Ankstyvas riebalų turinčio dietos poveikis skatina ilgalaikius mitybos pasirinkimų pokyčius ir centrinį atlygio signalizavimą (Deltafosb mažina dopamino signalizaciją) (2009)

Neurologija. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC Sep 15“, „2010“.
Paskelbta galutine redaguota forma:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Neurologijos
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.

Abstraktus

Jungtinių Valstijų antsvoris ir nutukimas toliau didėja, nes epidemijos rodikliai iš esmės didėja dėl pernelyg daug kaloriškai tankių skanių maisto produktų. Ilgalaikius makroelementų pasirinkimus lemiančių veiksnių nustatymas gali išaiškinti prevencijos ir elgsenos modifikavimo vietas. Mūsų dabartiniame tyrime ištyrėme suaugusiųjų makroelementų pirmenybę pelėms, akutai veikiančioms didelės riebalų dietos per trečią po gimdymo savaitę. Mes hipotezėme, kad didelio riebalų kiekio dietos vartojimas ankstyvajame gyvenime pakeistų centrinių takų, svarbių suaugusiųjų mitybos nuostatoms, programavimą. Kaip suaugusieji, ankstyvos eksponuotos pelės, palyginti su kontroliniais preparatais, labai renkasi riebalų kiekį. Šis efektas nebuvo susijęs su mitybos pažinimu, nes pelėms, veikiančioms naujoje aukštos angliavandenių dietoje per tą patį ankstyvą laikotarpį, nepastebėta makroelementų lengvatų, kaip suaugusiųjų, skirtumų. Padidėjęs didelio riebalų kiekio dietos vartojimas ankstyvoje veikiančioje pelėje buvo specifinis mitybos prioritetams, nes nebuvo nustatyta bendro kaloringumo ar kalorijų efektyvumo pokyčių. Mechaniškai pelės, kurios ankstyvojo gyvenimo metu patyrė didelį riebalų kiekį, turėjo reikšmingų biocheminių dopamino signalų žymenų pokyčių branduolyje accumbens, įskaitant fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB ir Cdk5 pokyčius. Šie rezultatai patvirtina mūsų hipotezę, kad netgi trumpas ankstyvasis gyvenimas kalorijų tankiais skaniais mitybais keičia ilgalaikį centrinių mechanizmų, svarbių mitybos nuostatoms ir atlygiui, programavimą. Šie pokyčiai gali būti pagrindas pasyviam daug riebalų turinčių maisto produktų vartojimui, kuris prisideda prie didėjančios kūno masės Vakarų pasaulyje.

Raktiniai žodžiai: dopamino, striatumo, makroelementų, vystymosi

Nutukimo epidemija Jungtinėse Amerikos Valstijose ir toliau auga, nes naujausi statistiniai duomenys rodo, kad daugiau nei 60% amerikiečių suaugusiųjų šiuo metu yra antsvorio ar nutukę (Ogden ir kt. 2006). Kita, vienodai svarbi tendencija yra didėjantis vaikų nutukimo tempas (Ogden ir kt. 2002). Vaikai Vakarų visuomenėse, be didesnio sėdimo gyvenimo būdo, patiria daug įvairių riebalų ir kalorijų turinčių maisto produktų, kurie prisideda prie nutukimo vystymosi. Nutukę vaikai dažniau tampa nutukę suaugusieji, galbūt iš dalies dėl to, kad vaikystėje atsiradę įpročiai ir mitybos prioritetai programuojami.Serdula et al. 1993).

Tyrimai parodė, kad tam tikri skonio stimulai kūdikiams ir ankstyvajai vaikystei gali pakeisti mitybos pageidavimus vaikams po metų (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem ir Mennella 2002; Mennella ir Beauchamp 2002). Tačiau mechanizmai, kuriais tokie ilgalaikiai poveikiai atsiranda, nebuvo išaiškinti. Todėl ištyrėme ankstyvojo gyvenimo poveikį didelio riebalų dietai suaugusiųjų makroelementų pasirinkimu pelėse. Vieną savaitę pelėms buvo priskirta didelė riebalų dieta nuo 21-28 (P21-28), po to, kai jie pradėjo vartoti kietą maistą ir nebėra priklausomi nuo mitybos užtvankos. Atjunkymo metu pelės buvo grąžinamos į standartinę naminę karvę ir ištirtos makronutrių pasirinkimo pirmenybės ir kalorijų suvartojimo, kai lėtinis didelis riebalų kiekis yra suaugusieji. Remiantis ankstesniais tyrimais, rodančiais skanių dietų poveikį smegenų atlygio centrams ir dopamino signalizacijos pokyčiams („Teegarden“ ir „Bale 2007“; Teegarden ir kt. 2008), taip pat ištyrėme biocheminius žymenis šių pelių ventralinėje striatume. Mes manėme, kad dėl didelio riebalų turinčios dietos poveikio ankstyvam gyvenimui ir pasitraukimas iš jo padidėtų suaugusiųjų riebalų turinčių dietų pirmenybė, keičiant atlygio schemas, skatinančias intensyvaus ir skanaus maisto vartojimą.

Eksperimentinės procedūros

Gyvūnai ir ankstyvos mitybos poveikis

Pelės buvo sukurtos mišriame C57Bl / 6: 129 fone, kaip dalis mūsų veisimo kolonijos. Šios pelės buvo daugiau nei dešimt metų mišrios foninės populiacijos.Bale et al. 2000), kai kas dvejus metus įvedamas naujas genų fondas, veisiant F1 C57Bl / 6: 129 kryžius. 3 amžiaus grupėje vienai savaitei buvo patekę į didelio riebalų kiekį (Research Diets, New Brunswick, NJ). Didelės riebalų dietos sudėtyje buvo 4.73 kcal / g ir sudarytas iš 44.9% riebalų, 35.1% angliavandenių ir 20% baltymų. Kontroliniai kūdikiai liko standartiniame namuose (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). „House chow“ sudėtyje buvo 4.00 kcal / g ir sudarytas iš 12% riebalų, 60% angliavandenių ir 28% baltymų. Šis dietos poveikio laikotarpis buvo pasirinktas kaip 3 amžiaus amžiaus, palikuonys sunaudoja kietą maistą ir nepriklauso nuo mamos mitybai. Po nujunkymo visos pelės (n = 16 kontrolė, 14 pradžioje veikiantys dideli riebalų kiekiai) buvo laikomi namuose ant 3 mėnesio amžiaus. Visi tyrimai buvo atlikti pagal Pensilvanijos universiteto institucinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo komiteto patvirtintus protokolus, o visos procedūros buvo atliktos laikantis institucinių gairių.

Makroelementų pasirinkimo parinktis

Norint ištirti, kaip anksti paveikti maistinių medžiagų turinčią maistą, poveikis 3 mėnesio pelėms buvo ištirtas su 10 dienomis. Pelėms buvo leista priprasti prie individualių korpusų 1 wk prieš pasirinkimo pasirinkimą. Ant narvo grindų buvo iš anksto pasverti didelės riebalų, didelių angliavandenių ir didelės baltymų dietos granulės. Kasdien buvo pasveriamos pelės ir maisto granulės. Didelės angliavandenių dietos sudėtyje yra 3.85 kcal / g, kurį sudaro 10% riebalai, 70% angliavandeniai ir 20% baltymai. Didelis baltymų kiekis turėjo 4.29 kcal / g ir susideda iš 29.5% riebalų, 30.5% angliavandenių ir 40% baltymų. Naudota daug riebalų turinti dieta buvo identiška ankstyvam poveikiui.

Siekiant kontroliuoti mitybos pažinimo poveikį makroelementų preferencijoms, mes taip pat išnagrinėjome atskirus šuniukus, veikiančius didelio angliavandenių dietą („Research Diets“, kaip aprašyta aukščiau), vėl iš 3-4 amžiaus ir išbandėme, ar nėra makroelementų pasirinkimo. (n = 6).

Suaugusiųjų lėtinis didelis riebalų kiekis

Po makroelementų pasirinkimo pelių pogrupis (n = 7 kontrolė, 9 ankstyvas didelis riebalų kiekis) buvo veikiamas vien tik 15 vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra didelis riebalų kiekis, siekiant nustatyti chroniško didelio riebumo dietos vartojimą ir poveikį bei galimą vaisto vystymąsi. nutukimas pelėms, kurios ankstyvojo gyvenimo metu buvo veikiamos šios dietos metu. Per šį laikotarpį pelės buvo sveriamos kas savaitę, o 24 val. Suvartojimas per vieną savaitę po 6 lėtinio poveikio. Pasibaigus chroniškam didelio riebalų kiekio dietos laikotarpiui, trumpos izoflurano anestezijos metu pelės buvo nužudytos, o analizei renkami riebaliniai audiniai, plazma ir smegenys.

Adiposity ir plazmos leptinas

Nugaišus, pelės buvo pasvertos ir rudieji riebaliniai audiniai bei reprodukciniai ir inkstų baltųjų riebalinių audinių depotai buvo pašalinti ir pasverti. Trunkinis kraujas buvo surenkamas į mėgintuvėlius, kuriuose yra 50 mM EDTA, ir centrifuguojama 10 min., Esant 5000 rpm, ir 4 ° C, kad atskirtų plazmą. Plazma buvo laikoma -80 ° C temperatūroje iki tyrimo. Leptino kiekis buvo nustatytas radioimuniniu tyrimu (Linco Research, St. Charles, MO). Kiekvienam mėginiui buvo panaudota penkiasdešimt mikrolitrų plazmos ir visi mėginiai buvo tiriami dviem egzemplioriais. Tyrimo jautrumas buvo 0.2 ng / ml, o vidiniai ir tarpiniai analizės koeficientai buvo atitinkamai 7.2% ir 7.9%.

Biocheminės analizės

Po aukojimo smegenys buvo greitai pašalintos, išpjautas ventralinis striatumas (maždaug 0.5–1.75 mm nuo bregmos, 3.5–5.5 mm gylyje) („Teegarden“ ir „Bale 2007“), o audinys nedelsiant užšaldomas skystame azoto. Western blotai (n = 4 kontrolė, n = 5 ankstyvas didelis riebalų kiekis) buvo atlikti, kaip aprašyta anksčiau, naudojant fosfatazės inhibitoriaus kokteilį (P2850 Sigma, St. Louis, MO) fosforilinimo būsenos išsaugojimui (Bale et al. 2003; „Teegarden“ ir „Bale 2007“). Naudoti antikūnai buvo FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), bendras DARPP-32 (1: 500; R & D Systems, Mineapolis, MN) ir mu opioidų receptorius (1: 500; Abcam, Kembridžas, MA). ΔFosB buvo atskirtas nuo viso ilgio FosB pagal svorį (Nestler et al. 2001). Visi blotai buvo nulupti ir pakartotinai parodyti β-aktinui normalizuoti (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Blotai buvo analizuojami naudojant IPLab programinę įrangą („Teegarden“ ir „Bale 2007“). Tikslinių baltymų optinio tankio vertės buvo padalintos iš β-aktino reikšmių kiekviename mėginyje, kad būtų galima nustatyti pakrovimo paklaidą.

Statistika

Visi duomenys buvo išanalizuoti naudojant studento t testą su ankstyvuoju dietos gydymu kaip nepriklausomu kintamuoju. Visi duomenys pateikiami kaip vidurkis ± SEM.

rezultatai

Makroelementų pasirinkimo parinktis

Norint nustatyti, kaip ankstyvas mitybos poveikis paveikė suaugusiųjų mitybos nuostatas, 3-4 kūno svorio didelio riebalų dietos patyrė peles, kurių 10 dienos buvo pradėtos nuo 3 mėnesių amžiaus. Pirmenybė teikiama didelio riebalų kiekio dietai (pranešta kaip visų kalorijų, suvartojamų kaip didelis riebalų kiekis, procentas; 1A) buvo žymiai didesnis pelėms, kurioms ankstyvame amžiuje buvo taikoma labai riebi dieta (P <0.05). Ankstyvas dietos poveikis pirmenybei dietai su dideliu baltymų kiekiu reikšmingai nepakito (P = 0.17). Pelės, anksčiau laikiusios dietos su dideliu riebalų kiekiu, suvartojo daug mažiau angliavandenių turinčios dietos nei kontrolinės grupės (P <0.05). Vidutinis dienos kalorijų kiekis tarp kontrolinių ir ankstyvų daug riebalų turinčių pelių nesiskyrė (1B). Kai paros suvartojimas buvo išreikštas suvartojamo maisto gramais, vėl nebuvo reikšmingų skirtumų tarp grupių (kontrolė = 3.29 ± 0.13 g / parą, ankstyvas didelis riebalų kiekis - 3.15 ± 0.14 g per dieną).

1 pav 

Trumpa ankstyvo gyvenimo trukmė, susijusi su dideliu riebalų kiekiu, padidina riebalų pirmenybę suaugusiems. (A) pelėms, veikiančioms didelės riebalų dietos prieš pat nujunkymą (ankstyvą HF), suvartojama žymiai didesnė jų kalorijų dalis. ...

Vidutiniai kūno masės skirtumai tarp gydymo grupių prieš makroelementų pasirinkimą (arba po jo) nebuvo labai skirtingi (1C). Kalorijų efektyvumas buvo apskaičiuotas kaip svoris, gautas (g) / suvartotos kalorijos (kcal) per eksperimentą. Kalorijų efektyvumo skirtumai tarp grupių nebuvo makroelementų pasirinkimo pirmenybėje (1D pav). Tai rodo, kad nors ankstyvas didelis riebalų kiekis padidina suaugusiųjų pageidavimą vartoti didelį riebalų kiekį turinčią dietą, jis nesukelia bendro kaloringumo ar efektyvumo pokyčių.

Siekiant kontroliuoti dietos pažinimo poveikį ilgalaikiam mitybos pasirinkimui, atskira pelių grupė gavo didelę angliavandenių dietą iš 3-4 amžiaus. Šios pelės neturėjo jokių didelių angliavandenių ar didelio riebalų kiekio dietos makroelementų pasirinkimo pokyčių, palyginti su kontrolinėmis medžiagomis (1E), remiant galingą poveikį, kuris būdingas daug riebalų turinčiai dietai smegenų sistemose, reguliuojančiose maistą.

Lėtinė riebalų dieta

Pelės buvo veikiamos lėtai didelio riebalų kiekio dietos ir maisto suvartojimo, kūno svorio, riebalų ir leptino koncentracijos plazmoje. Didelio riebalų kiekio dietos metu nebuvo ryškių vidutinio dienos suvartojimo, galutinio kūno svorio ar kalorijų efektyvumo skirtumų.2A-C pav). Su 3 mėnesiais vartojusių riebalų dietos grupėse po kūno riebalų kiekio skirtumų nebuvo.2D pav). Be to, po lėtinio, didelio riebalų kiekio dietos, nebuvo skirtumų tarp leptino koncentracijos plazmoje.2E).

2 pav 

3 mėnesio chroniško didelio riebalų kiekio dietos grupėse nenustatyta skirtumų tarp maisto produktų suvartojimo ir kūno svorio. (A) Kasdienis kalorijų suvartojimas nesiskyrė nuo kontrolinės (Ctrl) ir ankstyvos didelės riebalų ekspozicijos (ankstyvosios HF) pelių, kai pelės buvo ...

Biochemija Ventral Striatum

Po lėtinio daug riebalų turinčios dietos šioms pelėms buvo analizuojami atlygio signalizavimo biocheminiai žymenys. Pelėms, kurioms ankstyvame amžiuje buvo taikoma labai riebi dieta, buvo žymiai padidėjęs transkripcijos faktoriaus ΔFosB lygis (P <0.05; 3A). Nustatyta, kad ΔFosB indukuoja ciklino priklausomos kinazės 5 (Cdk5) ekspresiją (Bibb et al. 2001). Laikantis šio modelio, ankstyvos daug riebalų turinčios dietos pelės taip pat pasižymėjo padidėjusiu Cdk5 kiekiu striatume (P <0.05; 3B). Cdk5 fosfonilina dopamino ir cAMP reguliuojamo fosfoproteino molekulinę masę 32 kDa (DARPP-32) treoninu 75 (Bibb et al. 1999). Pelės, kurioms ankstyvame amžiuje buvo taikoma labai riebi dieta, taip pat parodė žymiai didesnį fosfo-DARPP 32 Thr 75 kiekį (P <0.05; 3C). Šios pelės taip pat parodė nereikšmingą atitinkamo DARPP-32 fosforilinimo sumažėjimo tendenciją Thr 34 metu (P <0.10; 3D pav). Bendrojo DARPP-32 baltymų koncentracija striatume nepasikeitė ankstyvo mitybos metu (P = 0.78; 3E). Opioidų sistemos aktyvavimas striatume taip pat susijęs su padidėjusiu skanių maisto produktų vartojimu. Konkrečiai, mu opioidų receptorius buvo glaudžiai susijęs su padidėjusiu pageidaujamų dietų vartojimu. Todėl tyrinėjo mu receptorių kiekį šioje srityje (Zhang et al. 1998). Lygiai nebuvo skirtingi tarp kontrolinės ir ankstyvos riebalų turinčios dietos pelių (P = 0.90; 3F).

3 pav 

Dopamino signalizacijos žymenys ventraliniame stiatume buvo pakeisti pelėms, trumpai veikiančioms didelės riebalų dietos pradžioje (ankstyvasis HF). (A) Transkripcijos faktoriaus ΔFosB lygiai buvo pastebimai padidėję suaugusių pelių skilvelio striatume. ...

Diskusija

Maisto lengvatų kūdikiams ir vaikams tyrimai parodė, kad ankstyvas įvairių skonių poveikis gali paskatinti šių skonių priėmimą ir pirmenybę vėlesniame gyvenime (Liem ir Mennella 2002; Mennella ir Beauchamp 2002). Kadangi vaikai vis dažniau susiduria su daug riebalų turinčiais maisto produktais ankstyvojo gyvenimo metu, svarbu nustatyti, kaip tam tikros dietos poveikis šiam laikui gali turėti įtakos maisto pasirinkimui suaugusiųjų amžiuje, ir galimas veiksnys, padedantis padidinti suvartojamų energingų maisto produktų kiekį. Šiame tyrime ištyrėme, kaip didelio riebalų kiekio riebalų apšvitos laikotarpis (3-4 wks), kai pelės sunaudoja kietą maistą ir nebėra priklausomos nuo mitybos, turėtų įtakos suaugusiųjų makroelementų parinktims, maisto vartojimas ir svorio padidėjimas.

10 dienos makroelementų pasirinkimo pirmenybės teste didelės riebalų turinčios dietos anksti veikiančioms pelėms parodė gerokai didesnį pirmenybę didelio riebalų dietai kaip suaugusiems, matuojant kaip bendro suvartojamo kaloringumo santykį. Kaip dietos pažinimo kontrolė, pelės, kurioms ankstyvojo gyvenimo metu buvo veikiama didelė angliavandenių dieta, nesiskyrė suaugusiųjų makroelementų preferencijų skirtumų, o tai rodo, kad suaugusiųjų pirmenybės pokyčiai yra ne tik ankstesnės dietos patirties rezultatas. Motinos mitybos pokyčiai siejami su pakeistomis makroelementų nuostatomis, nes mažas baltymų kiekis ir didelis riebalų kiekis didina pirmenybę didelio riebumo dietai ankstyvame amžiuje, nors šie skirtumai mažėja su amžiumi (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Tačiau šios manipuliacijos vyksta nėštumo ir žindymo laikotarpiu, kai smegenys vis dar vystosi, todėl mažai tikėtina, kad bus atsakingos už čia pastebėtą poveikį. Įdomu tai, kad iš P22-27 gautas naujas saldaus gydymo (Froot Loops grūdų) poveikis padidina šio produkto vartojimą suaugusiems (Silveira et al. 2008). Tačiau šio darbo išvadose dar labiau teigiama, kad vartojimo pokyčius lėmė ribota prieiga ir nauja aplinka, kurioje maistas buvo pateiktas, o ne bet koks žiurkėms būdingas pomėgis. Namų narvelio aplinkoje naudodami mitybos požiūriu pilnavertę, daug maistinių medžiagų turinčią dietą, pateikiamą ad libitum, mes galėjome įvertinti pasaulinių mitybos nuostatų pokyčius. Kadangi dietos pateikimo laikas buvo vėlyvas, tai yra mažiau tikėtina, kad nervų laidų pokyčiai maitinimo ir atlygio grandinėse yra atsakingi už pastebėtus elgesio pokyčius ir kad gali būti kitų mechanizmų, tokių kaip epigenetiniai pokyčiai.

Nepaisant padidėjusio proporcingo didelio riebalų kiekio dietos, pastebėtos ankstyvoje eksponuojamoje pelėje, makroelementų pasirinkimo laikotarpiu nebuvo jokio skirtumo tarp dienos kalorijų suvartojimo ar svorio padidėjimo. Pelės, kurios sunaudoja daugiau riebalų turinčios dietos, kompensavo kalorijų perteklių, sumažindamos kitų kitų maistinių medžiagų, ypač daug angliavandenių, dietos. Apskritai šie rezultatai rodo, kad ankstyvo poveikio poveikis priklauso tik nuo pirmenybės, o ne į bendrą maistą ar metabolizmą. Gali būti, kad padidinus makroelementų pasirinkimo pirmenybės testo trukmę padidėjo kūno svorio ir kalorijų efektyvumo skirtumai dėl ilgesnio maisto riebalų vartojimo padidėjimo. Vis dėlto, esant ilgalaikiam didelio riebalų kiekiui, mes nepastebėta skirtumų tarp grupių suvartojimo, svorio padidėjimo ar riebalų, toliau remiant ankstyvo gyvenimo poveikį, susijusį su mitybos prioritetais.

Mechanistiškai ištyrėme galimus padidėjusių riebalų raciono veiksnius. Dabartiniame tyrime nustatyta, kad dietos poveikis buvo neįtikėtinas, nes tiesioginis poveikis hipotalamam buvo atsakingas už fenotipą. Lankstaus branduolio, pagrindinio maisto suvartojimo centro, grandinė yra suformuota daugiausia per antrą gyvenimo savaitę, o P18 (sujungimas) primena suaugusiojo gyvūno jungtis.Bouret ir kt. 2004). Pagrindinių oreksigeninių ir anoreksigeninių peptidų, neuropeptido Y (NPY) ir pro-opiomelanokortino (POMC) ekspresija taip pat keičiasi ankstyvo postnatalinio vystymosi metu, pasiekiant suaugusiųjų lygius maždaug trečiąją gyvenimo savaitę (Ahima ir Hileman 2000; Grove ir kt. 2003; Leibowitz ir kt. 2005). Arkiniai neuronai reaguoja į leptiną ir ghreliną nuo dviejų iki keturių savaičių po gimimo (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Dauguma ankstyvosios mitybos poveikio graužikų tyrimams apima mitybos manipuliacijas nėštumo ir (arba) laktacijos metu, siekiant pasinaudoti šiuo plastiškumo periodu graužikų hipotalamoje. Iki ketvirtosios gyvenimo savaitės, kai buvo pradėta didelio riebalų kiekio dieta, hipotalaminis vystymasis iš esmės baigtas. Tačiau yra tam tikrų įrodymų, kad suaugusiųjų hipotalamoje yra nedidelis plastiškumas (Horvath 2005; Kokoeva ir kt. 2005). Negalime atmesti galimo tokių pokyčių indėlio į mūsų galutinį fenotipą.

Skanių dietų lengvatos buvo glaudžiai susijusios su atlyginimų sistemomis, pirmenybę teikiantys maisto produktai, turintys didelį poveikį dopamino (DA) išsiskyrimui į branduolį, ir DA funkcijos pokyčiai, dėl kurių keičiasi šėrimo veiksmai (Blum et al. 2000; Colantuoni ir kt. 2001; Colantuoni ir kt. 2002; Cagniard et al. 2006). Be to, buvo įrodyta, kad ankstyvas mitybos manipuliavimas ar atlyginimų skatinimas graužikams turi įtakos ilgalaikiam DA sistemos veikimui (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley ir Rowan 2004). Anksčiau pranešėme, kad pasitraukimas iš didelio riebumo dietos gali turėti didelį ir ilgalaikį poveikį DA sistemai („Teegarden“ ir „Bale 2007“; Teegarden ir kt. 2008). Taigi, šiame tyrime, mes hipotezėme, kad pelių, kurioms ankstyvojo gyvenimo metu yra didelės riebalų dietos, atlygis gali būti pakeistas. Norint išbandyti šią hipotezę, pelės buvo nužudytos po lėtinio didelio riebalų kiekio dietos ir ištirtos atramos signalizacijos žymenys ventralinėje stiatumoje. Mes nustatėme, kad ankstyvojo gyvenimo metu didelės riebalų dietos patyrusios pelės turėjo žymiai didesnį transkripcijos faktoriaus ΔFosB lygį kraujagyslių stiatume po lėtinio didelio riebalų dietos suaugusiems. ΔFosB sukelia branduolio accumbens po chroniško poveikio piktnaudžiavimo narkotikais ir natūralių pranašumų (Nestler et al. 2001; „Teegarden“ ir „Bale 2007“; Wallace ir kt. 2008). Pelės, pernelyg ekspresuojančios ΔFosB dinorfinų teigiamais viduriniaisiais nugaros neuronais, rodo didesnę motyvaciją gauti maisto atlygį dėl bazinio DA signalizacijos reguliavimo (Olausson ir kt. 2006; Teegarden ir kt. 2008). Mūsų pačių atliktas darbas parodė, kad šios pelės yra labiau pažeidžiamos dėl didelio riebalų kiekio dietos pašalinimo ir rodo didelius DA signalizacijos žymenų pokyčius po didelio riebalų kiekio dietos (Teegarden ir kt. 2008). Mes taip pat pastebėjome reikšmingą ciklino priklausomos kinazės 5 (Cdk5) ir dopamino ir cAMP reguliuojamo fosfoproteino, molekulinės masės 32 kDa (DARPP-32), fosforilinto 75, padidėjimą, taip pat pDARPP-32 atitinkamo redukcijos tendenciją Thr 34. Progresuojant signalizacijai po atlygio patirties ir ΔFosB padidėjimo, Cdk5 lygiai pradeda didėti (Bibb et al. 2001). Kaip neigiamas DA neurotransmisijos ir nervų susijaudinimo reguliatorius (Chergui ir kt. 2004; Benavides ir kt. 2007), Cdk5 fosforilina DARPP-32 treoninu 75 (Bibb et al. 1999). Įdomu tai, kad DARPP-32 fosforilinimas šioje vietoje susilpnina D1 DA receptorių aktyvumą, tiesiogiai slopindamas baltymų kinazę A, ir slopina fosforilinimą Thr 34 (Benavides ir Bibb 2004). Apskritai, šios biocheminės priemonės yra labai svarbios DA signalo transdukcijos sumažėjimui striatume per didelį riebalų kiekį turinčiose pelėse, kurios anksčiau buvo paveiktos ir ištraukiamos iš didelio riebumo dietos ankstyvojo gyvenimo metu. Manome, kad sumažėjęs DA signalas, pastebėtas esant dideliam riebalų kiekiui dietoje, greičiausiai prisideda prie didesnės riebalų dietos pirmenybės makroelementų pasirinkimo pasirinkimo metu. Ilgalaikio didelio riebalų kiekio vartojimo metu tikėtina, kad suvartojimą riboja bendras kalorijų suvartojimas, todėl elgsenos skirtumai nebuvo pastebėti. Mūsų duomenys atitinka klinikinius pranešimus, rodančius sumažėjusį DA signalizaciją nutukusiems pacientams (Wang et al. 2001). Didėjantis suaugusiųjų riebalų dietos padidėjimas gali būti organizmo kompensacinis atsakas normalizuojant dopaminerginį toną (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden ir kt. 2008).

Šių dopamino signalizacijos pokyčių mechanizmas dar nėra aiškus. Svarbu pažymėti, kad opioidų signalizacijos pokyčiai ventralinėje striatumoje taip pat buvo glaudžiai susiję su skaniu maitinimu ir dopaminerginiu signalizavimu. Konkrečiai, mu opioidų receptorių stimuliavimas sukelia tvirtą riebalų turinčios dietos vartojimo padidėjimą (Zhang et al. 1998) ir didelės riebalų turinčios dietos poveikis gali pakeisti opioidų \ tBlendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Tačiau mes nepastebime skirtumų tarp op opioidų receptorių lygių striatume tarp kontrolinės ir ankstyvos riebalų turinčios dietos pelių. Nors tai neatmeta mu receptorių signalizacijos ar kitų opioderginių veiksnių vaidmens, mūsų duomenys rodo, kad mitybos prioritetų pokytis yra dėl dopamino signalizacijos pokyčių, nesusijusių su mu opioidų receptorių lygių pokyčiais.

Žiurkėms dopamino neuronai gimsta aplink embrioninę 12 dieną (E12) ir pradeda išplėsti procesus E13. Stiatumo inervacija tęsiasi iki pirmosios postnatalinės savaitės, o reorganizavimas tęsiasi bent jau iki trečiosios postnatalinės savaitės (Van den Heuvel ir Pasterkamp 2008). Taigi, šiuo metu atliekamo mitybos manipuliavimo paradigma greičiausiai nepakeis pradinės mezolimbinės dopamino sistemos susidarymo. Riebalų rūgščių kiekio pokyčiai vystymosi ir vėlesnio gyvenimo metu taip pat gali turėti įtakos DA ir DA receptorių kiekiui suaugusių žiurkių priekinėje žievėje (Delion ir kt. 1994; Delion ir kt. 1996; Zimmer et al. 1998), o motinai vartojant daug riebalų turinčio mitybos, gali pasikeisti DA sistemos veikimas suaugusiems palikuonims, o tai gali sukelti dopamino receptorių desensibilizaciją (Naef et al. 2008). Nors mūsų dabartiniame tyrime vartojamos dietos buvo subalansuotos riebalų rūgščių įvairovės, išlieka galimybė, kad subtilūs mitybos riebalų kiekio pokyčiai gali pakeisti ilgalaikį DA signalizavimą. Be to, mažai tikėtina, kad tiesioginis vystymosi poveikis, kuris gali būti pastebėtas naudojant motinos mitybos manipuliacijų modelius, dėl dabartinio mitybos poveikio laiko, kuris rodo, kad epigenetiniai mechanizmai gali atlikti savo vaidmenį. Po gydymo piktnaudžiavimo narkotikais taip pat pastebimas brandumo branduolio plastiškumas. Kokainas, nikotinas ir amfetaminas padidina stuburo tankį šioje srityje (Robinson ir Kolb 2004). Šie pakeitimai trunka keletą mėnesių po paskutinio vaisto poveikio, ir juos gali sukelti tik viena patirtis (Kolb ir kt. 2003). Anksčiau mes parodėme, kad suaugusiems žmonėms išgėrus didelį riebalų kiekį, atsiranda streso ir pelno pasekmių pokyčių pelėse („Teegarden“ ir „Bale 2007“). Todėl gali būti, kad trumpas poveikis ir šios dietos pašalinimas ankstyvuoju gyvenimu sukelia panašų poveikį, kuris perprogramuoja šias grandines. Galiausiai, kitas kandidatas tarpiniams genų ekspresijos pokyčiams perteikti yra epigenetinis reguliavimas. Mitybos manipuliacija taip pat gali lemti ilgalaikį genų ekspresijos programavimą per DNR metilinimo arba histono acetilinimo pokyčius. Geno metilinimo pokyčiai DA sistemoje buvo susiję su psichiatrijos ir nuotaikos sutrikimais bei priklausomybe (Abdolmaleky ir kt. 2008; Hillemacher et al. 2008). Nors šie tyrimai nėra tiesiogiai susiję su didelio riebalų turinčio dietos poveikiu DA sistemos plastiškumui, jie kelia intriguojančią galimybę, kad šios sistemos veikimas gali būti pakeistas ilgalaikiu natūraliu atlygiu ankstyvojo gyvenimo metu. Šie mechanizmai gali būti toliau tiriami būsimuose tyrimuose.

Apibendrinant galima pasakyti, kad šis tyrimas rodo, kad trumpas skonio, didelio riebalų turinčio dietos poveikis ankstyvojo gyvenimo programoms suteikia didesnę pirmenybę šiai dietai suaugusiųjų amžiuje, kuris nėra pagrįstas mityba. Mechaniškai sumažėjęs DA signalo perdavimas šiuose pelėse gali sukelti didesnį riebalų kiekį turinčio dietos pirmenybę, norint normalizuoti DA lygį. Tuomet duomenys rodo, kad skanaus, didelio riebalų turinčio dietos poveikis ankstyvojo gyvenimo metu gali lemti ilgalaikį atlygio sistemos perprogramavimą, paliekant riziką ne tik maladaptyviems mitybos įpročiams, bet ir kitiems atlygio sistemos sutrikimams.

Padėka

Dėkojame K. Carlin už pagalbą veisimui ir gyvulininkystei. Šį darbą palaikė Pensilvanijos universiteto diabeto, nutukimo ir metabolizmo institutas, DK019525.

Santrumpų sąrašas

  • P
  • po gimdymo
  • Cdk5
  • nuo ciklino priklausomos kinazės 5
  • DARPP-32
  • dopamino ir ciklinio adenozino monofosfato reguliuojamas fosfoproteinas, molekulinė masė 32 kDa
  • Kt
  • treoninas
  • NPY
  • Y neuropeptidas
  • POMC
  • pro-opiomelanokortinas
  • DA
  • dopamino
  • E
  • embriono diena

Išnašos

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

Nuorodos

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetiniai dopaminerginės sistemos pokyčiai dideliuose psichikos sutrikimuose. Metodai Mol Biol. 2008: 448: 187 – 212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Hepotalaminės neuropeptido ekspresijos poetinis reguliavimas leptinu: poveikis energijos balansui ir kūno svorio reguliavimui. Reguliavimas 2000; 92 (13): 1 – 7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Pelėms, neturinčioms kortikotropino atpalaiduojančio hormono receptoriaus-2, yra nerimą keliantis elgesys ir yra jautrūs stresui. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410 – 4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptorių-2 nepakankamoms pelėms rodomi nenormalūs homeostatiniai atsakai į padidėjusių riebalų ir šalčio problemas. Endokrinologija. 2003; 144 (6): 2580 – 7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatalinis poveikis mažai baltymų turinčioms motininėms programoms teikia pirmenybę didelio riebumo maisto produktams jauniems suaugusiems žiurkėms. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513 – 20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Cdk5 vaidmuo piktnaudžiavimas narkotikais ir plastiškumas. Ann NY Acad Sci. 2004: 1025: 335 – 44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Sumažintas nikotino atlygis nutukimo atveju: žmogaus ir pelės kryžminis palyginimas. Psichofarmakologija. 2005; 180 (2): 306 – 15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 moduliuoja kokaino premiją, motyvaciją ir striatalų neuroną. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967 – 12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Lėtinio kokaino poveikio reguliuoja neuroninis baltymas Cdk5. Gamta. 2001; 410 (6826): 376 – 80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 fosforilinimas pagal Cdk5 moduliuoja dopamino signalizaciją neuronuose. Gamta. 1999; 402 (6762): 669 – 71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Atlygio trūkumo sindromas: biogenetinis modelis, skirtas diagnozuoti ir gydyti impulsyvų, priklausomybę sukeliantį ir kompulsinį elgesį. J Psichoaktyvūs vaistai. 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Projektyvinių takų formavimasis iš hipotalamazo ląstelės branduolio į hipotalaminius regionus, susijusius su šėrimo elgesio neuronų kontrole pelėms. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797 – 805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balzamas PD, Brunner D, Zhuang X. Pelės, kurių chroniškai padidėjęs dopaminas turi geresnę motyvaciją, bet ne mokymąsi, už maisto atlygį. Neuropsichofarmakologija. 2006; 31 (7): 1362 – 70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Ciklino priklausoma kinazė 5 reguliuoja dopaminerginę ir glutamaterginę transmisiją striatume. Proc Natl Acad Sci US A. 2004, 101 (7): 2191 – 6. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Įrodymai, kad pertrūkis, per didelis cukraus suvartojimas sukelia endogeninę priklausomybę nuo opioidų. Obes Res. 2002; 10 (6): 478 – 88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Pernelyg didelis cukraus suvartojimas keičia prijungimą prie dopamino ir mu-opioidų receptorių smegenyse. Neuroreportas. 2001; 12 (16): 3549 – 52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-linoleno rūgšties dietos nepakankamumas keičia su amžiumi susijusius dopaminerginio ir serotoninerginio neurotransmisijos pokyčius žiurkės priekinėje žievėje. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582 – 91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Lėtinis mitybos alfa-linoleno rūgšties trūkumas keičia dopaminerginį ir serotoninerginį neurotransmisiją žiurkėms. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466 – 76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Hipotalaminės neuropeptido Y sistemos postnatalinis vystymasis. Neurologija. 2003; 116 (2): 393 – 406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Dopamino transporterio geno specifinis metilinimas yra priklausomas nuo alkoholio priklausomybės ir susijęs su troškimu. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Nutukimo sunkumai: minkštas laidinis hipotalamas. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561 – 5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Saldaus skonio sprendimų poveikis opioidų pasitraukimui. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319 – 22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Privalomosios lengvatos: maži vaikai mėgsta skonį, susijusį su dideliais riebalais. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245 – 51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Ilgalaikė, mažo lygio paauglių nikotino ekspozicija suaugusiems pelėms sukelia nuo dozės priklausomus kokaino jautrumo ir atlygio pokyčius. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339 – 48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Poveikis riebalų būklės nustatymui pagal skonį, susijusį su dideliais riebalais. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71 – 6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenezė suaugusių pelių hipotalamoje: galimas vaidmuo energijos balanse. Mokslas. 2005; 310 (5748): 679 – 83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetaminas arba kokainas riboja vėlesnės patirties gebėjimą skatinti struktūrinį plastiškumą neocortex ir branduoliuose. Proc Natl Acad Sci US A. 2003, 100 (18): 10523 – 8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Nuolatiniai neuropeptido Y išsiskyrimo pokyčiai žiurkių paraventrikuliniame branduolyje, kuriems buvo atliekamas mitybos manipuliavimas ankstyvojo gyvenimo metu. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887 – 92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Aleksandras JT, Wang J, Chang GQ. Y neuropeptido ir su agutu susijusių baltymų funkcija nujunkymo metu: susijusi su kortikosteronu, angliavandenių kiekiu maiste ir kūno svoriu. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180 – 91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Saldūs ir rūgštūs pageidavimai vaikystėje: ankstyvosios patirties vaidmuo. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388 – 95. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Aromato patirties formulės šėrimo metu yra susijusios su vaikystėje esančiomis nuostatomis. Ankstyvasis Hum Dev. 2002; 68 (2): 71 – 82. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptinas, keisdamas naujagimių peles, keičia medžiagų apykaitos spartą prieš anorektinį poveikį. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Didelio riebumo mityba motinos perinataliniu laikotarpiu keičia mezokortikolimbinį dopaminą suaugusiems žiurkių palikuonims: elgsenos atsakas į pakartotinį amfetamino vartojimą. Psichofarmakologija (Berl) 2008, 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. „Nestler EJ“, „Barrot M“, „Self DW“. DeltaFosB: ilgalaikis molekulinis jungiklis priklausomybei. Proc Natl Acad Sci US A. 2001, 98 (20): 11042 – 6. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Antsvorio ir nutukimo paplitimas JAV, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549 – 55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. JAV vaikų ir paauglių antsvorio paplitimas ir tendencijos, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728 – 32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. „dFosB“ „Nucleus Accumbens“ reglamentuoja sustiprintą instrumentinį elgesį ir motyvaciją. Neurologijos žurnalas. 2006; 26 (36): 9196 – 9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptinas reguliuoja apetitą sukeliančius neuropeptidus besivystančių žiurkių hipotalamoje, nepaveikdamas maisto. Endokrinologija. 2002; 143 (12): 4683 – 92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Struktūrinis plastiškumas, susijęs su piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu. Neurofarmakologija. 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sacharozė, maitinanti nujunkymo metu, keičia paauglystės pirmenybę sacharozei. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201 – 6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Ar nutukę vaikai tampa nutukę suaugusieji? Literatūros apžvalga. Prev Med. 1993; 22 (2): 167 – 77. [PubMed]
  42. „Silveira PP“, „Portella AK“, „Crema L“, „Correa M“, „Nieto FB“, „Diehl L“, „Lucion AB“, „Dalmaz C.“. Ir infantilinė stimuliacija, ir saldaus maisto ekspozicija padidina saldus maistą suaugusiųjų gyvenime. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877 – 82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Maistinės pirmenybės sumažėjimas padidina emocionalumą ir riziką, kad maistas gali atsinaujinti. Biol psichiatrija. 2007; 61 (9): 1021 – 9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Delta FosB tarpininkaujantys dopamino signalizacijos pokyčiai normalizuojami skaniu, daug riebalų turinčiu dietu. Biol psichiatrija. 2008; 64 (11): 941 – 50. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Prijungimas prie dopamino sistemos. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75 – 93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. „DeltaFosB“ įtaka branduoliui siejama su natūraliu atlygiu. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272 – 7. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Smegenų dopaminas ir nutukimas. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 – 7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Nutukimo ir narkomanijos panašumas, įvertintas neurofunkciniu vaizdavimu: koncepcijos peržiūra. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39 – 53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Vartojant daug riebalų turinčius maisto produktus, selektyviai sustiprinamas mu opioidų receptorių stimuliavimas branduolio akumbensuose. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908 – 14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Chronic n-3 polinesočiųjų riebalų rūgščių dietos trūkumas veikia dopamino metabolizmą žiurkės priekinėje žievėje: mikrodializės tyrimas. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177 – 81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Dopamino ir cholecistokinino pakitęs poveikis šoniniams hipotalaminiams neuronams žiurkėms, auginamoms skirtingomis šėrimo sąlygomis. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89 – 94. [PubMed]