialinę prefrontalinę žievę slopina kokainą ieškantį elgesį. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Demonstravimas, kad transnaptinis BDNF išsiskyrimas gali pagerinti narkotikų paiešką. | Straipsnis | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Priklausomybė, dopaminas ir molekuliniai atminties mechanizmai. Neuronas 25: 515–532. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Koks yra dopamino vaidmuo atlyginant: hedoninis poveikis, mokymasis už atlygį ar skatinamasis dėmesys? Brain Res Rev 28: 309–369. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Dendritinių stuburų mikroanatomija: nauji sinapsinės patologijos principai sergant psichiatrinėmis ir neurologinėmis ligomis. „Biol“ psichiatrija 55: 1121–1127. | Straipsnis | PubMed | ISI |
12. Blumeris J, Lanier SM (2003). Papildomi baltymai G baltymų signalizavimo sistemoms: G baltymų signalizavimo aktyvatoriai ir kiti nereceptoriniai baltymai, turintys įtakos G baltymų aktyvacijos būsenai. Receptorių kanalai 9: 195–204. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). VRE esantis oreksinas A yra labai svarbus sinapsinio plastiškumo ir elgesio įjautrinimo kokainui indukcijai. Neuronas 49: 589–601. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Elgesio jautrinimas kokainui yra susijęs su padidėjusia AMPA receptoriaus paviršiaus ekspresija accumbens branduolyje. J Neurosci 25: 9144–9151. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, RW ežeras, Petersonas YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). G-baltymų signalizavimo 3 aktyvatorius: kokaino jautrinimo ir narkotikų paieškos vartininkas. Neuronas 42: 269–281. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF funkcija suaugusiųjų sinapsiniame plastiškume: sinapsės konsolidacijos hipotezė. „Prog Neurobiol“ 76: 99–125. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Intraveninis heroino savarankiškas vartojimas sumažina GABA išsiliejimą į ventralinį pallidumą: an in vivo mikrodializės tyrimas su žiurkėmis. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Straipsnis | PubMed | ISI |
18. Caprilesas N, Rodarosas D, Sorge RE, Stewartas J (2003). Prefrontalinės žievės vaidmuo streso ir kokaino sukeltų kokaino ieškojimų atnaujinimo žiurkėms metu. Psichofarmakologija (Berl) 168: 66–74. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
19. Kardinolas RN, Everittas BJ (2004). Neuroniniai ir psichologiniai mechanizmai, susiję su apetito mokymusi: sąsajos su priklausomybe nuo narkotikų. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Kokaino atlygio reguliavimas pagal CREB. Mokslas 282: 2272–2274. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Patogeninių prisiminimų pašalinimas: psichoterapijos neurobiologija. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, žiurkės smegenų MRN, padidėja accumbens branduolyje praėjus trims savaitėms po lėtinio kokaino vartojimo. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. „Charlton ME“, „Sweetnam PM“, „Fitzgerald LW“, „Terwilliger RZ“, „Nestler EJ“, „Duman RS“ („1997“). Lėtinis etanolio vartojimas reguliuoja GABA ekspresiją_A imtuvas ₁ ir ₅ subvienetai ventralinio tegmentalio srityje ir hipokampe. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioidų receptorių aktyvacija apsaugo nuo mezokortikinio dopamino neurotransmisijos pokyčių, atsirandančių atsisakant kokaino. Neuromokslas 101: 619–627. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbinis aktyvavimas per užuominos sukeltą kokaino potraukį. Am J psichiatrija 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Smegenų substratai, skirti vartoti kokaino troškimą (GO!) Ir jo slopinimas (STOP), kaip atskleidžiamas mašinų klasifikatoriaus mokymasis. Kovos su priklausomybe nuo narkotikų problemos metinis susirinkimas, Kvebeko miestas (abstraktus).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisensės sukeltas branduolio accumbens ciklinio AMP atsako elementą surišančio baltymo sumažėjimas silpnina kokaino sustiprinimą. Neuromokslas 137: 373–383. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatiniam ląstelių tipui būdingas DeltaFosB per didelis ekspresija padidina paskatą vartoti kokainą. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Glutamato perdavimas accumbens branduolyje tarpininkauja priklausomybei nuo kokaino. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramatas nuo priklausomybės nuo kokaino. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Straipsnis | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Naujausi priklausomybės nuo kokaino farmakoterapijos laimėjimai. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Straipsnis | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas modafinilio tyrimas dėl priklausomybės nuo kokaino. Neuropsichofarmakologija 30: 205–211. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Naloksono naudojimas norint pašalinti opiatų ieškantį elgesį: sąlyginio armatūros išnykimo poreikis. „Biol“ psichiatrija 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokainas padidina dopamino įsisavinimą ir dopamino pernešėjų ląstelių paviršiaus ekspresiją. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutchas AY, Rothas RH (1990). Streso sukelto prefrontalinės žievės dopamino sistemos aktyvacijos veiksniai. „Prog Brain Res 85“: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). NMDA ir AMPA / KA receptorių antagonizmo, atsirandančio branduolyje accumbens branduolyje ir apvalkale, neatskiriamas poveikis elgesiui su kokainu. Neuropsichofarmakologija 25: 341–360. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
37. „Dong Y“, „Nasif FJ“, „Tsui JJ“, „Ju WY“, „Cooper DC“, „Hu XT“ et al (2005). Kokaino sukeltas vidinės membranos savybių plastika prefrontalinės žievės piramidiniuose neuronuose: kalio srovių adaptacijos. J Neurosci 25: 936–940. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Ūminis ir lėtinis kokaino vartojimas skirtingai keičia striato opioidų ir branduolio transkripcijos faktoriaus MRNR. Sinapsė 18: 35–45. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Įžvalgos apie dopamino vaidmenį mokantis ir atmintyje. Rev Neurosci (spaudoje).
40. Epšteinas DH, Prestonas KL, Stewartas J, Shahamas Y (2006). Narkotikų atkryčio modelio link: grąžinimo procedūros pagrįstumo įvertinimas. Psichofarmakologija (Berl) 189: 1–16. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Narkotikų stiprinimo neuronų sistemos: nuo veiksmų iki įpročių iki prievartos. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Pirmasis aiškus perėjimo nuo prefrontalinio glutamato su cortico-striataliniu glutamatu išraiška, nes narkomanas pereina nuo reguliuojamo prie kompulsinio atkryčio. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filipas M, Faronas-Gorecka A, Kusmideris M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). BDNF ir trkB iRNR pokyčiai po ūmaus ar sensibilizuojančio kokaino gydymo ir nutraukimo. Brain Res 1071: 218–225. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Sumažėjusi pilkosios medžiagos koncentracija pacientų, sergančių kokainu, izoliuotuose, orbitofrontaliniuose, cinguliniuose ir laikiniuose žievėse. „Biol“ psichiatrija 51: 134–142. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, žr. RE (2006). Įvairūs neuroniniai substratai medijuoja kokainą po abstinencijos vs išnykimo mokymas: lemiamas dorsolaterinio caudato-putameno vaidmuo. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kritinis įrodymas, kad išnykimo mokymas sukelia labiau praturtintą grandinę, susijusią su narkotikų ieškojimu. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
45. „Garavan H“, Pankiewicz J, „Bloom A“, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue sukeltas potraukis kokainui: neuroanatominis specifiškumas narkotikų vartotojams ir narkotikų dirgikliai. Am J psichiatrija 157: 1789–1798. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Narkomanija ir jos pagrindiniai neurobiologiniai pagrindai: neurovizualiniai įrodymai, rodantys priekinės žievės dalyvavimą. Am J psichiatrija 159: 1642–1652. | Straipsnis | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Etanolio sustiprinto elgesio slopinimas naltreksonu, silpninant etanolio sukeltą dializato dopamino kiekio padidėjimą accumbens branduolyje. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Vartojant kokainą, dinaminis BDNF aktyvumas branduolio branduolyje padidina savęs vartojimą ir atsinaujinimą. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Straipsnis | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Nuo laiko priklausantis smegenų daromo neurotrofinio faktoriaus baltymų kiekio padidėjimas mezolimbinėje dopamino sistemoje po pasitraukimo iš kokaino: pasekmės kokaino potraukio inkubacijai. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillinas O, Diazas J, Carrollas P, Griffonas N, Schwartzasas JC, Sokoloffas P (2001). BDNF kontroliuoja dopamino D3 receptorių ekspresiją ir sukelia elgesio jautrinimą. Gamta 411: 86–89. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Modafinilas sumažina rūkytą kokainą. Neuropsychopharmacology (išankstinis internetinis leidinys, 13 June 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Lokomotorinio aktyvumo stiprinimas ir sąlygotas atlygis už kokainą iš smegenų gauto neurotrofinio faktoriaus. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurdas YL, Herkenhamas M (1993). Molekuliniai pakitimai priklausomybės nuo žmogaus kokainui neostriatume. Sinapsė 13: 357–369. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neuroniniai priklausomybės mechanizmai: su atlygiu susijusio mokymosi ir atminties vaidmuo. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopaminas: galimas sinapsinio plastiškumo ir atminties mechanizmų substratas. „Prog Neurobiol 69: 375–390“. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamino sukeltas struktūrinis plastiškumas nugaros striatume. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Straipsnis | PubMed | ISI |
57. Jentschas K, Tayloras J (1999). Impulsyvumas, atsirandantis dėl priekinės žarnos disfunkcijos piktnaudžiaujant narkotikais: pasekmės elgesio kontrolei naudojant su atlygiu susijusius dirgiklius. Psychopharmacol 146: 373–390. | Straipsnis | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Normaliam motinos slaugos elgesiui reikalingas ciklinis AMP atsako elementus surišantis baltymas. Neuromokslas 133: 647–655. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptic plastiškumas ir narkomanija. Curr Opinion Pharmacol 5: 20 – 25. Ši apžvalga puikiai apibendrina VTA vaidmenį pereinant nuo trumpalaikio ir ilgalaikio neuroplastizmo. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Įspūdingas priklausomybės nuo psichostimuliatorių slopinimas. „Neurosci“ 29: 610–616 tendencijos. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Nevaldoma priklausomybės motyvacija: prefrontalinio-akumbenso glutamato perdavimo patologija. Neuronas 45: 647–650. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Nervinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Am J psichiatrija 162: 1403–1413. | Straipsnis | PubMed | ISI |
63. „Kampman KM“, „Pettinati H“, „Lynch KG“, „Dakis C“, „Sparkman T“, „Weigley C“ et al (2004). Bandomasis topiramato tyrimas priklausomybės nuo kokaino gydymui. Narkotikų alkoholis priklauso 75: 233–240. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Dendritinių stuburų struktūros, stabilumo ir funkcijos santykiai. Tendencijos „Neurosci 26: 360–368“. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Atmintis ir priklausomybė: bendri neuronų grandinės ir molekuliniai mechanizmai. Neuronas 44: 161 – 179. Labai aiškus normalaus motyvuoto mokymosi ir priklausomybės vystymosi sutapimas. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Transkripcijos faktoriaus deltaFosB ekspresija smegenyse kontroliuoja jautrumą kokainui. Gamta 401: 272–276. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolbas B, Pellis S, Robinsonas TE (2004). Orbitinės priekinės žievės plastiškumas ir funkcijos. „Brain Cogn“ 55: 104–115. | Straipsnis | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaino patirtis kontroliuoja branduolio branduolio dvikryptį sinapsinį plastiškumą. J Neurosci 27: 7921–7928. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Apdovanojimas ir piktnaudžiavimo narkotikais. In: Kesner R, Martinez J (red.). Atminties ir mokymosi neurobiologija, 2nd edn. „Academic Press“: Niujorkas. pp 459 – 483.
70. „LaRowe S“, „Myrick H“, „Hedden S“, „Stroud Z“, „Mardikian P“, „Saladin M“ et al (2007). Kokaino noras yra sumažintas N-acetilcisteinas. Am J psichiatrija 164: 1115–1117. | Straipsnis | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Priklausomybės nuo nikotino neurobiologija: atstumo tarp molekulių ir elgesio mažinimas. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Follas B, Diazas J, Sokoloffas P (2005). Viena kokaino ekspozicija padidina BDNF ir D3 receptorių ekspresiją: pasekmės vaistų sąlygojimui. Neurorport 16: 175–178. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippmanas J, Dunaevsky A (2005). Dendritinio stuburo morfogenezė ir plastiškumas. J Neurobiol 64: 47–57. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lismanas J (2003). Aktino veiksmai augant LTP sukeltam sinapsės augimui. Neuronas 38: 361–362. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Viena smegenų sukelto neurotrofinio faktoriaus infuzija į ventralinę tegmentalinę sritį sukelia ilgalaikį kokaino stiprėjimą, kurio reikia po pašalinimo. J Neurosci 24: 1604–1611. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Kokaino troškimo inkubacija po nutraukimo: ikiklinikinių duomenų apžvalga. Neurofarmakologija 47 (Suppl 1): 214 – 226. Puikus neuroplastiškumo, progresuojančio abstinencijos metu, ir progresuojančio plastiškumo elgesio pasekmių apžvalga. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekulinės neuroadaptacijos akumbens ir ventralinio tegmentalio srityje per pirmąsias 90 dienų priverstinio susilaikymo nuo savarankiško kokaino vartojimo žiurkėms. J Neurochem 85: 1604–1613. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
78. „Mackler SA“, „Korutla L“, „Cha XY“, „Koebbe MJ“, „Fournier KM“, „Bowers MS“ et al (2000). NAC-1 yra smegenų POZ / BTB baltymas, kuris gali užkirsti kelią kokaino sukeltam jautrumui žiurkėms. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Modafinilo ir kokaino sąveika. Am J piktnaudžiavimas alkoholiu 32: 577–587. | Straipsnis | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Vilkas ME (2004). D1 dopamino receptorių stimuliacija padidina AMPA receptorių įterpimo ant išauginto branduolio accumbens neuronų paviršiaus greitį, priklausantį nuo baltymų kinazės A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
81. „Mansvelder HD“, „McGehee DS“ (2000). Ilgalaikis sužadinamųjų įnašų į smegenų atlygio vietas stiprinimas nikotinu. Neuronas 27: 349–357. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Savarankiškas kokaino vartojimas selektyviai panaikina LTD branduolio branduolyje. Nat Neurosci 9: 868–869. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas yra labai neryškus priklausomai nuo kokaino ir nuspėja pasirinkimą savarankiškai vartoti kokainą. Am J psichiatrija 164: 622–629. | Straipsnis | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Dendritinių stuburų augimas: tęsiama istorija. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Smegenų cistino pasisavinimas: pasaka apie du nešiklius. „Tendencijos Pharmacol Sci 23: 299–302“. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Genų raiškos ir kokaino atlygio reguliavimas pagal CREB ir DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbinės ir motorinės grandinės, dėl kurių sukrėtimas sukėlė kokaino ieškojimo elgesį. J Neurosci 24: 1551–1560. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Grandinės, tarpininkaujančios kokaino sukeltą narkotikų ieškojimo elgesio atkūrimą. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarlandas K, Lapių CC, Kalivas PW (2003). Prefrontalinis glutamato išsiskyrimas į branduolio accumbens šerdį tarpininkauja dėl kokaino sukeliamam narkotikų ieškojimui. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). GABA lokalizacija su kitomis neuroaktyviomis medžiagomis baziniuose ganglijuose. „Prog Brain Res 160“: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Nenormali stuburo morfologija ir sustiprinta LTP LIMK-1 pelėms, nukautoms. Neuronas 35: 121–133. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cistino / glutamato mainai reguliuoja metabotropinį glutamato receptorių presinapsinį sužadinimo perdavimo slopinimą ir pažeidžiamumą ieškant kokaino. J Neurosci 25: 6389–6393. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Indukuojamų fos-jun baltymų raiškos pokyčiai striatume tinklo lygiu gydant lėtinį kokainą ir nutraukus jo vartojimą. Neuronas 17: 147–156. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrickas H, Antonas R (2004). Naujausi alkoholizmo farmakoterapijos laimėjimai. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Straipsnis | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Atimties būsena perjungia neurobiologinius substratus, tarpininkaujant opiatų atlygiui, ventraliniame tegmentaliniame plote. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Dopamino D2 receptorių PET vaizdavimas kokaino piktnaudžiavimo beždžionėmis modeliuose: genetinis polinkis vs aplinkos moduliacija. Am J psichiatrija 162: 1473–1482. | Straipsnis | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Didesnis dopamino D3 receptorių jungimosi padidėjimas žiurkėms, vartojančioms kokaino iššūkį, įvairiais laiko momentais po kokaino vartojimo: pasekmės kokaino siekiančiam elgesiui. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
98. „Nestler E“ (2001). Molekulinis ilgalaikio priklausomybės plastiškumo pagrindas. Gamta Apre 2: 119–128. | Straipsnis | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Ar yra bendras priklausomybės molekulinis kelias? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Puikios priklausomybę sukeliančių narkotikų pagamintos molekulinės plastiškumo apžvalga, daugiausia dėmesio skiriant plastiškumui, kuris apibendrina vaistus. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: ilgalaikis priklausomybės molekulinis jungiklis. Proc Natl Acad Sci JAV 98: 11042–11046. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminerginė neuronų sužadinimo moduliacija striatum ir nucleus accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Ilgalaikės neuroadaptacijos, atsirandančios nutraukus pakartotinį gydymą kokainu: dopaminerginių receptorių vaidmuo modifikuojant žievės jaudrumą. J Neurosci 26: 12308–12313. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokaino sukeltas dendritinių spyglių dauginimasis accumbens branduolyje priklauso nuo ciklinui priklausomos kinazės-5 aktyvumo. Neuromokslas 116: 19–22. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Eksperimentinė sąlygojančių žmogaus narkotinių medžiagų priklausomybės veiksnių analizė. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Tyrimų pažanga suprantant ir gydant priklausomybę. Am J Addict 12 (2 priedas): S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Antikoraviniai vaistai nuo recidyvų prevencijos: galima nauja psichoaktyvių vaistų klasė. Am J psichiatrija 162: 1423–1431. | Straipsnis | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Pasmerktas narkotikų pašalinimas iš džanų. Mokslas 195: 1000–1002. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Kas yra žodis? Priklausomybė vs priklausomybė DSM-V. Am J psichiatrija 163: 764–765. | Straipsnis | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Dalinis cAMP atsako elementą surišančio baltymo geno pašalinimas skatina alkoholio vartojimą. J Neurosci 24: 5022–5030. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). II grupės metabotropinių glutamato receptorių agonistas LY379268 slopina žiurkių elgesį su kokainu ir maistu. Psichofarmakologija (Berl) 186: 143–149. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Elgesio jautrinimo į amfetamino tipo psichostimuliatorius ekspresijos schemos modelis. „Brain ResRev 25: 192–216“. | Straipsnis | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresanas V (2006). Mesolimbinė dopamino sistema: galutinis bendras būdas sustiprinti piktnaudžiavimo narkotikais poveikį? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Nuo BDNF priklausomas sinapsinis sensibilizavimas smegenų dopamino neuronuose po kokaino nutraukimo. Nat Neurosci 9: 605–607. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craigas AM (2000). Signalizacija tarp aktino citoskeleto ir dendritinių stuburų postsinapsinio tankio. Hipokampas 10: 527–541. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Ričardsas DA, Mateosas JM, Hugelis S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamatas sukelia greitą stuburo galvos iškyšų susidarymą hipokampo griežinėlių kultūrose. Proc Natl Acad Sci, JAV, 102: 6166–6171. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Nervinis socialinio bendradarbiavimo pagrindas. Neuronas 35: 395–405. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinsonas TE, Kolbas B (1999). Morfinas keičia žiurkių branduolio ir neokortekso neuronų struktūrą. Sinapsė 33: 160–162. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Struktūrinis plastiškumas, susijęs su piktnaudžiavimu narkotikais. Neurofarmakologija 47 (Suppl 1): 33 – 46. Puikus apžvalga stuburo tankio pokyčių, susijusių su lėtiniu priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimu. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Nuspėjamas dopamino neuronų atlygio signalas. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultzas W (2004). Gyvūnų mokymosi teorijos, žaidimų teorijos, mikroekonomikos ir elgesio ekologijos pagrindinių atlygio sąlygų neuroninis kodavimas. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Žr. RE (2002). Kondicionuojamo nervo substratai atsinaujina narkotikų ieškojimui. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetaminas: poveikis katecholamino sistemoms ir elgesiui. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktyvavus ventromedialinę prefrontalinę žievę, sumažėja sąlyginės baimės išraiška ir sutrinka vėlesnis išnykimo prisiminimas. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Straipsnis | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Naujo LIM kinazės-stropinio fosfatazės komplekso komponentų sąveika reguliuoja kofiliną. EMBO J 24: 473–486. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Ląstelių mechanizmas, skirtas naujai sintezuotoms MRNR nukreipti į dendritų sinapses. Proc Natl Acad Sci JAV 98: 7062–7068. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
126. Saulė W, Rebec GV (2005). Prefrontalinės žievės į D1 panašių ir į D2 panašių receptorių vaidmuo žiurkių elgesyje ieškant kokaino. Psichofarmakologija (Berl) 177: 315–323. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
127. Saulė X, Zhao Y, Vilkas ME (2005). Dopamino receptorių stimuliacija moduliuoja AMPA receptorių sinapsinį įterpimą prefrontalinės žievės neuronuose. J Neurosci 25: 7342–7351. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Išnykimo sukeltas AMPA receptorių reguliavimas sumažina kokainą ieškantį elgesį. Gamta 421: 70 – 75. Proveržio tyrimas, rodantis, kad išnykimas yra aktyvus mokymosi procesas, kuris vykdo pokyčius prefrontalinėje prie akumbensinio glutamaterginio perdavimo. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homero izoformos skirtingai reguliuoja kokaino sukeltą neuroplastiką. Neuropsichofarmakologija 31: 768–777. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokaino sukeltai atkūrimui reikia endogeninio mu-opioidinių receptorių stimuliavimo pilvo srityje. J Neurosci 25: 4512–4520. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokainas didina dviračių aktyvumą: poveikis narkotikų paieškos modeliui. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Dokumentas, kuriame aprašomas padidėjusio aktino ciklo vaidmuo reguliuojant priklausomybę nuo sužadinimo. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Smegenų atlygis, kurį reguliuoja AMPA receptorių subvienetai branduolio kriauklėje. J Neurosci 26: 11665–11669. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Pakartotinis kokaino vartojimas keičia prefrontalinių žievės neuronų elektrofiziologines savybes. Neuromokslas 113: 749. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Vaistų kūrimas: sėkmės ir iššūkiai. „Pharmacol Ther 108“: 94 – 108. Išskirtinė daugelio galimų priklausomybės gydymo būdų apžvalga. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamino vartojimas piktnaudžiavimui narkotikais ir priklausomybė nuo jų: atsiranda vaizdavimo tyrimų ir gydymo pasekmių. Mol Psichiatrija 9: 557 – 569. Šiame straipsnyje aprašomas didelis dopamino perdavimo sumažėjimas striatume, kuris lydi priklausomybę nuo įvairių piktnaudžiavimo narkotikais. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Smegenų DA D2 receptoriai numato sustiprinantį stimuliatorių poveikį žmonėms: replikacijos tyrimas. Sinapsė 46: 79–82. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Orbitinės ir medialinės prefrontalinės žievės aktyvinimas metilfenidatu priklausomiems nuo kokaino asmenims, bet ne kontrolinėms grupėms: svarba priklausomybei. J Neurosci 25: 3932–3939. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokaino užuominos ir dopaminas nugaros srityje: potraukio priklausomybei nuo kokaino mechanizmas. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Straipsnis | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Naltreksono poveikis alkoholikų „dideliam“ alkoholikų kiekiui. Am J psichiatrija 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Norint gauti nikotino atlygį, reikalingi Mu-opioidiniai receptoriai ir CREB aktyvacija. Neuronas 46: 933–943. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontaliniai atsakymai į vaistų užuominas: neurokognityvinė analizė. Nat Neurosci 7: 211–214. | Straipsnis | PubMed | ISI |
142. Išminčius RA (2004). Dopaminas, mokymasis ir motyvacija. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Straipsnis | ChemPort |
143. Vilkas ME, Saulė X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psichomotoriniai stimuliatoriai ir neuronų plastiškumas. Neurofarmakologija 47 (1 priedas): 61–79. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
144. „Xi ZX“, „Newman AH“, „Gilbert JG“, „Pak AC“, „Peng XQ“, Ashby Jr CR et al (2006). Naujas dopamino D3 receptorių antagonistas NGB 2904 slopina naudingą kokaino poveikį ir vėl sukelia kokaino sukeltą žiurkių elgesį su narkotikais. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). II grupės metabotropinių glutamato receptorių signalų moduliavimas lėtiniu kokainu. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Straipsnis | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). G baltymo signalizavimo 3 aktyvatorius reguliuoja baltymų kinazės A signalizavimą opiatais ir heroino ieškojimo elgesio atsinaujinimą. Proc Natl Acad Sci, JAV, 102: 8746–8751. | Straipsnis | PubMed | ChemPort |
147. „Zachariou V“, „Bolanos CA“, „Selley DE“, „Theobald D“, MP Cassidy, „Kelz MB“ et al (2006). Esminis DeltaFosB vaidmuo branduolyje accumbens morfino veikime. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Straipsnis | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Kokaino pašalinimas iš visų ląstelių plastiškumo: sumažėjusios natrio srovės branduolio accumbens neuronuose. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |